약물 역동학 8시간 주기 multiple peaks .. 장간 순환, 장간 흡수!!

[문형철]

약물

한약

발효한약

인체 흡수, 간 대사, multiple peaks

장관 재흡수(enteric reabsorption)가 약물 약동학에 미치는 영향

— Ibarra, Trocóniz, Fagiolino, Scientific Reports 11:5794 (2021).⁠Nature

약물가 장관 내강으로 분비된 뒤 다시 전신순환으로 흡수되는 현상.

혈중농도 곡선에서 **다중 피크(multiple peaks)**로 나타난다.

흔히 간담도 분비에 의한

**장간 재흡수(EHR, enterohepatic reabsorption)**만 가정하지만,

위분비에 의한 **장위 재흡수(EGR, enterogastric reabsorption)**도 존재한다.

재흡수가

전신 클리어런스(CL), 분포용적(Vss), 생체이용률(F)에 어떤 영향을 주는지는 오래 논쟁거리였다.

약물이 간을 지날 때 동모양혈관(sinusoid) 안의 약물은 두 갈래로 갈립니다.

1. 간세포 안으로 들어가지 않고 그대로 중심정맥으로 빠져나감 → 전신순환으로 복귀 (간추출을 피함)
2. 간세포 안으로 들어감 (능동/수동 유입, 파란 화살표·OATP 등)

간세포 안에 들어간 약물(보라색 구)은 다시 세 가지 경쟁 경로를 겪습니다.

아래쪽은 유입 혈류입니다. 문맥(portal vein) + 간동맥(hepatic artery) → 동모양혈관 → 중심정맥.

왜 이 그림이 중요한가
이전 모델들은 간을 중심구획에 넣어 “담즙으로 나간 뒤 다시 흡수되면 AUC는 그대로”라고 보는 경우가 많았습니다.

이 논문은 간세포를 별도 구획으로 두고, 위 세 경로가 같은 세포 안에서 경쟁한다고 모델링했습니다.
그래서:

• 담즙 유출(khbk_{hb}khb​)이 커지면 → 대사에 쓰일 약물이 줄어듦 → 간대사 약물(A·B형)의 전신 CL 감소
• 담즙으로 나간 약물이 장에서 다시 흡수되면 → 전신으로 돌아가는 분획이 늘어 Vss 증가
• 경구 투여 시 초회통과 때 간세포로 들어간 분획이 담즙으로 나와 재흡수되면 → 고추출 약물(B형)의 F가 소폭 증가할 수 있음

위분비(EGR)는 이 간세포 내 경쟁이 없기 때문에 CL·Vss·F에 거의 영향을 주지 않는다는 결론과 짝을 이룹니다.

공통 기호

노란 화살표는 몸 밖으로 나가는 소실입니다.

• krk_rkr​: 신장 배설
• khk_hkh​: 간대사
• kgk_gkg​: 장에서 변으로 소실(재흡수 안 되고 배설)

a. EHR 모델 (장간 재흡수) 경로를 따라가면 이렇습니다.

1. 전신 C ↔ 간 H (kchk_{ch}kch​, khck_{hc}khc​)
2. 간에서 일부가 담즙 B로 (khbk_{hb}khb​)
3. 담즙이 장 G로 분비 (kghk_{gh}kgh​, 점선: 식사·담낭수축처럼 불연속일 수 있음)
4. 장에서 다시 전신으로 흡수 (kak_aka​)
   또는 장에서 바로 간으로 (kcgk_{cg}kcg​)
5. 간에서 대사 khk_hkh​, 신장으로 krk_rkr​, 장에서 배설 kgk_gkg​

논문이 강조하는 점: 간세포 안에서
대사(khk_hkh​) vs 담즙배출(khbk_{hb}khb​) vs 혈액으로 되돌리기(khck_{hc}khc​)
가 경쟁합니다. 담즙으로 많이 나가면 간대사에 쓰일 기질이 줄어 전신 CL이 떨어질 수 있습니다. 그게 A·B형(간대사 약)에서 EHR이 CL을 낮추는 이유입니다.

이차 피크는 주로 **B → G → kak_aka​**가 한꺼번에 열릴 때 생깁니다.
b. EGR 모델 (장위 재흡수) 담즙 칸이 없고, 대신 위 S가 있습니다.

1. 전신 C ↔ 위 S (kcsk_{cs}kcs​, ksck_{sc}ksc​)
   염기성 약이 위액으로 분비되는 경로
2. 위에 모인 약이 장으로 비워짐 (ksk_sks​ → SL → 점선으로 G)
3. 장 G에서 흡수 kak_aka​, 또는 장↔중심 kcgk_{cg}kcg​
4. 간 H는 대사(khk_hkh​)와 중심과의 교환(kchk_{ch}kch​, khck_{hc}khc​)만 담당
5. kshk_{sh}ksh​: 위에서 간으로 가는 부경로(모델상 포함)

위분비로도 이차 피크는 나올 수 있습니다(유문이 열리며 한꺼번에 장으로 넘어갈 때).
그러나 간세포 안의 대사 vs 담즙배출 경쟁이 없습니다. 그래서 시뮬레이션에서 EGR은 CL, Vd, F를 거의 안 바꿉니다.

핵심 구분

• **장간순환(EHC)**과 **장간 재흡수(EHR)**는 다르다.
  EHC는 간–담낭–장–간을 돌며 간문맥계에 머무는 분획(담즙산처럼). EHR은 장 상피를 통과해 전신 혈류로 다시 들어가는 분획이다.
• 장관으로의 분비 자체가 곧 재흡수는 아니다. 장내 대사·배설이 크면 재흡수는 일어나지 않는다.
• EGR은 염기성 약물에서 보고됨(pKa, 비결합분율, 용해도에 의존). 정수리세포가 혈중 약물을 위로 분비 → 위배출 후 장에서 재흡수.

모델과 약물 분류

반기계론적 PK 모델 두 가지를 구축했다.

• EHR 모델: 중심구획–간세포–담낭–장. 간세포 안에서 대사 vs 담즙 유출 vs 동모양혈관으로의 복귀가 경쟁한다.
• EGR 모델: 중심구획–정수리세포–위내강–장.

