Re: 2015년 발견된 telocyte, 근막 재생 세포 -＞ somato-visceral reflex의 최신 논문 이해!!

[문형철]

텔로사이트(telocytes)의 발견 역사는 비교적 최근의 이야기로,

루마니아 과학자 Laurentiu Mircea Popescu(1944–2015) 교수와 그의 연구팀이 주도.

1. 배경: 카할 간질세포(Interstitial Cells of Cajal, ICC)와의 연관

• 1890년대: 스페인 신경조직학자 Santiago Ramón y Cajal (노벨상 수상자)이 장(腸)에서 특이한 간질세포를 발견하고 “interstitial neurons”라고 불렀습니다. 나중에 이 세포는 Interstitial Cells of Cajal (ICC)로 명명되었으며, 장의 연동운동(퍼스트메이커 역할)을 담당하는 것으로 밝혀졌습니다.
• 20세기 후반~2000년대 초: 많은 연구자들이 다른 장기에서도 ICC와 비슷한 세포(Interstitial Cajal-like Cells, ICLC)를 찾기 시작했습니다.

위장관 평활근의 느린파(slow waves)를 생성하고 전파하는
Cajal 간질세포(ICC)의 페이스메이커 기능을
분자·전기생리학적 관점에서 체계적으로 정리한 고전적인 리뷰 논문으로, ICC 연구의 중요한 이정표.

Abstract 핵심

위장관의 phasic contraction(주기적 수축)은
slow waves라는 전기 활동에 의해 일어납니다.

이 slow waves는
Interstitial Cells of Cajal (ICC)에 의해 생성되고 능동적으로 전파됩니다.

ICC 내 pacemaker 활동은
IP₃ 수용체를 통한 Ca²⁺ 방출
→ 미토콘드리아로의 Ca²⁺ uptake
→ unitary currents 발생
→ summation
→ dihydropyridine-resistant Ca²⁺ conductance 활성화 과정을 통해 일어납니다.

이 과정은
ICC 네트워크에서 entrainment(동조)을 일으켜 slow waves를 전파합니다.

Slow wave frequency는
다양한 생리적 자극에 의해 조절되며,
신경·비신경 입력에 따라 pacemaker dominance가 바뀔 수 있습니다.

많은 인간 위장관 운동 장애에서 ICC 소실이 관찰되어,
이들 질환의 새로운 병인 가설을 제시합니다.

주요 내용 구조 요약 (2006년 당시 관점) 1. 서론 및 배경

• 위장관 평활근의 전기생리학 개관
• ICC가 단순한 구조물이 아니라 진정한 pacemaker라는 개념 정립 (Sanders 연구팀의 오랜 연구 기반)
• c-kit 돌연변이 동물 모델(W/Wᵛ 마우스 등)을 통해 ICC 기능 증명

2. ICC의 페이스메이커 메커니즘 (가장 핵심 부분)

• Unitary potentials (단위 전위): ICC에서 관찰되는 작은 spontaneous inward currents
• Pacemaker initiation:
  1. IP₃ receptor-operated Ca²⁺ stores에서 Ca²⁺ 방출
  2. 미토콘드리아로 Ca²⁺ uptake (Ca²⁺ oscillation 조절)
  3. Unitary currents summation → membrane depolarization
  4. Dihydropyridine-resistant (L-type이 아닌) Ca²⁺ conductance 활성화 → slow wave upstroke
• ICC 네트워크를 통한 active propagation (능동 전파)
• Slow wave frequency 조절 기전과 pacemaker dominance shift (예: 위에서 위저부로의 dominance 이동)

3. ICC의 분포와 아형

• Myenteric ICC (ICC-MY): 주요 pacemaker (특히 위, 소장)
• Intramuscular ICC (ICC-IM): 신경 전달 중계 역할 강조
• 다른 부위별 ICC (대장, 항문괄약근 등)

4. 신경전달 및 기타 기능

• ICC가 enteric nervous system의 신호를 평활근으로 중계하는 역할 (흥분성·억제성)
• Mechanosensitivity (기계적 자극 감수성) 언급

5. 병태생리 (Pathophysiology)

• 다양한 인간 운동 장애에서 ICC loss 또는 네트워크 손상 관찰
• ICC 소실이 운동 장애의 원인일 수 있다는 가설 제기 (당시에는 아직 인과관계가 명확하지 않았음)
• 미래 연구 방향으로 ICC 보호·재생 전략 제안

논문의 특징 및 의의

• 2006년 기준으로 ICC pacemaker 메커니즘을 Ca²⁺ signaling, unitary currents, mitochondrial involvement 중심으로 가장 상세히 설명한 리뷰

이 논문은
간질세포(Cajal 간질세포, ICC)를 장 운동성(gut motility)의 '지휘자(Maestro)'로 비유하며,
건강한 상태에서의 생리적 역할과 다양한 질환에서의 병적 변화를
체계적으로 정리한 미니 리뷰(mini-review).

주요 요약 내용

1. 서론 및 ICC의 개요

• ICC는 위장관(GI tract) 운동성의 조율자 역할을 하는 특수한 세포로, 소화관의 정상적인 연동운동(peristalsis)을 지휘합니다.
• ICC는 페이스메이커(pacemaker) 세포로 작용하여 전기적 느린파(slow waves)를 생성하고 전파하며, 신경 전달(neurotransmission)과 기계적 자극 감수성(mechanosensitivity)에도 관여합니다.
• c-kit 수용체( tyrosine kinase receptor)를 발현하는 것이 특징으로, 면역조직화학적으로 쉽게 식별할 수 있습니다.

2. 건강 상태에서의 생리적 역할 (Health)

• 페이스메이커 활동: ICC는 위장관 평활근에 리듬성 전기 활동(slow waves)을 발생시켜 연동운동을 조절합니다. 이는 소화관 전체에서 일관된 운동 패턴을 유지하는 데 필수적입니다.
• 신경-평활근 중계 역할: enteric nervous system(장신경계)과 평활근 사이에서 신경 신호를 전달하는 중개자 역할을 합니다.
• 기계적 감수성: 장벽의 stretch(신장)이나 압력 변화에 반응하여 운동성을 조절합니다.
• ICC는 위, 소장, 대장 등 위장관의 여러 부위에 분포하며, 그 구조(세포 돌기와 네트워크 형성)가 기능에 최적화되어 있습니다.

3. 질환에서의 역할 (Disease) 논문은 ICC의 수 감소, 네트워크 손상, 기능 이상이 다양한 위장관 운동 장애(gastrointestinal motility disorders)와 밀접한 관련이 있음을 강조합니다. 주요 예시:

• 위장관 운동 장애 (예: 위마비(gastroparesis), 장폐색, 변비, 설사 등)
• Hirschsprung 병, 염증성 장질환(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 위식도 역류질환(GERD) 등에서의 ICC 변화
• 당뇨병성 위장병증, 노화, 수술 후 합병증, 종양 등에서 관찰되는 ICC 손실
• ICC 이상은 느린파의 소실이나 불규칙성, 연동운동 장애를 초래하여 임상 증상을 유발

Cajal 간질세포(ICC)가
장의 느린파(slow-wave) 생성뿐만 아니라,
장신경계(enteric nervous system)의 흥분성 및 억제성 신경전달을 평활근으로
중계·통합하는 핵심 역할을 한다는 것을 성체 마우스에서 유전자 조작으로 처음 증명한 획기적인 연구.

배경 및 연구

목적 기존에는 ICC가 페이스메이커 역할(느린파 발생)로 잘 알려져 있었으나, 장신경 신호를 평활근에 전달하는 중개자 역할에 대해서는 논란이 많았습니다. 이전 모델(W/Wv 마우스 등)은 발생 과정부터 ICC가 결손되어 해석이 어려웠습니다.

본 연구는
tamoxifen-inducible c-Kit CreERT2 마우스 모델을 새로 만들어
성체에서 선택적으로 ICC를 제거하거나 특정 유전자를 knockout하여 그 기능을 명확히 밝히고자 했습니다.

주요 방법

• c-Kit CreERT2 knock-in allele 생성 → tamoxifen 투여로 ICC 특이적 유전자 조작
• ICC depletion: Cre-mediated diphtheria toxin A (DTA) 발현 → 3일 만에 ICC 50% 이상 제거
• ICC-specific Prkg1 (cGMP-dependent protein kinase I) knockout → NO-mediated 억제성 신호 연구
• 기능 평가: 장 통과 시간, 위장관 운동성, 전기 생리 기록(intracellular recording), ex vivo 근육 수축 실험 등

핵심 결과

1. ICC 대량 제거 시
   • 장 전체 통과 시간 크게 지연 (위 배출 지연, 소장·대장 통과 시간 증가)
   • 소장에서 느린파 완전 소실 → 불규칙한 수축
   • 흥분성 신경전달(EJP) 거의 완전 차단 → 전기장 자극에 대한 수축 반응 소실
   • 억제성 신경전달(IJP)은 상대적으로 덜 영향을 받음
2. ICC에서 Prkg1 knockout 시 (약 40% ICC 타겟)
   • NO-dependent slow inhibitory junction potential (sIJP) 선택적으로 소실
   • 장 통과 시간 증가 (약 2시간 지연)
   • 느린파 리듬 자체는 유지됨
3. ICC 제거는 평활근의 resting membrane potential 변화를 유발하여, 신경절제(denervation)와 유사한 효과를 보임.

결론 및 의의

• ICC는 단순한 페이스메이커가 아니라, 흥분성·억제성 신경신호를 느린파 활동과 통합하여 연동운동(peristalsis)을 조율하는 통합자(integrator)이다.
• ICC 손상은 느린파 소실뿐만 아니라 신경전달 장애까지 일으켜 위장관 운동 장애를 유발

ICC는
위장관 평활근에 느린파(slow waves)를 생성·전파하여
연동운동(peristalsis)을 일으키는 페이스메이커 세포.

전통적으로 c-kit (CD117)을 마커로 사용했으나,
최근에는 anoctamin-1 (Ano1)이 더 특이적인 마커로 주목받고 있습니다.

본 논문은
ICC의 배아 발생 기원, 분포, 기능을 개관하고,
소아 운동 장애에서 ICC의 결손이 기능적 장폐색 증상을 유발하는 역할을 강조.

