좀비세포가 분비하는 senescence-associated secretory phenotype의 병리 2024 네이처!!

[문형철]

The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications

1. 논문의 위치와 중요성

이 논문은

세포 노화(cellular senescence) 분야에서 가장 핵심적인 현상인

SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)를 체계적으로 정리한

최신 권위 있는 리뷰입니다.

Demaria 그룹(네덜란드 Groningen)과 Elisseeff 그룹(Johns Hopkins)이 공동으로 작성했으며,

SASP의 구성·유도 메커니즘·이질성·생리적/병리적 기능·치료적 타깃을

통합적으로 다루고 있습니다.

단순한 나열이 아니라,

최신 단일세포/프로테오믹스 데이터를 반영해

“SASP는 고정된 것이 아니라 매우 동적이고 이질적”이라는 관점을 강조한 점이

특징입니다.

2. 핵심 개념 정리

세포 노화(Senescence)

• 비가역적 세포주기 정지 상태
• 주요 마커: p16INK4a, p21CIP1 고발현
• DNA 손상 반응(DDR) 지속, 대사 재프로그래밍, 핵 구조 변화, SASP 분비

SASP란?

노화된 세포가 분비하는 복합적 분비물 집합체.

주요 구성 요소는 다음과 같습니다.

• 염증성 사이토카인/케모카인 (IL-6, IL-8, IL-1α/β, CCL2, CXCL 계열 등)
• 성장인자 (TGF-β, VEGF, HGF 등)
• 단백질 분해효소 (MMPs)
• 세포외 기질 성분
• 비전형적인 성분: 세포외 소포체(EV), 대사산물(oxylipin), miRNA 등

SASP는 주변 세포에 파라크린(paracrine) 효과를 통해 조직 미세환경을 재구성하는 주요 매개체입니다.

1. SASP를 어떻게 발견하고 측정하는가?

초기 연구들은 주로 배양된 노화세포의 배양액(conditioned media)에서 항체 어레이와 ELISA로 분비 단백질을 측정했습니다. 이후 SASP 유전자의 mRNA 증가가 확인되면서 qPCR과 RNA-seq이 널리 사용되었고, 현재는 다음과 같은 방법들이 활용됩니다.

• 혈액에서 biased/unbiased proteomics
• 조직에서 mRNA 기반 방법 + 면역염색
• 최근에는 bioactive lipids (oxylipins), small extracellular vesicles (exosomes), free non-coding nucleic acids도 SASP의 일부로 인정받고 있습니다.

2. 주요 SASP 구성 요소

(1) Proteins (가장 잘 연구된 부분)

Interleukins & Cytokines

• IL-1α / IL-1β: 가장 중요한 upstream 인자. IL-1α는 세포 표면에 결합한 채로 또는 절단되어 핵으로 이동하기도 하며, IL-6와 IL-8 전사를 강하게 유도하는 양성 피드백의 핵심입니다. Caspase-5/11에 의한 절단이 중요하고, 구리/칼슘, S100A13 등이 관여합니다.
• IL-6, IL-8: 가장 대표적인 염증성 SASP 인자. 자가분비(autocrine)와 파라크린(paracrine) 효과를 모두 나타냄.
• IL-11: 노화, 비타민D 결핍, SIRT1 저하와 관련. 섬유화 표현형 유도.
• IL-33: IL-1β 의존적으로 분비되며, 간성상세포에서 간세포암 발생을 촉진.
• BAFF (TNFSF13B): 면역 조절 사이토카인으로 IL-6 등 다른 SASP 인자를 강화.

Chemokines

• CCL2 (MCP-1): 단핵구/대식세포 모집에 강력. IL-1α/β에 의해 조절되고, BMI1에 의해 음성 조절됨.
• CCL5: 비소세포폐암 진행, 난포 발달 저해 등에 관여.
• CXCL1, CXCL2, CXCL3: CXCR2에 결합. 간·췌장에서 파라크린 작용, 노화 유도 강화.
• CXCL5, CXCL10, CXCL11: 각각 배아, NK세포 활성, 유방암 공격성 등과 관련.

Growth factors

• TGF-β: 골절 치유 지연, 저산소 종양 미세환경에서 면역억제 조건 조성, 파라크린 노화 유도.
• GDF15: TGF-β superfamily. 종양 미세환경과 골관절염, 노화 frailty와 관련.
• HGF: 섬유아세포에서 분비되어 세포 경쟁을 통한 암 억제를 저해.

Proteases

• MMPs (Matrix Metalloproteinases): 피부 노화와 조직 손상 후 재형성에 중요. 세포외기질을 분해.

(2) Bioactive lipids

• Leukotrienes: 특발성 폐섬유증에서 처음 발견. 염증과 섬유화에 해로운 역할 (골다공증 노화 등).
• Prostaglandins: 조직 손상의 회복에 유익할 수 있음 (피부, 신장, 간, 심장 손상 회복). 대사되어 oxylipin(15d-PGJ2 등)이 되면 노화 관련 증식 정지를 강화.

(3) Small extracellular vesicles (Exosomes, 30–150 nm) 최근 SASP의 중요한 구성 요소로 인식되고 있습니다.

• 단백질, 지질, non-coding RNA(주로 miRNA)를 포함.
• 암 촉진과 파라크린 노화 매개에 관여.
• 일반적인 가용성 SASP 인자와는 구별되는 이질적인 특성을 가짐.

(4) Non-coding nucleic acids

• 주로 exosome을 통해 분비되거나, cytoplasmic chromatin fragments (CCFs) 형태로 존재.
• miRNA와 CCFs가 노화 섬유아세포와 각질세포 사이의 소통을 매개.
• CCFs는 수용 세포에서 DNA 손상 반응을 유발.

