Re: Trained immunity의 만성염증, 악성종야에서의 역할 탐구!! 2025 네이처!!

[문형철]

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12450111/

논문 핵심: Nature Reviews Immunology 2025년 7월호(온라인 2025년 1월 31일)에 실린 리뷰

Trained immunity in chronic inflammatory diseases and cancer (Hajishengallis G, Netea MG, Chavakis T)입니다.

PMC12450111, PMID 39891000.

훈련된 면역(trained immunity, TRIM)이

감염에 대한 이득뿐만 아니라

만성 염증성 질환의 공통 기전이자 암에서 항종양 효과를 유도할 수 있는 표적이라는 점을 정리한 논문입니다.

trained immunity’ (TRIM) 이란 무엇인가

전통적으로 면역 기억은

T·B세포의 항원 특이적 적응면역만의 속성으로 여겨졌습니다.

그러나

선천면역세포(단핵구, 대식세포, 호중구, NK세포 등)도

이전 자극을 후성유전적(epigenetic) 기억으로 남기고,

이후 다른 자극에 더 빠르고 강하게 반응합니다.

이를 TRIM이라고 부릅니다.

• 1차 자극 후 대사 재프로그래밍(해당과정 증가, 콜레스테롤 생합성 등)과 염색질 접근성 변화가 일어납니다.
• 자극이 사라져 세포가 표현형적으로 기저 상태로 돌아가도, 염증·골수계 분화 관련 유전자의 프로모터/인핸서가 열린 상태로 남아 있습니다.
• 2차 자극 시 전사인자가 빠르게 결합해 사이토카인 생산, 식균작용, 산화폭발 등이 강화됩니다.
• 항원 특이성이 거의 없어 BCG, β-glucan, LPS, heme 등 다양한 자극이 서로 다른 병원체나 무균 염증에도 교차 효과를 냅니다.

단핵구 수명이 짧아(수일)

TRIM이 1년 이상 지속되는 현상을 설명하기 위해

**중심 TRIM(central TRIM)**과 **말초 TRIM(peripheral TRIM)**을 구분합니다.

• 중심 TRIM: 골수 조혈줄기세포·전구세포(HSPC, HSC, MPP, GMP)에서 일어납니다. IL-1β, GM-CSF, type I/II IFN 등이 HSPC를 재프로그래밍해 골수계 편향 조혈을 오래 유지합니다. 훈련된 HSPC를 이식하면 그 후손 성숙 골수세포도 과반응성을 물려받습니다.
• 말초 TRIM: 순환 단핵구·조직 상주 대식세포(폐포대식세포, 미세아교세포 등)·장수 NK세포에서 직접 유도됩니다.

β-glucan은 dectin-1을 통해 말초 대식세포를 자극하고, 여기서 나온 IL-1β가 골수에 도달해 HSPC를 훈련시키는 경로가 대표적입니다. LPS에 의한 중심 TRIM에는 C/EBPβ가 중요합니다.

왼쪽이 중심 TRIM(central trained immunity),
오른쪽이 **말초 TRIM(peripheral trained immunity)**입니다.

두 경로가 완전히 분리된 것이 아니라,
골수에서 훈련된 세포가
혈관을 타고 말초로 나가 합류하기도 합니다(점선 화살표).

왼쪽: 중심 TRIM — 골수에서 기억을 각인한다

유도체(Inducers)는 β-glucan, BCG, 그 밖의 감염·염증 자극입니다.
이들이 직접 HSPC를 건드리는 경우보다, 말초에서 만들어진 매개체(Mediators)가 골수로 전달되는 경우가 많습니다.

• 매개체: IL-1β, GM-CSF, type I·II IFN
• 표적: HSC → MPP → GMP로 이어지는 골수계 분화축

이 과정에서 HSPC에 대사·후성유전 적응이 일어납니다. 작은 박스에 그려진 내용이 그 핵심입니다.