주요 내용 요약 1. ICC의 기본 지식

• 기원: 신경능(enteric nervous system)과 독립적으로 발생하며, c-kit 양성 중간엽 전구세포(mesenchymal precursors)에서 유래.
• 분포 및 아형:
  • Myenteric ICC (ICC-MY): 페이스메이커 역할 (느린파 생성)
  • Intramuscular ICC (ICC-IM): 신경 전달 조절
  • 기타: submucosal, septal ICC 등
• 기능:
  • 느린파 생성 및 전파
  • Enteric nervous system(ENS)과 평활근 사이 신경신호 중계·통합
  • 기계적 자극 감수성
• 발생 시기 (인간): 위에서 9.5주, 소장·대장에서 12~13주부터 c-kit 양성 ICC 출현. 출생 후에는 나이 들면서 점차 감소 (위·대장에서 10년당 약 13% 감소).

2. 소아 위장관 운동 장애에서의 ICC 변화

• Hirschsprung disease (HD):
  • 무신경절 부위 및 전이대(transition zone)에서 c-kit 양성 ICC 수 감소, myenteric ICC 네트워크 파괴
  • 근육층 ICC (muscular ICC) 현저 감소
  • 일부 연구에서 근위부 신경절 부위에서도 ICC 전체 감소 관찰
  • 임상적 의의: ICC 수와 ICC/신경 비율이 낮을수록 수술 후 예후 불량
  • Ano1 마커 사용 시 신경절 부위 대장에서 ICC 섬유 중등도 감소 확인
• Intestinal neuronal dysplasia (IND): myenteric plexus와 근육층에서 c-kit 양성 ICC 감소
• Isolated hypoganglionosis: myenteric plexus와 평활근에서 ICC 결손 → 페이스메이커 활동 저하
• Internal anal sphincter achalasia (IASA): 내항문괄약근에서 ICC 감소 → 이완 장애
• Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis syndrome (MMIHS): 장과 방광에서 ICC 발현 감소, 평활근 이상과 동반

2. 발견의 시작 (2005년)

• 2005년: Popescu 교수팀(부쿠레슈티 Victor Babeș 국립병리학 연구소)이 췌장의 느슨한 결합조직에서 ICC와 유사하지만 완전히 동일하지 않은 새로운 간질세포를 투과전자현미경(TEM)으로 처음 관찰했습니다.
• 이 세포들을 처음에는 Interstitial Cajal-like Cells (ICLC)라고 명명했습니다.
• 이후 심장, 폐, 자궁, 유방, 골격근 등 다양한 장기에서 비슷한 세포가 발견되기 시작했습니다. 특히 심장 외막(subepicardium)과 근막 등에서 특징적인 초미세 구조가 확인되었습니다.

3. 이름의 탄생: Telocytes (2010년)

• 2010년: Popescu 교수와 이탈리아의 Maria-Simonetta Faussone-Pellegrini 교수가 공동으로 중요한 리뷰 논문을 발표했습니다. 제목: “TELOCYTES – a case of serendipity: the winding way from Interstitial Cells of Cajal (ICC), via Interstitial Cajal-like Cells (ICLC) to TELOCYTES” (우연한 발견의 사례: ICC → ICLC → 텔로사이트로 가는 구불구불한 길)
• 이유:
  • “Interstitial Cajal-like Cells”라는 이름이 너무 길고, 장의 ICC와 기능적으로 완전히 다르다는 점이 명확해졌습니다.
  • 새로운 이름을 제안: Telocytes (텔로사이트) → “Telos”(그리스어로 ‘목적’, ‘완성’) + “cyte”(세포)에서 유래. 아리스토텔레스의 철학에서 영감을 얻음.
• 이 논문에서 텔로사이트의 가장 중요한 특징을 명확히 정의했습니다:
  • 매우 길고 가느다란 세포 돌기 Telopodes (텔로포드) — 길이는 수십~수백 μm, 폭은 20~200 nm 정도로 극도로 얇음.
  • 텔로포드는 “podoms”(팽창부)와 “podomers”(얇은 부분)이 번갈아 나타나는 독특한 모양.

이 논문은
텔로사이트(telocytes, TC)라는
새로운 세포 유형을 처음으로 공식적으로 소개하고 명명한
편집자 논평(Editorial) 성격의 리뷰 논문.

1. “Serendipity(우연한 행운)” 이야기

저자들은
오랜 기간 Cajal 간질세포(Interstitial Cells of Cajal, ICC)를 연구하던 중,
장(腸) 외의 여러 장기(심장, 폐, 자궁, 골격근 등)에서
ICC와 매우 유사하지만 다른 간질세포를 발견했습니다.

처음에는 이를
“Interstitial Cajal-Like Cells (ICLC)”라고 불렀으나,
점점 더 많은 증거가 쌓이면서
이 세포가 기존의 ICC나 섬유아세포(fibroblast)와는 명확히 구분되는
독립된 세포 유형이라는 결론에 도달했습니다.

이 과정이
전형적인 우연한 발견(serendipity)이었기 때문에 제목에
“a case of serendipity”라고 표현했습니다.

2. 텔로사이트(Telocytes)의 정의와 특징

저자들은 ICLC를 새롭게 Telocytes (TC)로 명명했습니다.

가장 중요한 특징은
극도로 길고 얇은 돌기(telopodes, Tp)입니다.

• Telopodes: 수십~수백 마이크로미터(μm)까지 매우 길지만, 두께는 대부분 200nm 이하 (광학현미경으로는 잘 보이지 않음)
• Telopodes의 구조: 얇은 부분(podomeres)과 불룩한 부분(podoms)이 교대로 나타남
• Podoms 안에는 미토콘드리아, 소포체, caveolae 등이 있어 칼슘 이온의 uptake/release unit 역할을 할 가능성이 높음

이 세포는 전자현미경(특히 전자단층촬영)과 면역조직화학으로 확인되었습니다.

3. 기존 세포와의 차이점

• ICC (Cajal 간질세포): 주로 장관 운동(pacemaker)과 관련
• ICLC: 장 외 장기에서 발견된 ICC-유사세포 (초기 명칭)
• Telocytes: ICC와 달리 다양한 장기(심장, 폐, 피부, 자궁, 혈관 등)에 분포하며, 네트워크를 형성하면서 세포 간 신호 전달, 조직 재생, 간질 환경 조절 등에 관여할 것으로 추정

4. 논문의 핵심 메시지

“우연히 발견한 세포가, 연구를 거듭할수록 완전히 새로운 세포 유형임이 밝혀졌다.
이를 Telocytes라고 부르자.”

이 논문은
이후 telocyte 연구의 출발점이 되었으며,
현재까지 700회 이상 인용된 고전적인 논문입니다.

“Cajal 간질세포를 연구하다가 우연히 발견한,
매우 길고 얇은 돌기(telopodes)를 가진 새로운 간질세포를 Telocytes라고 명명하고,
그 특징과 의미를 정리한 기념비적인 논문.”

4. 발견 이후 발전 (2010년~2015년)

• Popescu 교수는 텔로사이트 연구를 적극적으로 주도하며, Journal of Cellular and Molecular Medicine 등에 수많은 논문을 발표했습니다.
• 텔로사이트가 조직 재생, 줄기세포 조절, 세포 간 신호 전달(exosome, 직접 접촉 등), 혈관 형성, 항상성 유지 등에 관여한다는 가설을 제시했습니다.
• 2015년: Popescu 교수 사망. 하지만 그의 연구는 전 세계적으로 이어졌고, 지금도 수백 편의 논문이 나오고 있습니다.

5. 현재 상황 (2026년 기준)

• 텔로사이트는 인간과 동물의 거의 모든 장기(심장, 폐, 신장, 근막, 피부, 생식기 등)에서 발견되었습니다.
• 여전히 논쟁이 있습니다: 일부 연구자들은 “단순한 CD34 양성 기질세포”나 “림프관 내피세포의 절단면”으로 보기도 하지만, 대부분은 독립된 새로운 세포 유형으로 인정하는 추세입니다.
• 특히 재생의학(regenerative medicine) 분야에서 큰 관심을 받고 있습니다.

한 줄 요약

텔로사이트는 2005년 Popescu 팀이 ICLC로 처음 발견하고, 2010년 공식적으로 ‘Telocytes’로 명명한 비교적 새로운 세포입니다. 카할의 ICC에서 시작된 긴 여정 끝에 “우연한 발견(serendipity)”으로 탄생

인간 대퇴근막(fascia lata)의 세포 집단을
투과전자현미경(transmission electron microscopy, TEM)으로 관찰하고,
특히 텔로사이트(telocytes)의 존재와 특징을 밝히는 것.

이전 연구들은 주로 장기 내부에서 텔로사이트를 발견했으나,
인간 근막(fascia)에서의 존재는 처음으로 확인한 연구

주요 결과 요약

1. 인간 대퇴근막의 전반적인 세포성
   • 대퇴근막은 세포 밀도가 매우 낮은(scanty cellularity) 조직임이 확인됨.
   • 주요 세포 집단: 섬유아세포(fibroblasts), 근섬유아세포(myofibroblasts), 비만세포(mast cells) 등.
2. 텔로사이트의 존재 확인
   • 대퇴근막에서 텔로사이트(telocytes, TCs) 집단이 존재함을 처음으로 증명.
   • 텔로사이트의 핵심 형태학적 기준을 모두 만족:
     • 작은 세포체(small cell body)
     • 극도로 길고 얇은 돌기(telopodes) — 매우 길며(moniliform aspect, 목걸이 모양), 세포체에서 멀리 뻗어 나감.
   • 텔로사이트의 돌기(telopodes)는 주변 세포나 세포외기질과 접촉하며, 3차원 네트워크를 형성하는 것으로 관찰됨.
3. 기타 관찰
   • 섬유아세포와 근섬유아세포도 관찰되었으나, 텔로사이트는 그들과 명확히 구분되는 특징(특히 telopodes의 길이와 얇음)을 보임.

결론 (논문의 핵심 메시지)

• 이번 연구는 인간 근막(fascia)에서 텔로사이트가 존재한다는 것을 전자현미경으로 최초 증명한 연구입니다.
• 대퇴근막 내 텔로사이트의 정확한 기능은 아직 알려지지 않았으며, 향후 더 많은 연구가 필요하다고 강조.
• 근막의 구조와 기능 이해에 새로운 관점을 제공할 수 있는 발견으로 평가됨.

한 줄 요약 인간 대퇴근막(fascia lata)을 투과전자현미경으로 관찰한 결과, 세포 밀도가 낮은 조직에서 전형적인 긴 telopodes를 가진 텔로사이트가 존재한다는 것을 처음으로 확인한 연구

피하 근막(subcutaneous fascia, scFascia)이

전신 염증 과정에서 어떤 역할을 하는지 밝히기 위해,

내장 염증(visceral inflammation)이 피하 근막에 미치는 영향을 조사했습니다.

