활성산소 ROS가 염증을 개시하고 만성염증까지 일으키는 과정의 탐구!!

[문형철]

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3929010/

ROS는

단순한 독성 부산물이 아니라 염증 진행의 핵심 신호 분자입니다.

염증 부위에서 다형핵 호중구(PMNs)가

과도하게 ROS를 생성하면

내피세포 기능 장애와 조직 손상이 유발됩니다.

• 혈관 내피의 역할: 내피는 혈액에서 조직으로 거대분자와 염증세포가 이동하는 장벽입니다. PMN 유래 산화 스트레스는 inter-endothelial junctions(내피세포 간 접합부)을 열어 염증세포 이동을 촉진합니다.
• 이중 효과: 이동한 염증세포는 병원체·이물질을 제거하지만, 동시에 조직 손상을 일으킵니다.
• 이 리뷰는 특히 산화 스트레스 매개 신호전달 기전과 내피세포 중심의 메커니즘에 초점을 맞춥니다.

주요 내용 구성 (논문 구조 기반)

1. 도입: ROS가 염증성 질환 진행에서 신호 분자이자 매개체로 작용하는 배경.
2. 염증에서의 ROS 생성원과 조절:
   • NADPH oxidase 유래 ROS (호중구 호흡폭발의 주요 원천).
   • 미토콘드리아 유래 ROS (MtROS).
   • 비결합 eNOS 등 기타 소스.
3. ROS의 내피세포 기능 조절: tyrosine phosphatase 산화 등을 통한 신호 단백질 변형 → 내피 투과성 증가, 백혈구 접착·이동 촉진.
4. 조직 손상 기전: 과도한 ROS가 염증 반응을 증폭시키고 만성 염증·조직 손상을 유도하는 경로.

논문은 ROS가 생리적 방어와 병리적 손상을 동시에 매개한다는 관점에서, 염증성 질환(ARDS, 자가면역, 죽상동맥경화 등)의 치료 표적으로서의 가능성을 시사합니다

이 그림은

세포 내에서 슈퍼옥사이드(O₂•⁻)와 과산화수소(H₂O₂)가

어떻게 생성되고, 어떻게 제거되며, 더 위험한 활성산소로 전환되는지를 보여줍니다.

1. ROS 생성 경로 (왼쪽)

산소(O₂)로부터 슈퍼옥사이드(O₂•⁻)가 만들어지는 주요 경로:

• NADPH oxidase (NOX)
• Xanthine oxidase
• 미토콘드리아 전자전달계(ETC)
• Uncoupled eNOS (전자가 제대로 전달되지 않는 산화질소 합성효소)

생성된 O₂•⁻는

• SOD(슈퍼옥사이드 디스뮤타제)에 의해 H₂O₂로 전환됩니다.

2. H₂O₂의 운명

H₂O₂는 두 가지 방향으로 갈 수 있습니다.

해로운 방향으로 전환

• MPO(골수세포형과산화효소) → HOCl (차아염소산, 강력한 산화제)
• Fe²⁺ 존재 시 → OH• (하이드록실 라디칼, 가장 독성이 강한 ROS) → 이것이 Fenton 반응 / Haber-Weiss 반응입니다.

해독 방향으로 제거

• Catalase → H₂O + O₂
• Glutathione peroxidase (GPX) + GSH → H₂O + GSSG
• Peroxiredoxin (Prx) + Thioredoxin (Trx) 시스템 → H₂O

3. 주요 반응식 정리

Haber-Weiss / Fenton 반응

• Fe³⁺ + O₂•⁻ → Fe²⁺ + O₂
• Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + OH⁻ + OH• (가장 위험)

항산화 반응

• 2O₂•⁻ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂ (SOD)
• 2H₂O₂ → 2H₂O + O₂ (Catalase)
• H₂O₂ + 2GSH → 2H₂O + GSSG (GPX)
• H₂O₂ + Prx(SH)₂ → 2H₂O + PrxSS (Peroxiredoxin)
• PrxSS + Trx(SH)₂ → Prx(SH)₂ + TrxSS (Thioredoxin에 의한 재생)

핵심 포인트

• 미토콘드리아 ETC는 주요 ROS 생성원 중 하나입니다.
• O₂•⁻ → H₂O₂ → OH• 로 갈수록 독성이 급격히 증가합니다.
• 세포는 SOD, Catalase, GPX, Prx-Trx 시스템으로 이를 철저히 통제합니다.
• 이 균형이 깨지면 산화 스트레스가 발생하고, 노화·염증·암·신경퇴행 등 다양한 병리로 이어집니다.