재흡수 가능성이 있는 약물을 3유형으로 나눔.

• A: 간대사, 낮은 간추출
• B: 간대사, 중등도~높은 간추출
• C: 신배설 위주

시뮬레이션에서 담즙분비 속도상수 khbk_{hb}khb​ 또는 위분비 속도상수 ksk_sks​를 크게 변화시켰다.

주요 결과

EHR이 증가하면

• A·B형: 전신 CL 유의하게 감소 (간세포 내 담즙 유출이 대사와 경쟁해 간클리어런스를 낮춤. 낮은 간추출 약물에서 더 뚜렷)
• 모든 유형: Vss 증가 (담낭 저류 + 재순환)
• B형: 경구 F 소폭 증가 (초회통과 때 간세포로 들어간 분획이 담즙으로 나와 다시 흡수될 기회)
• C형(신배설): CL 영향은 미미

EGR이 증가해도

• CL, Vss, F에 의미 있는 평균 변화 없음.

이론식과 시뮬레이션이 일치했다. 간을 중심구획에 포함시킨 기존 모델들은 CL 변화를 포착하지 못하는 경우가 많다.

임상·연구 함의

• 다중 피크가 보이면 무조건 EHR로 단정하면 안 된다. 위분비(염기성 약물) 가능성을 함께 봐야 한다.
• 담즙 수송체(BSEP, MRP2 등) 유도/억제, 담즙정체, 담낭절제, 식사·담낭수축 타이밍은 **간대사 약물(특히 저추출)**의 CL·반감기·노출을 바꿀 수 있다.
• 약물상호작용·간질환·금식/식사 패턴이 EHR 약물의 변동성을 키울 수 있다.
• EGR은 PK 파라미터 자체보다 위 pH, 위배출, 정수리세포 분비에 따른 농도 프로파일 왜곡(다중 피크)에 더 가깝다.
• 경구 F를 AUC비로 구할 때 EHR이 크면 해석에 주의가 필요하다는 오래된 논쟁에, “간추출이 높은 약물에서 EHR이 F를 조금 올릴 수 있다”는 정량적 근거를 제시한다.

한줄 요약: 담즙을 통한 재흡수(EHR)는 간대사 약물의 클리어런스를 낮추고 분포용적을 키우며, 고추출 약물에서는 생체이용률도 약간 올릴 수 있다. 위분비를 통한 재흡수(EGR)는 PK 파라미터에 거의 영향을 주지 않는다.

네 칸이 보여주는 것

1) Central compartment (분홍) — 전신혈
주사 직후 100 mg에서 빠르게 떨어집니다.
대략 8시간마다 작은 이차 피크가 반복됩니다.
담즙이 장으로 한꺼번에 나가고, 장이 다시 흡수해서 혈중으로 돌아오기 때문입니다.
전체적으로는 감소하므로 재흡수가 소실을 완전히 막지는 못합니다.

2) Gallbladder (연두) — 담낭
톱니처럼 쌓였다가 뚝 떨어지는 패턴입니다.

• 올라가는 구간: 간에서 담즙으로 약이 모임
• 수직으로 떨어지는 구간: 식사 후 담낭 수축 → 장으로 배출
  논문 캡션대로 8시간마다 비웁니다. 갈수록 봉우리가 낮아지는 것은 전신·간에 남은 약이 줄기 때문입니다.

3) Liver (청록) — 간
정맥주사여도 간으로 바로 많이 들어갑니다(1차 피크).
이후 혈중 이차 피크와 맞춰 작은 재상승이 반복됩니다.
간 안 양은 중심보다 훨씬 적습니다(수 mg 수준). 여기서 대사(khk_hkh​)와 담즙배출(khbk_{hb}khb​)이 경쟁합니다.

4) Gut lumen (보라) — 장관 내강
담낭이 비워지는 순간 뾰족한 스파이크가 납니다.
직후 빠르게 내려가는 것은 kak_aka​로 흡수되거나 kgk_gkg​로 변 배설되기 때문입니다.
장에 약이 머무는 시간은 짧고, “한 번에 쏟아진 뒤 흡수”가 잘 보입니다.

시간 축을 맞추면

대략 8, 16, 24, 32시간…마다
담낭 ↓ → 장관 스파이크 ↑ → 조금 뒤 혈중·간 이차 피크
순서로 맞물립니다.
이것이 논문이 말하는 불연속 담낭 배출 + 재흡수 = multiple peaks입니다.

이 그림이 앞 결론과 연결되는 지점

• 정맥주사인데도 장·담낭에 약이 반복해서 나타납니다. 경구가 아니어도 EHR이 가능합니다.
• 혈중 곡선만 보면 “이상하게 울퉁불퉁한 소실”로 보이지만, 원인은 담낭 주기입니다.
• 약물 A는 저추출 간대사 약이라, 이렇게 담즙으로 빼면 간대사 기질이 줄어 겉보기 CL이 낮아질 수 있다는 모델 가정의 시각적 근거입니다.
• EGR(위분비) 그림이 아닌 이유가 분명합니다. 톱니의 주체가 담낭입니다.

같은 약물 A 100 mg 정맥주사를 이번에는 **EGR 모델(위분비 → 장 재흡수)**에 넣은 시뮬레이션입니다.

Figure 3이 담낭이라면, 여기서 톱니의 주체는 위입니다. 시간축이 50시간으로 더 짧습니다.

다섯 칸

1) Central compartment (분홍) — 전신혈
주사 직후 100 mg에서 급강하합니다.
8시간 부근에 작은 이차 피크가 하나 뚜렷하고, 이후 봉우리는 매우 작습니다.
Figure 3(EHR)보다 이차 피크가 낮고 덜 반복적입니다. 위분비로 장에 가는 양이 담즙 경로보다 적기 때문입니다.

2) Liver (노랑) — 간
초기에 간이 많이 받습니다. 8시간쯤 작은 재상승이 있습니다.
담즙 칸이 없으므로, 간은 대사 + 혈중 교환만 합니다. 담낭으로 빼앗기지 않습니다.