특히

단일세포 분석(single-cell sequencing)과 딥러닝(deep learning) 기법을 결합하여,

내장(viscera)과 체표(body surface, 피하 근막) 사이의 염증 패턴 매핑 관계를 밝히는 것을 목표로 했습니다.

주요 방법

• 건강한 마우스 vs 이질(dysentery) 모델 마우스(내장 염증 유발) 비교
• 피하 근막 조직에서 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA-seq) 수행
• 딥러닝 모델을 적용하여 세포 유형 식별, 유전자 발현 패턴 분석, 내장-체표 염증 연관성 매핑

주요 결과

• 피하 근막은 단순한 결합조직이 아니라, 전신 염증에 적극적으로 관여하는 조직임이 확인됨.
• 내장 염증(이질 모델) 시 피하 근막의 세포 구성과 유전자 발현 프로파일이 크게 변화함.
• 단일세포 + 딥러닝 분석을 통해 내장 염증과 피하 근막 염증 사이의 특정 매핑 관계(mapping relationship)를 정량적으로 밝힘.
• 특정 세포 군집(예: 섬유아세포, 면역세포 등)의 변화가 체표 염증 패턴을 설명하는 데 중요한 역할을 함.

결론 및 의의

이 연구는 피하 근막이

내장과 체표를 연결하는 중요한 매개체로서 기능할 수 있음을

단일세포 해상도에서 처음으로 보여준 연구입니다.

기존의 “근막은 단순 지지조직”이라는 관점을 넘어,

전신 염증 질환에서 근막의 역할을 재조명하는 새로운 관점을 제시합니다.

한 줄 요약

내장 염증(이질 모델)이 피하 근막의 세포 수준 변화를 어떻게 일으키는지, 단일세포 RNA-seq와 딥러닝을 결합해 분석한 결과, 내장과 체표 사이에 뚜렷한 염증 매핑 관계가 존재한다는 것을 밝힌 2025년 연구

텔로사이트(Telocytes, TCs)의 염증 역할에 대한

최신 연구 동향.

1. 기본 역할: 염증 조절자 (Immune Modulator & Supervisor)

텔로사이트는 단순한 구조적 지지세포가 아니라, 면역 조절과 염증 감시에 적극적으로 관여하는 간질세포입니다.

• 염증 억제 효과: 텔로사이트는 면역세포(림프구, 대식세포, 호산구 등)와 직접 접촉하거나 세포외소포(extracellular vesicles)를 통해 신호를 전달합니다. 이를 통해 면역세포와 섬유아세포의 과도한 활성화를 막아 만성 염증을 제어합니다.
• 항염증 작용: LPS(지질다당류) 유발 피부 상처 모델에서 텔로사이트를 추가하면 염증 인자(IL-6, TNF-α 등) 발현이 억제되고, 세포 사멸(apoptosis)이 줄며 세포 이동과 증식이 촉진되어 상처 치유가 빨라집니다.
• 산화 스트레스 감소: 폐 염증 모델에서 텔로사이트가 산화 스트레스를 줄여 조직 손상을 보호합니다.

텔로사이트(Telocytes, TCs)가
염증(급성·만성)에서 면역 조절, 조직 수복, 섬유화 억제 등 중요한 역할을 하며,
염증성 질환(특히 IBD, 천식, 심근경색, 전신경화증 등)에서
TC의 감소 또는 기능 이상이 병태생리에 기여한다는 점을 종합적으로 검토한 리뷰 논문.

Abstract 및 핵심 메시지

텔로사이트는
새로운 유형의 간질세포로, 기계적 지지·신호 전달·면역 조절·조직 수복 기능을 가집니다.

본 리뷰는
TC의 기원, 생리·병리적 역할,
특히 염증에서의 역할을 중점적으로 다루며, 염증성 질환의 새로운 치료 전략으로 TC를 제안.

주요 내용 요약

1. 텔로사이트의 개요와 형태

• 2005년 Popescu 연구팀이 TEM(투과전자현미경)으로 처음 발견 → 초기에는 Interstitial Cajal-like Cells(ICLC)로 불림.
• 특징: 작은 세포체 + 매우 길고 가느다란 telopodes (TPs) (podomer: 얇은 부분, podome: 두꺼운 부분).
• 3차원 네트워크 형성 → 동종/이종 세포 간 접촉으로 신호 전달 (vesicles, exosomes를 통한 mRNA, miRNA, 단백질 등 전달).
• 주요 마커: CD34, CD117(c-kit), vimentin, PDGFR-α 등 (조직에 따라 다름. 보편적 특이 마커는 아직 없음).
• 분포: 거의 모든 장기(심장, 폐, 장, 피부, 자궁 등)에 존재.

2. 염증에서의 역할 (Acute vs Chronic)

• 급성 염증: LPS 유발 피부 상처 모델에서 TC가 염증 인자 발현 억제 → 상피세포 이동 촉진, 세포 사멸 억제, 증식 촉진 → 치유 가속.
• 만성 염증: 비정상적 면역세포 활성화와 섬유아세포 변화 방지 → 섬유화(attenuation) 및 재생 촉진.

주요 장기·질환별 역할:

• 심장·뇌혈관: 급성 심근경색 시 경색 부위 TC 대량 사멸 → 재생 장애. 운동 시 주변부 TC 증가 → 혈관신생·리모델링 개선. EAE(실험적 자가면역 뇌척수염)에서 비장 CD34+ TC 증가 → 대식세포·줄기세포 모집.
• 폐: 천식에서 Th1/Th2 균형 조절 (Th2 사이토카인 ↓, Th1 ↑) → 기도 염증·과민성 감소. MSC 이동 촉진, Treg 조절.
• 위장관 (IBD): 궤양성 대장염(UC), 크론병에서 대장 점막·섬유화 부위 TC 수 감소. 섬유아교원(collagen)과 음의 상관 → 신호 전달·ECM 조직화·운동성 장애 → 섬유화 악화.
• 피부: 전신경화증(SSc)에서 유두진피 염증 부위 TC 소실 → 염증 조절 실패. 건선에서 TC 소실 → 혈관 병리.
• 부인과: 자궁내막증, 급성 난관염에서 TC 손상 → 대식세포 활성화, 사이토카인 분비 증가 → 염증·혈관신생·불임 유발.

3. 작용 기전

• 사이토카인 분비: 자체 사이토카인 프로파일로 면역세포(대식세포, B세포) 조절.
• Exosomes/EV: miR-21-5p 등 전달 → 세포 사멸 억제, 혈관신생 촉진.
• 신호 경로: PDGF-α/Ras/ERK (암 전이 관련), TGF-β, LPS 관련 경로 등.
• 면역세포 상호작용: 비만세포와 시냅스 형성, 대식세포 활성화·모집, Treg 조절 등 직접·간접(파라크린) 작용.

4. 치료 잠재력

• TC 이식: 림프부종, 심근경색 모델에서 섬유화 역전·재생 촉진.
• 천식: 정맥 주사 TC로 염증 억제.
• EAE: TC + 줄기세포 병용.
• UC 등에서 TC 생존·성장 촉진 전략 제안.

결론 및 미래 방향
텔로사이트는 조직 항상성 유지와 염증·섬유화·종양 병태생리에 핵심적으로 관여

2. 질환별 관찰: 염증 시 텔로사이트 변화

많은 만성 염증·섬유화 질환에서 텔로사이트 수가 감소하거나 기능이 손상되는 것이 공통적으로 관찰됩니다. 이는 염증이 악화되고 섬유화로 진행되는 데 기여할 수 있습니다.

• 염증성 장질환(IBD: 크론병, 궤양성 대장염): 장 내 텔로사이트가 감소하면 장벽 기능이 약해지고 염증이 지속됩니다. 반대로 나노커큐민 치료로 CD34+ 텔로사이트가 증가하면 대장염 증상이 완화됩니다. 텔로사이트는 장 상피-간질 상호작용과 장 수복에 중요한 역할을 합니다.

 텔로사이트(Telocytes, TCs)가
염증성 장질환(IBD: 크론병, 궤양성 대장염)에서
수 감소와 가소성(plasticity)을 보이며,
장 항상성 유지(줄기세포 niche, 장벽 기능, 면역 조절)와 섬유화 병태생리에 관여한다는 점을 종합 검토하고,
IBD 치료 타겟으로서의 잠재력을 논의한 2025년 최신 리뷰입니다.

Abstract 핵심

텔로사이트는 2010년에 공식 명명된 새로운 간질세포로, 길고 가느다란 telopodes가 특징입니다. 위장관(GI tract)에서 구조 유지, 면역 조절, 장벽 기능을 담당합니다. IBD에서 텔로사이트의 손실 또는 표현형 변화가 만성 염증과 섬유화에 기여할 가능성이 있으며, 본 리뷰는 홈오스타시스와 IBD에서의 분포·역할·치료 적용 가능성을 다룹니다.

