만성염증 IGF-1 ... 성장 장애 이야기!! 건생병사 - 키 성장

[문형철]

이 논문은

소아 만성 염증성 질환(특히 염증성 장질환 IBD, 소아 특발성 관절염 JIA)에서 성장 장애가 발생하는 핵심 기전 중 하나로,

염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)이 GH/IGF-1 축을

어떻게 방해하는지를 체계적으로 정리한 이론적 리뷰입니다.

단순한 관찰이 아니라,

분자 수준의 기전 → 성장판 영향 → 임상 증거 → 치료적 시사점까지 연결한

고품질 리뷰입니다.

1. 배경 및 목적

• 소아·청소년의 선형 성장(linear growth)은 유전·환경·호르몬의 복잡한 상호작용으로 결정된다.
• 핵심 호르몬 축은 GH (성장호르몬) → IGF-1 (인슐린유사성장인자-1) 축이다.
• GH는 간에서 IGF-1 생산을 촉진하고, IGF-1은 연골세포(chondrocyte) 증식·분화를 자극해 뼈 길이 성장을 유도한다.
• 그러나 만성 염증이 존재하면 이 축이 크게 교란되어 성장 지연이 발생한다.
• 논문의 목적: 염증성 사이토카인이 GH/IGF-1 축에 미치는 영향을 정리하고, 성장판 수준의 변화와 임상적 함의를 제시하며, 미래 치료 방향을 제안하는 것.

2. 주요 사이토카인과 GH/IGF-1 축 교란 기전 

논문은 주로

TNF-α, IL-1β, IL-6 세 가지 주요 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인을 다룹니다.

이들은 여러 경로로 GH/IGF-1 축을 공격합니다.

(1) GH 저항성 (GH Resistance) 유발

• GH 수용체(GHR) 발현 저하: 사이토카인이 간과 뼈 조직에서 GHR를 downregulation시킨다.
• SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling) 단백질 과발현: SOCS-1, SOCS-2, SOCS-3 등이 JAK/STAT 신호 전달을 억제 → GH 자극 후 IGF-1 생산이 감소.
• 결과: 혈중 IGF-1 수치 저하 + 말초 조직(특히 성장판)에서 GH/IGF-1에 대한 저항성 증가.

(2) IGF-1 대사 및 가용성 변화

• IGF 결합 단백질(IGFBPs) 조절 이상 → IGF-1의 생체 이용률(bioavailability) 감소.
• 간에서의 IGF-1 합성 저하.

(3) 성장판(Growth Plate) 직접 손상

• 연골세포 증식(proliferation)과 분화(differentiation) 억제.
• 성장판 구조 변화: 세포 배열, 기질(matrix), 프로테오글리칸, 콜라겐 구성 변화.
• 최종적으로 연골 내 골화(endochondral ossification) 장애 → 뼈 길이 성장 정체.

(4) 추가 기전

• miRNA를 통한 유전자 발현 조절 변화 (epigenetic level).
• JAK/STAT, MAPK/ERK, PI3K/Akt 경로 등 세포 내 신호 전달 경로 교란 (Figure 2에서 상세히 설명).

Figure 1은 전체적인 흐름을 도식화:

              사이토카인 → GH 분비 변화 + 간/뼈에서의 GH 저항성 + 국소 IGF-1 가용성 감소 → 성장 장애.

Figure 3은 성장판 수준에서

                   IL-1β, IL-6, TNF-α가 IGF-1의 증식 자극을 약화시키고

                  구조적 변화를 일으키는 과정을 보여줍니다.

이 그림(Figure 2)은
염증성 사이토카인이
GH-IGF-1 축(Growth Hormone - Insulin-like Growth Factor-1 axis)을
어떻게 방해하는 주요 세포 내 신호전달 경로를 보여줍니다.

핵심 메커니즘:

1. GHR 다운-regulation: 성장호르몬 수용체(GHR)의 발현이 감소하여 GH 신호가 약해짐.
2. SOCS family upregulation: SOCS1-SOCS3가 증가하여 GH 신호를 억제.
3. 주요 신호경로 변화:
   • JAK/STAT 경로 (특히 STAT5-STAT3)
   • MAPK/ERK/PI3K 경로

주요 작용 인자:

• 염증성 사이토카인: IL-1, TNFα, IL-6
• 이 사이토카인들이 GHR에 영향을 주고, downstream 신호(STAT, MAPK, JAK/STAT, SOCS)를 교란시킴.