이 그림은 세포막에 존재하는 NOX 효소군이 어떻게 조립되고 활성화되어 슈퍼옥사이드(O₂•⁻)를 생성하는지 보여줍니다.

각 패널 설명

a. 전형적인 NADPH Oxidase (주로 NOX2, 식세포형)

• 막에 고정된 Cyt b558 (gp91phox + p22phox)가 핵심 촉매 부분
• 세포질에 있는 조절 서브유닛들(p47phox, p67phox, p40phox)과 Rac이 모이면서 활성화
• PKC, AKT 등에 의한 인산화와 GEF에 의한 Rac 활성화가 필요
• 완전히 조립되면 NADPH를 산화시키면서 O₂•⁻를 생성

b. NOX1

• NOX1 + NOXA1 + NOXO1 + Rac 조합으로 활성화
• 구조적으로 NOX2와 유사하지만 조절 단백질이 다름

c. NOX4

• 비교적 단순. 막에 존재하며 지속적으로(constitutive) 활성인 경우가 많음
• 별다른 세포질 조절 서브유닛이 거의 필요 없음

d. NOX5

• 칼슘(Ca²⁺)에 의해 직접 조절됨
• N-말단에 EF-hand 도메인이 있어 칼슘이 결합하면 활성화

e. DUOX (Dual Oxidase)

• NOX와 유사하지만 Peroxidase domain이 추가로 붙어 있음
• 칼슘에 의해 조절되며, H₂O₂를 더 직접적으로 생성하거나 과산화효소 활성을 가짐

핵심 요약

NOX 종류주요 특징활성화 방식

NOX2	식세포의 주력 ROS 생성원	여러 서브유닛 조립 필요
NOX1	상피세포 등에서 중요	NOXA1/NOXO1 + Rac
NOX4	지속적 활성, 섬유화·암 관련	거의 constitutive
NOX5	칼슘 의존성	Ca²⁺ 직접 결합
DUOX	Peroxidase 도메인 보유	Ca²⁺ 조절

이 그림은 미토콘드리아 내막에 있는 전자전달계(Complex I~IV)의 구조와, 어디에서 슈퍼옥사이드(O₂•⁻)가 주로 생성되는지를 보여줍니다.

전자 흐름 순서

1. Complex I
   • NADH로부터 전자를 받음 (FMN → Fe-S 클러스터)
   • 전자를 Coenzyme Q (유비퀴논)로 전달
2. Complex II
   • 숙신산(Succinate)으로부터 전자를 받음 (FAD → Fe-S → Cyt b560)
   • 역시 Coenzyme Q로 전자 전달
   • (양성자를 펌핑하지 않음)
3. Coenzyme Q (Q/QH₂)
   • Complex I과 II에서 받은 전자를 Complex III로 전달
4. Complex III
   • QH₂로부터 전자를 받아 Cytochrome c로 전달
5. Cytochrome c → Complex IV
   • 최종적으로 산소(O₂)에 전자를 전달하여 물(H₂O)을 만듦

ROS가 주로 생성되는 곳 (빨간 화살표)

• Complex I: 전자가 새어나가며 O₂•⁻ 생성 (가장 중요한 부위 중 하나)
• Complex III: Q-cycle 과정에서 전자 누출로 O₂•⁻ 생성

주요 억제제와 효과

억제제작용 부위효과

Rotenone	Complex I	Complex I에서 ROS 생성 증가
Myxothiazol	Complex III	Complex III ROS 생성 억제/변화
Antimycin A	Complex III	Complex III에서 ROS 생성 크게 증가

핵심 포인트

• 전자전달계가 완전히 잘 흐를 때보다, 전자 흐름이 막히거나(억제제) 과도하게 환원될 때 ROS가 더 많이 생성됩니다.
• 이전 대화에서 다룬 ISOMRs 중 Complex I과 Complex III가 가장 대표적인 mtROS 생성 부위입니다.
• Complex I은 주로 matrix 쪽으로, Complex III는 막 사이 공간(IMS) 쪽으로 슈퍼옥사이드를 방출하는 경향이 있습니다.

