진화 의학의 이해 4장. 진화와 발달

[문형철]

4.1 서론

입자유전의 단위를 유전자 Gene

개인이나 집단에서 나타나는 특성을 표현형 phenotype

그 표현형을 결정하는 생물학적 기반을 유전형 genotype

유전형은 세포나 생명체의 유전적 구성을 말함. 

표현형은 관찰 가능한 형질을 말함. 

우리 몸을 구성하는 모든 세포의 유전형은 동일하지만, 표현형은 세포의 종류에 따라 다름.  따라서 발달 생물학 분야에서 많은 연구가 주변 세포, 세포외 기질, 성장인자 등 세포의 미세환경 요인에 의한 유전자 발현과 세포 분화 조절에 집중되어 있음. 

일란성 쌍둥이가 다른 것은 발달 환경이 표현형을 결정하는데 큰 역할을 한다는 것을 분명하게 보여줌. 

다면발현형 polyphenism

예를들어 암벌의 유충은 여왕벌이 될 수도 있고, 일벌이 될 수도 있는데, 발생 초기에 로얄제리만 먹으면 여왕벌이 되고, 그렇지 못하면 일벌이 됨.  

최근 연구 결과들은 유전자의 발현에 영향을 주는 후성적 과정이 표현형을 결정한다는 것을 보여줌. 

발달 가소성 developmental plasticity

발달 가소성이 중요한 이유는 발달가소성으로 인해 생명체가 환경에 따라 형질을 변화시키고, 선택에 필요한 시간과 항상성 유지에 소요되는 시간의 중간정도의 시간 규모로 환경변화에 맞추어 조절기전을 조율함으로써 적응도를 유지하거나 증가시킬 수 있기 때문임. 

Developmental plasticity and evolutionary explanations.pdf

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4.2 발생 : 타고 나는가 아니면 변하는가?

생명체는 언제 생기고 발생이 어떻게 진행되는가? 

19세기 발생과 관련하여 가장 유명한 '에른스트 헤겔'

개체발생은 계통발생(진화)이 간략하고 신속하게 반복되는 과정

20세기 어거스트 바이스만

생식세포는 대체적으로 환경에 영향을 받지 않으며, 이 생식세포를 통해 유전이 일어난다. 

4.3 발생은 왜 중요한가? 

초기 태생학자들은 발생과정이 환경의 영향을 거의 받지 않는 실험동물 모델을 선호함. 환경의 영향을 받는 모델의 경우에는 그런 환경이 불필요한 차이를 초래하는 원인이자 일종의 방해요소라고 생각. - 유전적 결정론

20세기 후반 러시아 학자 '슈말 하우젠'은 발생과정이 다양한 표현형을 초래하는데 더 중요하다고 인식. 이는 발달 가소성 그자체가 진화의 한 과정이라는 근대적 개념의 효시. 

영국의 '콘래드 웨딩턴'은 1942년에 후성 유전학(epigenetics)라는 용어를 창안함. 

수로화(canalization) 비유

발생 과정에 있는 생명체가 다른 경로로 갈 수 있다해도 그 경로를 벗어날 수 없을 정도로 옆 경사가 심하기 때문에 발생과정이 환경의 영향을 받지 않는다는 개념이 내포됨.  따라서 발생과정은 그대로 유지되지만 필요에 따라 바뀔 수도 있음. 

유전적 동화(genetic assimilation)

웨딩턴은 초파리에 열을 가했을 때 날개의 정맥모양이 변하는 것을 발견했고, 이 초파리들이 여러 세대에 걸쳐 선택하면 열자극을 가하지 않아도 저절로 날개 정맥이 변하는 것을 발견함. 