주요 내용 요약

1. 텔로사이트의 구조 및 특징

• 작은 세포체(oval nucleus, dense chromatin) + 1~5개의 매우 긴 telopodes (수십~수백 μm, podomeres·podoms·caveolae 포함)
• 형태: piriform ~ stellate
• 마커: FoxL1, PDGFRα, CD34, Gli1, CD81 등 (그러나 특이성이 낮아 다른 mesenchymal/stem cell과 overlap → Table 1에서 상세 비교)
• Cre-transgenic mouse 모델(FoxL1-Cre, PDGFRα-Cre, Gli1-Cre 등)로 lineage tracing 가능

2. 위장관에서의 분포 (Homeostasis)

• 점막(lamina propria): crypt 주변, 상피·면역세포와 접촉
• 근육층(muscularis mucosae/propria): 근육·ICC·신경 요소와 네트워크 형성
• 점막하층·장막하층: 혈관·림프관·지방세포 주변
• 기능:
  • 줄기세포 niche 지원: Wnt/BMP 리간드 제공 (FoxL1+ 텔로사이트 depletion 시 장 길이 감소, 증식 정지)
  • 장벽 기능 유지 (BMP 신호 방해 시 DSS colitis 악화, mucin/goblet cell 손상)
  • 구조적 지지 + 운동성 조절
  • 면역 조절 (대식세포 등과 상호작용, HGF/c-Met 경로 등)

3. IBD에서의 변화와 병태생리 기여 (Key Results)

• 수 감소: CD34+ 텔로사이트가 섬유화된 CD/UC 조직에서 현저 감소 → 섬유화 정도와 음의 상관
• 가소성(plasticity): DSS colitis 모델에서 PDGFRαhigh FoxL1+ 텔로사이트 일부가 inflammation-associated fibroblasts (IAFs)로 분화 (IL-11high/IL-1β+ 표현형) → 염증 증폭
• 섬유화 역할: 텔로사이트 손실이 ICC 손실과 유사하게 운동 장애·섬유화 악화 → 보호적 역할(HGF/TGF-β 억제) vs. myofibroblast로 전환되어 악화시키는 이중성 논의
• Figure 1: 홈오스타시스 vs. IBD에서 crypt/villus 주변 텔로사이트·fibroblast 아형 변화 시각화 (BioRender)

4. 면역 및 수복 역할

• 대식세포 M1→M2 전환 조절 (HGF/c-Met 경로, 다른 모델에서 확인)
• 상피 수복·혈관신생 지원
• 다른 만성 염증 질환(피부경화증, 천식 등)과의 유사성 언급

5. 치료 잠재력

• 텔로사이트 이식 또는 유도체(exosomes 등)를 이용한 섬유화 역전·염증 완화 전략
• 단점/위험: IBD에서 IAF로의 전환이 오히려 섬유화를 악화시킬 수 있음
• 미래 방향: single-cell omics, 정밀 lineage tracing으로 아형별 기능 규명 필요

결론
텔로사이트는 위장관 항상성의 핵심 구성 요소이며, IBD에서 손실과 가소성이 염증·섬유화 병태생리에 기여

• 피부 염증 및 상처 치유: 피부 텔로사이트는 염증 단계에서 염증 인자를 조절하고, 줄기세포와 협력해 조직 재생을 촉진합니다. 이식 시 국소 염증을 줄이는 효과가 있습니다.

피부 진피(dermis)에서 발견되는
텔로사이트(telocytes, TCs)의 초미세구조, 분포, 면역조절 기능, 줄기세포 niche 역할,
그리고 피부 상처 치유·재생 과정에서의 잠재적 기여를 강조하며,
기존 섬유아세포·근섬유아세포와 구분되는
“새로운 관점”을 제시한 리뷰 논문입니다.

Abstract 핵심

텔로사이트는
피부를 포함한 여러 장기에 존재하는 독특한 기질세포(stromal cell)로,
telopodes(매우 길고 가느다란 돌기: podoms와 podomers 구조)를 특징으로 합니다.

진피 텔로사이트는
주로 망상진피(reticular dermis)와
피부 부속기(stem cell niches: 모낭, 피지선, 입모근 등) 주변에
불균일하게 분포하며,
혈관·신경·면역세포와 3차원 네트워크를 형성합니다.

피부 질환(전신경화증, 건선, 피부암 등)에서
텔로사이트의 수 감소와 초미세구조 변화가 관찰되며,
질환 완화 시 회복되는 경향을 보입니다.

이 세포는
피부 항상성 유지와 재생·상처 치유에 중요한 역할을 할 가능성이 높으며,
TC 보강(이식 등)이 피부 결손 치료의 새로운 전략이 될 수 있습니다.

주요 내용 요약

1. 텔로사이트의 일반적 특징

• 2005년 Interstitial Cajal-like Cells(ICLC)로 발견 → 2010년 telocytes로 명명.
• 초미세구조 (TEM, FIB-SEM, electron tomography): 작은 난형 세포체(큰 euchromatic 핵, 적은 세포소기관), 갑자기 나오는 veil-like telopodes (flattened 구조, podoms: 부풀어 오른 부분).
• 기존 세포(섬유아세포, 근섬유아세포)와 명확히 구분됨.

2. 피부(진피)에서의 분포와 표현형

• 주로 망상진피 깊숙한 부분, 혈관·신경 주변, 피부 부속기(모낭, 피지선) 근처 stem cell niche에 집중.
• 면역조직화학 마커: CD34+ PDGFRα+ vimentin+ (가장 유용), CD90/procollagen/CD31 음성 → 섬유아세포와 구분.
• 아형: 일부 CD117(c-kit)+, MHC II+, PGP9.5+, S100+ 등 (부속기 주변에서 다양).
• 사이토카인 프로파일: ENA-78, GCP-2, angiogenin, IL-5, MCP-3/4, MIP-3 등 (섬유아세포와 다름).

3. 세포 간 관계와 기능

• 3D 네트워크: 동종접합(homocellular: gap junctions 등) + 이종접합(heterocellular: 면역세포, 내피세포, 신경세포).
• 면역 조절: 비만세포·대식세포·림프구와 juxtacrine/paracrine 상호작용, exosomes·miRNA 전달 (예: miR-21 → HIF-1α ↑ → MMP-9 활성화).
• 혈관신생·항상성: VEGF, MMP-9 발현, pigment uptake/transfer (hemosiderin, melanin).
• 줄기세포 지원: stem cell niche에서 “nursing” 역할.

4. 피부 질환에서의 변화

• 전신경화증 (Systemic sclerosis): TC 수 감소, vacuolization, swollen mitochondria, telopodes 단축/단절 → 섬유화 진행과 연관.
• 건선 (Psoriasis): dystrophic 변화 (세포 파편화, telopodes 소실), 면역세포 증가.
• 피부암: heterocellular junction 감소, membrane fusion.
• IBD 등 다른 장기 염증에서도 TC 감소와 Wnt 신호 장애 언급 (연결 고리).

5. 상처 치유·재생에서의 역할

• LPS-induced 상처 모델에서 TC가 염증 인자 조절, 세포 이동 촉진, 혈관신생 지원.
• 심근경색 모델 유사: 손상 후 TC가 수복 영역에서 주요 역할.
• 치료 잠재력: TC 이식 → 국소 염증 감소 + 치유 촉진. PRP(혈소판 풍부 혈장) 등이 TC 활성화 가능성 제안.

결론 및 미래 방향

진피 텔로사이트는 피부 재생·상처 치유 과정에서 기존에 알려지지 않은 중요한 “조율자” 역할을 할 수 있습니다.
초미세구조와 네트워크를 통해 염증 조절, 줄기세포 지원, ECM 리모델링에 기여할 가능성

• 폐 염증 (천식, 급성 폐 손상): 텔로사이트가 상피세포, 내피세포, 면역세포와 연결되어 염증을 조절하고 혈관 재생·조직 수복에 관여합니다.
• 섬유화 질환 (전신경화증, 간섬유화, 심장 섬유화): 텔로사이트가 줄어들면 TGF-β/Smad 경로 등이 과활성화되어 섬유화가 진행됩니다. 텔로사이트는 HGF(간세포 성장인자) 등을 통해 섬유화를 억제하는 보호 역할을 합니다.

텔로사이트(Telocytes, TCs)가
다양한 섬유화 질환(fibrosis diseases)에서
수적 감소와 구조적 손상을 보이며,
섬유화 진행에 보호적 역할을 할 가능성이 높다는 현재 연구 결과를 종합하고,
텔로사이트 기반 치료(이식, 활성화 등)의 미래 임상 적용 가능성을 전망한 리뷰 논문입니다.

Abstract 및 핵심 메시지

텔로사이트는
telopodes라는 특이한 긴 돌기를 가진 간질세포로,
조직 항상성 유지, 세포 간 신호 전달, 재생 조절에 관여합니다.

본 리뷰는
심장, 폐, 간, 신장, 피부, 장 등 주요 장기에서 섬유화 질환 시 관찰되는
텔로사이트 변화(감소, 초미세구조 손상)를 체계적으로 정리하고,
이 세포가 섬유화의 원인/결과로서의 역할과 치료 타겟으로서의 잠재력을 논의합니다.

주요 내용 요약

1. 텔로사이트의 기본 특징 (복습)

• 작은 세포체 + 매우 긴 telopodes (podoms, podomers 구조)
• 마커: CD34+, PDGFRα+, vimentin+ 등
• 기능: 3차원 네트워크 형성, exosomes·miRNA 전달, 줄기세포 niche 지원, 면역 조절, mechanosensing, 혈관신생 조절 등
• 기존 섬유아세포·근섬유아세포와 구분되는 독특한 세포

2. 섬유화 질환에서의 텔로사이트 변화 (주요 발견)

대부분의 섬유화 모델과 인간 질환에서 텔로사이트 수 감소와 telopodes 단축·단절·팽창, 미토콘드리아 부종 등의 초미세구조 손상이 공통적으로 관찰됩니다.

• 심장 섬유화 (Myocardial fibrosis, 심근경색 후): 경색 부위 TC 대량 소실 → 섬유화 악화. TC 이식 시 ECM 축적 감소, 심기능 회복.
• 폐 섬유화 (Pulmonary fibrosis, IPF 등): TC 감소 → 섬유아세포 과활성화, collagen 과다 생산. TC가 섬유아세포 증식·분화 억제 가능성.
• 간 섬유화 (Liver fibrosis, 간경변): TC 수 감소와 섬유화 정도 음의 상관. TC가 HSC(hepatic stellate cell) 활성화 억제 역할 추정.
• 신장 섬유화 (Renal fibrosis): TC 손실 → 신세뇨관 상피-간질 전환(EMT) 촉진. TC 이식으로 섬유화 역전 관찰.
• 피부 섬유화 (Systemic sclerosis, keloid 등): 진피 TC 소실, telopodes dystrophic 변화 → 섬유화 진행.
• 장 섬유화 (IBD-associated fibrosis, 크론병 협착 등): 점막·근육층 TC 감소 → 운동 장애와 섬유화 악화 (이전 2025 IBD 리뷰와 직접 연결).

공통 기전:

• TC 손실 → 보호적 paracrine 신호 (HGF, VEGF 등) 감소 → 섬유아세포/근섬유아세포 과활성화
• TC의 가소성(plasticity): 일부 TC가 myofibroblast로 전환되어 섬유화에 기여할 수도 있음 (이중성 논의)
• Exosomes를 통한 miRNA 전달 장애 → TGF-β 경로 과활성화

3. 치료 잠재력 및 미래 임상 관점

• TC 이식: 동물 모델(심근경색, 신장 섬유화)에서 섬유화 감소, 조직 재생 촉진 효과 확인.
• TC 활성화/보호 전략: 약물(예: TGF-β 억제제), exosomes 기반 치료, stem cell co-transplantation.
• 임상 적용 전망:
  • 섬유화 질환의 새로운 바이오마커로서 TC 수·기능 평가
  • 세포치료 또는 세포-유래 vesicle 치료 개발
  • 만성 염증 → 섬유화 전환 예방 전략
• 한계: TC 특이적 마커 부족, in vivo 기능 규명 부족, 인간 임상 데이터 미미.