• TCA cycle이 줄어들고(↓TCA)
• 해당과정이 상대적으로 우세해지며
• 염색질이 열린 상태(open chromatin)로 남습니다

그 결과 trained myelopoiesis(훈련된 골수계 조혈)가 됩니다. 골수에서 나오는 단핵구·호중구 수가 늘고, 그 세포들은 나중에 다른 자극을 만나면 더 강하게 반응합니다.

HSPC는 수명이 길기 때문에, 단핵구처럼 며칠 만에 사라지는 세포와 달리 수개월~1년 이상 기억이 유지됩니다.


오른쪽: 말초 TRIM — 조직에서 바로 훈련된다

피부, 폐, 장 같은 말초 조직에서 국소 감염·염증 자극이 들어오면, 그 자리에 있는 대식세포가 직접 훈련됩니다.
작은 박스의 내용은 왼쪽과 비슷합니다.

• 대사·후성유전 적응
• TCA↓, open chromatin

훈련된 조직 대식세포는 미생물 살균능이 강화됩니다(Enhanced microbial killing).
동시에 왼쪽에서 나온 **중심 훈련 호중구(Centrally trained neutrophil)**가 혈관을 타고 같은 조직으로 들어와 합류합니다.

즉 말초에서 일어나는 강한 살균·염증 반응은
① 그 조직에서 직접 훈련된 대식세포 +
② 골수에서 이미 훈련되어 출동한 호중구
두 가지가 겹친 결과일 수 있습니다.

그림이 강조하는 임상적 의미

1. 지속성
   말초 단핵구만 보면 TRIM이 오래 갈 이유가 없습니다. 골수 HSPC에 기억이 남는 중심 TRIM이 있어야 “1년 후에도 과반응”이 설명됩니다.
2. 동반이환의 고리
   치주염·관절염·심근경색 같은 한곳의 염증이 IL-1β 등을 통해 골수를 훈련시키면, 그 골수가 다른 장기(관절, 혈관, 신장 등)로 과반응 골수세포를 계속 보냅니다. 논문에서 말하는 maladaptive TRIM의 해부학적 기반이 이 그림입니다.
3. 암에서의 양면
   같은 경로를 종양이 이용하면 면역억제성 골수세포가 늘어나고, β-glucan·BCG로 의도적으로 훈련시키면 항종양 호중구·대식세포가 늘어납니다. 그림의 “trained myelopoiesis”가 어느 쪽으로 기울느냐가 치료 전략의 분기점입니다.
4. 대사 박스의 함의
   TCA↓ + open chromatin은 이후 논문에서 나오는 해당과정 우세, 콜레스테롤/메발로네이트, ROS, HIF-1α 경로와 연결됩니다. 케토/BHB나 미토콘드리아 조절이 TRIM 강도에 영향을 줄 수 있는 지점입니다.

한 줄로 정리하면, **왼쪽은 “공장(골수)을 재프로그래밍해서 오래 가는 병력을 만든다”**이고, **오른쪽은 “전선(조직)에서 바로 병사들을 훈련시킨다”**입니다. 두 공장이 혈관으로 이어져 있다는 점이 이 그림의 핵심입니다.

감염에서의 이득 (Beneficial TRIM)

BCG 백신이 가장 잘 연구된 TRIM 유도제입니다. 결핵 외에 바이러스, 기생충, 세균 감염에 대한 비특이적(heterologous) 보호를 줍니다.

• 소아에서 전체 사망률·입원율 감소(특히 저소득 국가).
• 고령자 ACTIVATE 시험에서 호흡기 감염(특히 바이러스) 약 80% 감소.
• COVID-19에 대해서는 감염 자체 예방 효과는 일관되지 않았으나 사망률 감소 가능성이 제시됐습니다.
• 홍역 포함 백신, 경구 폴리오 백신, 인플루엔자 백신, 일부 COVID-19 백신도 TRIM을 유도한다는 보고가 있습니다.

진화적으로는 적응면역이 미성숙한 영유아기에 광범위한 감염 방어를 제공하는 기전으로 해석됩니다.

만성 염증에서의 부적응 TRIM (Maladaptive TRIM)

최근 2–3년 연구가 핵심입니다.