결과:
→ IGF-1 생산 및 이용 가능성 감소 (Nucleus로 가는 IGF1 신호가 ↓)

염증(만성 염증, 감염, 중증 질환 등)이 있을 때
GH는 정상 또는 증가해도
IGF-1이 감소하는 전형적인 현상
(예: Euthyroid Sick Syndrome과 유사한 GH resistance 상태)을 설명하는 메커니즘입니다.

이는
영양불량, cachexia, 만성질환에서의 성장/회복 지연과 밀접한 관련이 있습니다.

Figure 3. 성장판(growth plate) 수준에서 사이토카인이 미치는 핵심 영향

염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6, TNF-α가
성장판 연골세포(chondrocyte) 발달에 크게 기여하며,
IGF-1 자극은 줄이면서 성장판의 주요 구조 요소를 손상시킵니다.

주요 영향:

• Chondrocyte proliferation and hypertrophy ↓ (연골세포 증식 및 비대 감소)
• Proliferative zone의 cell density ↓
• Matrix synthesis ↓
  • Proteoglycan synthesis ↓
  • Type II collagen ↓
  • Type X collagen ↓
• Apoptosis ↑ (연골세포 사멸 증가)

작용 방식:
IL-1β, TNF-α, IL-6 세 가지 사이토카인이
동시에 성장판에 작용하여 위의 모든 항목을 악화시킵니다.

임상적 의미:
만성 염증 상태(류마티스 관절염, 만성 질환, 중증 감염 등)에서
성장판 기능 저하 → 성장 장애, 골격 발달 지연, 연골 기질 파괴가 발생하는 주요 기전입니다.

특히 소아·청소년의 성장 문제나 성인의 관절/연골 퇴행성 변화와 밀접하게 관련됩니다.

3. 임상적 근거 (IBD와 JIA 중심)

논문은 Table 1에서 실제 임상 연구들을 정리했습니다.

• 항-TNF 제제 (infliximab, etanercept 등): 염증 조절만으로도 성장 속도(height velocity, HV)와 키 SDS(height SDS)가 유의하게 개선. 사춘기 진행이나 스테로이드 감량과 독립적인 효과가 확인됨.
• rhGH (재조합 인간 성장호르몬) 치료: JIA와 Crohn 병에서 성장 속도를 2~4 cm/year → 6~10 cm/year 수준으로 끌어올리는 효과. 하지만 염증이 지속되면 효과가 감소할 수 있음.
• Tocilizumab (IL-6 억제제): 전신형 JIA에서 장기 스테로이드 사용 중에도 성장 개선 효과 보고.

이러한 결과들은 “염증 조절이 성장 회복의 핵심”이라는 점을 뒷받침합니다.

4. 결론 및 미래 전망

• 만성 염증성 질환에서 성장 장애는 단순한 영양 부족이나 스테로이드 부작용만이 아니라, 사이토카인에 의한 GH/IGF-1 축의 다단계 교란이 주요 원인이다.
• 따라서 치료 전략은:
  1. 염증 강력 조절 (anti-TNF, anti-IL-6 등 생물학적 제제).
  2. 필요 시 rhGH 보충.
  3. 성장 모니터링을 포함한 개인화 의학(personalized medicine) 접근.
• 미래 연구 방향: 사이토카인-특이적 경로 타겟팅, miRNA/epigenetics 연구, 성장판 재생 관련 새로운 치료제 개발.

핵심 결과

• 생물학적 제제(biologic therapy) 투여 전:
  • 15%에서 growth delay
  • 75.4%에서 impaired growth (성장 장애)
• 생물학적 제제 투여 후 (평균 2년 추적관찰):
  • Growth delay → 8%로 감소
  • Impaired growth → 36.8%로 감소 (유의한 개선)
• 사용된 주된 약제: TNF-α inhibitors (75.8%)
• 성장 회복은 특히 치료 첫 1년째에 가장 뚜렷함
• 다중 생물학적 제제를 사용한 경우 성장 속도 개선 폭이 상대적으로 적었음

생물학적 제제(특히 TNF-α inhibitor)는 이 사이토카인들을 차단함으로써:

1. 전신적인 GH resistance를 완화
2. 성장판에서의 연골세포 증식·기질 합성 억제를 풀어줌 → 결과적으로 성장 지연을 상당 부분 회복시킬 수 있음이 체계적 문헌고찰로 확인됨

• 대상: 소아 크론병(Paediatric Crohn’s Disease) 환아 97명 (진단 시 평균 연령 11.1세, 남아 52%)

2. 연구 목적

소아 크론병 환자에서

anti-TNF 생물학적 제제(주로 Infliximab) 치료가 키 성장(height)과 체중(weight)에 미치는 영향을

5년간 추적 관찰하여 평가.

