글루텐과 잘 반응하는 식품첨가제 mTG(Microbial transglutaminase)가 무엇일까?

[현준]

Lerner A, Benzvi C. Microbial Transglutaminase Is a Very Frequently Used Food Additive and Is a Potential Inducer of Autoimmune/Neurodegenerative Diseases. Toxics. 2021 Sep 25;9(10):233. doi: 10.3390/toxics9100233. PMID: 34678929; PMCID: PMC8537092.

Microbial Transglutaminase Is a Very Frequently Used Food Additive and Is a Potential Inducer of Autoimmune/Neurodegenerative Diseases

결론 및 요약

Microbial Transglutaminase = mTG 는 식품첨가제로 다용되는 효소임.

mTG의 주된 기능은 서로 다른 아미노산 분자들을 붙여주는, 결합시켜주는 기능이 있음.

mTG가 글리아딘과 만나면 글리아딘에 다른 아미노산을 붙여서 구조가 다소 변형된 복합체 형태의 Gliadin을 만들어냄

변형된 Gliadin에 대한 우리몸의 면역내성은 떨어지고, 변형된 Gliadin은 장점막을 손상시키고, 장을 통과해서 체내로 들어가 다양한 면역반응을 유발할 수 있음.

mTG 자체가 우리몸의 보호기능, 정상 면역기능을 방해하기도 하고 Gliadin뿐만 아니라 장내에 있는 다른 물질들과도 반응해서 다양한 형태의 복합체를 만들어냄. 이렇게 만들어진 복합체를 우리몸은 정상적으로 소화시키지를 못해서.. 장내에 염증이 생기고 미생물총의 균형이 깨지고 장점막의 Tight-Junction에 문제가 생기면서 종래에 장누수 증후군 상태가 된다.

체내에 들어온 mTG, Gliadin, mTG에 의해 변형된 물질들은 복잡한 과정을 통해 자가면역질환, 신경퇴행성질환, 각종 염증질환을 유발할 수 있다.

-> mTG가 들어간 식품, 가공식품은 덜 먹는게 좋다. 특히 글루텐 관련 질환, 자가면역질환, 신경퇴행성 질환이 있는 상태에서는 이 성분을 최대한 피해야 한다.

Abstract

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Microbial transglutaminase (mTG) is a heavily used food additive and its industrial transamidated complexes usage is rising rapidly. It was classified as a processing aid and was granted the GRAS (generally recognized as safe) definition, thus escaping full and thorough toxic and safety eval‎uations. Despite the manufacturers claims, mTG or its cross-linked compounds are immunogenic, pathogenic, proinflammatory, allergenic and toxic, and pose a risk to public health. The enzyme is a member of the transglutaminase family and imitates the posttranslational modification of gluten, by the tissue transglutaminase, which is the autoantigen of celiac disease. The deamidated and transamidated gliadin peptides lose their tolerance and induce the gluten enteropathy. Microbial transglutaminase and its complexes increase intestinal permeability, suppresses enteric protective pathways, enhances microbial growth and gliadin peptide’s epithelial uptake and can transcytose intra-enterocytically to face the sub-epithelial immune cells. The present review updates on the potentially detrimental side effects of mTG, aiming to interest the scientific community, induce food regulatory authorities’ debates on its safety, and protect the public from the mTG unwanted effects.

Keywords: microbial transglutaminase, gluten, celiac disease, autoimmune disease, neurodegenerative disease, cross-linking, posttranslational modification of proteins, side effects, safety

Microbial transglutaminase = mTG 는 식품첨가제로 사용되는 효소이다. 이 효소는 미생물, 박테리아 등에서 만들어진 것을 산업적으로 쓰기 위해 분리해낸 것이다. mTG는 식품원료에 작용하여 아미노산 간의 결합을 만들어서 변형된 식품원료 복합체를 만들어낸다.

-> 일반적으로 기존의 원료 (밀가루, 고기, 생선)가 mTG의 작용을 통해서 좀더 단단해지고, 모양이 잘 잡히고, 유통기한이 늘어나는 등 식품유통 산업에 유리하게 된다.

mTG는 식품첨가제로 쓰이는데 GRAS 등급(일반적으로 안전하다고 인정됨)을 받아서 독성 검사나 안전성 평가를 면제 받고 있다. -> 식품법상 안전등급을 받았지만 그 독성평가나 안전성평가 완전하지 못하다. 누락되었다. 실제로는 면역질환이나 신경퇴행성 질환을 유발할 잠재적 위험성이 있다.

mTG와 mTG 처리된 식품은 면역반응 유발, 병원성, 염증유발, 알레르기 유발 및 독성이 있다. -> 남용되면 공중 보건에 악영향

mTG는 인체에 존재하는 tTG(tissue transglutaminase=transglutaminse 2)가 글루텐과 상호작용하는 것과 비슷하게 글루텐과 반응한다. tTG는 셀리악병에서 자가항원이기도 하다.