전신 염증(치주염, 관절염, 당뇨, 심근경색, 뇌졸중 등)이

골수 HSPC에 염증 기억을 각인시키면,

이후 다른 장기로 과반응성 골수세포가 지속적으로 공급되어

**동반이환(comorbidity)**을 악화시킵니다.

대표 실험:

결찰 유발 치주염(LIP) 마우스에서 염증이 해소된 뒤에도 HSPC에 후성유전 기억이 남습니다.

이 훈련된 골수/HSC를 이식받은 마우스는 이후 콜라겐항체 유발 관절염(CAIA)이 더 심해지고,

반대로 관절염 훈련 골수를 이식하면 치주염이 더 심해집니다.

인간 치주염도 전신 염증과 조혈 활성 증가와 연관됩니다.

비슷한 논리가 류마티스관절염, 심혈관질환(산화 LDL 등 DAMP에 의한 훈련), 죽상경화에도 적용됩니다. TRIM 자체는 “고장”이 아니라, 맥락에 따라 이득이 될 수도 해가 될 수도 있는 증폭 기전입니다. 만성 질환에서는 지속적인 과염증을 키우는 쪽으로 작용합니다.

위쪽 점선 박스: 훈련된 골수가 뼈를 어떻게 깎는가

훈련된 골수(trained bone marrow)에서 나온 훈련된 골수세포(trained myeloid cells)가 염증성 사이토카인(특히 Th17을 유도하는 IL-6, IL-23)과 조직 분해 효소를 냅니다.
이것이 Th17을 활성화하고, Th17이 낸 IL-17이 파골세포 전구세포에 RANKL을 올려 파골세포(osteoclast)를 만듭니다. 그 결과 **골 흡수(bone erosion)**가 일어납니다.
즉 “골수 기억 → 과잉 골수세포 → Th17/IL-17/RANKL → 뼈 소실”이 이 그림의 최종 출력입니다. 치주 골 소실뿐 아니라, 같은 논리로 관절 골 파괴에도 연결됩니다.

가운데: 1차 자극 → 해소 → 2차 자극 (핵심 스토리)

가로축은 시간, 세로축은 myelopoiesis response입니다.

1. Health
   기저 골수계 조혈(basal myelopoiesis).
2. PRIMARY STIMULUS (빨간 화살표)
   결찰 유발 치주염(Ligature-Induced Periodontitis).
   곡선이 올라갑니다.
   • myeloid-biased HSPC ↑
   • GMP ↑
   • myeloid cells ↑
     임상적으로는 “Inflammation & bone loss”.
3. Ligature removal (초록 화살표)
   결찰을 풀면 염증이 해소됩니다.
   곡선이 다시 Basal myelopoiesis로 내려옵니다.
   세포 수·표현형은 겉보기에 정상으로 돌아갑니다.
   이것이 “Inflammation resolution”.
4. SECONDARY STIMULUS (빨간 화살표)
   다시 결찰 치주염을 주거나, 전신 LPS를 줍니다.
   이번에는 곡선이 더 높이 올라갑니다.
   • myeloid-biased HSPC ↑↑
   • GMP ↑↑
   • myeloid cells ↑↑
     이것이 Trained myelopoiesis.
     임상적으로는 “Enhanced inflammatory bone loss” — 같은 자극인데 뼈가 더 많이 깎입니다.

핵심은 3번과 4번 사이입니다. 세포 수는 기저로 돌아갔는데, 기억은 남아 있다는 점입니다.

아래쪽: 왜 수는 정상인데 반응이 세지는가 (후성유전)

네 칸이 시간 순서와 맞춰져 있습니다.

• Health: 전사가 기저 수준. 염색질이 닫혀 있음.
• 1차 자극 중: 신호 활성화 전사인자(signal-activated TFs)가 붙고 유전자가 켜짐.
• 해소 후 (Inflammatory memory): 전사는 다시 꺼졌지만, 염색질은 Permissive chromatin(열린·허용적 상태)으로 남음. 빨간 박스가 이 논문이 말하는 “기억”의 실체입니다.
• 2차 자극: 같은 전사인자가 붙으면, 이미 열려 있는 염색질 때문에 전사가 훨씬 빠르고 강하게 일어남.