3) Gut lumen (초록) — 장관
위가 비워지는 순간에 스파이크가 납니다.
첫 스파이크(~8시간)가 가장 크고, 이후 급격히 작아집니다.
장에 도착한 뒤 kak_aka​로 흡수되거나 kgk_gkg​로 나갑니다.

4) Stomach tissue (청록) — 위 조직
주사 직후 혈중에서 위벽으로 약이 들어가 6 mg 근처까지 올랐다가 떨어집니다.
8시간쯤 작은 어깨가 있습니다.
염기성 약이 위벽세포로 분비되는 단계입니다.

5) Stomach lumen (분홍보라) — 위 내강
조직에서 위액으로 나온 약이 8시간까지 쌓이다가 한 번에 떨어집니다.
떨어짐 = 유문 개방·위배출 → 장으로 이동.
이후 봉우리는 점점 작아집니다. Figure 3의 담낭 톱니와 모양이 비슷하지만, 장소가 위입니다.

Figure 3(EHR)과 한줄 비교

Fig 3 EHRFig 4 EGR

저류 장소	담낭	위 내강
비우는 사건	담낭 수축	위배출
혈중 이차 피크	더 뚜렷, 더 오래 반복	작고 빨리 소멸
간에 미치는 영향	담즙배출과 대사가 경쟁	경쟁 거의 없음
PK 파라미터	CL↓, Vd↑ 가능	거의 변화 없음

캡션이 말하는 것도 같습니다. 8시간마다 식사 후 위배출 → 장 재흡수가 multiple peak의 원인입니다.
다만 논문 결론은 “피크는 나와도, EGR은 전신 CL·Vd·F를 거의 안 바꾼다”입니다. 이 그림에서 혈중 곡선이 EHR보다 매끈하고 이차 피크가 약한 이유가 그 결과와 맞습니다

왼쪽 — 농도 곡선

공통점

• 초반 하강은 비슷합니다.
• 이후 8시간 간격 톱니(담낭 배출 → 재흡수)가 반복됩니다.

차이

• EhbE_{hb}Ehb​가 클수록 톱니가 더 높고, 더 늦게까지 남습니다.
• 점선(0%)은 이차 피크가 거의 없고 빨리 바닥에 붙습니다.
• 58%는 100시간 근처에도 작은 파동이 남습니다.

즉 담즙으로 많이 빼면 “몸 밖으로 버리는” 게 아니라 장-혈 루프에 약을 가둬 두는 효과가 커집니다. 저추출 약 A에서는 그 약이 간에서 대사될 기회도 줄어듭니다.

오른쪽 — 누적 AUC

초반(~20시간)은 선들이 겹칩니다.
그 이후 EhbE_{hb}Ehb​가 큰 곡선일수록 AUC가 계속 올라갑니다.

• 0%: 약 85에서 평평
• 12–30%: 중간
• 58%: 100시간에도 아직 올라 ~150 근처

같은 100 mg IV인데 담즙분비가 세면 노출(AUC)이 거의 2배 가까이 커질 수 있다는 그림입니다.
AUC↑ = 겉보기 CL↓. Figure 5 1행(약 A)의 시각판입니다.

왜 초반은 같고 후반만 갈라지나
초기 하강은 분포·신배설·간 유입이 좌우합니다.
재흡수 루프가 여러 바퀴 돈 뒤에야 EHR 효과가 AUC에 쌓입니다. 그래서 반감기·후반 꼬리가 핵심입니다.

임상적으로 이 그림이 말하는 것

저추출 간대사 약에서

• 담즙 수송체 유도, 지방식 후 담낭 수축이 잦음 → EhbE_{hb}Ehb​↑ → 톱니↑, AUC↑
• 담즙정체, 수송체 억제, 담낭 절제로 배출이 끊김 → 톱니는 줄지만, 모델상 “간세포 안 경쟁”이 달라져 해석이 반대가 될 수도 있음(이 그림은 khbk_{hb}khb​를 키우는 방향만 보여 줌)

다중 피크가 “흡수 문제”가 아니라 담낭 주기 + 재흡수일 수 있고, 그 세기가 커질수록 같은 용량의 전신 노출이 커진다는 것이 Figure 7의 한 줄 요약입니다.

https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-024-03669-3

장간순환(EHC) 약의 PK를 예측할 때, 공복이 아니라 식후 장관 환경—특히 담즙 미셀에 약이 갇히는지—를 재흡수 단계에 넣어야 한다는 모델링 연구입니다.

앞의 Ibarra 논문(2021)이 “EHR이 CL·Vd·F를 어떻게 바꾸는가”를 이론으로 보여줬다면, 이 논문은 식후 담즙이 재흡수 속도 자체를 늦출 수 있다는 실측·시뮬레이션입니다.

질문

EHC 약의 혈중 곡선을 맞추려면
담즙이 장으로 나온 뒤 **다시 흡수되는 투과속도(kpermk_{perm}kperm​)**를 식후 미셀 포획만큼 줄여야 하는가?

가정: 미셀 안 약이 아니라 유리형(free fraction)만 장점막을 통과한다.

방법

모델 약 두 개.

약제품담즙 미셀 가용화

에제티미브	Zetia®	큼 (FeSSIF-V2 / FaSSIF-V2 용해도 비로 확인)
멜록시캄	Mobic®	거의 없음

식후 장액을 FeSSIF-V2, 공복을 FaSSIF-V2로 놓고 미셀 포획 정도를 봤습니다.
제형 용출·장관 이동 + EHC 재흡수를 넣은 PK 모델을 만들고, 실측 곡선과 MAPE(평균절대백분율오차)로 비교했습니다.

비교한 모델 골격:

• Model 1: EHC 없음 → 소실을 과대평가, 오차 큼
• Model 2: EHC를 중심구획으로 바로 붓기 (생리적으로 거칠음)
• 본 모델: 식후 장관 + (에제티미브는) 유리분율로 투과속도 보정

결과

• 에제티미브: 담즙 미셀에 잘 녹아 들어감.
  재흡수 kpermk_{perm}kperm​을 유리분율로 보정하면 Zetia® 곡선 오차가 더 작아짐.
• 멜록시캄: 미셀에 거의 안 잡힘.
  보정 없이도 MAPE가 이미 낮음.
• EHC를 빼면 Mobic 70.9%, Zetia 47.9%로 둘 다 크게 빗나감.
  “그냥 중심으로 담즙을 넣는” Model 2는 Meloxicam 14.5%, Ezetimibe 36.0%.