참고) 유전적 동화와 발달 완충

1940년 콘라드 웨딩턴은 초파리 유충을 고온에 노출시키면 날개의 연결 정맥이 변하는 것을 발견. 여러 세대에 걸쳐 선택이 일어나면 고온에 노출되지 않아도 그런 표현형이 나타나는 것을 관찰. 이를 유전적 동화라고 함. 웨딩턴의 해석 - 처음 생긴 날개 기형은 수로화의 장애(열처리로 발생 궤도가 새롭게 이동한 것)이고 지속되는 환경 스트레스로  그 표현형이 고착된 것은 새로운 표현형을 강력하게 선택한 결과. 

열충격 단백질은 여러 생물에서 고온 등의 환경자극에 의해 증가하는 일군의 단백질로, 세포내 주요 신호전달물질과 결합하고 그들을 보호하는 샤프론으로 작용함. 열충격 단백질은 스트레스가 없어도 세포내에 가장 많은 단백질 가운데 하나임. 초파리 연구에서 유전적 방법으로 Hsp90의 발현을 감소시키면 여러 유형의 이상이 생김. 이 가운데 특정한 표현형을 여러세대에 걸쳐 선택하면 Hsp90을 정상수준으로 복귀시켜도 그 표현형은 유지가 됨. 

개별조건에 따라 발달가소성의 과정을 거쳐서 생존에 더 유리한 표현형이 나타남. 더 낮은 수준의 자극에도 그러한 표현형을 보이는 개체들이 선택에 유리할 것이라고 예상할 수 있음. 후성적 유전의 여러 메카니즘들은 감수성을 변화시키고 표현형을 유지하는데 도움이 될 것임. 결국에는 돌연변이가 생길 것이고 특정한 자극이 없어도 그러한 표현형이 나타남. 

이러한 모델들은 표현형의 변화가 무작위적인 돌연변이에 의존하는 것이 아니라 그 자체가 유전형의 변화를 유도할 수 있음을 시사함. 

4.4 발달 가소성

발달가소성이란 발생 초기에 작용하고 이후 일생동안 표현형에 영향을 미치는 일련의 과정을 의미함. 

미분화된 전구세포가 특정 세포로 분화하는 과정을 보면 후성적 조절 기전이 얼마나 중요한지 알 수 있음. 

발달 가소성에 의하면, 단기 생존과 활동에 중요한 항상성을 유지하는 과정에 영구적으로 변화가 생긴다는 것을 알 수 있음. 예를들어 신생아가 사는 환경이 매우 덥다면 신경의 지배를 받아 체온을 조절해주는 땀샘의 숫자를 변화시킴. 

critical window 결정적 시기

결정적 시기가 있다는 것이 발달 가소성의 특징임. 예를들어 쥐의 신경계는 임신 3주(출생임박시기)에 발생이 끝나기 때문에 그 후의 발달과정에서 받는 자극은 신경세포의 숫자에 큰 영향을 주지 못함. 

4.5 환경이 보내는 신호에 대한 발달 과정에서의 반응

발달과정에 있는 포유류는, 임신 중에는 태반을 통해서 갓 태어나서는 모유를 통해서 영양소와 호르몬 등의 물질 형태로 주위 환경에 대한 정보를 얻음. 여기에 어미가 받는 스트레스나 출산 후 새끼를 보살피고 먹이를 주는 어미의 행동양식도 한 몫을 함. 새끼들은 이러한 정보에 반응하여 발달과정에서 자신의 적절한 표현형을 '결정'하게 됨. 

4.5.1 발달 이상

환경에 의한 영향이 심하면 정상적인 유전자 발현, 세포 증식, 세포의 이동 등이 방해를 받아 발달 이상이 생길 수 있음. 

응용) 빵에 엽산을 첨가하기 시작한 것도 엽산 부족이 발달 장애를 일으키고 결국 신경관결손을 유발한다는 것이 증명되었음. 

4.5.2 발달 과정에서의 적응반응

가소성을 향상시키는 시스템이 있으면 적응에 유리할 수 있기 때문에 그런 가소성이 생기는 쪽으로 자연선택이 일어남. 자연선택이 일어나면 생명체는 환경 자극에 반응하여 생존과 생식 가능성을 높이기 위해 표현형을 변화시킴. 따라서 유전형에 따라 만들어지는 표현형은 상황에 따라 다양할 수 있고, 그 다양성은 환경 변화에 따라 달라질 것임. 