3. 중요한 포인트 정리

• SASP는 단백질만의 집합이 아니다. 지질, 세포외 소포체, 핵산까지 포함하는 복합적인 secretome입니다.
• 많은 SASP 인자는 노화세포가 아닌 면역세포 등에서도 만들어지지만, 이 논문에서는 노화세포 유래에 초점을 맞춥니다.
• IL-1α는 SASP cascade의 가장 upstream에 위치한 “마스터 조절자” 역할을 합니다.
• 구성은 세포 종류, 노화 유도 방식, 시간에 따라 크게 달라집니다 (앞에서 다룬 early vs late SASP와 연결

1) Proteins (가장 많은 비중을 차지) Interleukins, cytokines

인자                              주요 기능                                                주로 유도되는 노화                      상위 조절

IL-1α, IL-1β	다른 interleukin과 NF-κB 활성화의 핵심 upstream 인자	RS, TIS, OIS, IIS, ageing stress	NF-κB, p38 MAPK, mTOR
IL-6, IL-8	자가분비·파라크린 노화 유도, 면역반응, 체세포 리프로그래밍	여러 유형	IL-1α, NF-κB, p38 MAPK, mTOR, cGAS–STING
IL-11	노화 및 조직 섬유화와 관련	IIS, ageing stress	Sirtuin 1
IL-33	간세포암 진행 촉진	Obesity	IL-1β
BAFF	IL-6, NF-κB, p53 조절을 통한 면역 조절	TIS, OIS	IRF1

Chemokines

• CCL2: 단핵구/대식세포 유인 → 염증과 종양 발생에 관여
• CCL5: 종양 발생 및 생식 노화에 관여
• CXCL1/2/3: 종양 발생, 간 재생, 염증 촉진 (CXCR2 매개)
• CXCL5: 노화된 난모세포에서 분비 → 체외수정에 해로움
• CXCL10: 노화 간세포에서 분비 → NK세포 활성 증가
• CXCL11: 노화 내피세포에서 분비 → 유방암 공격성 증가
• CXCL14: p21 의존적 SASP에서 대식세포 모집을 통한 면역감시 촉진

Growth factors

• TGFβ: 파라크린 노화 유도 (Notch 조절)
• GDF15: 암 진행, 골관절염, 노화와 관련 (p53, NF-κB)
• HGF: 간암 진행 촉진

Proteases

• MMP1, MMP3: 조직 손상과 피부 노화에 관여 (UVB, DDR)

Others

• IGFBP3, LIF, ISG15: 주로 p53 의존적 SASP에서 면역감시 촉진에 관여

---

2) Bioactive lipids

• Prostaglandins: 조직 수복 촉진 (TIS, RS) – COX2 매개
• Leukotrienes: 조직 섬유화에 관여 (TIS)

3) Small extracellular vesicles

• Exosomes: 종양 발생과 파라크린 노화 촉진 (OIS) → EPHA2, IFITM3 등이 관여

4) Non-coding nucleic acids

• MicroRNAs: 노화 섬유아세포와 각질세포 사이의 소통 매개 (주로 exosome을 통해)
• Cytoplasmic chromatin DNA fragments (CCFs): 주변 세포에 DNA 손상 반응(DDR)을 유발

3. SASP의 유도 및 조절 메커니즘 (핵심 부분)

논문은 SASP 조절을 다층적 네트워크로 제시합니다.

1. 전사 수준
   • 핵심 전사인자: NF-κB, C/EBPβ, GATA4
   • cGAS-STING 경로: 세포질 염색질 파편(CCF)이나 mtDNA/mtRNA 감지 → STING → NF-κB/IRF 활성화
   • 최근 중요성 강조: 미토콘드리아 유래 dsRNA의 세포질 누출이 SASP 유도에 중요한 역할
2. 번역 후/신호전달 수준
   • p38MAPK, mTOR, JAK-STAT 경로
   • IL-1α의 자가분비 루프 (양성 피드백)
3. 후성유전학적 조절
   • 염색질 재구성 (H3K27ac, enhancer remodeling)
   • 3D 게놈 구조 변화 (TAD, enhancer-promoter looping)
4. 대사적 조절
   • NAD+/NADH 비율 저하, AMPK 활성화, 미토콘드리아 기능 장애가 SASP 강화에 기여

SASP는

“켜지고 꺼지는” 단순한 스위치가 아니라,

시간에 따라 구성이 변화하는 동적 과정입니다 (early vs late SASP).

이 표는

SASP를 조절하는 주요 상위 조절자(regulators)를 정리한 표입니다.

SASP 구성 요소를 크게 Protein SASP factors와 Lipid SASP factors로 나누고,

각 조절자가 어떤 병리와 관련되는지, 어떤 SASP 인자를 타깃으로 하는지를 보여줍니다.

1. Protein SASP factors를 조절하는 주요 인자들

조절자                          주요 역할 및 병리                                         대표 타깃 SASP 인자                                     특징

p53–p21	노화세포와 암세포에 대한 면역감시(immunosurveillance) 촉진	IGFBP3, LIF, ISG15, CXCL14 등 (NF-κB 비의존적 SASP)	NF-κB 경로와 독립적인 SASP를 유도. 암 모델에서 종양 억제에 기여
p16	가장 잘 알려진 노화 마커. 여러 병리와 관련	IGFBP3, LIF, ISG15 (NF-κB 비의존적)	p16만 과발현시켜 노화를 유도하면 질환을 잘 일으키지 않음 → SASP 유도 능력이 상대적으로 약함
NF-κB	가장 강력한 염증성·종양 촉진성 SASP 조절자. 동시에 면역감시에도 관여	IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL1, CCL2, CCL5, MMPs	대부분의 senomorphic 치료의 주요 타깃
p38 MAPK	NF-κB와 함께 염증성 SASP의 핵심 조절	위와 유사	senomorphic 약물의 중요한 타깃
mTOR	번역 수준에서 SASP를 강화	염증성 사이토카인·케모카인	rapamycin 등 mTOR 억제제가 SASP를 줄이는 이유
cGAS–STING	선천면역 반응과 염증 유발. 노화세포의 면역 조절 기능과 관련	IL-6, IL-8, CXCL2, CXCL10, CCL3, CCL5, TNF	세포질 DNA(CCF, mtDNA 등) 감지 경로
Notch	TGFβ를 활성화하고 C/EBPβ(NF-κB)를 억제 → 면역감시 촉진	TGFβ	Early SASP에서 중요한 역할 (염증성 SASP로의 전환 조절)
Epigenetic factors	BRD4 활성화, EZH2(PRC2) 억제 등을 통해 SASP 조절	IL-1α, IL-1β, IL-6, BMP2	염색질 수준에서 SASP 유전자 발현 제어
MicroRNAs	혈관 석회화(miR-34a), 흡연 유발 폐질환(miR-125a) 등에 관여	IL-6, IL-8
lncRNAs	OIS와 암 환경에서 SASP 조절. 치료 타깃 가능성 (예: MIR31HG)	IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, ICAM1
LINE1	심부 노화(deep senescence)에서 interferon 신호를 활성화 → 노화 관련 염증 촉진	IL-1β, IL-6, CCL2, MMP3	후기 노화의 중요한 마커