결론 문장:
EHC를 하고 담즙 미셀에 잘 녹는 약은, 재흡수 투과속도를 유리형 분율만큼 낮춰야 PK 예측이 정확해진다.

Ibarra 그림과 연결하면

Ibarra Figure 3·7은 담낭이 8시간마다 비워지며 **양(khbk_{hb}khb​, EhbE_{hb}Ehb​)**이 AUC를 키운다고 했습니다.
이 2024 논문은 그다음 단계입니다.

담즙과 함께 장에 도착한 약이

1. 미셀에 안 잡힘 (멜록시캄) → Ibarra처럼 kak_aka​를 그대로 써도 됨
2. 미셀에 잡힘 (에제티미브) → 식후일수록 유효 투과가 느려짐
   이차 피크가 “늦게, 완만하게” 나와야 실측과 맞음

식사는 Ibarra 모델의 “담낭 배출 스위치”만이 아니라, 재흡수 속도 자체를 바꾸는 환경입니다.

한계

사람 식후 PK를 제형 2개로 맞춘 시뮬레이션입니다. 모든 EHC 약에 일반화하기는 이릅니다.
다만 개발·PBPK에서 EHC 약을 다룰 때 공복 PappP_{app}Papp​를 식후 재흡수에 그대로 넣으면 이차 피크·반감기를 틀리기 쉽다는 실무 메시지가 분명합니다

위쪽 — 장관 (흡수·재흡수)

점선 큰 상자 Fasted(공복)
경구로 들어간 약이 거치는 기본 경로입니다.

text

복사복사됨

위: 미용해 ──Dissolution──► 용해 │ │ Gastric emptying Gastric emptying ▼ ▼ 소장: 미용해 ──Dissolution──► 용해 ──Permeation──► 중심혈 │ └── Elimination (변으로 소실)

약은 위·소장에서 먼저 녹아야 하고, 녹은 것만 장점막을 통과합니다. 안 녹은 채 내려가면 배설됩니다.

오른쪽 작은 상자 Fed(식후)
여기가 이 논문의 핵심입니다.

• 담낭 → Excretion → 식후 소장 칸의 Dissolved drug
• 그다음 Re-permeation으로 다시 중심혈

즉 담즙과 함께 장으로 나온 재순환 약은
공복 소장 칸이 아니라 식후 용해 칸으로 들어갑니다.
식후 장액(담즙 미셀이 많은 FeSSIF 환경)에서 다시 녹고, 거기서 재흡수됩니다.

에제티미브처럼 미셀에 잡히는 약은 이 칸에서 유리형만 통과하도록 kpermk_{perm}kperm​을 줄입니다. 멜록시캄은 미셀 효과가 거의 없어 보정이 필요 없습니다.

아래쪽 — 전신 PK

text

복사복사됨

Peripheral ◄──► Central ──► Gallbladder │ └── Elimination (신장·대사 등)

Ibarra Figure 2a와 같습니다.

• Central: 혈장
• Peripheral: 조직 분포
• Gallbladder: 담즙 저류
• Central → Gallbladder → (식사 때) Fed 소장 → Re-permeation → Central
  = 장간 재흡수 루프

공복 경로의 Permeation은 처음 먹는 약의 흡수,
식후 경로의 Re-permeation은 담즙으로 다시 나온 약의 흡수입니다.
같은 “장 투과”라도 환경이 다릅니다.

Ibarra 그림과 대응

Ibarra 2021이 그림 2024

G (장 한 칸)	공복 소장 + 식후 소장으로 분리
kak_aka​	Permeation / Re-permeation (식후면 미셀 보정)
B 담낭, 8시간 배출	Gallbladder → Fed 칸 Excretion
약 양만 추적	미용해 vs 용해를 명시 (제형 용출)
EGR(위분비) 별도 모델	위는 용출·배출만, EGR은 없음

한 줄

경구 약은 공복 위·소장에서 녹아 들어가고,
한 번 전신으로 간 뒤 담즙으로 나온 약은 식후 소장 환경에서 다시 녹아 들어갑니다.
그 식후 재흡수 속도를 미셀 유리분율로 보정해야 EHC 곡선의 이차 피크가 맞다는 것이 이 그림이 주장하는 구조입니다.

(a) FaSSGF — 공복 모사 위액

1시간 동안 용해율이 **거의 0%**에 붙습니다.
공복 위는 pH가 낮고(보통 ~1.6), 멜록시캄은 약산성 NSAID라 산성에서 거의 안 녹습니다.
위 칸에서는 약이 고체로 머물고, 흡수도 거의 안 됩니다.

(b) FaSSIF-V2 — 공복 모사 장액

같은 1시간에 용해율이 **약 75%**까지 올라갑니다.
소장은 pH ~6.5이고 담즙염·인지질이 있어 멜록시캄이 잘 녹습니다.
곡선이 초반에 가파르고 1시간쯤 완만해지는 전형적인 용출 모양입니다.

모델에 넣는 의미

text

복사복사됨

위(FaSSGF): 미용해로 통과 ↓ 위배출 소장(FaSSIF): 여기서 녹음 → Permeation

멜록시캄의 첫 흡수는 위가 아니라 소장 용출이 속도에 가깝습니다.

논문이 멜록시캄을 “미셀 보정 불필요”로 둔 이유와는 층이 다릅니다.

• 이 그림: 공복 위 vs 공복 장의 용출 차이 (pH)
• 미셀 보정: FaSSIF vs FeSSIF(식후 담즙 미셀이 더 많은 장액)에서 용해도가 크게 안 늘어남

즉 멜록시캄은
위에서는 안 녹고, 장에서는 잘 녹지만,
식후 미셀이 더해져도 추가로 많이 잡히지는 않아 재흡수 kpermk_{perm}kperm​을 깎을 필요가 없습니다.

에제티미브 그림이 이어지면, 그쪽은 FeSSIF에서 용해도가 뚜렷이 올라가 미셀 보정의 근거가 됩니다.