Fig. 4. ROS에 의한 Inflammasome 활성화

이 그림은 세포 내 활성산소(ROS)가 어떻게 NLRP3 인플라마좀을 활성화시켜 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-18)을 분비하게 만드는지 보여줍니다.

주요 과정 설명

1. ROS 생성 증가
   • NADPH oxidase (막에 있는 p22phox + Rac) 활성화
   • 미토콘드리아 ETC 기능 이상
   • 병원체 관련 분자패턴(PAMP), 손상 관련 분자패턴(DAMP), 세균 감염 등이 자극
2. ROS 감지
   • 증가한 ROS가 Thioredoxin(Trx)–TXNIP 복합체에 작용
   • TXNIP가 Trx에서 떨어져 나와 NLRP3에 결합
3. Inflammasome 조립
   • NLRP3 + ASC + Pro-caspase-1/12가 모여 인플라마좀 형성
4. 활성화와 사이토카인 분비
   • Caspase-1/12가 활성화됨
   • Pro-IL-1β → 활성 IL-1β
   • Pro-IL-18 → 활성 IL-18
   • 이 사이토카인들이 강력한 염증 반응을 일으킴
5. 악순환
   • 기능 이상이 생긴 미토콘드리아나 자가포식(autophagy/mitophagy) 장애가 ROS를 더 증가시켜 인플라마좀 활성화를 증폭

핵심 포인트

• ROS는 단순한 독성 물질이 아니라, 염증 반응을 시작하는 중요한 신호 분자로 작용합니다.
• 특히 NLRP3 인플라마좀은 ROS에 매우 민감하게 반응하는 대표적인 센서입니다.
• 미토콘드리아 기능 장애 → ROS 증가 → 인플라마좀 활성화 → 만성 염증으로 이어지는 경로가 노화, 대사질환, 신경퇴행성 질환, 암 등에서 중요하게 작용합니다.

이전 그림들(ROS 생성, NOX, 미토콘드리아 ETC)과 연결하면, 미토콘드리아와 NADPH oxidase에서 나온 ROS가 염증을 어떻게 촉발하는지를 한눈에 보여주는 그림입니다.

그림 설명: eNOS의 Coupled vs Uncoupled 상태

이 그림은 내피형 산화질소 합성효소(eNOS)가 정상적으로 작동할 때와, 기능이 이상해졌을 때(uncoupled) 어떻게 달라지는지를 보여줍니다.

a. 정상 상태 (Coupled eNOS)

• 보조인자 BH4(테트라하이드로비옵테린)가 충분할 때
• eNOS가 L-arginine + O₂ + NADPH를 이용해 → 산화질소(NO)와 L-시트룰린을 정상적으로 생성
• BH4 ↔ BH₃H⁺ 순환이 원활하게 유지됨
• NO는 혈관 이완, 항염증, 항혈전 작용 등 유익한 역할을 함

b. 이상 상태 (Uncoupled eNOS)

• BH4가 부족해지거나 BH2로 산화됨
• 또는 퍼옥시나이트라이트(ONOO⁻)가 증가하면서 BH4를 파괴
• 이때 eNOS는 더 이상 NO를 제대로 만들지 못하고 → 대신 슈퍼옥사이드(O₂•⁻)를 생성
• 생성된 O₂•⁻는 남아있는 NO와 결합하여 → 더 강력한 산화제인 ONOO⁻(퍼옥시나이트라이트)를 만듦
• 악순환: ONOO⁻가 BH4를 더 파괴 → uncoupling이 더 심해짐

핵심 의미

상태주요 산물결과

Coupled	NO	혈관 보호, 항염증
Uncoupled	O₂•⁻ + ONOO⁻	산화 스트레스, 혈관 손상

Uncoupled eNOS는 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 노화 등에서 산화 스트레스를 일으키는 중요한 원인 중 하나입니다.