2. Lipid SASP factors를 조절하는 인자들

조절자                    역할                                                                                                                            타깃

COX2	p53 의존적. 노화세포에 대한 면역감시 촉진	Prostaglandin
ALOX5	특발성 폐섬유증에서 leukotriene 분비를 통해 기여	Leukotriene
p38 MAPK	cPLA2를 인산화 → 인지질에서 PUFA 생성 증가 → prostaglandin과 leukotriene 생성	Prostaglandin, Leukotriene

이 표의 핵심 메시지

1. SASP 조절은 다층적입니다. 전사인자(NF-κB, p53), 신호전달(p38, mTOR), 선천면역(cGAS-STING), 후성유전, 비코딩 RNA, 트랜스포존(LINE1) 등 다양한 수준에서 조절됩니다.
2. NF-κB – p38 MAPK – mTOR 축이 염증성 SASP의 가장 중심적인 허브이며, 현재 개발 중인 대부분의 senomorphic 약물이 이곳을 타깃으로 합니다.
3. p53–p21과 p16은 세포주기 정지의 핵심이지만, SASP 유도 능력에서는 차이가 있습니다.
   • p53–p21: NF-κB 비의존적 SASP를 통해 면역감시를 촉진
   • p16: SASP 유도가 상대적으로 약함
4. Notch는 early SASP(TGFβ 우세)와 late SASP(염증성) 사이의 전환을 조절하는 중요한 스위치입니다.
5. 지질 SASP는 COX2, ALOX5, p38 MAPK에 의해 조절되며, 단백질 SASP와는 다른 경로를 사용합니다

4. SASP의 이질성 (Heterogeneity)

논문의 중요한 강조점입니다.

• 세포 유형 의존성: 섬유아세포, 상피세포, 면역세포, 줄기세포 등에서 SASP 조성이 다름
• 유발 요인 의존성: 복제 노화, 종양유전자 유발 노화(OIS), 치료 유발 노화(TIS), 미토콘드리아 기능 장애 등
• 조직/미세환경 의존성: 염증 환경, 저산소, 기계적 자극 등에 따라 변화
• 단일세포 수준의 이질성: 같은 조직 내에서도 SASP-high와 SASP-low 세포가 공존

이 이질성 때문에

“하나의 SASP”라는 개념은 더 이상 유효하지 않으며,

맥락-특이적(context-specific) 접근이 필요하다는 메시지가 강합니다.

Determinants of SASP heterogeneity (SASP 이질성의 결정 요인) 상세 설명

이 섹션은

“왜 SASP가 상황에 따라 이렇게 다양하게 나타나는가?”를 설명하는 부분입니다.

논문은 SASP의 이질성을 만드는 주요 요인으로

노화 유도 요인(Senescence inducers), 세포 종류(Cell type), 조직 환경(Tissue environment)을 강조합니다.

1. Senescence inducers (노화 유도 요인의 종류)

노화를 일으키는 자극의 종류가 SASP 구성을 결정하는 가장 중요한 요인 중 하나입니다.

• OIS (Oncogene-Induced Senescence): RAS, RAF, MYC 등의 종양유전자 활성화로 유도. 다른 유도 요인에 비해 SASP 유전자 발현이 훨씬 강하게 나타남 (때로는 mRNA 수준에서 수천 배 차이). 특히 염증성 SASP가 매우 두드러짐.
• TIS (Therapy-Induced Senescence): 치료 방법에 따라 SASP가 달라짐.
  • DNA 손상 약물이나 방사선 → 강한 염증성(pro-inflammatory) SASP 유도
  • CDK4/6 억제제 → NF-κB 표적 유전자를 거의 유도하지 않음 (염증성 SASP가 약함)
• MiDAS (Mitochondria dysfunction-associated senescence): p53과 AMPK 활성이 높아서 NF-κB와 염증성 SASP가 억제되는 특징을 보임.
• 시간적 요인: 손상 자극에 노출된 시간과 손상의 강도도 SASP 구성에 영향을 줌.
• In vivo의 복잡성: 실제 생체 내에서는 단일 유도 요인으로 노화가 일어나는 경우가 드물고, 대부분 복합적인 스트레스가 작용하기 때문에 SASP가 더욱 다양해짐.

2. Cell type (세포 종류의 차이)

같은 자극으로 노화를 유도해도 세포 종류에 따라 SASP가 크게 다릅니다.

• 피부 섬유아세포(dermal fibroblasts), 멜라닌세포, 각질세포는 같은 조직에서 유래했지만 SASP 프로파일이 다름.
• 섬유아세포는 분비 기구가 발달해서 다른 세포보다 더 풍부한 SASP를 만드는 경향이 있음.
• 제대정맥 내피세포(HUVEC)의 SASP는 섬유아세포(WI38)와 명확히 다름.
• 망막색소상피세포(RPE-1)와 섬유아세포를 비교하면, 고처리량 분석에서 절반 이하의 SASP 인자만 공유.
• 메타 분석 결과, 노화된 섬유아세포·중간엽줄기세포·상피세포·암세포 사이에서 극히 일부의 SASP 인자만 공통으로 나타남.
• 같은 조직(췌장) 안에서도 세포 종류에 따라 CXCL1, IGFBP3 등의 발현이 다름.

면역세포의 특수성:

• 면역세포의 노화는 일반적인 “면역 탈진(exhaustion)”과 근본적으로 다름.
• 노화된 대식세포는 TLR과 MHC class II 발현이 감소하는 특징을 보임.
• T세포 노화와 T세포 탈진은 표면 마커나 기능에서 구별됨.