3. 주요 결과

진단 시 baseline 상태:

• Height z-score: -0.3 ± 1.3 (이미 약간 저하)
• Weight z-score: -1.0 ± 1.6 (더 뚜렷한 저하)

치료 후 변화:

• Anti-TNF biologics 그룹:
  • 키(height): 치료 1년 후(T1) 유의한 증가 (p=0.022). 이후에는 plateau (y = 0.00x − 0.31, 평평한 추이).
  • 체중(weight): 장기적으로(T5, 5년) 유의한 증가 지속 (p=0.0005).
• Immunomodulators 그룹 (예: Azathioprine, 초기 사용률 58.3%):
  • 키와 체중 모두에서 비교적 지속적인 개선 관찰 (height slope y=0.15x−0.20).
• Height velocity z-score는 남녀 모두에서 유의하게 증가.

성장 개선을 방해하는 요인:

• 남아
• 진단 시 연령 10세 이하
• 스테로이드 동반 사용
• Top-down 치료 전략 (초기부터 강력 치료)

4. 결론 (논문에서)

Anti-TNF 생물학적 제제는

소아 크론병에서 단기적으로 키 성장을,

장기적으로 체중 증가를 가져오며,

immunomodulator와 비슷한 수준의 성장 개선 효과를 보였다.

• 연구 유형: 단면 연구 (비교 분석 + 유전자 검사)
• 대상: 소아 저신장증(short stature) 환아 150명 + 대조군

2. 연구 목적

소아 저신장에서

GH/IGF-1 축 기능 이상과 염증성 사이토카인의 역할을 규명하고,

GHR 유전자 돌연변이의 빈도를 조사.

3. 주요 결과

• GH 및 IGF-1 수준: 저신장군에서 유의하게 감소 (p < 0.001)
• 염증성 사이토카인:
  • IL-6와 IL-8 유의하게 증가 (p < 0.01)
  • IL-6와 IGF-1 사이에 중등도 음의 상관관계 (r = -0.45, p < 0.001) → 염증이 성장 신호를 억제한다는 직접적 증거
• 유전자 검사:
  • GHR (Growth Hormone Receptor) 유전자 돌연변이가 저신장군에서 훨씬 높음 (14.7% vs 2.7%, p < 0.001)
  • GHR 돌연변이는 낮은 IGF-1 수준과 연관

4. 결론 (논문)

저신장은

GH/IGF-1 축 장애 + 염증성 사이토카인 증가(IL-6, IL-8) + GHR 유전자 이상이

복합적으로 작용하는 다인자성 질환이다.

내분비 + 염증 경로를 동시에 타겟하는

통합적 진단·치료 전략이 필요하다.

참고

1. 성장기 소아 (확실한 사실)

• 만성 염증 → IL-6, TNF-α, IL-1β 증가 → 간에서의 GH resistance → IGF-1 생산 ↓
• 성장판 직접 손상 (Figure 3)
• 대표 연구: JIA, Crohn’s 소아 코호트 연구들에서 IGF-1 저하 + 성장 장애가 일관되게 보고됨.
• Anti-TNF 등의 생물학적 제제로 염증을 억제하면 IGF-1 회복 + catch-up growth 관찰.

2. 성인 만성염증 질환

• 일반적 패턴: IGF-1 ↓ 또는 GH resistance
  • 류마티스 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 만성 신부전, COPD, 심부전 등에서 저 IGF-1이 흔하며, 이는 근육 감소(cachexia, sarcopenia), 골다공증, 피로와 연관.
  • 이유: 지속적 염증 사이토카인 → SOCS 단백질 증가 → JAK/STAT 억제 → IGF-1 생산 및 signaling 저하.
  • 노화 + 만성염증 시 "inflammaging"으로 IGF-1 axis가 더욱 억제됨.
• IGF-1이 증가하는 예외적 경우 (드물다)
  • 초기 급성 염증 또는 특정 자가면역 질환의 일부 하위군
  • 비만 + 인슐린 저항성이 동반된 경우 (IGF-1 binding protein 변화로 free IGF-1 상대적 증가)
  • 일부 암 관련 염증 (paraneoplastic)

종합

나이 들면서

GH (Growth Hormone, 성장호르몬) 분비와

그에 따른 IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) 수준이 점차 감소하는 현상(somatopause)이 발생합니다.