이 그림은 세포가 산화 스트레스에 대응하기 위해 작동하는 가장 중요한 항산화 전사인자 시스템인 Nrf2-Keap1 경로를 보여줍니다.

a. Nrf2 활성화 과정

1. 평상시
   • Nrf2는 Keap1과 결합한 상태로 세포질에 머물러 있음
   • Keap1이 Nrf2를 유비퀴틴화시켜 분해되도록 유도 → Nrf2 수준이 낮게 유지
2. 산화제/독소 노출 시
   • ROS나 독소가 Keap1의 구조를 변화시킴
   • Nrf2가 Keap1에서 분리됨
3. 핵으로 이동
   • 유리된 Nrf2가 핵 안으로 들어감
   • ARE(Antioxidant Response Element)라는 DNA 부위에 결합
   • 보조인자(Maf, Jun, ATF 등)와 함께 작용
4. 항산화 효소 발현 증가
   • Gpx2 (글루타티온 퍼옥시다제 2)
   • NQO1 (NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1)
   • HO-1 (heme oxygenase-1)
   • 기타 항산화·해독 관련 유전자들이 대량 발현

b. 전체적인 보호 효과

• ROS 증가 → 산화 스트레스 발생
• Nrf2가 활성화되면 → 항산화 효소들이 늘어나 세포 항산화 방어력이 강화됨 → 손상 관련 유전자 발현을 억제하여 조직 보호 효과

결과적으로 산화 스트레스로 인한 세포 손상(특히 급성 폐손상 등)을 줄여줍니다.

핵심 포인트

Nrf2는 “산화 스트레스 센서 + 항산화 방어 사령관” 역할을 합니다. Keap1이 브레이크 역할을 하고, 스트레스가 오면 브레이크가 풀리면서 Nrf2가 항산화 유전자를 대량 생산하게 만드는 구조입니다.

이 그림은 염증 부위로 백혈구(특히 호중구)가 혈관 안에서 밖으로 빠져나가는 과정인 백혈구 혈관외 유출(Leukocyte extravasation)을 단계별로 보여줍니다.

a. 주요 세포 접착 분자 (CAMs) 종류

백혈구와 혈관내피세포가 서로 붙을 때 사용하는 분자들입니다.

• Selectin 가족
  • P-Selectin / E-Selectin (내피세포)
  • L-Selectin (백혈구)
• Integrin 가족
  • LFA-1, Mac-1 (백혈구)
• Immunoglobulin superfamily
  • ICAM-1 / VCAM-1
  • PECAM-1
  • JAM
  • CD99L

b. 이동 과정의 6단계

단계명칭주요 내용

Step 1	Rolling (구르기)	Selectin에 의한 약한 결합으로 백혈구가 혈관 벽을 따라 천천히 굴러감
Step 2	Activation (활성화)	케모카인(CXCL1, CXCL8 등)이 백혈구를 자극하여 Integrin을 활성화
Step 3	Adhesion (단단한 접착)	활성화된 Integrin이 ICAM-1/VCAM-1과 강하게 결합하여 완전히 멈춤
Step 4	Crawling (기어가기)	내피세포 표면을 따라 이동하며 빠져나갈 지점을 찾음
Step 5	Transendothelial migration	내피세포 사이를 뚫고 나감 (주로 paracellular route, 일부 transcellular route)
Step 6	Diapedesis	혈관 벽을 완전히 통과하여 조직으로 나감

추가 설명

• Trans-migratory cups: 내피세포가 백혈구를 감싸듯이 도와주는 구조
• LBRC (Lateral Border Recycling Compartment): 내피세포 접합부에서 막을 재순환시켜 백혈구가 잘 지나가도록 도움

핵심 포인트

이 과정은 정상적인 면역 반응에 필수적이지만, 과도하게 일어나면 조직 손상과 만성 염증을 일으킵니다. 이전 그림들에서 다룬 ROS와 인플라마좀이 바로 이 백혈구 모집과 활성화를 촉진하는 중요한 신호로 작용합니다.