섬유화 모델에서는 노화 세포가

• Healing-associated fibroblast progenitors
• Fibrotic fibroblasts
• Pericytes 등으로 나뉘며, 각각 다른 SASP 프로파일(염증 vs 기질 재형성)을 보임.

3. The tissue environment (조직 미세환경)

산소 농도, 대사 상태, 영양 상태, 주변 세포와의 상호작용 등 조직의 생리학적 환경이 SASP에 큰

Heterogeneity of the SASP 상세 설명

이 그림은 SASP가 왜 그렇게 다양하게 나타나는지를 시간적 동태(temporal dynamics)와 이질성의 원인(sources of heterogeneity)으로 나누어 설명합니다.

a. Temporal regulation of the SASP (SASP의 시간적 조절)

두 가지 대표적인 SASP 유형의 시간적 변화를 그래프로 보여줍니다.

위쪽 그래프: NASP (NF-κB-associated SASP)

• DDR(DNA 손상 반응)이 있는 일반적인 노화에서 나타남
• Notch가 초기에 활성화되어 면역억제적 인자에서 염증성 인자로 전환하는 스위치를 담당
• p53–p21은 비교적 일찍 활성화되어 세포주기 정지와 일부 염증성 SASP에 기여
• p16은 더 늦게 활성화되어 세포주기 정지를 안정화하고 NF-κB 활성을 지원
• NF-κB는 시간이 지나면서 점차 증가하여 본격적인 염증성 SASP를 유도
• Type I interferon은 후기(deep senescence)에 LINE1 활성화와 함께 증가

→ 전형적인 “Early (Notch/TGF-β 우세) → Late (NF-κB 염증성)” 전환을 보여줍니다.

아래쪽 그래프: PASP (p53–p21-associated SASP)

• DDR이 거의 없는 상태(예: 특정 p53 활성화 상황)에서 나타남
• p53–p21 경로가 강하게, 그리고 더 오래 활성화됨
• 이로 인해 NF-κB가 억제되고, Type I interferon 신호가 상대적으로 더 두드러짐
• 염증성 SASP가 약하고, 면역감시 기능이 더 강조되는 프로파일

핵심 메시지: 같은 “SASP”라도 시간에 따라 구성이 바뀌며, Notch가 early-to-late 전환의 중요한 스위치 역할을 합니다. 또한 DDR 유무에 따라 NASP와 PASP로 나눌 수 있습니다.

b. Sources of heterogeneity of the SASP (SASP 이질성의 원인)

SASP의 이질성을 만드는 세 가지 주요 요인을 정리한 표와 모식도입니다.

1) Inducer (노화 유도 요인)

• RS (Replicative Senescence): 타이밍에 따라 달라짐
• OIS: 어떤 종양유전자인가에 따라 다름
• TIS: 치료제가 DNA 손상을 일으키는지 여부에 따라 다름
• MiDAS, IIS 등

2) Cell type (세포 종류) + SASP index

SASP 유전자 발현 강도를 대략적으로 표시:

• High: Fibroblast, T cell, Macrophage, Granulocyte, Cancer cell
• Medium: Epithelial cell, NK cell, Mesenchymal stem cell
• Low: Melanocyte, Keratinocyte, Endothelial cell

섬유아세포와 일부 면역세포·암세포가 가장 강한 SASP를 만드는 경향이 있습니다.

3) Tissue environment (조직 환경)

• 산소 농도: 피부·신장 수질(low O₂) vs 간·신장 피질(high O₂)
• 대사율: 근육(low) vs 간(high)
• 영양소 수준: 저지방·저단백 vs 고지방·고단백

환경 조건에 따라 SASP의 강도가 시소처럼 달라진다는 것을 오른쪽 그림으로 표현했습니다.

---

전체 요약

이 그림은 SASP 이질성을 다음 세 가지 축으로 명확히 정리합니다.

1. 시간 (Temporal): Early → Late 전환, Notch와 NF-κB의 역할
2. 유도 요인 + 세포 종류: 어떤 자극으로, 어떤 세포가 노화되었는가
3. 조직 미세환경: 산소, 대사, 영양 상태

이 때문에 “SASP를 억제한다”는 단순한 접근보다, 어떤 상황의 어떤 SASP를 타깃으로 할 것인가를 구체적으로 정의하는 것이 중요하다는 점을 강조합니다.

5. 생리적 기능 vs 병리적 기능 (이중성)

유익한 기능 (생리적)

• 배아 발생 과정에서의 조직 재구성
• 상처 치유 촉진
• 종양 억제 (초기 단계에서 면역세포 모집 → 노화세포 제거)
• 조직 재생 신호 제공

해로운 기능 (병리적)

• 만성 염증 (inflammaging)
• 조직 섬유화
• 종양 미세환경에서 암세포 증식·침습·전이 촉진
• 줄기세포 기능 저하
• 대사 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행 질환 악화
• 항암치료 후 부작용 및 재발 촉진

SASP의 효과는 양과 지속 시간, 주변 세포의 상태에 따라 극적으로 달라집니다.

Biological functions of the SASP 상세 설명

이 그림은 SASP의 양면성(이중성)을 명확하게 보여주는 핵심 그림입니다.

SASP가

해로운 역할을 하는 경우(a)와 이로운 역할을 하는 경우(b)를 대비해서

설명합니다.

a. Detrimental SASP (해로운 SASP)

노화세포가 분비하는 SASP가 정상적인 조직과 전신에 악영향을 미치는 경우입니다.

1. 정상 조직에서 노화의 전파 (Propagation of senescence)
   • 예: 뼈 조직
   • 노화 뼈세포가 SASP를 분비해 주변 정상 세포에도 노화를 유도 → 뼈 조직 악화
2. 이차 세포 사멸, 기질 과다 생성, 섬유화
   • 정상 세포가 죽거나
   • 세포외기질이 과도하게 쌓이면서 섬유화(Fibrosis) 발생
3. 암 진행과 면역 회피 (Cancer progression and immune-cell evasion)
   • 암세포 주변의 노화세포가 SASP를 분비
   • 암세포의 증식·침습·전이를 촉진
   • 골수유래억제세포(Myeloid cell) 등을 통해 T세포, NK세포, 대식세포, 과립구의 항종양 면역을 억제
   • 결과적으로 암이 혈관을 타고 전이(Metastasis)
4. 저등급 만성 염증 (Low-grade chronic inflammation)
   • 몸 전체로 SASP 인자가 퍼지면서 inflammaging 상태 유발
5. 노화 관련 질환
   • 심혈관 질환
   • 골관절염(Osteoarthritis) 등으로 이어짐

b. Beneficial SASP (이로운 SASP)

같은 SASP라도 상황에 따라 유익한 역할을 할 수 있습니다.