60세 이상에서는 거의 검출되지 않을 정도입니다.

이 때문에

recombinant human GH (rhGH)을

항노화(anti-aging) 약물로 홍보하고 남용하는 경우가 많지만,

효과에 대한 증거는 부족합니다.

오히려 GH/IGF-1 축의 활성을 낮추는 것이

수명 연장과 노화 관련 질환(암, 당뇨) 예방에 유리하다는 증거가

동물 모델과 인간 연구에서 나옵니다.

1. 상부 조절 (Hypothalamus-Pituitary Axis)

• 시상하부(Hypothalamus):
  • GHRH (Growth Hormone-Releasing Hormone): GH 분비 촉진.
  • Somatostatin: GH 분비 억제.
• 뇌하수체(Pituitary):
  • PROP-1 → PIT-1 경로를 통해 GH 합성/분비 조절.
  • GH가 뇌하수체에서 생산되어 혈액(Circulation)으로 분비됨.

2. GH의 직접 작용 (Peripheral Tissues)

• 혈액 내 GH가 GHR (GH Receptor)에 결합.
• JAK-STAT 경로 활성화:
  • JAK kinase → STAT 인산화 → 핵으로 이동 → IGF-1 유전자 발현 촉진.
• GH는 직접적으로 세포 성장·대사(Cell growth Metabolism)에도 영향.

3. IGF-1의 역할 (주요 매개체)

• 간(Liver) 등에서 생산된 IGF-1이 혈액으로 방출.
• IGF-1R (IGF-1 Receptor)에 결합 → IRS (Insulin Receptor Substrate) 활성화 → PI3K/AKT/mTOR 경로 자극.
  • mTOR → S6K → 단백질 합성, 세포 성장 촉진.
• Insulin과 교차 작용 (IR: Insulin Receptor, Klotho co-receptor 언급 → FGF23 등 endocrine 신호와 연결).

4. 음성 피드백 및 조절 인자

• IGFBP-3, IGFBP-4: IGF-1을 결합해 활성 조절 (혈중 반감기 연장 또는 억제).
• Papaplysin-1: IGF-1 관련 단백질 분해 효소 (IGF-1 활성 조절).
• Rapamycin: mTOR 억제제 (그림에서 mTOR 경로 차단으로 표시) → GH/IGF-1 축 downstream 억제 → 수명 연장 관련 (CR, longevity 연구).

5. 전체 축의 의미 (노화·장수 관점)

• GH/IGF-1 활성 ↑: 성장·대사 촉진 → 단기적으로 유리하지만, 장기적으로 노화 촉진 (mTOR 과활성, 암 위험 ↑, 인슐린 저항성).
• GH/IGF-1 활성 ↓ (돌연변이, CR, rapamycin 등): mTOR ↓, autophagy ↑, 스트레스 저항성 ↑ → 수명 연장 + 암·대사질환 보호.
• Klotho: FGF23 및 IGF-1/Insulin signaling 조절자 (이전 FGF 리뷰와 연결).

주요 내용

1. Somatopause와 rhGH 남용
   • GH/IGF-1은 성장, 대사, 근육 유지 등에 중요하지만, 노화와 함께 자연스럽게 감소.
   • rhGH 주사는 근육량 증가·지방 감소 등을 일시적으로 보이지만, 장기적인 수명 연장 효과는 없고, 부작용(인슐린 저항성, 암 위험 증가 가능) 위험이 있습니다.
2. 동물 모델에서의 수명 연장
   • GH/IGF-1 축을 억제하는 돌연변이(예: GH receptor knockout, Ames dwarf mice, Snell dwarf mice 등) → 수명 유의하게 증가.
   • 이유: 스트레스 저항성 ↑, DNA repair ↑, mTOR 억제, FoxO 활성화, 인슐린 민감성 개선, 산화 스트레스 감소 등.
   • 암과 당뇨 발생률도 크게 감소.
3. 인간에서의 관찰
   • Laron syndrome (GH receptor mutation) 환자: 왜소증과 비만에도 불구하고 암·당뇨 발생률 낮음, 수명 연장 가능성 시사.
   • 인간 장수 연구에서도 GH/IGF-1 축 저하 관련 유전자 변이가 장수와 연관.
   • 다만 인간에서 명확한 수명 연장 증거는 아직 제한적.
4. 기전 (Mechanisms)
   • GH/IGF-1 ↓ → 인슐린/IGF-1 signaling 감소 → 대사 효율 변화, 세포 유지·자동포식(autophagy) 촉진, 염증 감소.
   • Dietary restriction (칼로리 제한)도 GH/IGF-1 축을 억제하는 대표적 수명 연장 방법과 유사.