두가지 적응

1) 즉각적응 반응(immediately adaptive response) - 개체의 생존을 위해 위협할 수 있는 발달 과정에서의 역경을 극복하기 위한 반응들. 

2) 예측적응 반응(predictive adaptive response) - 생의 후반기에 예상되는 필요를 충족시키거나 이점을 얻기 위한 반응들. 

4.6 후성적 기전

발달 가소성은 분자생물학적으로 후성적 기전에 의해 가능함. 후성적이라는 용어는 유전자 발현을 조절하는 DNA와 DNA 결합 단백질의 구조가 염기서열의 변화없이 달라지는 것을 뜻함. 

3가지 후성적 기전

1) DNA 메틸화

2) 히스톤 modification

3) 마이크로 RNA와 DNA의 결합. 

3가지는 서로 독립적으로 일어나는 것이 아니고 히스톤 변화가 DNA 메틸화를 유도할 수 있고 그 반대도 가능. 

히스톤 변화에 비해 DNA 메틸화는 보다 안정적, 지속적이며, 이 후성적 기전들은 염색질의 밀도를 변화시켜 유전자의 전사를 억제함. 

일반적으로 DNA의 프로모터가 메틸화되면 전사인자의 결합이 방해받아 해당 유전자의 발현이 감소함. DNA 메틸화는 3' 위치에 구아닌이 인접해 있는 사이토신에서만 일어남. .... DNA 메틸화는 조직이 발달하고 분화하는 동안에 특정 유전자의 발현을 억제함으로써 세포의 분화에 중요한 역할을 함. 

DNA와 결합하여 뉴클레오솜을 구성하는 히스톤 단백질의 말단에서는 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틴화, 인산화 등의 후성적 변화가 일어남. 이러한 변화로 히스톤 단백질의 전하가 변해서 DNA가 히스톤을 느슨하게 감싸게 되면 전사인자의 접근이 더 용이해짐. 

참고) 유비퀴틴, 유비퀴틴화, 탈유비퀴틴화

유비퀴틴은 그 이름에서도 알 수 있듯이 모든 진핵생물에서 발현되는 단백질이다. 이 유비퀴틴은 76개의 아미노산으로 이루어진 작은 단백질로 다른 단백질에 공유결합이 되는 특성을 가지는데, 이를 “유비퀴틴화”라고 한다. 유비퀴틴화가 되는 기질 단백질은 매우 다양하여, 세포내의 거의 모든 생리활동이 유비퀴틴화에 연관이 있으며, 많은 질병이 유비퀴틴화가 잘 이루어지지 않아 일어난다. 유비퀴틴은 그 기질로 유비퀴틴 스스로를 가지며, 이것은 공유결합으로 서로 연결된 유비퀴틴 사슬을 형성할 수 있다. 따라서 세포내 에는 유비퀴틴 단위체 및, 하나의 유비퀴틴이 공유결합된 단백질, 유비퀴틴 사슬이 결합된 단백질, 그리고 유비퀴틴 사슬등의 형태가 존재한다.

단백질 유비퀴틴화의 기능

다른 여타의 번역 후 단백질 수식과정과 마찬가지로 유비퀴틴화는 기질의 기능이나 생리활동을 변화시킨다. 가장 잘 알려진 유비퀴틴화의 기능으로는 유비퀴틴의 48번째 라이신 을 통해 형성된 유비퀴틴 사슬에 의한 것인데, 이러한 48번 유비퀴틴 사슬이 붙은 단백질은 단백질 분해효소 복합체인 26S 프로테아좀에 의해 인식되어 특이적으로 분해되고, 유비퀴틴 단위체들은 재활용된다.