1. 종양 세포에서 노화의 전파
   • 종양 안의 노화세포가 주변 암세포에도 노화를 유도 → 종양 성장 억제
2. 종양 세포의 이차 사멸
   • SASP에 의해 암세포가 죽음
3. 종양 세포에 대한 면역감시 (Immunosurveillance)
   • SASP가 T세포, NK세포, 대식세포, 과립구를 모집
   • 노화되거나 변형된 종양 세포를 제거
4. 조직 재생
   • 예: 피부 상처 치유
   • SASP가 적절한 염증과 재생 신호를 제공하여 회복을 도움
5. 배아 발생 (Embryonic development)
   • 발생 과정에서에서 특정 부위의 세포가 노화되고 SASP를 분비
   • 사지(limb) 형성, 신경관(neural tube) 발달 등에 필요
   • SA-β-gal 양성 세포로 표시됨

---

핵심 메시지

SASP는 본질적으로 좋거나 나쁜 것이 아닙니다.

• 일시적이고 국소적일 때 → 조직 수리, 종양 억제, 발생 과정에 유익
• 지속적이고 전신적일 때 → 만성 염증, 섬유화, 암 진행, 노화 관련 질환을 유발

이 양면성 때문에 “노화세포를 무조건 제거”하는 senolytic 전략과 “해로운 SASP만 선택적으로 억제”하는 senomorphic 전략이 상황에 따라 다르게 적용되어야 한다는 점이 중요합니다.

Table 3 | The biological relevance of the SASP 상세 설명

이 표는

SASP의 실제 생물학적 의미를 해로운 기능(Detrimental functions)과 이로운 기능(Beneficial functions)으로 나누어,

관련 주요 인자·작용 기전·구체적 사례를 정리한 표입니다.

1. Detrimental functions (해로운 기능)

기능주요 SASP 인자작용 기전대표 예시

정상 조직에서 노화 전파	IL-6, TGFβ, CCLs, CXCLs	노화세포가 주변 정상 세포에 노화를 유도	골수 노화 지방세포가 뼈로 노화를 전파, 세포외 소포체를 통한 전파
세포 사멸 유도 + 기질 과다 + 섬유화	IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, CCL2, VCAM1, MMP2, TGFβ	MMPs 등으로 세포 사멸을 유도하고 기질을 재형성 → 조직 기능 저하와 섬유화	특발성 폐섬유증에서 노화 섬유아세포가 분비하는 IL-6, CCL2, MMPs가 섬유화에 기여
종양 발생 촉진	IL-6, IL-8, CCL5, CXCL5, CXCL12, VEGF, HGF, E-cadherin	암세포 증식, 이동, 혈관신생, 전이를 촉진	IL-6/IL-8이 암세포 증식 촉진, VEGF·CXCL5가 혈관신생과 전이 촉진
암 면역 회피	IL-6, IL-8, CCL2	골수유래억제세포를 모집하거나 면역세포 기능을 억제	IL-6/IL-8이 HLA-E를 활성화해 NK·CD8 T세포 억제, CCL2가 억제성 골수세포 모집
만성 염증	IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL1, CCL2	전신에 저등급 만성 염증 상태 유지	노인에서 혈중 IL-6 상승이 기능 장애에 기여
노화 관련 질환	IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, CXCL1, CCL2, TNF, MMP13	여러 장기에 축적된 노화세포의 SASP가 질환을 악화	심혈관 질환, 골관절염 등

2. Beneficial functions (이로운 기능)

기능주요 SASP 인자작용 기전대표 예시

전암 병변·종양에서 노화 전파	IL-1α, TGFβ, VEGF, CCL2, CCL20	주변 종양 세포에 노화를 유도하여 종양 발생을 억제	톱니 모양 선종(serrated sessile adenoma)에서 노화 전파
종양 세포 사멸 유도	IL-6, TNF	노화세포가 분비하는 인자로 주변 암세포를 사멸시킴	T세포 림프종에서 IL-6가 종양 성장 억제, TNF가 ROS 매개 사멸 유도
암세포에 대한 면역감시	CCL2, CXCL1, CXCL14, IGFBP3	면역세포(T세포, NK세포, 대식세포)를 모집하여 암세포 제거	간암·간종양 모델에서 대식세포 모집
조직 재생	PDGFAA, CCN1, IL-1α, IL-6, CCL2	손상 초기에 면역세포 모집 + 기질세포 증식·분화 촉진	피부 상처 치유에서 PDGFAA가 최적의 회복을 촉진
배아 발생	BMPs, MMPs, IGFBPs	발생 과정에서 패턴 형성과 성장에 기여	신경관과 앞다리 발생에 관여

---

표에서 읽을 수 있는 핵심 포인트

1. 같은 인자가 상황에 따라 정반대 역할을 함
   • IL-6, IL-8, CCL2, TGFβ 등은 해로운 기능과 이로운 기능 모두에 등장합니다.
2. 해로운 기능의 공통점
   • 지속적이고 전신적인 SASP → 만성 염증, 섬유화, 암 진행, 노화 질환
3. 이로운 기능의 공통점
   • 일시적이고 국소적인 SASP → 종양 억제, 면역감시, 조직 수리, 발생 과정
4. 치료적 함의
   • 해로운 SASP만 선택적으로 억제하면서 이로운 SASP는 보존하는 전략이 이상적입니다.
   • 이것이 바로 senomorphic 접근이 주목받는 이유입니다.