그래서 겉보기 myelopoiesis는 기저인데, 두 번째 타격에 “훈련된” 과반응이 나옵니다.

A. 허혈성 뇌졸중 → 심장 손상

허혈성 뇌졸중 후 나온 IL-1β가 골수로 갑니다. HSC가 epigenetic rewiring을 받고 훈련된 단핵구(trained monocytes)를 만듭니다. 이 세포들이 심장으로 침윤합니다.

심장 안에서 단핵구가 MMP-9를 내어 섬유아세포를 자극하고 섬유화를 만듭니다. 결과는 심장의 염증, 섬유화, 기능장애입니다.

논문 근거: 중대뇌동맥 폐쇄 모델에서 1–3개월 뒤에도 심장 섬유화·기능저하가 남고, 이 표현형은 골수 이식으로 정상 마우스에 전달됩니다. IL-1β 항체로 HSPC의 TRIM 관련 후성유전 변화와 심장 기능저하를 상당 부분 막을 수 있습니다.

한 줄: 뇌가 다치면 IL-1β가 골수를 훈련시키고, 그 단핵구가 나중에 심장을 섬유화시킵니다.

B. 심부전 → 심장·신장·골격근

심부전으로 인한 스트레스가 골수의 교감신경 활성을 떨어뜨립니다.
교감신경↓ → 슈반세포의 TGFβ1 활성화↓ → HSC를 휴면 상태로 묶어 두던 TGFβ1 신호↓.

TGFβ1이 풀리면 HSC가 epigenetic rewiring을 받고 골수계로 기울어, 과염증성 훈련 단핵구가 나옵니다. 이 세포들이

• 심장 기능장애·섬유화
• 신장 질환 감수성
• 골격근 손상

을 키웁니다.

횡대동맥 협착(심부전 모델) 골수를 이식하면, 받는 마우스가 수개월 뒤 저절로 심장 섬유화를 보이고 신장·근육 손상에 더 약해집니다.

한 줄: 심장이 지치면 골수의 ‘브레이크(TGFβ1)’가 풀리고, 훈련된 단핵구가 심장뿐 아니라 신장·근육까지 취약하게 만듭니다.

C. 만성 스트레스 → 죽상경화 악화

뇌에서 나온 만성 스트레스가 교감신경을 켜고 노르에피네프린을 골수로 보냅니다. 골수 니치의 β3 아드레날린 수용체가 자극되면 CXCL12가 감소합니다.

CXCL12는 HSC를 니치에 붙잡아 두는 정지 신호입니다. 이것이 꺼지면(그림의 STOP 표시) HSC가 증식하고 골수계 조혈이 강화됩니다. 과염증성 골수세포가 나와 죽상경화반 염증을 키웁니다.

한 줄: 스트레스 호르몬이 골수 정박 신호(CXCL12)를 끄면, 훈련된 골수세포가 혈관 플라크를 더 태웁니다.

D. 수면 분절 → 죽상경화 악화

수면이 조각나면 시상하부의 **하이포크레틴(hypocretin, 오렉신)**이 줄어듭니다. 하이포크레틴은 원래 골수에서 과잉 조혈을 억제하는 쪽입니다.

하이포크레틴↓ → 골수 전호중구(pre-neutrophil)가 CSF-1을 냄 → HSC 증식 → 단핵구 생성 강화(enhanced monocytosis) → 죽상경화반 염증 증가.

ApoE−/− 마우스에서 수면 분절이 이 경로로 동맥경화를 악화시킨다는 연구입니다.

한 줄: 잠을 설치면 하이포크레틴이 줄고, CSF-1이 HSC를 밀어 단핵구가 늘어 혈관 염증이 심해집니다.