글루텐의 성분인 글리아딘이 mTG와 반응하게 되면 그 성질이 바뀌면서 기존에 몸이 가지고 있던 글리아딘에 대한 내성이 약해지고, 결과적으로 글루텐 장병증, 장누수가 유발된다.

mTG와 mTG에 의해 생성된 글루텐복합체는 장 투과성을 증가시키고, 장의 보호기능을 억제하고, 글리아딘이 장내로 침투하는 것을 증가시키고 장상피 아래에 있는 면역세포들과 반응하여 면역반응, 염증반응을 유도할 수 있다.

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Figure 1

Microbial transglutaminase functions. When a glutamine residue and a lysine residue, on separated proteins, are incubated with mTG, a cross- linked covalent isopeptide bond is created releasing an NH3 molecule.

mTG의 기능은 위 그림처럼 서로 다른 두 아미노산 분자를 하나의 아미노산 복합체로 결합시킬 수 있다.

Its cross-linking ability gave the enzyme the nickname “meat glue” [8]. In this regard, mTG is heavily consumed in a plethora of processed food manufacturers. It improves meat appearance, texture, preservability and hardness, and improves texture and quality of liquid milk and dairy products. In the fish and marine industries, it enhances product hardness, improves protein film appearance and stability and even decreases caloric content. mTG is used in the sweet and confection industries to increase the product’s texture and elasticity. The enzyme is frequently used in bakeries, dairy, fisheries and seafood, confection, convenience, beverage, coffee, and even in oil industries

mTG는 서로 다른 아미노산들을 붙여주는 능력때문에 meat glue라고도 불리운다.

mTG는 육류, 우유,유제품, 생선, 해산물, 디저트류, 제빵, 음료, 커피 등 많은 식품카테고리에 사용된다.

In addition to those wide applications, one of cost-effective advantages of mTG nutritional usage is the extension of shelf time in the supermarkets

mTG는 식품의 유통기한을 늘려 슈퍼마켓입장에서 효율적이기도 하다.

2. Microbial Transglutaminase Cross-Linked Complexes Are Pathogenic

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The pathogenic pathways and mechanisms of the mTG and its transamidated complexes can be summarized as follows:

mTG와 mTG 작용 생성물은 다음과 같은 기전들로 병을 유발할 수 있다.

2.1. Trans-Enterocytic Transport of Gliadin and mTG

2.2. Compromised Tight Junction Functional Integrity

2.3. Enhances Enteric Epithelial Gliadins Uptake and Transportation

2.4. Suppression of Mechanical and Immunological Enteric Protective Barriers

2.5. Contributes to Luminal Microbiotic, Dysbiotic and Pathobiotic Proliferation

2.6. Potential mTG-Gliadin Complexes Uptake and Presentation by Mucosal Dendritic Cells

2.1 mTG와 Gliadin이 장 장벽을 통과하여 체내로 이동할 수 있다.

2.2 장 장벽의 견고함이 억제되어 투과도가 올라가게 된다.

2.3 장상피세포 내부로 글리아딘이 많이 들어가게 된다.

2.4 장의 면역반응에 의한 보호장벽 기능이 제대로 작동하지 않게 된다.

2.5 장내 미생물 증식에 관여해서 장내미생물총의 균형을 무너트리고 유해균이 늘어날 수 있다.

2.6 장점막의 수지상세포가 mTG와 Gliadin 복합체를 항원으로 인식해서 Antigen-Presentation해서 면역반응을 유도할 잠재적 가능성이 있다.

4. Should mTG Usage Be Labeled and Declared on Food Products?

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For decades, the American regulatory authorities, the FDA, classified mTG in the GRAS category. They followed the manufacturers’ declarations on mTG being non-toxic, safe, non-allergenic, non-immunogenic and non-pathogenic for public health [3,12,28]. The topic of industrial enzyme production, usage and safety of genetically modified micro-organisms is the subject of intense debate, while continental and national discrepancies are wide [93,94,95,96,97,98,99,100,101]. Multiple issues are raised and the antibiotic resistance gene is of concern [85,94,95,96]. In view of continuous efforts to bioengineer more cost-efficient mTG for industrial applications [8,26,81,82,83,84,93] and in view of the all the detrimental effects of mTG and its trans-amidated complexes used for food processing (Figure 2), public health against the side effects of mTG should be a prime priority. The worldwide food and industrial safety regulatory authorities should reassess the updated observations; hence, consider the alleviation of the GRAS status and enforce the labelling of this heavily used processed food additive.

미국에서 mTG 식품첨가제는 GRAS(일반적으로 안전하다)등급으로 분류되어서 그동안 그 독성이라던지 안전성에 대해서 철저한 검증이 진행되지 않아왔다. 식품가공에 쓰이는 mTG가 산업적으로 굉장히 유용하긴 하지만 mTG와 mTG에 의해 생성된 아미노산 복합체가 만들어낼 수 있는 모든 해로운 영향들에 대해서 진지하게 고려하고 연구되어야 한다.