이 표는 SASP의 생물학적 복잡성을 가장 잘 요약해 주는 자료입니

6. 임상적 함의 및 치료 전략

1. SASP를 바이오마커로 활용
   • 혈중 SASP 인자 측정으로 노화 부담(senescence burden) 평가 가능성
   • 최근 프로테오믹스 기반 circulating SASP signature 연구와 연결
2. Senomorphic 전략 (SASP만 억제하고 노화세포는 유지)
   • NF-κB, mTOR, JAK 억제제
   • 특정 사이토카인 중화항체
   • 미토콘드리아 표적 약물 (mtRNA 누출 억제 등)
3. Senolytic과의 비교
   • Senolytic: 노화세포 자체를 제거 (ABT-263, dasatinib+quercetin 등)
   • Senomorphic: SASP만 억제 → 부작용이 적을 가능성, 하지만 지속적 투여 필요

논문은 두 전략의 장단점을 균형 있게 논의하며, 상황에 따른 선택적 사용을 제안합니다.

Fig. 5 | Clinically relevant SASP inhibition 상세 설명

이 그림은

SASP를 억제하는 임상적으로 의미 있는 약물과 그 작용 지점을 세포 모식도로 정리한 것입니다.

노화세포를 죽이지 않고

SASP만 선택적으로 줄이는 senomorphic 전략의 주요 타깃을 보여줍니다.

그림의 전체 구조

세포 안에서 SASP를 유도하는 주요 경로들이 표시되어 있고, 각 경로를 억제하는 약물들이 빨간 선으로 연결됩니다.

1. 주요 억제 타깃 경로와 약물

cGAS–STING 경로 (세포질 DNA 감지 → 염증)

• Atractylenolide III, Olive phenols이 cGAS를 억제
• Melatonin도 상위에서 작용 가능

IL-1α

• Glucocorticoids가 IL-1α를 억제

mTOR 경로

• Rapamycin, Roxadustat가 mTOR을 억제 → SASP mRNA 번역을 줄임

p38 MAPK – MK2 경로

• CDD-450이 MK2를 억제
• Apigenin, SB203580, CDD-111, Ginsenoside F1, Colchicine, Avenanthramide C, Zileuton 등이 p38 MAPK를 억제

JAK–STAT 경로

• Ruxolitinib, Tofacitinib (JAK 억제제)
• Stattic (STAT 억제제)

NF-κB

• 여러 약물이 간접적으로 억제 (p38, mTOR, cGAS-STING 등을 통해)

p53–p21–Rb 경로

• Nutlin 3a가 p53을 활성화 (일부 상황에서는 SASP 조절에 사용)

LINE1 / Type I interferon

• NRTI (lamivudine, 3TC)가 LINE1 역전사효소를 억제 → 후기 노화에서 나타나는 Type I interferon과 관련 SASP를 줄임

지질 SASP (Prostaglandins, Leukotrienes)

• PTGS2 (COX2), ALOX5 경로
• 아직 명확한 임상 약물은 적지만, 연구 중 (?)

2. 기타 주목할 약물들

그림 하단에 추가로 언급된 화합물들:

• Simvastatin, Haritaki, Ganetespib, IPI504, Astaxanthin
• Glucocorticoids, Metformin, Olive phenols, Resveratrol, Methyl caffeate, Atractylenolide III, Apigenin

이들은 여러 경로에 작용하거나 개별 SASP 인자(IL-1α, IL-6 등)를 타깃으로 합니다.

3. 핵심 메시지

• SASP 억제는 하나의 약으로 모든 것을 막는 것이 아니라, NF-κB, p38 MAPK, mTOR, cGAS–STING, JAK–STAT 등 여러 허브를 타깃으로 합니다.
• Senomorphic 접근의 장점: 노화세포 자체는 남기면서 해로운 분비물만 줄이므로, 이로운 SASP 기능(조직 수리, 종양 억제 등)을 어느 정도 보존할 수 있는 가능성이 있습니다.
• 현재 가장 활발히 연구·사용되는 계열:
  • mTOR 억제제 (Rapamycin 계열)
  • JAK 억제제 (Ruxolitinib 등)
  • p38 억제제
  • 천연물 유래 (Apigenin, Olive phenols, Atractylenolide III 등)
  • NRTI (lamivudine) – LINE1 억제를 통한 후기 SASP 조절

이 그림은 “SASP를 임상적으로 어떻게 억제할 것인가”에 대한 현재의 약물 지도를 한눈에 보여주는 자료입니다.

7. 논문의 강점과 한계

강점

• 최신 문헌을 광범위하게 통합
• SASP의 이질성과 동태성을 명확히 강조
• 기초 메커니즘과 임상 적용을 잘 연결
• 그림이 매우 체계적 (조절 네트워크, 이질성, 기능, 치료 전략)

한계 및 남은 과제

• 인간 in vivo에서의 SASP 정확한 구성과 동태는 여전히 불완전
• 조직/세포 유형별 SASP의 기능적 차이 규명이 더 필요
• Senomorphic 약물의 장기 안전성과 효능에 대한 임상 데이터 부족
• SASP와 면역노화(immunosenescence)의 상호작용에 대한 심층 분석이 상대적으로 적음

8. 연구자로서의 시사점

이 논문은

SASP를 “단순한 염증 분비물”이 아니라

노화세포가 조직과 소통하는 주요 언어로 재정의합니다.

향후 연구는

• 단일세포 수준의 SASP atlas 구축
• 조직 특이적 SASP 타깃 발굴
• 대사-후성유전-면역을 연결하는 통합적 조절 네트워크 규명 방향으로 나아갈 가능성이 높습니다.

1. 노화 유도 요인 (Inducers)

상단에 분홍색 박스로 표시된 다양한 노화 유발 요인들입니다.

• RS (Replicative Senescence): 복제 노화 – 텔로미어 단축으로 인한 자연 노화
• OIS (Oncogene-Induced Senescence): 종양유전자 유발 노화 (예: Ras 활성화)
• TIS (Therapy-Induced Senescence): 항암치료(화학요법, 방사선) 유발 노화
• MiDAS (Mitochondria Dysfunction-Associated Senescence): 미토콘드리아 기능 장애 유발 노화
• IIS (Immunologically Induced Senescence): 면역학적 요인에 의한 노화

이 요인들이 세포에 작용하면 아래의 공통적인 노화 표현형이 나타납니다.