핵심 내용
칼로리 제한(Caloric Restriction, CR)은
영양결핍 없이 총 에너지 섭취를 줄이는 식이 요법으로,
여러 종(설, 쥐, 원숭이 등)에서 수명 연장과 노화 관련 질환 예방 효과가 잘 알려져 있습니다.

주요 메커니즘

• mTOR signaling 감소가 핵심 기전으로 지목됨.
• GH/IGF-1 축 억제도 중요한 역할: CR은 IGF-1 농도를 지속적으로 낮춤.
• GH-deficient 또는 GH-resistant 마우스에서 mTOR signaling이 감소하므로, CR과 GH/IGF-1 축 억제가 mTOR 경로를 공유하며 작용할 가능성이 높음.

효과

• 보호 효과: 비만, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 암(신생물) 등 노화 관련 질환으로부터 보호.
• 동물 연구: 수명 연장 효과 명확.
• 인간: 장기 수명 데이터는 없으나, 노화 관련 질환 예방 효과를 지지하는 보고 다수.

미토콘드리아 호흡사슬 (mtRC) 기능 저하는

미토콘드리아 질환의 특징이며,

환자에서 조기 연골 퇴화와 골격 성장 저하 (premature skeletal aging)가 흔히 관찰됩니다.

미토콘드리아 기능 장애 시 발생하는

대사 적응(metabolic rewiring)이

이 골격 노화 현상에 어떻게 기여하는지는 잘 알려지지 않았습니다.

주요 발견 (Mouse 모델: 연골 특이적 mtRC 기능 장애 모델 사용)

1. 단기 적응 (Beneficial adaptation):
   • mtRC 기능 저하로 인해 역방향/환원성 TCA cycle (reverse/reductive TCA cycle)이 활성화됩니다.
   • 이는 산화적 인산화(OXPHOS) 부족을 보상하며, 아미노산 생합성을 증가시켜 대량 골격 성장 기간 동안 mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1)을 강하게 활성화합니다.
   • 결과적으로 생합성 과정(biosynthesis)이 촉진되어 초기 생존/성장에 도움이 됩니다.
2. 장기 부작용 (Pathological consequence):
   • 만성 mTORC1 과활성화 → 자기포식(autophagy) 억제 → 세포 내 오르가넬 재활용 장애.
   • 세포외 기질(ECM) 합성 및 분비 장애 → 연골세포(chondrocytes) 사멸.
   • 결국 성장판 연골의 조기 퇴화와 골조직으로의 조기 전환이 일어나 골격 노화가 가속됩니다.

핵심 메커니즘

• 미토콘드리아 기능 장애 → 강한 환원 환경(reductive environment) → 역 TCA cycle 활성화 → 아미노산 ↑ → mTORC1 지속적 hyperactivation.
• mTORC1 과활성화는 초기에는 도움이 되지만, 장기적으로는 autophagy-ECM pathway를 방해해 조직 수준의 노화를 초래합니다.
• 환원 대사(reductive metabolism) 타겟팅으로 연골세포 사멸이 개선됨 (치료적 잠재력 시사).

연구 배경

• 특발성 저신장증(Idiopathic Short Stature, ISS): 명확한 원인(호르몬 결핍, 영양장애, 만성질환 등)이 없는 저신장 상태로, 어린이 성장 장애의 주요 원인 중 하나.
• 최근 연구에서 장내 미생물총(gut microbiota) dysbiosis이 성장 호르몬-IGF-1 축, 염증, 영양 흡수 등에 영향을 주어 ISS 발생·진행에 관여할 가능성이 제기되고 있습니다.