결론 텔로사이트는 섬유화 질환에서 보호적 역할을 상실하는 핵심 세포로, 그 손실이 섬유화 진행을 가속화할 수 있습니다

3. 근막(Fascia)에서의 텔로사이트와 염증

이전 대화에서 다룬 대퇴근막(fascia lata) 연구(2015)처럼, 근막에도 텔로사이트가 존재합니다. 근막은 세포 밀도가 낮지만 텔로사이트가 3차원 네트워크를 형성해 intercellular communication을 담당합니다. 내장 염증이 피하 근막으로 전파되는 과정(최근 단일세포 연구)에서 텔로사이트가 매개체 역할을 할 가능성이 제기되고 있습니다

Cell Transplant

. 2022 Jun 24;31:09636897221105252. doi: 10.1177/09636897221105252

Telocytes in Fibrosis Diseases: From Current Findings to Future Clinical Perspectives

Xiao-jiao Wei 1, Tian-quan Chen 1, Xiao-jun Yang 1,✉

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PMCID: PMC9235300  PMID: 35748420

Abstract

Telocytes (TCs), a distinct type of interstitial (stromal) cells, have been discovered in many organs of human and mammal animals. TCs, which have unique morphological characteristics and abundant paracrine substance, construct a three-dimensional (3D) interstitial network within the stromal compartment by homocellular and heterocellular communications which are important for tissue homeostasis and normal development. Fibrosis-related diseases remain a common but challenging problem in the field of medicine with unclear pathogenesis and limited therapeutic options. Recently, increasing evidences suggest that where TCs are morphologically or numerically destructed, many diseases continuously develop, finally lead to irreversible interstitial fibrosis. It is not difficult to find that TCs are associated with chronic inflammation and fibrosis. This review mainly discusses relationship between TCs and the occurrence of fibrosis in various diseases. We analyzed in detail the potential roles and speculated mechanisms of TCs in onset and progression of systemic fibrosis diseases, as well as providing the most up-to-date research on the current therapeutic roles of TCs and involved related pathways. Only through continuous research and exploration in the future can we uncover its magic veil and provide strategies for treatment of fibrosis-related disease.

Keywords: telocytes, tissue homeostasis, fibrosis, extracellular matrix, treatment, fibrosis-related diseases

IntroductionCellular Morphology

Popescu and colleges found a novel type of stromal cell called interstitial cajal-like cells (ICLC) by chance in 2005, then it was designated formally as telocytes (TCs) in 20101,2. TCs are cells containing telopodes (Tps), which is the most notable and significant traits that distinguishes TCs from other populations of interstitial cells2,3. Transmission electron microscopy (TEM) is used as the gold standard to observe typical ultrastructural characteristics of TCs4,5. TCs are ultrastructurally characterized by a small piriform, spindle or triangular cell body (containing a small amount of cytoplasm and nucleus) and extremely long and thin cellular prolongations with uneven caliber, named Tps (extending about 10–100 microns), which demonstrates a moniliform structure with thin segments (podomers) alternating with dilated regions (podoms) 3 . Mitochondria, endoplasmic reticulum, and caveolaec were observed within podoms, these are crucial for cellular metabolism and mediating the movement of TCs: calcium signaling, lipid homeostasis, mitochondrial dynamics, transport, and apoptotic signaling3,6. In the interstitial compartment, TCs are usually organized into a three-dimensional (3D) labyrinth-like network within interstitial compartment, which facilitates direct establishment of either homocellular or heterocellular contacts between Tps and other adjacent cells, such as fibroblasts, mast cell, stem cells (SCs), immunocytes, vascular endothelial cells, pericytes, muscle cells, and nerve fibers7–11 (Fig. 1). In addition, TCs can establish contacts with the connective extracellular matrix (ECM)12–14. With the aid of focused ion beam–scanning electron microscope (FIB-SEM) tomography, Tps present narrow and flattened (ribbon-like) structures and form 3D network by adherent homocellular junctions between TCs in heart and skin tissues; thus, strengthening the understanding of TCs’ spatial morphology5,15. All of these intercellular contacts were believed to be structural basis to directly regulate information communication and influence cellular behavior within interstitial compartment.

Figure 1.

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Schematic drawing depicting telocytes (TCs) interstitial system. Based on transmission electron microscope, TCs construct three-dimensional structure to integrate information by either direct homocellular/heterocellular contacts between telopodes (Tps) and adjacent cells, or indirect paracrine extracellular vesicles (EV) to influence adjacent cells, including fibroblasts (Fb), stem cells (SCs), immunocytes (IC), mast cells (MC), endothelial cells (EC), pericytes (PC), smooth muscle cells (SMC), and nerves (N). In addition, TCs can establish contacts with the connective extracellular matrix (ECM) which aims to regulate and control cellular connection and information communication. Solid and dotted arrows represent dilated podoms and thin podomers, respectively.

Under TEM, many different types of extracellular vesicles (EVs) were observed around Tps, such as exosomes, ectosomes, apoptotic bodies, and multivesicular cargos, such indirect paracrine activity were supposed to enhance functional regulation of adjacent cells16–18 (Fig. 1). In addition to special morphological features, TCs have distinct proteomic, gene profiles and miRNA imprints which are extremely different from those of fibroblasts, mesenchymal cells, or endothelial cells19–23. Given the current evidence, TCs is a unique and typical stromal cell population, with accumulation evidence and advancement on its morphology and function in the last decade.

TCs Heterogeneity: Distribution and Immunophenotype

At present, increasing evidence indicates that TCs are located in the stroma of several organs and tissues in mammal animals, such as the heart 24 , the scalp 25 , mammary gland 1 , male reproductive system26–30, female reproductive system31–33, urinary system 34 , the gastrointestinal tract 35 , spleen 36 , skin 37 , joints 12 , kidney 38 , liver and so on 39 (Table 1). Although TCs are lack of special immune markers, combined immunohistochemistry can be used to complement for the identification of TCs72,73. Basically, co-expression‎ of CD34, vimentin, and PDGFRα is currently considered as the most noteworthy marker of TCs 7 . Multiple evidence showed that TCs express different immunophenotypes in different or even the same tissues or organs under the influence of the signaling received3,74 (Table 1). For instance, CD34, PDGFRα, vimentin, and c-kit are the most typical immune labels of cardiac TCs40,75,76. In female reproductive system, TCs are positive for CD34, c-kit, vimentin, PDGFRα, estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and T-type Ca2+ channels53,54,77,78. In terms of gastrointestinal tract, TCs are found to be double positive for CD34 and PDGFRα, and negative for c-kit35,79. Double-immunolabeling can act as a useful means to distinguish TCs from other mesenchymal cells, such as fibroblasts being vimentin-positive and CD34-negative, whereas TCs being double positive for CD34 and vimentin 76 . Giving different immune phenotypes, the researchers believe that there are different subpopulations of TCs even with the same ultrastructure and that such differences might be the basis of TCs region-specific heterogeneous functions61,80.

Table 1.

Immunophenotype of Telocytes in Various Organs.

SystemOrganMarkersReference

Cardiovascular system	Heart	CD34; c-kit; vimentin; PDGFRα; PDGFRβ	Bei et al. 24 , Zhou et al. 40 , Zhao et al. 41 , Chang et al. 42
	Vasculature	c-kit;	Gherghiceanu et al. 43
Respiratory system	Lungs	c-kit; CD34; vimentin	Zheng et al. 44
	Trachea and bronchi	c-kit; CD34; vimentin	Zheng et al. 45
Digestive system	Liver	CD34; PDGFRα; PDGFRβ; vimentin; c-kit	Xiao et al. 39
	Gallbladder	CD34; PDGFRα; c-kit; vimentin; nestin	Hinescu et al. 46
	Gastrointestinal tract	CD34; vimentin; PDGFRα; FOXL1; GLI1; SOX6; CD90; Lgr5	Vannucchi et al. 35 , Degirmenci et al. 47 , Shoshkes-Carmel et al. 48 , Kinchen et al. 49 , Karpus et al. 50 , Halpern et al. 51
	Spleen	vimentin; CD34; nanog; sca-1; c-kit	Chang et al. 36 , Zhang et al. 52
Female reproductive system	Uterus	CD34; c-kit; vimentin; PDGFRα; PDGFRβ; ER; PR; α-SMA; CD44; Sca-1; connexin; SK3 channels; T-type Ca2+ channels	Cretoiu et al. 53 , Ciontea et al. 54 , Klein et al. 55 , Hatta et al. 56 , Rosenbaum et al. 57
	Fallopian tube	CD34; vimentin; ER; PR, S-100; caveolin1; caveolin2; nestin	Cretoiu 33 , Cretoiu et al. 58
	Ovary	CD34; vimentin; PDGFRα; PDGFβ	Liu et al. 59 , Mazzoni et al. 60
	Placenta	CD34; c-kit; vimentin; caveolin1; TMEM16a	Suciu et al. 61 , Nizyaeva et al. 62
	Mammary gland	CD34; c-kit; vimentin	Mou et al. 63
Urinary system	Kidney	c-kit; CD34; vimentin; nestin; CD105	Li et al. 64 , Rusu et al. 65
	Ureter	CD34; CD105	Dobra et al. 66
	Urinary bladder	CD34; calreticulin; PDGFRα; α-SMA	Vannucchi et al. 34
Skin system	Skin	c-kit; CD34; vimentin	Ceafalan et al. 37
Male reproductive system	Testes	CD34; PDGFRα	Marini et al. 27
	Prostate	CD34; c-kit; TGFβ1; α-SMA; ERβ; VEGF; TNFR1	Sanches et al.67,68
	Epididymis	CD34; VEGF; S-100; vimentin	Hussein et al. 29
	Seminal vesicle	c-kit; CD34; desmin; S-100; ER; PR	Abd-Elhafeez et al. 30
Skeletal muscle system	Skeletal muscle	c-kit; caveolin-1; VEGF; PDGFRβ	Popescu et al. 69 , Manetti et al. 70 , Suciu et al. 71

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ER: estrogen receptors; PR: progesterone receptors; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Structural and Paracrine-Based Functional Evidence