한 줄

멜록시캄은 위에선 안 녹고 장에서 녹는 약이다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9103499/

Bile Acids Transporters of Enterohepatic Circulation for Targeted Drug Delivery - PMC

담즙산(Bile Acids, BAs)의 장간순환 수송체와 표적 약물전달에 관한

2022년 Molecules 리뷰입니다.

담즙산의 물리화학적 특성·대사·신호전달부터

간·담도·장·신장에서의 수송 단백질 위치와 기능을 체계적으로 정리하고,

이를 이용한 프로드러그·나노캐리어 설계의 근거를 제공합니다.

핵심은

**장간순환(enterohepatic circulation)의 높은 재순환 효율(약 95%)**을

ASBT·NTCP 등 수송체로 활용하면 경구 흡수와 간 표적성을 크게 높일 수 있다는 점입니다.

담즙산의 기본 특성과 역할

담즙산은

간에서 콜레스테롤 이화로 생성되는 스테로이드입니다.

1차 담즙산(콜산, 케노데옥시콜산 등)은

간에서 글리신·타우린과 포함되고,

장내 세균에 의해 2차 담즙산으로 변환됩니다.

소수성 스테로이드 골격과 친수성 수산기·카르복실기가 있는 양친매성 구조 때문에

미셀을 형성해 지방·지용성 비타민(A, D, E, K) 흡수를 돕습니다.

최근에는

단순한 세정제가 아니라

신호분자로 인식됩니다.

FXR, TGR5 등 핵수용체·막수용체를 통해

당·지질 대사, 에너지 소비, 장 운동, 면역을 조절합니다.

FXR은

CYP7A1을 억제해 담즙산 합성을 피드백 조절하고, BSEP 발현을 유도합니다.

인간-마우스 차이도 중요합니다.

마우스는 muricholic acid가 많고 거의 타우린 포함형이며 OATP 의존도가 상대적으로 높고, 인간은 글리신 포함형·소수성 담즙산이 더 많아 수동 흡수가 큽니다. 성별 차이도 존재합니다.

장간순환의 경로와 주요 수송체

정상 성인 담즙산 pool은 4–6 g이며, 하루 12–18 g이 장으로 분비되지만 분변으로 빠져나가는 양은 약 5%에 불과합니다.

경로는 간 → 담관 → (담낭) → 소장 → 회장 재흡수 → 문맥 → 간입니다. 일부는 전신순환·신장으로 spillover됩니다.

간세포 (hepatocyte)

• 기저측(문맥혈 쪽): NTCP(SLC10A1)가 Na+ 의존성으로 포함 담즙산의 대부분(타우로콜산 기준 80% 이상)을 흡수합니다. OATP(특히 비포함형)가 보조합니다.
• 담세관측: BSEP(ABCB11)가 농도 구배에 역행해 담즙으로 배출하는 율속 단계입니다. BSEP 결핍은 진행성 가족성 간내 담즙정체 2형을 일으킵니다. MDR3는 인지질을, MRP2는 포함형 대사체·빌리루빈 등을 배출합니다.
• 담즙정체 시 MRP3/MRP4가 기저측으로 담즙산을 내보내 간세포를 보호합니다.

담관세포 (cholangiocyte)
ASBT로 담즙산을 흡수한 뒤 MRP3, OSTα/β, tASBT 등으로 기저측으로 내보내 cholehepatic shunt를 형성합니다. 담즙 흐름을 늘리고 담관세포 신호전달에도 관여합니다.

회장 장세포 (ileal enterocyte) — 약물전달에서 가장 중요한 구간

• 정점막: ASBT(SLC10A2, IBAT)가 Na+ 의존성으로 포함 담즙산을 능동 흡수합니다.
• 세포질: IBABP(FABP6)가 결합해 운반합니다.
• 기저측: OSTα/β heterodimer가 주된 배출 경로이며 MRP3도 관여합니다.

비포함 담즙산은 소장·대장에서 수동 흡수가 가능합니다.

신장에서는 ASBT가 근위세뇨관에서 재흡수하고, 일부는 소변으로 배설됩니다.

표적 약물전달에의 응용

ASBT는 회장에서 매우 높은 용량으로 담즙산을 회수하므로, 담즙산 또는 그 유도체를 붙인 프로드러그, 정전기 복합체, 나노입자가 ASBT를 통해 경구 흡수를 크게 높일 수 있습니다. 흡수된 후 문맥을 거쳐 NTCP로 간에 선택적으로 축적됩니다. 논문은 거대분자·나노복합체가 ASBT와 복합체를 이뤄 vesicle로 흡수되는 모델도 제시합니다.

BSEP 억제는 담즙정체성 간손상을 유발할 수 있어 신약 스크리닝에서 중요하게 다뤄집니다. NTCP는 HBV/HDV 진입 수용체로도 알려져 항바이러스 표적이 됩니다.

Figure 1은

담즙산의 기본 골격과 양친매성(amphiphilic) 구조를 보여 주는 그림입니다.

장간순환 수송체가 담즙산을 인식하고,

담즙산 유도체를 약물·나노캐리어에 붙였을 때 ASBT·NTCP가 왜 잘 받아들이는지를 이해하는 출발점입니다.

(A) 스테로이드 골격의 원자 번호와 고리 명칭

담즙산은

콜레스테롤에서 유래한 **4개의 고리(A–D)**로 이루어진 단단한 스테로이드 골격에,

C17에서 나온 짧은 곁사슬(C20–C24)과 말단 카르복실기(-COOH)가 붙어 있습니다.

• A환: C1–C5
• B환: C5–C10
• C환: C8–C14
• D환: C13–C17

치환기 위치는 주로 다음과 같습니다.

위치일반적 치환의미

C3 (R1)	거의 항상 3α-OH	거의 모든 담즙산에 존재
C6 (R2)	마우스 muricholic acid에서 6α 또는 6β-OH	인간에는 거의 없음
C7 (R3)	7α-OH (1차), 7β-OH (UDCA)	1차/2차, 독성·수용체 결합에 영향
C12 (R4)	12α-OH	콜산·데옥시콜산에 존재

그림의 표는 인간 주요 담즙산과 마우스 muricholic acid의 수산기 패턴을 정리한 것입니다.