연구 방법

• Case-Control 연구: ISS 진단 어린이(환자군)와 정상 키 대조군 비교.
• 16S rRNA 유전자 시퀀싱 등을 통해 장내 미생물 다양성(α-diversity), 군집 구조(β-diversity), 구성(taxonomic composition)을 분석.

주요 결과

1. 미생물 다양성 감소:
   • ISS군에서 풍부도(abundance), 종 풍부도(species richness), 다양성(diversity), 균일성(evenness)이 유의하게 낮음 (P < 0.05).
   • 전체 군집 구조도 대조군과 뚜렷이 다름.
2. 구성 변화 (Dysbiosis):
   • 증가한 미생물 (pro-inflammatory 및 opportunistic pathogens 중심):
     • Family: Peptostreptococcaceae (32.12% vs 0.49%), Prevotellaceae, Porphyromonadaceae.
     • Genus/Species: Prevotella spp. (P. bivia, P. disiens, P. corporis, P. timonensis 등), Porphyromonas bennonis, Campylobacter spp., Anaerococcus vaginalis 등.
   • 감소한 미생물: 일부 beneficial bacteria와 opportunistic pathogens (전체 17 증가 vs 13 감소).
3. 임상적 의미:
   • 염증 촉진(pro-inflammatory) 균주 증가 → 만성 저등급 염증 → 성장판/IGF-1 신호 방해 가능.
   • Beneficial bacteria 감소 → SCFA(단쇄지방산) 생산 저하, 영양 흡수·면역 조절 장애.
   • ISS 발병·진행에 장내 미생물 dysbiosis가 중요한 역할을 할 수 있음.

특발성 저신장증(Idiopathic Short Stature, ISS)이란:

• 성장호르몬(GH) 분비 이상, 만성질환, 영양장애, 염색체 이상 등 명확한 원인이 없이 키가 또래 평균보다 -2 SD (표준편차) 이하인 상태.
• 소아에서 흔하며, 부모님의 심리적·사회적 부담이 크고, 성장호르몬 주사가 표준 치료로 쓰이지만 비용이 높고 장기 사용 시 부작용 우려가 있습니다.

이 연구는 한약(Herbal Medicine, HM) + 성장호르몬(GH) 병용요법이 GH 단독요법보다 더 효과적이고 안전한지를 체계적으로 검토하고, 정량적으로 종합(메타분석)한 것입니다.

3. 연구 방법 요약

• 포함 기준: 무작위 대조군 임상시험(RCT)만 선별.
• 검색 범위: 여러 국제·국내 데이터베이스 (구체적 내용은 본문 참조).
• 주요 평가 지표:
  • 12개월 키(Height), 키 증가량(Height gain)
  • 성장 속도(Growth velocity, cm/year)
  • 내분비 지표: IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1), IGFBP-3
  • 임상 반응률(Clinical response), 이상반응(Adverse events, AE)

총 22개 RCT가 최종 분석에 포함되었습니다.

4. 주요 결과 (Highlights & Abstract 기반)

병용요법(HM + GH)의 우수성 (GH 단독 대비):

지표평균차이 (MD) 또는 효과크기95% 신뢰구간 (CI)해석

12개월 키	+4.13 cm	3.22 – 5.05 cm	유의하게 증가
12개월 키 증가량	+1.98 cm	1.72 – 2.24 cm	유의하게 증가
성장 속도 (Growth velocity)	+2.98 cm/year	1.37 – 4.59 cm/year	유의하게 증가
IGF-1	+48.72	34.83 – 62.60	유의하게 증가
IGFBP-3	SMD +1.21	1.06 – 1.36	유의하게 증가
이상반응 발생률 (AE)	RR 0.71 (감소)	0.48 – 1.07	경향성으로 적음
임상 반응률	OR 3.67	2.43 – 5.55	유의하게 높음

• 결론: HM + GH 병용이 GH 단독보다 키 성장, 성장 속도, 내분비 지표 개선에 더 유리하며, 이상반응은 오히려 적을 수 있다.

1. 논문에서 언급된 대표적 처방 패턴

이 메타분석은 22개 RCT를 포함했으며,

대부분 중국에서 수행된 연구들입니다.