The role of TCs is still not fully understood, but many relevant functions have been proposed, with some of them strongly confirmed by experimental data, while others are highly structural related and thus somewhat speculative. TCs contribute to the maintenance of normal organ structure, tissue homeostasis, information center, and mechanical sensing, by forming complex 3D network within interstitial compartment through various types of homocellular and heterocellular junctions 81 . First, structural or mechanical support was evidenced typically in intestinal muscularis, TCs build complex network framework through connections with various structures: smooth muscle cells, interstitial cells of Cajal (ICC), nerve bundles, blood vessels, and SCs niches; function to maintain normal peristaltic movements; and prevent tissue deformation in the gastrointestinal tract 82 . Similarly, mechanical support from TCs’ network also was observed in interstitial space of the urinary bladder during stretching activities 34 . Second, TCs contribute to cell-to-cell communication and signaling. TCs act on neighboring cells (especially SCs niches) either by direct contact or paracrine activity. Several highly expressed substances identified in TC secretome profile were carried by EVs, including cytokines, growth factors, mRNAs, epigenetic regulators like miRNAs, and other non-coding RNAs, which were believed to be involved in intercellular exchange with adjacent cells 83 . Meanwhile, stemness properties of TCs were also evidenced by multiple in vivo studies. TCs is an emerging component of SCs niches microenvironment, provide both structural and paracrine support for SCs niche in different organs, including the intestine, skeletal muscle, heart, lung, and skin7,24,47,48,84–89. Especially in gastrointestinal tract, subepithelial TCs act as “nursing cells” either through intercellular connections or through specific secretome, provide essential non-epithelial Wnts ligands and other activation or inhibition signals, to regulate proliferation, differentiation, maturation, and guidance of adjacent tissue-resident SCs and maintain homeostasis of the SCs niche microenvironment. Knock out of Porcupine (Porcn) and Wntless in Foxl1- or Gli1- expressing TCs, which were two key genes to functional maturation of Wnts, will lead to decrease in SCs and stemness properties, breakdown of SCs niches and impaired epithelial renewal47,48,90. In addition to the above effects, TCs may also be involved in immune response (immunomodulation and immunosurveillance) 91 , and electrical signal transduction (spreading the slow waves generated by ICC) 79 .

Protection Against Fibrosis

Fibrosis and regeneration are two opposite side of repair process after tissue injury or chronic inflammation. During fibrosis, via epithelial–mesenchymal transition (EMT), various cells including resident mesenchymal cells, or epithelial cells, are crucial sources of fibroblasts, followed with fibroblast transformation to myofibroblasts, which was the main component of ECM and a crucial biological mediator of fibrosis 92 . Uncontrolled fibrosis is characterized by hyperplasia of myofibroblasts and subsequent excessive deposition of ECM, tissue remodeling, and scar formation, finally leads to organ malfunction, increased cancer risk, and end-stage organ disease 93 .

Increasing evidence proved that TCs abnormalities (damage or loss) are closely related to many fibrosis-related diseases, such as systemic sclerosis, ulcerative colitis (UC), Crohn’s diseases (CD), heart failure, liver fibrosis, endometriosis (EMs), and acute salpingitis (AS)72,78,79,94–96. As TCs develop connecting or supporting structure within the whole interstitial compartment, fibrosis process will simultaneously spread to TCs. However, TC damage or loss might precede or be at the beginning of the onset of fibrosis, rather than being merely a consequence of the fibrotic process 95 . Nevertheless, reciprocal causation might exist between the development of fibrosis and TCs’ damage in fibrosis diseases.

However, accumulating evidence confirmed that, TCs transplantation contributed to reduction of ECM deposition, enhanced recovery of organ function in model of myocardial infarction (MI) and renal fibrosis97,98. Therefore, TCs provide a promising therapeutic opportunity to regeneration repair instead of tissue fibrosis, although the underlying mechanism(s) still need further investigation. The purpose of this review is to summarize current findings of TCs in various fibrotic diseases, with aim to probe future clinical perspectives.

Cardiovascular System

Cardiac TCs have been most extensively studied than any other tissues or organs. TCs preset in full layers of the heart wall, including epicardium, myocardium, endocardium, and cardiac valves, with the highest cell density in epicardium 99 . Longitudinal and cross 3D networks were formed through heterogeneous and homogeneous intercellular junctions between cardiac TCs and mast cell, fibroblasts, pericytes, and cardiac progenitor 100 . TCs also provide structure and functional support for SCs niches in epicardium 88 , with bidirectional posttranscriptional signaling exchanged between TCs and SCs through EVs 101 . Although in disease-affected cardiac tissues, TCs lose its essential roles in maintaining the integrity of structure and function. The number of TCs and Tps were decreased and even lost as a consequence of quantitative and qualitative changes in ECM composition, with negative correlation to the amount of mature fibrillar collagens and positive correlation to degraded collagens102,103. Even the aging human heart was featured with a gradual depletion of TCs 104 .

Multiple studies revealed therapeutic value of TCs. During acute experimental MI, TCs experienced significant loss in the first 1 or 2 days, while increased around the neovascularization border zone 30 days later, with direct physical contact or very narrow intercellular cleft (80–120 nm) to endothelial cells, and released vesicles containing various angiogenic micro-RNAs, therefore indicated that TCs were involved in neo-angiogenesis during late stage of MI 105 . Cardiac TCs transplantation in rat model of MI dramatically enhance the number of c-kit/CD34 double positive cells in the infarcted area, resulted in a substantial reduction in infarct size and collagen deposition, increased microvessel density (MVD) in infarcted and marginal zones, enhanced ventricular remodeling and post-infarcted cardiac function after 14 weeks41,97. Therapeutic value of TCs was also evidenced by its support on SCs niches, TCs abnormalities (damage or loss) will inevitably influence EVs secretion and impact local microenvironment, thus affecting the proliferation and differentiation of SCs 106 . Transplantation of human-induced pluripotent stem cell (iPSC) can protect cardiac function and alleviate ventricular remodeling of MI in mice, by reconstruction of the interstitial network of TCs and angiogenesis within the infarcted myocardium. In which, authors believed that TCs may play a unique role in contributing to the observed functional recovery 107 . More recently, cardiac TCs-EVs are capable of transferring macromolecular signals such as miRNA to adjacent cells, hence altering their transcriptional activity. Transplantation of miRNA-21-5P in rat MI model, the most abundant miRNA in cardiac TCs exosome, can facilitate angiogenesis, increase MVD in infarcted and border zones, reduce myocardial infarct size and fibrosis, and improve myocardial function via targeting and silencing Cdip1 gene to inhibit the apoptosis of microvascular endothelial cells 108 (Fig. 2). In calcific aortic valve disease (CAVD), TCs-EVs injection can reduce valve calcification and valve interstitial cells apoptosis by transferring miRNA-30b, and inhibiting wnt/β-catenin/Runx2 axis 110 (Fig. 2).

Figure 2.

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Schematic network that integrates the experimentally confirmed signaling pathways and functions of telocytes (TCs) involved in disease occurrence and treatment. ➀ In rat model of renal fibrosis, TCs transplantation can indirectly increase the expression‎ of hepatocyte growth factor (HGF) in vivo, further inhibit TGF-β1/Smad signaling pathway, prevent subsequent epithelial- mesenchymal transition (EMT) process and alleviate renal fibrosis 98 . ➁ In acute lung injury, TCs can reduce pulmonary inflammation and edema and facilitate proliferation and differentiation of airway epithelium by miRNA/ PI3K(p110α)/AKT/mTOR signal pathway 109 . ➂ In calcific aortic valve disease (CAVD), TCs extracellular vesicles injection can reduce valve calcification and inhibit valve interstitial cells apoptosis via transferring miRNA-30b, and then inhibit wnt/β-catenin/Runx2 axis 110 . ➃ In gastrointestinal tract, TCs provide non-epithelial Wnts and R-Spondins 3 for SCs to support proliferation and differentiation by working Wnt /β- catenin signaling pathway. Furthermore, Porcupine (Porcn), Wntless and R-Spondins 3 (RSPO3) in Foxl1- and Gli1-expressing TCs are critical for Wnts secretion and related signaling activation, which nurse SCs function and keep integrity of normal epithelium47,48,111. ➄ TCs provide Wnts and enhance in vitro decidualization and mesenchymal-epithelial transition (MET) of endometrial stromal cells (ESCs) by acting on Wnt /β- catenin signaling pathway 112 . ➅ TCs enhance the proliferation, adhesion and motility of ESCs in vitro by mediated ERK signaling pathway 113 . ➆ TCs enhances classical activated macrophages (M1) differentiation and phagocytosis of pelvic macrophages and inhibits mitochondria-mediated apoptosis by activation NF-κB 114 . ➇ In myocardial infarction (MI), TCs exosomal miRNA-21-5p targeted and silenced the Cdip1 gene and thus down-regulated the activated caspase-3 to inhibit the apoptosis of microvascular endothelial cells, which facilitated angiogenesis and regeneration and improved myocardial function 108 . ➈ In acute respiratory distress syndrome (ARDS), TCs promote proliferation and angiogenesis of vascular endothelial cells by transporting various miRNA and acting on PI3K(p110α)/AKT/mTOR signal pathway in TCs 115 . ➉ In mice model of inflamed lungs, TCs reduce oxidative stress and tissue damage via increased miRNA-146a-5p, then downregulate CREB1/DUOX2 pathway in TCs 116 . EMT: epithelial-mesenchymal transition; LPS: lipopolysaccharide; MET: mesenchymal-epithelial transition; VEGF: vascular endothelial growth factor.

Giving these results, transplantation of TCs may ameliorate fibrosis of cardiac via following mechanisms: (a) enhance cardiac angiogenesis, (b) improve structural support in reconstruction of TCs network within interstitial compartment, (c) rich amounts of signal substances, such as miRNA carried by TCs-EV or exosome, and (d) restore structural and functional support to activity of SCs niches.

Skin System

Skin TCs preset mainly in dermal reticular layer, with a few in dermal papilla layer. In normal skin, FIB-SEM tomography demonstrates that, TCs develop spatial 3D networks, Tps construct heterocellular contacts to surrounding cells: mast cells, fibroblasts, adipocytes, blood vessels, nerves and adnexal structures of skin. TCs maintain normal tissue structure by controlling their activity10,15,37. TCs were found surrounding SCs niches in human normal skin and acting as nurse cells 94 . Similarly, EVs were observed along with Tps, indicated rich amount of information exchange and functional regulation to adjacent cells from skin TCs 15 .