• Lithocholic acid (LCA): 3α-OH만 → 가장 소수성·독성
• Deoxycholic acid (DCA): 3α, 12α-OH
• Chenodeoxycholic acid (CDCA): 3α, 7α-OH (인간 주요 1차)
• Cholic acid (CA): 3α, 7α, 12α-OH (인간 주요 1차)
• Ursodeoxycholic acid (UDCA): 3α, 7β-OH → 상대적으로 친수성·독성 낮음
• Muricholic acids (마우스): C6에 OH가 추가로 붙어 인간보다 더 친수성

카르복실기는 간에서 글리신 또는 타우린과 포함되면 pKa가 낮아져 장 내 pH에서 이온화되고, 수동 확산이 어려워져 ASBT 같은 능동 수송체에 더 의존하게 됩니다.

(B) 콜산(cholic acid)의 입체 구조 — 소수성 면 vs 친수성 면

콜산은 3α, 7α, 12α-OH를 가집니다. 이 세 수산기가 **모두 같은 면(α면)**에 모여 있습니다.

• 친수성 면(hydrophilic side): 수산기들이 모여 있는 면. 물·이온과 상호작용.
• 소수성 면(hydrophobic side): 수산기가 없는 반대 면. 지질·세포막·미셀 내부와 상호작용.

이 얼굴형 양친매성(facial amphiphilicity) 때문에 담즙산은

1. 지방을 미셀로 유화하고
2. 막 수송체(ASBT, NTCP 등)의 기질 결합 부위에 잘 맞으며
3. 나노입자나 프로드러그에 붙였을 때 장 상피·간세포로 선택적으로 안내되는

성질을 갖습니다.

임상적으로는 UDCA처럼 7β-OH로 면을 바꾸면 독성이 줄고 FXR 활성화가 약해지며, 3위치에 약물을 붙이거나 곁사슬을 변형하면 ASBT/NTCP 친화도를 조절할 수 있습니다. 한약 성분이나 펩타이드를 담즙산 골격에 결합시킬 때 어느 위치에, 어떤 입체화학으로 붙일지가 흡수와 간 표적성을 좌우합니다.

Figure 2는

담즙산염(bile salt)이 물속에서 큰 지방 덩어리를 작은 지방 방울(미셀)로 쪼개는

유화(emulsification) 과정을 단순화한 그림입니다.

Figure 1에서 본 얼굴형 양친매성 구조가 실제로 어떻게 소화에 쓰이는지를 보여 줍니다.

그림이 보여주는 것

왼쪽의 큰 노란 구는 **응집된 지질(Lipids)**입니다. 물과 잘 섞이지 않아 표면적이 작고, 리파제가 접근하기 어렵습니다.

가운데 분자는 담즙산염입니다.

• 소수성 면(hydrophobic side): 지방 쪽으로 향함
• 친수성 면(hydrophilic side, 초록 점): 물 쪽으로 향함

담즙산염이 지방 표면에 배열되면 큰 지방이 잘게 쪼개져 오른쪽처럼

**작은 지질 방울(Lipid Droplets / mixed micelles)**이 됩니다.

방울 표면은

담즙산염의 친수성 기로 덮여 물속에 안정적으로 분산됩니다.

생리적 의미

식사 후 담즙이 십이지장으로 분비되면 포함 담즙산 농도가 임계 미셀 농도(CMC)를 넘으면서 혼합 미셀이 형성됩니다.

이 미셀은

• 식이 지방·콜레스테롤·지용성 비타민(A, D, E, K)을 물에 녹여 흡수 면적을 넓히고
• 췌장 리파제가 작용할 표면을 제공합니다.

포함형 담즙산은 장 상피막을 잘 통과하지 못하기 때문에 내강 농도가 높게 유지되고, 미셀이 안정적으로 유지됩니다. 회장에서 ASBT로 재흡수되기 전까지 이 유화 기능이 지속됩니다.

비포함 담즙산은 pKa가 높아 십이지장 pH에서 일부가 양성자화되어 물에 잘 안 녹고 수동 확산이 가능하지만, 유화력은 포함형보다 약합니다.

약물전달 관점에서는 담즙산의 이 유화·미셀 형성 능력이 소수성 약물을 녹이거나, 담즙산으로 수식한 나노입자가 장 내강에서 안정적으로 존재하다가 ASBT를 통해 흡수되는 설계의 물리적 근거가 됩니다. 한약의 지용성 성분이나 오일 제형도 같은 원리로 담즙산 존재 여부에 따라 흡수가 달라질 수 있습니다.

이 그림은 논문의 장간순환(Enterohepatic Circulation) 전체 지도를 한눈에 보여 줍니다. 담즙산이 간에서 나와 장으로 갔다가 다시 간으로 돌아오는 주경로와, 담관세포를 거치는 우회로·전신·신장으로 새는 부경로가 모두 표시되어 있습니다.

주경로: 장간순환 (보라·초록 화살)

1. 간(Liver)
   간세포가 담즙산을 합성·재흡수한 뒤 담세관으로 내보냅니다. 담관계(System of bile ducts)를 따라 내려갑니다.
2. 담낭(Gallbladder)
   소화 사이(inter-digestive phase)에는 담즙이 농축·저장됩니다. 식사 후 수축되어 총담관을 통해 십이지장으로 배출됩니다.
3. 소장 (Small Intestine)
   • 십이지장(Duodenum)·공장(Jejunum): 미셀을 형성해 지방을 유화합니다. 비포함 담즙산은 일부 수동 흡수.
   • 회장(Ileum): ASBT가 포함 담즙산의 대부분을 능동 재흡수합니다. 이곳이 경구 담즙산 수식 약물·나노입자의 주 흡수 부위입니다.
4. 문맥(Portal Vein)
   장세포 기저측(OSTα/β 등)으로 나온 담즙산이 문맥을 타고 간으로 돌아갑니다. 간세포 기저측 NTCP가 다시 흡수합니다.

이 순환으로 하루 분비량의 약 95%가 재사용되고, 분변으로 나가는 양은 약 5%입니다.