네 패널을 관통하는 메시지

1차 사건골수로 가는 신호골수에서 일어나는 일원격 피해

뇌졸중	IL-1β	HSC 후성유전 훈련	심장 섬유화
심부전	교감신경↓ → TGFβ1↓	HSC 골수계 편향	심장·신장·근육
만성 스트레스	노르에피네프린–β3	CXCL12↓, HSC 증식	죽상경화반
수면 분절	하이포크레틴↓	CSF-1↑, 단핵구 증가	죽상경화반

위쪽 세 상자: IL-1β로 TRIM을 켜는 다른 입구들

골수로 가는 IL-1β의 상류는 자극마다 다릅니다.

• 허혈성 뇌졸중 → 앞에서 본 것처럼 IL-1β가 HSC를 훈련
• 서구식 식이 + 산화 LDL → NLRP3 인플라마좀–IL-1 경로로 전구세포를 재배선
• 진균 β-glucan → 이득이 되는 TRIM의 대표 유도제. 역시 IL-1β가 HSPC 훈련에 필요

세 자극의 출발점은 달라도, 골수에서 IL-1이 HSC를 훈련시킨다는 수렴점이 같습니다. 그래서 그림 중앙에 “Other mechanisms for IL-1β-induced TRIM”이라고 묶었습니다.

왼쪽~가운데: 치주염에서 IL-1β가 만들어지는 구체적 경로

논문이 가장 자세히 풀어 쓴 병리 맥락이 치주염입니다.

1. 궤양된 치은 상피로 세균이 혈류에 들어갑니다(반복되는 일과성 균혈증).
2. 국소·전신에서 염증성 사이토카인과 함께 G-CSF가 올라갑니다. 치주 조직에서 나온 G-CSF도 순환으로 갑니다.
3. G-CSF가 골수에 도달하면, 골수 **호중구의 G-CSF 수용체(G-CSF-R)**를 자극합니다.
4. 그 호중구가 IL-1β를 분비합니다.
5. IL-1β가 HSC의 **IL-1 수용체(IL-1R)**에 결합합니다.
6. HSC가 번개 표시처럼 활성화되어 trained myelopoiesis가 됩니다.
   HSC → MPP → GMP → 골수세포 수가 늘고, 이후 자극에 과반응합니다.

HSPC에서 IL-1R만 지우면 치주염으로 인한 훈련 골수계 조혈이 거의 안 일어나고, 그 골수를 이식해도 골 소실 증폭이 줄어듭니다. 즉 이 축이 필요조건입니다.

그림이 말하는 치료·해석 포인트

• 인플라마좀–IL-1축이 감염성(치주염, β-glucan)과 무균성(뇌졸중, 서구식 식이) TRIM을 잇는 공통 고리입니다. 카나키누맙 같은 IL-1β 차단이 심혈관 사건뿐 아니라 “골수 기억” 자체도 줄일 수 있다는 논리가 여기서 나옵니다.
• G-CSF는 흔히 호중구를 늘리는 약/사이토카인으로만 생각하지만, 이 그림에서는 골수 호중구를 시켜 IL-1β를 만들게 하는 전령입니다.
• β-glucan TRIM이 암에서 이득이 되고, 같은 IL-1이 치주염·동맥경화에서는 해가 됩니다. 스위치는 같고 맥락이 다르다는 논문의 핵심 문장이 이 한 장에 압축되어 있습니다.

한 줄로 정리하면, 치주 세균 → G-CSF → 골수 호중구 IL-1β → HSC의 IL-1R → 훈련된 골수계 조혈이 중심 TRIM의 대표 회로이고, 뇌졸중·산화 LDL·β-glucan도 각자의 길로 같은 IL-1 스위치에 합류합니다.

암에서의 TRIM

종양은 골수와 종양미세환경에서 골수세포를 면역억제·종양촉진 표현형으로 재프로그래밍합니다(예: 저산소 종양 중심의 dcTRAIL-R1+ 호중구, Spp1+/Mmp14+ 호중구). 골수에서 IL-4, CCR1/CCR5 등이 관여한다는 보고가 있습니다. 종양이 중심 TRIM을 악용할 가능성도 제기되지만 아직 증거는 부족합니다.

반대로 의도적으로 TRIM을 유도하면 항종양 효과가 나타납니다.