이 그림은 혈관내피세포 사이에서 세포를 단단히 연결해주는 두 가지 주요 접합 구조를 보여줍니다.

1. 상부: Tight Junction (밀착연접)

물질을 거의 통과시키지 않는 가장 단단한 접합입니다.

• Occludin (녹색)
• Claudin (빨간색)
• JAM (Junctional Adhesion Molecule, 분홍색)

이 막 단백질들은 이웃 세포의 같은 단백질과 결합하여 “봉인” 역할을 합니다.

세포질 쪽에서는:

• ZO-1이 Occludin/Claudin과 연결
• α-Catenin (αCat)이 액틴 세포골격과 연결

2. 하부: Adherens Junction (접착연접)

세포 간 접착을 유지하고 기계적 강도를 제공합니다.

• VE-cadherin (혈관내피 특이적 카데린)이 핵심
• 칼슘(Ca²⁺) 의존적으로 이웃 세포의 VE-cadherin과 결합

세포질 쪽 연결:

• p120-catenin → VE-cadherin의 안정성 유지
• β-Catenin (βCat) → α-Catenin과 연결
• γ-Catenin (γCat, plakoglobin)
• α-Catenin → 액틴 필라멘트와 연결
• JMD (Juxtamembrane Domain)

핵심 의미

이 접합 구조들이 정상적으로 유지되어야 혈관 장벽 기능이 지켜집니다. 염증이나 ROS가 증가하면 이 단백질들의 인산화·내재화·분해가 일어나면서 접합이 느슨해지고, 백혈구가 쉽게 빠져나가거나(이전 Fig. 7의 diapedesis) 혈관 투과성이 증가하게 됩니다.

즉, 이전 그림에서 본 백혈구 혈관외 유출이 가능하려면 이 Tight junction과 Adherens junction이 일시적으로 열리거나 재구성되어야 합니다.

Fig. 9. 액틴 필라멘트의 동적 행동 (Actin Tread-milling)

이 그림은 세포 골격의 핵심인 액틴 필라멘트가 어떻게 계속 조립되고 분해되면서 동적으로 움직이는지를 보여줍니다. 이 현상을 tread-milling이라고 합니다.

기본 구조

• Barbed end (+): 성장하는 끝 (중합이 잘 일어남)
• Pointed end (-): 줄어드는 끝 (해중합이 잘 일어남)

주요 과정

1. 중합 (Polymerization) – 오른쪽
   • ATP-Actin(노란색)이 Barbed end(+)에 붙으면서 필라멘트가 길어짐
   • Profilin이 ATP-Actin을 공급하여 중합을 촉진
2. 해중합 (Depolymerization) – 왼쪽
   • 시간이 지나면 ATP가 가수분해되어 ADP-Actin(파란색)으로 바뀜
   • Cofilin, ADF, Gelsolin 등이 Pointed end(-)에서 필라멘트를 자르거나(severing) 분해를 촉진
   • ADP-Actin 단량체가 떨어져 나옴
3. 재활용
   • 떨어진 ADP-Actin이 다시 ATP와 교환되어 ATP-Actin으로 재생됨
   • Profilin이 이 과정을 도와 다시 중합에 사용

조절 인자 요약

인자역할

Profilin	ATP-Actin 공급 → 중합 촉진
Cofilin / ADF	필라멘트 절단 + 해중합 촉진
Gelsolin	Ca²⁺ 존재 시 (+) 끝을 막아 성장을 억제

핵심 의미

액틴 필라멘트는 한쪽에서는 자라고 다른 쪽에서는 줄어들면서 방향성 있는 움직임을 만듭니다. 이 동적 재구성이

• 세포 이동
• 백혈구의 crawling과 diapedesis
• 내피세포 접합부 재구성

등에 필수적입니다. 이전 그림들에서 본 백혈구 이동과 혈관 투과성 변화에 액틴 역학이 직접적으로 관여합니다.

Fig. 10. ROS에 의한 백혈구 이동 증가와 접합부 투과성 증가 신호전달

이 그림은 ROS가 혈관내피세포에서 어떻게 염증 반응을 증폭시키고, 백혈구가 쉽게 빠져나가도록 만드는지를 종합적으로 보여줍니다.