우회로: Cholehepatic Shunt Pathway (초록)

담관세포가 ASBT로 담즙산을 흡수한 뒤, peribiliary plexus(담관 주위 혈관총)를 통해 다시 간세포로 돌려보냅니다.
담즙산 한 분자가 담도를 여러 번 오가며 담즙 흐름과 지질 분비를 늘립니다. 담즙정체 때 회장 흡수를 보완하는 적응 경로이기도 합니다.

새어 나가는 경로

• 전신순환(Efflux Into the Systemic Circulation)
  간에서 완전히 잡히지 않은 소량이 뇌·폐·심장 등 다른 장기로 갑니다. 담즙산 수용체가 이들 조직에도 있어 호르몬처럼 작용할 수 있으나, 생리적 역할은 아직 덜 밝혀져 있습니다.
• 신장(Kidney)
  전신순환으로 나온 담즙산은 근위곡세뇨관(Proximal Convoluted Tubules)의 ASBT로 재흡수되어 다시 장간순환으로 돌아가거나, 일부는 **소변(Urine Output)**으로 배설됩니다. 담즙정체 때는 이 경로가 커집니다.
• 대장·분변(Colon / Faecal Output)
  회장에서 놓친 담즙산이 대장으로 내려가 장내세균에 의해 2차 담즙산으로 바뀌고, 일부는 수동 흡수, 나머지는 대변으로 나갑니다.

약물전달에서 이 그림이 중요한 이유

• 회장 ASBT → 문맥 → 간 NTCP 축을 타면 경구 투여 물질이 전신을 크게 거치지 않고 간에 모입니다.
• Cholehepatic shunt를 이용하면 담도·간내 체류 시간이 길어집니다(norUDCA 같은 화합물의 원리).
• 신장 ASBT는 전신으로 샌 담즙산·담즙산 결합 약물의 재순환 또는 배설을 조절합니다.
• 분변 손실을 늘리는 ASBT 억제제(IBAT inhibitor)는 담즙산 pool을 줄여 콜레스테롤·담즙정체 치료에 쓰입니다.

한약·기능성 성분·나노제형을 담즙산에 결합시킬 때, “어느 구간의 수송체를 타게 할 것인가”를 이 지도 위에서 설계하면 됩니다

Figure 4는 장간순환의 간 쪽을 해부학(A, B)과 간세포 막 수송체(C)로 나눠 보여 줍니다. 담즙산이 문맥혈에서 간세포로 들어가 담세관으로 나가는 방향과, 담즙정체 때 반대로 빠져나가는 경로가 핵심입니다.

A) 간소엽 (Liver lobule)

육각형 소엽의 중심에 **중심정맥(Central vein)**이 있고, 모서리마다 **문맥삼조(Portal triad)**가 있습니다.

• 문맥 가지(Portal vein branch): 장에서 온 담즙산·영양소
• 간동맥 가지(Hepatic artery branch): 산소
• 담관 가지(Bile duct branch): 담즙이 나가는 길

혈액은 소엽 가장자리에서 중심정맥 쪽으로 흐르고, 담즙은 반대 방향(중심 → 가장자리 담관)으로 흐릅니다.

B) 간 동양혈관 (Liver sinusoid)

문맥·동맥혈이 섞여 **동양혈관(sinusoid, portal blood)**을 따라 중심정맥으로 갑니다.
간세포 사이에는 **담세관(bile canaliculus)**이 있어 담즙을 모아 담관 가지로 보냅니다.
즉, 한 간세포의

• 기저측(basolateral): 동양혈관(문맥혈)과 맞닿음 → 흡수
• 정점측(apical/canalicular): 담세관과 맞닿음 → 배출

입니다.

C) 간세포 수송체

왼쪽 = 기저측 (Portal blood → 간세포)
담즙산을 들이는 쪽이 정상 상태의 주경로입니다.

수송체방향특징

NTCP	혈 → 세포	Na⁺ 2개와 함께 포함 담즙산을 능동 흡수. 인간에서 포함형 재흡수의 주역(~80%)
OATP	혈 → 세포	Na⁺ 비의존. 주로 비포함 담즙산. 글루타티온·HCO₃⁻와 교환
MRP3	세포 → 혈	담즙정체 때 증가. 담즙산을 다시 혈중으로 내보내 간세포 보호
MRP1, MRP4	세포 → 혈	평소에는 약함. 담즙정체·암세포 등에서 유도되어 황산화·글루쿠론산 포함 담즙산 배출

오른쪽 = 정점측 (간세포 → Bile canaliculus)
담즙을 만드는 율속 단계입니다.

수송체기질특징

BSEP	담즙산	농도 구배에 역행해 배출. 인간에서 대체 경로가 거의 없음. 결핍 시 PFIC2. 일부 약물이 억제하면 담즙정체성 간손상
MDR3	인지질(PC)	담즙에 인지질을 넣어 혼합 미셀을 만들고 담즙산 독성을 낮춤. 아졸계 약물이 억제 가능
MRP2	황산화·글루쿠론산 포함 담즙산, 빌리루빈, 약물 포함체	담세관으로 해독 산물을 배출
AQP	물	담즙의 약 95%가 물이므로 담즙 양을 만듦

임상·제형 설계에 바로 쓰는 포인트

• 경구로 ASBT를 통과한 담즙산 결합체는 문맥혈로 와서 NTCP에 잡혀 간에 축적됩니다. 간 표적 전달의 마지막 관문입니다.
• BSEP를 막으면 간세포 안에 담즙산이 쌓여 독성이 납니다. 한약·합성약물 모두 BSEP 억제 여부를 볼 필요가 있습니다.
• 담즙정체·간암에서는 MRP3/4가 올라가서 담즙산(또는 결합 약물)이 혈중으로 새어 전신 노출이 늘어날 수 있습니다.
• MDR3가 줄면 인지질이 부족한 “독한 담즙”이 되어 담관 손상이 커집니다.

이 한 장이 “문맥혈 → NTCP/OATP → 세포질 → BSEP/MRP2 → 담즙”이라는 간내 벡터를 정리해 줍니다.