주요 처방은 비(脾)·신(腎) 보강 중심으로,

성장호르몬과 병용 시 사용된 대표적인 한약 처방은 다음과 같습니다 

• LiuJunZi Tang (육군자탕, Six Gentlemen Decoction) 변방
  • 가장 자주 언급되는 기본 처방.
  • 주요 구성: Ren Shen (인삼), Bai Zhu (백출), Fu Ling (복령), Gan Cao (감초), Chen Pi (진피), Ban Xia (반하) + 증감약.
• Modified SiJunZi Tang (사군자탕 변방)
  • Jianpi (健脾) 중심.
• Liujunzi Decoction + 기타 (위장 관련 처방 추가).
• Jingui Shenqi Pill (금궤신기환) — 신양 보강.
• Zhibai Dihuang Wan (지백지황환) 또는 Dabuyin Wan — 신음 보강.
• Tiaopi Yishen growth formula (조비익신 성장 처방) 등 맞춤형 성장 촉진 처방.
• Jianpi-Shen Zhuzhang Formula 등.

이 처방들은 주로 비허(脾虛), 신허(腎虛), 기혈 부족 패턴에 맞춰 사용되었습니다.

2. 한국 한의학에서 자주 쓰이는 관련 처방 (비교 참고)

이 메타분석이 중국 연구 중심이지만,

한국 임상(형철님 연구소와 유사 맥락)에서 ISS에 자주 쓰이는 처방 및 한약재 (유사 연구 및 cost-effectiveness 연구 기반):

자주 사용되는 Top 한약재 (빈도 기준, 한국 ISS 케이스 시리즈):

• Amomi Fructus (사인) — 최고 빈도 (95% 이상)
• Citri Unshius Pericarpium (진피)
• Poria (복령)
• Dioscoreae Rhizoma (산약)
• Crataegi Fructus (산사)
• Astragali Radix (황기)
• Hominis Placenta (자하거)
• Cyperi Rhizoma (향부자)
• Cnidii Rhizoma (천궁) 등.

대표 처방 예시 (한국 cost-effectiveness 연구에서):

• Naesohwajung-Tang (내소화중탕)
• Ogapi-Growth decoction (오가피 성장탕)
• Gamcho-Growth decoction (감초 성장탕)
• Gwakhyangjeonggi-San + Yukmijihwang-Tang (곽향정기산 합 육미지황탕)
• Boyang-Growth decoction (보양 성장탕)

이 처방들은 비위 강화 + 소화 촉진 + 신보(腎補)를 기본으로 하며, GH와 병용 시 IGF-1 상승 등에 기여할 것으로 보입니다.

연구 설계

• 유형: 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 평행군 RCT (고품질 연구)
• 대상: 6~8세 경증 저신장 아동 (키가 25번째 백분위수 이하, 특히 10번째 백분위수 이하 하위군 분석)
• 군: HT042군 vs 위약군 (총 129명)
• 투여 기간: 24주 (약 6개월)
• HT042: 황기(Astragalus)를 주성분으로 한 표준화된 복합 추출물 혼합물 (한국 식약처 인정 기능성 원료, “키 성장에 도움을 줄 수 있음” 표시 허가)

주요 결과

1. 키 성장:
   • 전체 대상: HT042군이 위약군 대비 평균 0.29 cm 더 성장 (95% CI: 0.01~0.57 cm, p=0.027, 통계적으로 유의)
   • 10번째 백분위수 이하 매우 작은 아이들: 0.45 cm 더 성장 (95% CI: 0.04~0.87 cm, p=0.031) — 효과가 더 뚜렷
2. 골연령 및 예측 성인 키:
   • HT042군에서 골연령 진행이 상대적으로 느림 → 골숙성 억제 효과
   • 키 표준편차 점수(Height SDS) 개선이 더 좋음 (특히 10백분위 이하군, p=0.045)
3. 혈액 지표:
   • HT042군 내에서 IGF-1과 IGFBP-3이 기저 대비 유의하게 증가
   • 그러나 두 군 간 차이는 유의하지 않음 (위약군에서도 약간 상승)
4. 안전성: 특별한 이상반응 보고 없음 (안전한 것으로 평가)

결론 (Abstract 핵심)

• HT042는 골숙성을 크게 촉진하지 않으면서 키 성장을 돕는다.
• 특히 키가 매우 작은 아이들(10백분위 이하)에게 더 효과적.
• 기전: 혈청 IGF-1 및 IGFBP-3 증가를 통한 것으로 추정.
• 경증~중등도 저신장 아동에게 안전하고 효과적인 기능성 식품으로 제안.