2. 세포주기 정지 (가장 핵심적인 특징)

세포 중앙에

세포주기(G1 → S → G2 → M)가 표시되어 있고,

G1기에서 정지되는 것을 보여줍니다.

주요 분자 경로:

• p16과 p21 (CDK inhibitors)이 크게 증가
• 이들이 CDK4/6과 CDK2를 억제
• 결과적으로 Rb, p107, p130이 저인산화(hypophosphorylated) 상태로 유지
• 저인산화된 Rb family가 E2F 전사인자를 억제 → 세포주기 진행 유전자(Cyclin E 등) 발현 차단
• p53도 인산화되어 p21을 유도하는 중요한 역할을 함

→ 결국 세포는 G1기에서 비가역적으로 정지합니다.

3. 형태학적·구조적 변화

• Larger cell size: 세포 크기가 커짐 (hypertrophy)
• Irregular nuclear size: 핵 모양이 불규칙해짐
• Loss of lamin B1: 핵막 단백질 lamin B1 감소 → 핵 구조 불안정
• SAHF (Senescence-Associated Heterochromatin Foci): 핵 안에 응축된 헤테로크로마틴 초점 형성 (유전자 침묵에 관여)

4. DNA 손상 반응 (DDR)

핵 안에 DNA 손상이 지속되고, DDR이 만성적으로 활성화됩니다.

p53 인산화가 이 신호를 p21 등으로 전달합니다.

5. 세포소기관 이상

• Defective lysosomes: 리소좀 기능 저하 → SA-β-gal (senescence-associated β-galactosidase) 활성 증가 (대표적인 노화 마커)
• ER dysfunction: 소포체 기능 장애
• Defective mitochondria: 미토콘드리아 기능 장애
  • BAX/BAK에 의한 miMOMP (minor mitochondrial outer membrane permeabilization) 발생
  • 이로 인해 미토콘드리아 DNA/RNA가 세포질로 누출되어 염증 반응을 유발

6. 세포사멸 저항성 (Resistance to apoptosis)

• Bcl-2 family 단백질 (Bcl-2, BCL-xL 등) 증가
• BAX/BAK의 작용을 억제하여 아폽토시스에 저항성을 가짐 → 노화세포가 오랫동안 조직에 축적되는 이유 중 하나

7. SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)

세포 밖으로 붉은 점들이 분비되는 모습으로 표현되어 있습니다. 노화세포가 다양한 염증성 사이토카인, 케모카인, 성장인자, 단백질 분해효소 등을 대량으로 분비하는 현상입니다. 이 그림의 핵심 주제인 SASP가 여기서 강조됩니다.

요약

이 그림은 노화세포가 단순히 “分裂을 멈춘 세포”가 아니라, 형태·핵 구조·세포소기관·대사·분비·생존 능력 등 거의 모든 측면에서 광범위하게 변화한 상태임을 종합적으로 보여줍니다.

특히 오른쪽 설명문에서 강조하듯이, p16/p21에 의한 세포주기 정지 + SA-β-gal 증가 + 아폽토시스 저항 + SASP 분비가 고전적 노화 마커로 사용됩니다.

Fig. 2 | Regulatory network of the SASP 상세 설명

이 그림은

SASP가 어떻게 유도되고 조절되는지를 6가지 주요 경로로 나누어 보여주는 핵심 모식도입니다.

각 패널이 서로 다른 조절 축을 나타냅니다.

a. The p53–p21 and p16–Rb pathways

• p53과 p16이 활성화되면 p21과 Rb를 통해 세포주기를 정지시킴 (CDK4/6 억제).
• 이 경로는 NF-κB 비의존적 SASP를 유도합니다.
• 대표 타깃: CXCL14, IGFBP3, ISG15, Type I interferon 관련 인자.
• 주로 면역감시(immunosurveillance) 기능과 관련이 깊습니다.
• ER에서 Type I interferon과 ISG15가 발현되는 모습으로 표현.

→ “세포주기 정지를 담당하는 경로가 SASP의 일부(특히 비염증성)도 조절한다”는 점을 보여줍니다.

b. The DDR and NF-κB pathway

• DNA 이중가닥 절단(DSB)이 발생하면 ATM, ATR, CHK2, GATA4, PARP1 등이 활성화.
• 이 신호가 NF-κB와 C/EBPβ를 활성화시켜 염증성 SASP(IL-6, IL-8, CXCL1 등)를 유도.
• CXCR2 수용체가 양성 피드백으로 작용 (IL-8, CXCL 등이 CXCR2에 결합).
• NOTCH1의 세포 내 도메인(NICD)이 관여하고, CD40L–CD36 상호작용도 표시.
• PKD도 NF-κB 활성화에 기여.

→ 가장 고전적이고 강력한 염증성 SASP 유도 경로입니다.

c. The p38 MAPK and mTOR pathways

• IL-1α가 핵심 upstream 인자.
• IL-1α는 세포 표면에서 작용하거나, 구리/칼슘 + S100A13을 통해 핵으로 이동.
• p38 MAPK가 MK2를 통해 SASP mRNA를 안정화.
• mTOR는 번역을 촉진하고, AMPK와 상호작용.
• TAK1, ZSCAN4, ATM 등이 관여하여 IL-1α의 수송과 발현을 조절.
• JAK–STAT 경로를 통해 IL-6 신호가 강화되는 양성 피드백 존재.

→ 전사 후 조절(mRNA 안정화 + 번역)이 강조된 경로입니다. mTOR 억제제(rapamycin)가 SASP를 줄이는 이유가 여기에 있습니다.

d. Cytosolic DNA–cGAS–STING pathway

• 미토콘드리아에서 BAX/BAK를 통해 mtDNA가 세포질로 누출.
• 핵에서도 DNA 손상으로 인해 세포질 DNA 증가 (DNASE2, TREX1이 제거를 담당하나 노화 시 기능 저하).
• 세포질 DNA가 cGAS에 감지 → STING 활성화 → NF-κB와 Type I interferon 유도.
• LINE1 레트로트랜스포존도 이 경로를 자극.
• TLR2도 일부 관여.