• BCG: 비근침윤성 방광암(NMIBC) 표준 방광내 치료. 단핵구 TRIM 유도와 무병생존 연관. 마우스에서 정맥 BCG가 세포독성 T세포 증가·MDSC 감소.
• β-glucan: 중심 TRIM으로 type I IFN 의존적 훈련 호중구 생성 → 입양 전달 시 종양 억제. 복강 투여 시 췌장에 축적되어 CCR2 의존적으로 훈련된 단핵구/대식세포 모집. 폐 간질 대식세포에서 S1P–미토콘드리아 분열–mtROS를 통해 식균·세포독성 증가, 전이 억제. 체크포인트 억제제(PD-L1)와 상승 효과.
• 기타: L. braziliensis 항원, 세균 외막소포(OMV), 유전자조작 프로바이오틱스, HDL 기반 나노바이오로지 등.

패혈증 생존 후 폐포대식세포 TRIM, 인플루엔자 감염 후 폐포대식세포 TRIM도 항종양 활성을 남긴다는 연구가 있습니다. Imprime PGG(가용성 β-glucan)가 CLL, NSCLC, 삼중음성유방암 등에서 병용 임상시험 중입니다.

현재 승인된 암 면역치료는 주로 적응면역을 겨냥하므로, TRIM은 선천면역 쪽을 보강하는 보완 전략으로 제시됩니다.

같은 “선천면역 기억”인데, 무엇을 기억하느냐에 따라 암이 커질 수도 있고 전이가 막힐 수도 있다는 대비입니다. A는 해로운 쪽, B는 이로운 쪽입니다.

A. 부적응 TRIM — 심근경색이 유방암을 키운다

심근경색이 골수를 건드립니다. HSC·전구세포가 epigenetic rewiring을 받고 Ly6Chi 단핵구를 많이 만듭니다. 이 세포들은 원래 염증성 단핵구인데, 심근경색 이후에는 전사 프로그램이 면역억제(immunosuppressive) 쪽으로 기울어 있습니다.
그 단핵구가 유방암 조직으로 들어가면 종양 성장을 돕습니다.
논문이 인용한 모델에서는 심근경색이 유방암 진행을 촉진하고, 그 효과가 골수 Ly6Chi 단핵구의 후성유전 재배선과 종양 모집으로 설명됩니다.

Figure 3A(뇌졸중→심장)와 방향만 다릅니다.
그곳은 “훈련된 단핵구 = 과염증 → 섬유화”,
이곳은 “훈련된 단핵구 = 면역억제 → 종양 허용”입니다.
세포 이름은 같아도 각인된 프로그램이 다릅니다.
한 줄: 심장이 한 번 상하면 골수가 면역억제형 단핵구 공장으로 바뀌고, 그 세포가 유방암을 키웁니다.

B. 이득 TRIM — 인플루엔자가 폐 전이를 막는다

인플루엔자 A 감염이 폐에 TRIM을 남깁니다.
표적은 **폐포대식세포(alveolar macrophages)**입니다.

NK세포가 IFN-γ를 주고, 그 신호로 폐포대식세포가 훈련됩니다.

훈련된 대식세포는

• 식균작용(phagocytosis)이 늘고
• 종양살상능(tumoricidal)이 생깁니다.

그 결과 폐로의 종양 전이가 줄어듭니다.
종양미세환경의 면역억제에 잘 넘어가지 않고, 이미 “켜져 있는” 살상 프로그램으로 전이암을 처리합니다.

논문 본문에서는 이 폐포대식세포의 기원이 완전히 배아 유래 상주세포인지, 감염 후 들어온 골수 유래 단핵구인지가 아직 분명하지 않다고 적습니다. 중심 TRIM과 말초 TRIM이 겹칠 수 있습니다. 패혈증 생존 후 폐포대식세포가 CXCL16을 올려 CXCR6+ 상주 T세포를 모아 종양을 억제한다는 연구와도 같은 계열입니다.