주요 신호 흐름

1. 자극 유입
   • TLR, RTK, GPCR 등 다양한 수용체가 활성화
   • 칼슘 유입 (TRPC/M 채널), DAG, IP3 등 이차 전달물질 생성
2. ROS 생성
   • Rac이 활성화되면서 NADPH oxidase가 ROS를 대량 생산
   • 미토콘드리아에서도 ROS 증가 가능
3. ROS의 핵심 작용
   • NF-κB 활성화 → 염증 유전자 발현 증가 (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, P-selectin 등)
   • Weibel-Palade body (WPB)에서 P-selectin과 CXCL8(IL-8) 분비 촉진
   • 티로신 키나아제 활성화 (c-Src, PYK2, PKC, FAK)
4. 접합부 붕괴
   • c-Src / PYK2가 VE-cadherin의 특정 티로신 잔기(Y645, Y658, Y731, Y733)를 인산화
   • 인산화된 VE-cadherin은 β-catenin, p120-catenin과의 결합이 약해짐
   • Adherens junction이 불안정해지면서 세포 사이 틈이 벌어짐
5. 결과
   • 백혈구가 내피세포에 더 잘 붙고 (adhesion 증가)
   • 접합부가 느슨해져서 백혈구가 쉽게 빠져나감 (permeability 증가)
   • 염증이 증폭되는 악순환 형성

핵심 요약

ROS는 단순히 조직을 손상시키는 독성 물질이 아니라, 내피세포의 접착분자 발현을 늘리고 + 접합부를 느슨하게 만들어 백혈구 침윤을 촉진하는 중요한 염증 신호 분자로 작용합니다.

이전 그림들(NOX, 미토콘드리아 ROS, Nrf2, 인플라마좀, 백혈구 이동, 접합부 구조)이 모두 이 그림에서 하나로 연결됩니다.

Fig. 12. ROS에 의한 세포 생존 vs 세포사멸 신호전달 경로

이 그림은 ROS 농도에 따라 세포가 생존 신호를 받을지, 아니면 아폽토시스(세포사멸)로 갈지가 어떻게 결정되는지를 보여줍니다.

왼쪽: 생존 신호 경로 (낮은~중간 ROS)

• TNFR1이 자극되면 TRADD – RIP1 – TRAF2 복합체 형성
• NF-κB 활성화 → 항아폽토시스 단백질 발현 (cIAP2, Bcl-xL, FLIP 등)
• 일시적인 JNK 활성화 → Jun D → AP-1 활성화
• MnSOD(망간 슈퍼옥사이드 디스뮤타제) 발현 증가 → ROS를 제거하여 보호
• 결과: 세포가 살아남음

오른쪽: 아폽토시스 경로 (높은 ROS)

• ROS가 과도하게 높으면
  • 지속적인 JNK 활성화
  • Cardiolipin(CL) 산화 → 미토콘드리아 외막 투과성 증가
  • Bax/Bak 활성화 → Cytochrome c 방출
  • Apaf-1 + Caspase-9 → Caspase-3 활성화 → 세포사멸
• Fas 수용체나 TNFR1을 통한 외인성 경로도 관여
  • FADD → Procaspase-8 활성화
  • 높은 Caspase-8 → t-Bid 생성 → 미토콘드리아 경로 증폭

핵심 균형

ROS 수준주요 경로결과

낮음~중간	NF-κB, 일시적 JNK, MnSOD	생존
높음	지속적 JNK, 미토콘드리아 손상, Caspase 활성화	아폽토시스

요약

ROS는 “양날의 검”입니다. 적당한 양의 ROS는 항산화 방어와 생존 신호를 유도하지만, 과도한 ROS는 미토콘드리아를 손상시키고 Caspase cascade를 작동시켜 세포를 죽입니다.

이전 그림들에서 본 ROS 생성(미토콘드리아 ETC, NOX, uncoupled eNOS)과 항산화 방어(Nrf2, SOD, GPX 등)가 바로 이 생존/사멸의 균형을 결정하는 핵심 요소입니다.