→ 최근 가장 주목받는 경로로, 미토콘드리아 기능 장애와 유전체 불안정성이 SASP를 유발하는 중요한 메커니즘입니다.

e. Epigenetic and additional regulators

• Senescence-activated enhancer가 형성됨.
• BRD4, METTL3/14, C/EBPβ 등이 enhancer에서 작용하여 NF-κB와 협력.
• EZH2, KDM4, MLL1 등 히스톤 수식화 효소가 SASP 유전자 발현을 조절.
• SIRT1은 억제적으로 작용 (노화 시 감소).
• macroH2A1, HMGB 등도 관여.
• lncRNA, miRNA, ROS가 autocrine loop를 형성.

→ SASP 유전자가 단순히 켜지는 것이 아니라, 염색질 구조 변화를 동반한다는 것을 보여줍니다.

f. Regulators of lipid SASP factors

• p53이 HRAS를 통해 ERK1/2를 조절.
• p38 MAPK가 cPLA2를 인산화 → 인지질에서 PUFAs 방출.
• PUFAs가 PTGS2 (COX2)를 통해 Prostaglandins으로, ALOX5를 통해 Leukotrienes으로 전환.
• 15d-PGJ2 같은 대사체도 표시.

→ 지질 SASP는 단백질 SASP와 다른 대사 경로를 사용하며, p38과 p53이 공통적으로 관여합니다.

---

전체적인 메시지

이 그림은 SASP 조절이 단일 경로가 아니라 여러 경로가 복잡하게 교차하는 네트워크임을 명확히 보여줍니다.

• 세포주기 정지 경로 (a)
• DNA 손상 반응 (b, d)
• 스트레스 키나아제와 대사 (c, f)
• 후성유전학적 조절 (e)

Early SASP vs Late SASP에 대한 최신 연구 기반 설명

1. 기본 개념

SASP는 한 번에 완성되는 고정된 분비 프로파일이 아닙니다.

노화 유도 후 시간에 따라 구성과 기능이 크게 변화하는

동적(dynamic)이고 단계적인(temporal) 과정입니다.

최근 리뷰와 실험 논문들(특히 2024–2026년)은 이를 크게

Early SASP와 Late SASP로 구분합니다.

2. Early SASP (초기 SASP)

시간대

• 노화 유도 후 대략 1–5일 (또는 세포 주기 정지가 확립된 직후)
• DNA 손상 반응(DDR)이 강하게 활성화된 시기에 시작

주요 특징

• 성장인자와 항염증/재생 관련 인자가 상대적으로 우세
• TGF-β, Activin A, 일부 matrix remodeling 단백질, 초기 케모카인 등이 포함
• IL-1α 같은 “upstream” 인자가 먼저 올라와서 양성 피드백을 시작하는 경우가 많음
• NOTCH1 신호가 초기에 높아지면서 TGF-β 풍부한 면역억제적 분비물을 유도하는 경우도 보고됨 (특히 oncogene-induced senescence에서)

기능

• 조직 손상 후 재생과 수리를 촉진
• 면역세포를 적절히 모집해 손상된 세포를 제거
• 일시적이며, 정상적으로 해소되면 유익한 역할을 함

3. Late SASP (후기 SASP)

시간대

• 노화 유도 후 5–10일 이상, 특히 장기간 유지되는 노화세포에서
• 세포가 “성숙한(mature)” 노화 상태에 도달한 이후

주요 특징

• 강한 염증성 사이토카인/케모카인이 지배적 (IL-6, IL-8, CCL2, CXCL 계열 등)
• MMP 등 세포외기질 분해 효소가 증가 → 조직 분해·섬유화 촉진
• 일부 모델에서는 type I interferon 반응이 추가로 나타남
• 미토콘드리아 유래 핵산(mtDNA, mtRNA)의 세포질 누출이 후기 염증성 SASP를 강하게 구동

기능

• 만성 염증(inflammaging) 유발
• 조직 항상성 파괴, 섬유화, 암 미세환경 악화
• 주변 정상 세포에 이차 노화(secondary senescence) 유도
• 노화 관련 질환의 주요 병리 기전으로 작용

4. 전환 메커니즘 (최신 연구 요약)

구분Early SASPLate SASP

주요 조절	NOTCH1 ↑, TGF-β 신호, 초기 DDR	NF-κB, C/EBPβ, GATA4, cGAS-STING, mtRNA 감지
대표 인자	TGF-β, Activin A, 성장인자	IL-6, IL-8, MMPs, 염증성 케모카인
기능	재생·수리 촉진	만성 염증·조직 손상
지속성	일시적	지속적·강화

• NOTCH1은 초기에 TGF-β 풍부한 SASP를 유도하지만, 시간이 지나면서 C/EBPβ를 억제해 염증성 SASP로 전환을 조절합니다.
• 세포 크기 증가(cell enlargement)와 actin cytoskeleton 재구성이 후기 염증성 SASP 확립에 중요한 역할을 한다는 2025년 Nature Communications 논문이 있습니다.
• 미토콘드리아 대사(acetyl-CoA 공급)와 후성유전학적 변화(히스톤 아세틸화)가 후기 SASP 유전자의 강력한 전사를 가능하게 한다는 2026년 Nature 연구도 발표되었습니다.

5. 임상적·치료적 의미

• Early SASP를 억제하면 상처 치유나 조직 재생이 방해받을 수 있음.
• Late SASP를 선택적으로 억제하는 것이 senomorphic 전략의 핵심 목표가 되고 있습니다.
• 따라서 “언제 SASP를 억제할 것인가”가 치료 시점 선택의 중요한 기준이 됩니다.

주요 참고 논문 (2024–2026)

• Wang et al., Nat Rev Mol Cell Biol (2024) – SASP의 동태성과 이질성을 체계적으로 정리
• Cells (2025) 리뷰 – Early (pro-repair) vs Late (pro-degradation) SASP를 표로 명확히 구분
• Nature Communications (2025) – 세포 비대와 actin remodeling이 late SASP를 instruct
• Nature (2026) – 미토콘드리아 대사–후성유전 교차가 SASP 실행을 조절

요약하면, Early SASP는 대체로 유익하고 일시적인 수리 신호이고, Late SASP는 해로운 만성 염증 신호로 전환됩니다. 이 시간적 전환을 이해하는 것이 현재 노화 및 노화 관련 질환 치료 전략의 중요한 포인트입니다.