In skin diseases, such as psoriasis and systemic sclerosis (SSc), which manifest as over-production of autoantibodies and progressive fibrosis, TCs experience ischemia-induced cell degeneration: severe ultrastructural damages (swollen mitochondria, cytoplasmic vacuolization, lipofuscin bodies) or almost completely disappeared in full layer of skin as disease progressive94,117. Authors speculated that, skin TCs might be more susceptible to chronic ischemic microenvironment of SSc 94 . In consequence, damage or loss of TCs may affect the 3D structure of skin ECM. First, in normal dermis, Tps were usually collagen-embedded or lining elastic fibers, whereas Tps were surrounded with large and abnormal aggregates of elastin and collagen fibers in SSc skin to limit their spreading into the interstitium, thus impact normal construction of 3D structure 94 . Next, damage or loss of TCs might contribute to abnormal activation of fibroblasts and mast cells in SSc skin, lead to excessive deposition of ECM and fibrosis10,37,94. Last but not least, damage or loss of TCs was accompanied by disappearance of vascular wall-resident SCs niches, this will inevitably impact SCs-mediated tissue regeneration and lead to fibrosis 94 . Interestingly, loss of TCs was found to accompany fibrosis of multiple visceral organs in SSc, such as gastric wall, myocardium and lung 103 .

Similar results were reported in bleomycin-induced mouse model of scleroderma, an early stage of SSc; obvious cellular degeneration in ECM of dermis, such as breaking and shorting of Tps, nuclear fragmentation, progressive reduction, and disappearance of TCs were observed with aggravation of skin fibrosis, and authors suggested that TCs injury occurred in the beginning of fibrosis rather than the result of fibrosis 118 . In addition, TCs were considered to be source of myofibroblasts during the formation of dermal fibrosis, although the progressive reduction of CD34 in TCs was not parallel to the increased α-SMA expression‎ in myofibroblasts. This might be explained that, only part of TCs transition into myofibroblasts, with most of the rest experience degeneration and necrosis 118 . This opinion was consistent with others, in which human resident CD34+ stromal cells/TCs have progenitor capacity and are a source of α-SMA+ cells during tissue repair process119–121. In addition, giving the contact between TCs and macrophages in normal skin, and the fact that TCs enhanced classically activated macrophages (M1) differentiation 114 , authors proposed that TCs injury might lead to alternatively activated macrophages (M2), which was an important participator for promoting tissue fibrosis in many fibrotic diseases 118 .

So far, there is no report concerning the therapeutic application of TCs in skin diseases.

Liver

TCs mainly located in Disse space of liver, provide 3D structural support to hepatic stellate cells (HSCs), hepatocytes and SCs in interstitial compartment 39 . Hepatic fibrosis and liver cirrhosis are characterized by excessive activation of HSCs and deposition of ECM 122 . Close relationship between TCs and liver injury and fibrosis was documented. In human liver fibrosis, TCs, which were labeled with four different double immunofluorescence markers (CD34/PDGFRα or CD34/PDGFRβ or CD34/Vimentin or CD34/c-kit), all demonstrate severe reduction of TCs, with obvious collagen deposition, accumulation of inflammatory cells, and necrosis. However, researchers were unable to determine whether TCs damage was the cause or result of liver fibrosis 72 . Ultrastructural damage of TCs was also present in rat model of aflatoxin B1–induced liver injury 123 . Two potential mechanisms were proposed for TCs involvement in liver fibrosis. First, disruption of TCs based 3D interstitial structure will lose both paracrine loaded with exosomes and direct heterocellular contact on HSCs, subsequently contribute to abnormal activation of HSCs and fibrosis 101 , just like activation of fibroblast in skin tissue fibrosis 94 . Second, damaged TCs might lose their structural and functional support to hepatocytes and SCs regeneration, finally lead to liver fibrosis 87 .

Meanwhile, for treatment purpose, TCs showed its potential in tissue repair after liver injury. In murine model of partial hepatectomy, hepatic cell proliferation rate increased significantly at 48 and 72 hours, accompanied by a peak of TCs and hepatic SCs at 72 hours, indicate that TCs are participator closely related to hepatocytes and SCs regeneration 73 . What’s more, in Npc1 mutant mice, which manifested as enlarged spleen and altered metabolism of cholesterol and glycolipid, significantly increased splenic TCs were observed. Authors proposed that splenic TCs might act as a defender for enlarged spleen via recruiting hematopoietic SCs and macrophages to reduce progressive splenic damage and malfunction 52 . However, the involved mechanisms still need investigation.

Respiratory System

TCs were located in interstitial of lung or around terminal bronchioles, with 3D network connections between Tps and alveolar epithelial cells, nerves, blood vessels and SCs 89 . Lung TCs had specific gene and protein profiles which distinguished itself form other mesenchymal cells: SCs, fibroblasts, alveolar type II cells, airway basal cells and lymphocytes22,124–126. At gene level, Capn2, Fhl2 and Qsox1 were over-expressed in chromosome 1, which suggested TCs might be involved in regulating tissue homeostasis and maintaining structural integrity, anti-inflammation and alleviating fibrosis in lung diseases 127 . Among them, Capn2 plays a crucial role in morphogenesis and tissue homoeostasis. Fhl2 is associated with reversing inflammation and slowing fibrosis 128 . Qsox1 is involved in oxidative protein folding, cell cycle control and ECM remodeling. The most down-expression‎ of Pde5 in chromosome 3 is associated with development of pulmonary fibrosis and interstitial lung disease 22 . Protein profiles of lung TCs showed, elevated superoxide dismutase and acid ceramidase could reduce oxidative stress and inhibit fibrosis during injury 23 .

Meanwhile, TCs show its therapeutic potential in repair of tissue damage result from lung inflammation, which was characterized with excessive ECM deposition and pulmonary interstitial fibrosis. Similar in other tissues, TCs form close relationship with SCs niches in lung, support and nursing through nanocontact or paracrine activity on SCs, initiate and promote SCs-based tissue repair during acute lung injury 89 . TCs can reduce oxidative stress and tissue damage via increased miRNA-146a-5p, then downregulate CREB1/DUOX2 pathway in mice model of inflamed lungs 116 (Fig. 2). In ventilation-induced mice lung injury, TCs transplantation can alleviate inflammation, promote angiogenesis via vascular endothelial growth factor (VEGF) and improve lung function 129 . TCs transplantation in mouse model of lipopolysaccharide (LPS)-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) can relieve acute lung injury, promote angiogenesis and tissue repair through miRNA-21a-3p-PI3K(p110α)/AKT/mTOR signal pathway 115 (Fig. 2). Co-transplantation of TCs and mesenchymal stem cells (MSC) significantly relieve alveolar inflammation and injury, mechanism including enhanced migration, proliferation of MSC and TCs’ nutritional support for MSC 130 . Intraperitoneal administration of TCs yield reduced pulmonary inflammation and edema, and facilitated proliferation and differentiation of airway epithelium by providing nutrients with TCs-derived mediators and exosomes 109 (Fig. 2).

Urinary System

In urinary system, TCs mainly distributed in renal cortex interstitium and upper lamina propria of the renal pelvis, ureter and urinary bladder 131 . In renal cortical interstitium, TCs appeared around blood vessels and renal tubules, accompanied by EVs release surrounding Tps 38 . Loss or damage of TCs is closely related to occurrence of ureteral wall fibrosis. In experimental obstructive hydronephrosis, TCs reduction and collagen deposition were observed in thickened ureteral wall 132 . In patients with ureteropelvic junction obstruction (UPJO), decrease of TCs was accompanied by increased ratio of collagen to muscle contents 133 . These experiences further confirmed TCs’ roles for maintaining normal ureter structure.

TCs also showed its potential in therapeutic purpose. Renal fibrosis is the end stage of various renal diseases, which eventually leads to the destruction of renal parenchyma and renal failure. In a renal ischemia–reperfusion injury (IRI) model, in vivo administration of renal TCs can alleviate renal histological damage and save renal dysfunction, through growth factors mediated proliferation and anti-apoptosis of renal tubular epithelial cells 64 . In rat model of renal fibrosis, TCs transplantation can indirectly increase the expression‎ of hepatocyte growth factor (HGF), further inhibit TGF-β1/Smad signaling pathway, prevent subsequent EMT process and alleviate renal fibrosis (Fig. 2). However, in vitro TCs can’t yield any changes or impact on EMT and HGF production in TGF-β1-induced fibrosis cell model. Although the underlying mechanism of this discrepancy is unknown, TCs provide a promising breakthrough in treatment of renal fibrosis 98 .

Gastrointestinal Tract

TCs were widely distributed in full layer of gastrointestinal tract 35 , especially constituted the intestinal SCs niche within mucosal layer47,48. TCs support entire epithelium by forming a subepithelial plexus extending from stomach to colon tissues47,48. Due to multiple subtypes of TCs (expressing different immunophenotypes), there was no unified definition of such mesenchymal cells. They were generally identified or named by specific morphological characteristics.

Inflammatory bowel disease (IBD), including CD and UC, are chronic recurrent diseases and common cause of extensive intestinal wall fibrosis134,135. TC showed normal morphology and distribution likely maintaining their supposed roles in unaffected ileal segments 79 . While in IBD cases, architectural disorder and fibrosis of intestinal wall was accompanied by diseases severity related loss of TCs79,95. Loss of TCs was paralleled by decrease of c-kit positive ICC at myenteric plexus, these might explain dysmotility of gastrointestinal tract in IBD 136 . In addition, damaged TCs were embedded in ECM and lead to destruction of 3D structure due to hypoxia, further cause deformation of the gastrointestinal structure and impaired contacts with around cells, including immunocytes, fibroblasts, smooth muscle cells, ICC, and so on. Moreover, when studying human adipose tissue and intestinal wall affected by inflammation and repair (appendicitis, diverticulitis of large bowel and Crohn’s disease of the terminal ileum), the observed CD34+ TCs undergone a series of activation, proliferation and differentiation to α-SMA+ stromal cells (myofibroblasts), indicating that CD34+ stromal cells/TCs have progenitor capacity and are source of α-SMA+ stromal cells during tissue repair120,137.

Although there is no current application of cell transplantation for treatment of gastrointestinal diseases, TCs demonstrate its promising therapeutic value. TCs provide structural and functional support for SCs niches within gastrointestinal epithelium by providing non-epithelial sources of Wnts ligands and R-Spondins 3 (RSPO3), both were important regulator for WNT signaling pathway47,48,111. As we know, Wnt/β-catenin pathway is pivotal and indispensable for sustaining the self-renewal and proliferation of intestinal SCs 138 . Knockout of Porcn or Wntless gene required for Wnts secretion and RSPO3 in Foxl1- and Gli1-expressing intestinal stromal cells, resulted in reduction of SCs population, defect epithelial proliferation and crypt collapse47,48,111 (Fig. 2). These indicates that TCs act as the central coordinator of intestinal renewal, responsible for SCs mediated tissue repair and maintaining stability of local intestinal environment. Interestingly, single-cell RNA sequencing revealed a mesenchymal cell population, expressing SOX6, F3, CD142 and Wnt genes, was identified near the colonic crypt niche. Breakdown of intestinal epithelial structure in UC was accompanied by considerable reduction of these cells. Abundant Wnt signal for SCs proliferation further proves the classification of observed interstitial cells as almost similar to TCs under studying 49 .