Figure 2
A schematic presentation of the mTG intestinal lumen sources, eco-events and immunogenic and pathogenic impacts. (A) Oral consumption of food products that were processed with mTG, such as meat, fish, dairy and bread. (B) mTG-peptides’ complexes reach the gut lumen. (C) Gliadins are rich in glutamine and lysine thus are a prime substrate for mTG cross-linkage, turning a naïve molecule to immunogenic one. More so, other mTG processed food products increase the enzyme luminal load for nutrients cross-linkage, and other organisms, such as yeast and fungi are an additional source of transglutaminase enzymes. The result is an increase in PTMP by the ability of mTG to deamidate or transamidate its substrates. Luminal digestive peptidases cannot break down these bonds, thus, inducing gut inflammation and damage to the intestinal epithelium. (D) mTG can potentially damage the lining mucus by breaking its stability and compromise tight junction functional integrity. Gluten increases intestinal permeability by binding to its epithelial CXCR3 receptor, resulting in zonulin release. Gliadin-mTG and other small peptide complexes might penetrate into the lamina propria through the open junctions or trans-enterocytically. (E) In the lamina propria gluten increases Th-17 activity, TLR4 signaling, NKG2P expression‎ and neutrophil migration. mTG cross-linked complexes induce pro-inflammatory cytokines that drive T cells activation. Th1 secrete IFNγ and activates macrophages. Th17 secrete IL-17 and IL-22 which activate B cells. Two types of DC are present, the sub-epithelial one senses the lumen and regulates gut microbiota and another, mucosal one support Th1 immunity.

mTG가 첨가된 가공식품을 많이 먹고, 글루텐 섭취가 많으면

결과적으로 장내에 mTG에 의해 변형된 단백질 복합체(posttranslational modification of proteins;PTMP)가 많아진다. 장내에 있는 신체의 정상적인 소화효소들은 이렇게 생성된 단백질들을 분해 소화시킬 수 없어서 이것들이 결국 장에 염증을 일으키고 장 상피를 손상시켜서 장누수를 유발한다.

손상된 장점막을 뚫고 체내로 들어간 글리아딘, mTG, mTG에 의해 변형된 복합체들은 여러가지 면역반응을 유도하게 된다.

-> 몸안에 면역반응이 과활성화되어 염증을 일으키고, 나아가 자가면역질환, 신경퇴행성질환을 유발할 수 있다.

7. Conclusions

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Microbial transglutaminase is used as glue to cross-link proteins and other molecules during food processing. Nearly thirty years have passed since mTG appeared in the processed food industry. Its applications are continually expanding, as is its consumption [6,7,8,19,20,21,22,23,24,25,26]. As with many other food additives, there is often the dark side of it, but despite this, the enzyme is categorized as a processing aid and received the GRAS definition, thus escaping labeling and avoiding a more restricted toxic and safety eval‎uation. Microbial transglutaminase is a survival factor which acts by suppressing physical and immune protective mechanisms. It increases intestinal permeability and some of its transamidated products are immunogenic and pathogenic (Figure 2). Functionally imitating several human transglutaminases, mTG can be considered as a new potential environmental factor that might be implicated in several chronic human conditions (Table 1). Based on the above cited detrimental effects, the regulatory and food safety authorities should reconsider its status as a processing aid to a food ingredient that should be labeled and thoroughly eval‎uated for toxicity and public health safety. If discussed and applied, food additive policies, food labeling and regulatory product control will be substantially impacted. The proverb of Hippocrates coined in 400 BC: “let food be thy medicine”, does not apply to mTG cross-linked complexes. However, Benjamin Franklin’s declaration: “An ounce of prevention is worth a pound of cure.” applies much more accurately.

mTG는 신체의 정상적인 물리적 면역적 보호기전을 방해한다. 또한 장의 투과도를 높이고 mTG에 의해 변형된 단백질들은 비정상적인 면역반응을 유도하고 병의 원인이 될 수 있다.

-> 식품첨가제인 mTG는 우리몸의 정상 면역기능을 방해하고 염증을 일으키고, 여러가지 병의 원인이 될 수 있으므로 그 안전성이라던지 섭취량에 대한 연구와 재고가 필요하다.

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Table 1

Chronic human diseases that are potentially associated with mTG.

Human Disease	References
Celiac disease	[3,9,10,11,12,13,17,18,28,33,34,35,37,38,39,41,42,43,44,46,51,52,112,113]
Dermatitis herpetiformis	[120]
Neurodegenerative diseases	[14,15,76,121]
Parkinson’s disease	[74]
Alzheimer’s disease	[121,122]
Huntington disease	[121,123]
Gluten ataxia	[124]
Allergic diseases	[107,108]
Campylobacter jejuni associated diseases	[125]

mTG에 의해 유발될 수 있는 만성질환들

셀리악병, 포진상 피부염,신경퇴행성 질환,파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 글루텐성 운동실조, 여러 알러지 질환들

Campylobacter jejuni 박테리아에 의한 질환들

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