한 줄: 독감을 한 번 앓고 나면 폐 대식세포가 IFN-γ로 훈련되어, 나중에 온 전이암을 잡아먹습니다.

치료적 함의와 한계

• 암: TRIM 유도(β-glucan, BCG 변형체, OMV 등)로 골수세포를 항종양 방향으로 재프로그래밍.
• 만성 염증: 중심 TRIM을 억제하거나 리셋하는 전략이 이론적으로 가능. 다만 감염 방어와의 균형이 과제입니다.

저자들은 기전이 아직 완전히 밝혀지지 않았고, 맥락(자극의 종류·강도·지속시간, 숙주 상태)에 따라 결과가 달라진다고 강조합니다. 실험적으로 TRIM을 정의할 때는 1차 자극 후 기능이 기저로 돌아온 뒤 2차 자극을 주는 프로토콜이 필요합니다. 만성 질환 환자에서 염증이 지속되는 상태의 과활성은 TRIM으로 보지 않습니다.

Figure 5B가 “우연히 걸린 독감이 폐를 훈련시킨다”면,

이 그림은 β-glucan으로 일부러 훈련시켜 종양을 줄인다는 치료 지도입니다.

경로는 하나가 아니라

골수(중심) + 폐 + 췌장(말초) 세 갈래가 동시에 돌아갑니다.

위쪽: 중심 TRIM — 훈련된 호중구가 종양을 친다

β-glucan이 골수에 닿으면 GMP가 type I IFN 의존적으로 후성유전 재배선을 받습니다. 여기서 나온 호중구가 항종양 활성을 띱니다.

• 훈련된 호중구를 정상 마우스에 입양 전달만 해도 종양이 줄어듭니다.
• Figure 5A의 Ly6Chi 단핵구(면역억제)와 반대 방향의 골수 출력입니다. 같은 공장이라도 유도제(심근경색 vs β-glucan)에 따라 나오는 병사가 다릅니다.

점선은 GMP에서 나온 세포가 아래쪽 단핵구 경로와도 이어질 수 있음을 표시합니다.

왼쪽 아래: 폐 — 폐포대식세포 + 간질 대식세포 + T세포

β-glucan(또는 관련 β-glucan인 laminarin)이 폐에 두 종류의 대식세포를 훈련시킵니다.

1. 폐포대식세포(alveolar macrophages)
   훈련 후 CXCR6+ 상주 T세포를 모읍니다. 이 T세포가 폐 종양 억제에 기여합니다. Figure 5B·패혈증 생존 모델과 같은 논리입니다.
2. 골수 유래 폐 간질 대식세포(CCR2+ interstitial macrophages)
   β-glucan TRIM으로 **스핑고신-1-인산(S1P)**이 늘어납니다. S1P가 미토콘드리아 분열과 mtROS를 조절해 식균·세포독성을 올립니다. 여러 마우스 모델에서 전이 억제가 보고됩니다.

폐 상자 안의 종양은 “이미 자리 잡은 폐 종양 + 들어오는 전이” 둘 다를 겨냥합니다.

오른쪽 아래: 췌장 — 복강 β-glucan이 국소로 모인다

복강으로 넣은 β-glucan이 췌장에 축적됩니다. 여기서 CCR2 의존적으로 훈련된 단핵구/대식세포가 모입니다.

• dectin-1과 CCR2가 필요
• 훈련된 대식세포가 췌장 종양 세포를 직접 압박
• PD-L1 차단제와 같이 쓰면 효과가 더 커집니다(적응면역 억제를 같이 푸는 조합)

골수에서 나온 CCR2+ 단핵구가 췌장으로 가는 화살표가 중심 TRIM과 말초 모집을 잇습니다.

한눈에 보는 세 전선

장소훈련 대상핵심 매개항종양 방식

골수	GMP → 호중구	type I IFN, 후성유전	전신 항종양 호중구
폐	폐포·간질 대식세포	CXCR6+ T, S1P–미토콘드리아	원발·전이 억제
췌장	CCR2+ 단핵구/대식세포	dectin-1, CCR2	국소 종양 축소 ± 체크포인트 병용