Gallbladder TCs is a new player in gallstone disease. Current studies mainly focus on decreased density of TCs in patients with cholelithiasis, indicated close regulation of gallbladder and extrahepatic bile duct movement, bile component alterations, and chronic inflammatory process91,139,140. However, there is no solid evidence reporting the involvement of TCs in ECM remodeling or fibrosis in gallbladder tissues.

Female Reproduction System

TCs existed in various parts of female reproductive system, including vagina, cervix, uterus, uterine tubes, and ovary. Site-specific TCs subpopulations was observed with different immunophenotypes and may be related to specific functions, such as immunomodulation and immunosurveillance, muscular layer contractility, pregnancy maintenance, and tissue regeneration32,55,141. In female reproductive system, TCs specifically express ER and PR, suggested that its functions and activities were periodically controlled by hormones58,142. In normal oviduct, TCs distributed in lamina propria and muscular layer, involved in maintenance of normal structure and function, by creating 3D network with smooth muscle, blood vessels, nerve fibers, and so on 143 . TCs and Tps wrap around SCs to form SCs niches 96 .

Gynecological conditions are often accompanied by tissue fibrosis, such as premature ovarian failure (POF), EMs, intrauterine adhesions, AS, uterine leiomyoma, and ectopic pregnancy59,144–147. In mouse model of cyclophosphamide-induced POF, ovarian parenchymal cell injury is coupled with TCs reduction in fibrotic stroma which may be linked to reduced estrogen levels, resulting in damage of ovarian microenvironment and function 59 . In EMs- or AS-affected rat oviduct, decrease or loss of TCs was accompanied by extensive ultrastructural damage, including collapse of interstitial 3D network and disruption of TC-SCs niches, finally lead to oviduct fibrosis and tubal factor infertility78,96. Similar results were reported in clinical specimen from EMs and tubal ectopic pregnancy, in which, damage and loss of oviduct TCs was observed accompanied with fibrosis and reduced tubal motility 148 . On the contrary, in patients with uterine myoma 147 and ectopic pregnancy 146 , TCs appear compensatory increase in fallopian tube, then will decrease the cilia and muscular movement of oviduct, then lead to female fertility disorders146,147. In obstetric conditions, with the aid of TEM and immunophenotype studying, loss and impairment of TCs in human preeclampsia placenta (under the influence of hypoxia and malnutrition) was observed and differentiated into fibrocytes in fibrotic villi stroma, indicated that TCs potentially have functions related to immunomodulation, angiogenesis, and fibrosis 62 .

Uterine leiomyoma is characterized by ECM overproduction in myometrium, TC was found disappeared in leiomyoma and lose its control on tissue homeostasis, with excessive ECM deposition 149 . TCs are crucial components in pathogenesis of leiomyoma formation, supposed mechanisms including (a) TCs damage may affect hormone-regulated smooth muscle cell proliferation and apoptosis. (b) TCs may transform into interstitial cells upon damage since they are considered as progenitor cells of fibroblasts and myofibroblasts. (c) TCs damage linked to hypoxia and decreased angiogenesis in uterine fibroid149,150. (d) TCs induce nitric oxide synthase (NOS) production and play joined role with NOS-positive autonomic innervation in regulation of myometrial proliferation, microenvironment imbalance and ECM remodeling 151 .

TCs show emerging therapeutic role in gynecologic conditions, as evidenced by its proactive impact on peritoneal macrophage and endometrial stromal cells (ESCs) in our group. In vitro TCs can activate and enhance M1 differentiation and phagocytosis of pelvic macrophages, through inhibiting mitochondria-mediated apoptosis via activation of NF-κB in macrophages. This will be a promising way to restore the defective immunosurveillance, inhibit the onset of EMs and tissues fibrosis formation9,114. TCs can enhance in vitro the proliferation, adhesion, and motility of ESCs through the ERK pathway 113 (Fig. 2). Furthermore, TCs promote in vitro decidualization and mesenchymal-epithelial transition (MET) in ESCs through Wnt/β-catenin signaling pathway 112 (Fig. 2), consistent with TCs being a critical source of Wnts in the intestinal SCs niche 48 (Fig. 2). Thus, TCs provide a promising cell therapy for defective decidualization related gynecological conditions, fibrosis diseases, and reproductive problems.

Mammary Gland

In human mammary gland, TCs mainly distributed around capillaries and breast ducts, forming spatial 3D network structure with immunocytes, capillaries, lymphocytes, macrophages, and mast cells 1 . Rat mammary TCs was crucial for stromal structure and breast development, and TCs in different physiological stages demonstrate different immunohistochemical and ultrastructural characteristics 152 . Mammary resident CD34+ Stromal Cells/TCs was proposed as the origins for cancer-associated fibroblasts (CAFs) in invasive lobular carcinoma of breast, which may act as a guide for neoplastic cells, assist in ECM deposition and remodeling, tumor growth, invasion, metastasis, and angiogenesis, as well as modulating tumor immunity121,153.

The involution of post-lactational mammary gland is featured as alveoli collapse and ECM remodeling. TCs involved actively in such involution process in Mongolian gerbil, by surrounding collapsed alveoli and breast ducts with synthesis of Matrix Metallopeptidase 9 (MMP9) and VEGF, which was essential for ECM digestion and remodeling, and angiogenesis respectively 13 . Therefore, TCs have therapeutic potential in maintaining the dynamic balance of CAFs or ECM either in carcinoma of breast or fibrotic diseases.

Male Reproduction System

In male reproduction system, TCs distributed in inner genitalia, including prostate, testes, epididymis, seminal vesicle26–30. Prostatic TCs existed in interacinar region around the acinar smooth muscle, where they created Tps network around acini to support alveoli and smooth muscle differentiation, as well as the maintenance of interstitial compartment homeostasis at different phases 67 . The prostatic TCs undergone dynamic alterations under castration, such as phenotypic transitions, Tps loss, or folding, which can be reversed by testosterone, indicated androgen-dependent TCs play a key role in prostate tissue organization and reversing prostate involution by connecting with alveoli and smooth muscle 154 . Furthermore, TCs contributed to age-related structural alterations in the prostate by synthesizing VEGF and expressing TNFR1, which promoted angiogenesis and established a pro-inflammatory microenvironment respectively 14 .

Testicular TCs distributed and formed complex reticular structures around blood vessels and seminiferous tubules, with close contact between its long Tps and adjacent cells, such as peritubular myoid cells, mononuclear cells, intertubular steroidogenic Leydig cells 27 . TCs also existed in testes of different species60,155,156, with their unique structural distribution and potential roles including spermatogenesis control, structure maintenance, lipid metabolism, and cell signal transmission. In male fish, TCs produce MMP-2 and MMP-9, indicated TCs can undergo de-differentiation and contribute to ECM reorganization and tissue remodeling 60 . TCs in seminoma almost totally disappeared, accompanied by severe degeneration of testicular architecture and interstitial fibrosis. TCs damage/loss activate α-SMA+ myoid cells which contribute to tumor invasion and metastasis 157 . This is similar in breast cancer, TCs were considered the source of CAFs and facilitate tumor invasion and metastasis 153 . Therefore, modulation of TCs activity might provide a therapeutic approach in cancer biology. However, the relationship between the loss of TCs and disease development was still controversial. Whether abnormal seminoma microenvironment leads to damage or loss of TCs, or disruption of TCs-based signal network further trigger pathological changes of testicular tissue, will be an interesting topic and worth of in-depth investigation.

Skeletal Muscle

TCs located in endomysium and perimysium of skeleton muscle, form special 3D interstitial network with all type of cells within muscular tissue, support paracrine signaling trophic substance (such as VEGF) to both satellite and non-satellite, suggesting a key role in integrating signals for skeletal muscle fibers, regeneration and repair after trauma 69 . Moreover, by cell culture obtained from explant, TCs support and establish heterogeneous junctions with muscle SCs niche and exhibited specific capacities, including high proliferation capacity (CD105+, Ki67+), pluripotent capacity (Oct4+), and angiogenesis (VEGF+) 158 . TCs’ nursing role in neighboring satellite cell (SC)-mediated skeletal muscle regeneration was also evidenced by TC-SC morpho-functional interaction following damaged skeletal muscle condition 70 . In human fetal skeletal muscle, series changes of CD34+ TCs was observed during early stages of myogenesis, with peak number, immunopositivity and richest reticular network with blood vessels and myotubes at 10 to 11.5 weeks, suggesting their potential involvement in the early steps of myogenesis 159 .

Although lack of reports on TCs in fibrosis treatment, current studies lay the ground and provide new attractive target in the field of regenerative medicine in skeleton muscles repair.

Conclusion and Future Perspectives

In conclusion, this review summarized current findings that TCs, as a novel stromal cell population, are involved in fibrosis diseases in several organs or tissues, with confirmed therapeutic evidence in heart, liver, gastrointestinal tract, lung, kidney, female reproduction system. Due to intricate junctions and specific paracrine traits, TCs have been a spotlight to in-depth understanding its underlying molecular mechanisms. Giving that TCs are responsible for the process of fibrotic conditions, a pressing need for future research works to better discover and expand its relevant prophylactic or therapeutic roles in fibrosis-related diseases.

Acknowledgments

The authors thank the reviewers for their insightful comments.

Footnotes

Author Contributions: XJW took part in the conception of this review, drafted the manuscript, and prepared the figures and table. TQC and XJY revised and gave the final approval of submission.

Ethical Approval: This study was approved by authors’ institutional review board.

Statement of Human and Animal Rights: This article does not contain any studies with human or animal subjects.

Statement of Informed Consent: There are no subjects in this article and informed consent is not applicable.

Declaration of Conflicting Interests: The author(s) declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.

Funding: The author(s) disclosed receipt of the following financial support for the research, authorship, and/or publication of this article: This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (grant numbers 81971335 and 81571415).

ORCID iD: Xiao-jun Yang 

 https://orcid.org/0000-0001-5143-3357

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