황기(Astragalus)를 기반으로 한

신규 복합 추출물 Keyfobell Powder (KFB)가 장골(longitudinal bone) 성장에 미치는 효과를 평가하고,

IGF-1 upregulation을 주요 기전으로 규명.

성장호르몬(GH)의 대안으로서의 가능성을 탐색.

연구 설계

• 주요 모델: 동물 실험 (주로 랫트 모델) + 체외(in vitro) 실험 (연골세포 등)
• 평가 항목:
  • 장골 성장 (성장판 두께, 골 길이 증가)
  • IGF-1, IGF-1R, GH 관련 signaling pathway
  • 안전성 및 독성 평가

주요 결과

• KFB 투여로 장골 성장이 유의하게 증가 (대조군 대비 골 길이 및 성장판 확대)
• IGF-1 upregulation이 핵심 기전:
  • 혈청 및 국소 IGF-1 발현 증가
  • IGF-1R (수용체) 활성화 및 downstream signaling (JAK/STAT, MAPK 등) 강화
• GH와 유사한 효과를 보이면서도 부작용(골숙성 과도 진행 등)이 적을 가능성 시사
• 황기 기반 신규 제형(KFB powder)의 생체이용률·효능 개선 효과 확인

결론

• KFB는 IGF-1 매개 장골 성장 촉진 효과가 뚜렷하며, 성장호르몬 대안 또는 보조제로서 임상 적용 가능성이 높음.
• 특히 기존 황기 추출물(예: 2017 HT042 연구)보다 최적화된 제형으로 더 강력한 효과를 기대할 수 있음.

특발성 저신장(ISS) 아동에게 한약 치료의 비용-효과성(cost-effectiveness)을 분석. GH(성장호르몬) 주사 대비 경제적 대안으로서 한약의 가치를 평가.

연구 방법

• 대상: 경희대 한방병원에서 ISS로 한약 처방 받은 실제 환자 차트 리뷰 (retrospective)
• 분석 기간: 60일 한약 투여 후 6개월 내 키 성장 효과
• 비교 대상: 5가지 대표 한약 처방
• 지표:
  • 비용-효과 비율 (ACER: Average Cost-Effectiveness Ratio)
    • 1cm 키 성장당 비용 (USD)
    • 1백분위수 키 성장당 비용 (USD)

주요 결과 (5가지 처방 비교)

한약 처방1cm 키 성장당 비용 (USD)1백분위수 성장당 비용 (USD)비고

Naesohwajung-Tang (내소화중탕)	56.2 (최저)	205 (최저)	가장 비용 효과적
Ogapi-Growth decoction	74.8	293	우수
Gamcho-Growth decoction	86.6	470	중간
Gwakhyangjeonggi-San + Yukmijihwang-Tang	94.6	1051	-
Boyang-Growth decoction	113.8	949	상대적으로 비쌈

• 전체 효과: 6개월 내 평균 키 성장 1.5 ~ -2.7 cm 범위에서 한약군에서 유의한 성장 개선 관찰.
• 패턴에 따른 처방:
  • 비허(脾虛): Naesohwajung-Tang 또는 Gamcho-Growth
  • 신허(腎虛): Ogapi-Growth 또는 Boyang-Growth
  • 비신俱虛: Gwakhyangjeonggi-San + Yukmijihwang-Tang

결론

• 한약(특히 내소화중탕 중심)은 ISS 치료에서 비용 효과적인 대안 또는 보조 요법으로 유용.
• GH 주사에 비해 비용이 낮고, 부모·환자 순응도가 높을 가능성.
• 다만 retrospective 연구라서 고품질 RCT가 더 필요함.

종합 및 프로토콜 적용 제안 (만성염증 + IGF-1 저하 저성장)

한약재                  주요 기전 (GH/IGF-1 관련)  항염증 효과                  성장 관련 증거 수준                                   추천 조합 예시

홍삼	IGF-1·IGFBP-3 ↑, PI3K-Akt 등	강함 (NF-κB↓)	KFB 2025 (고품질 동물) + 리뷰	황기+홍삼+녹용 (KFB 유사)
오가피	IGF-1 mRNA ↑, 성장판 IGF1/BMP2	중간-강함	HT042 시리즈, EEM 연구	HT042 (황기+오가피+지모 관련)
지모	GHR 직접 활성화, STAT5, IGF-1 ↑	있음	2022 Biomed Pharmacother (최고 수준)	지모 단독 또는 복합