또 다른 후성적 유전자 조절의 하나로 단백질을 코드화하지 않는 마이크로 RNA들의 역할에 관심이 증가하고 있음. 마이크로 RNA들은-DNA의 표면에 결합하여 유전자를 메틸화하거나 염색질의 구조를 변화시키고, mRNA의 안정성과 단백질 합성에도 영향을 줄 수 있음. 

4.7 세대간 효과

조부모의 사춘기 이전 영양상태 Vs 손자의 성인형 당뇨병과의 관계

2차 세계대전 서부 네덜란드에서 기근을 겪은 사람들과 그 손주에서의 당뇨, 비만 증가의 사례

후성 유전의 분자생물학적 3가지 기전

1) 후성적 변화가 유사분열에서 유지되며 제한적이지만 감수분열에서도 유지될 수 있다는 증거가 있음. 

2) 후성적 변화를 유도하는 발생상의 니치가 세대마다 매번 다시 만들어지면 간접적인 후성적 유전도 가능함. 예를들어 엄마가 작으면 자궁은 작아지고 그로 인해 다시 작은 여자 아이가 태어나는 식으로 동일한 후성적 변화과정이 세대를 거치며 반복.

3) 난자는 태아깅 모두 만들어지기 때문에 임신 중의 영양 상태가 태아의 발달 가고성에만 영향을 미치는 것이 아니라 태아의 난자에 후성적 변화를 일으켜서 손주에게 영향을 미침. 결국 2세대를 걸쳐 후성적 유전이 되는데 이는 중간 세대에 여자가 있어야 가능함. 

4.8 학습과 본능

학습은 가소성의 특수한 형태로서 보다 구조적이고 분자생물학적인 후성적 과정들과 밀접한 관련이 있음. 

볼드윈 효과

학습된 행동이 타고난 행동이나 본능적인 행동이 될 수있는 진화기전을 제시

4.9 진화를 통한 새로운 표현형의 등장

대진화에서 중요한 질문은 '어떻게 새로운 표현형이 생기느냐는 것'

글상자 4.6 변이의 기원

30년 전까지만 해도 진화에 의해 새로운 유전형이 생기는 것은 유전자의 돌연변이로 구조가 바뀐 단백질이 만들어지기 때문이라고 생각함. 최신 논문에 의하며 '조절 유전자에 돌연변이가 생긴 것이 변이의 원인'이라고 밝혀냄. 민물과 바다 가시고기. 

https://www.youtube.com/live/DJOP-dZzqOk?feature=share 

4.10 결론

체세포에서 획득된 형질은 유전되지 않지만, 환경에 의한 영향은 발달가소성이나 후성적 유전을 통해서 다음세대로 전해짐. 

의생명 과학분야의 과제는 포괄적인 시각으로 진화 유전학, 발생학, 환경과학의 여러 개념들을 융합하여 인류의 특징을 결정하는 것과 인류가 당면한 문제들에 대해 통합된 시각을 만드는 것임. 

정리

1) 유전자, 발달, 환경의 3요소가 성체의 표현형을 결정함

2) 발달 가소성이란 생의 초기에 발생 경로를 변화시켜 하나의 유전형에 의해 결정되는 표현형을 조절하는 능력임. 생명체는 발달가소성때문에 스스로를 달라진 환경에 더 잘 맞춰서 적응도를 유지하거나 향상시키며, 선택과 항상성 유지의 중간 정도의 시간틀에서 변화하는 환경에 더 잘 적응할 수 있음.

3) 구조와 기능이 모듈로 조정되기 때문에 중복이 가능하며 이것은 진화 신기성의 중요한 원천이 됨

4) 후성적 분자생물학적 과정들이 발달가소성의 핵심적 메카니즘임.

5) 발달 가소성은 기본적으로 적응에 의한 변화로서 발달 이상과는 구별해야 함. 

6) 한 세대에서의 환경에 의한 영향은 발달가소성 및 후성적 반응을 통해 다음 세대에 영향을 미침.