Figure 5는 간세포를 떠난 담즙이 담도를 따라가며 **담관세포(cholangiocyte)**에 의해 양과 조성이 바뀌는 구간입니다. 앞서 본 cholehepatic shunt의 세포 단위 설명입니다.

A) 담도 전체 (Biliary tract)

• 간내 담도(Intrahepatic): 담세관 → 헤링관 → 담소관·담관으로 이어지는 “담도 나무(biliary tree)”.
• 간외 담도(Extrahepatic): 간관 → 담낭관(Cystic duct) → 담낭 → 총담관(Common bile duct) → 십이지장.

담관 둘레에는 peribiliary plexus(담관 주위 혈관총)가 있어, 담관세포가 흡수한 담즙산을 문맥 쪽으로 다시 실어 간세포로 돌려보냅니다.

B) 담세관에서 담관까지

간세포 사이의 bile canaliculi가 모여 Canal of Hering(간세포/전구세포와 담관세포가 만나는 이행부)을 지나 담소관(ductule)·**담관(bile duct)**이 됩니다.
담관 내강 쪽은 담관세포가 한 층으로 둘러싸고, 바깥은 peribiliary plexus와 맞닿습니다.
여기서 담즙에 물·HCO₃⁻가 더해지고 포도당·아미노산은 회수되어 **관내 담즙(ductal bile)**이 됩니다.

C) 담관세포 수송체

간세포와 달리, 담관세포의 정점측은 담도 내강, 기저측은 peribiliary plexus입니다.

정점측 (System of bile ducts → 세포) — 담즙산에서 일부를 다시 집어넣음

수송체기능

ASBT	Na⁺ 2개와 함께 담즙산 흡수. 회장 ASBT와 같은 유전자(SLC10A2). 처리량은 회장보다 작아 “대량 회수”보다 신호·shunt에 가깝습니다
AQP	물 이동
CBIE (Cl⁻/HCO₃⁻ exchanger)	HCO₃⁻를 내강으로 분비하고 Cl⁻를 넣음. 담즙을 알칼리화해 담즙산 독성으로부터 담관세포를 보호하고, 삼투로 담즙 흐름을 늘림

기저측 (세포 → Peribiliary plexus) — 흡수한 담즙산을 혈관으로 내보냄

수송체기능

MRP3	담즙산 배출
OST (OSTα/β)	회장과 같은 주된 기저측 배출 경로
tASBT	ASBT의 절단형. 기저측 배출에 관여한다고 제안됨
AQP	물

이 경로가 바로 cholehepatic shunt입니다. 담즙산이 담관세포를 거쳐 다시 간세포로 가면

• 같은 분자가 담도를 여러 번 지나가 담즙 분비량(bile flow)이 늘고
• 담관세포 안의 FXR 등 신호를 켜며
• 담즙정체 때는 회장 흡수를 일부 대신합니다.

norUDCA처럼 포함되지 않고 담관세포를 잘 통과하는 담즙산 유사체가 이 shunt를 타면 간내 체류가 길어지고 담도 보호 효과가 나타납니다.

약물전달에서는 “간에만”가 아니라 담도 상피에 머무르게 하려면 이 구간의 ASBT·shunt를 의식해야 합니다. 반대로 담관세포 독성을 줄이려면 HCO₃⁻ 장벽(CBIE)과 알칼리 담즙이 유지되는지가 중요합니다.

Figure 6은 장간순환에서 재흡수의 핵심 구간인 회장 장세포입니다. 경구 담즙산 수식 약물·나노입자가 실제로 몸을 들어가는 문이 여기입니다.

A) 회장 단면 (Small Intestine – Ileum)

원형 단면의 가운데가 **내강(Lumen)**입니다. 담즙산은 십이지장·공장에서 소화를 마친 뒤 회장 내강에 도착하고, 점막 상피의 ASBT에 잡힙니다. 인간에서 포함 담즙산의 대부분을 여기서 회수합니다.

B) 장융모 (Intestinal villus)

융모 표면을 **장세포(Enterocytes)**가 덮고 있습니다.
동맥혈이 융모 속으로 들어가 정맥·문맥혈로 나가고, 가운데에는 림프관이 있습니다.
담즙산은 림프보다 **문맥혈(Portal blood)**로 실려 바로 간으로 갑니다. 그래서 전신 노출을 상대적으로 줄이면서 간에 모을 수 있습니다.

C) 회장 장세포 수송체

담관세포와 구성이 비슷하지만, 처리량이 훨씬 큽니다.

정점측 (Lumen → 세포)

• ASBT: Na⁺ 2개와 함께 포함 담즙산을 능동 흡수. 경구 담즙산 결합체의 주 표적입니다.
  비포함 담즙산은 ASBT 없이도 소장·대장에서 수동 확산이 가능합니다.

세포질

• IBABP (ileal bile acid-binding protein, FABP6): 흡수된 담즙산에 결합해 세포 안 유리 농도를 낮추고, 정점측에서 기저측으로 운반합니다. 독성도 완충합니다.

기저측 (세포 → Portal blood)

수송체역할

OST (OSTα/β)	주된 배출 경로. 문맥으로 담즙산을 내보냄
MRP3	보조 배출. 담즙정체나 부하가 클 때 기여가 커짐
tASBT	ASBT 절단형. 기저측 배출에 관여한다고 제안됨

순서는 간단히
내강 → ASBT → IBABP → OST/MRP3 → 문맥 → 간 NTCP
입니다.

약물전달에서 이 그림의 쓰임

논문 Figure 7에서 이어지듯, 담즙산이 붙은 작은 약물은 ASBT–IBABP–OST를 그대로 타고 가고, 큰 나노입자·거대분자는 ASBT와 결합한 뒤 **소포(endocytosis)**로 들어갈 수 있습니다.
따라서

• 회장에 머무는 시간(제형, 식사, 장 운동)
• ASBT 발현·활성(염증, 담즙산 자체에 의한 FXR 조절, 일부 한약·약물)
• IBABP·OST 용량

이 경구 생체이용률을 좌우합니다. ASBT 억제제는 반대로 이 문을 닫아 분변 담즙산을 늘리고 간 담즙산 부하를 줄입니다.

한약 지용성 성분이나 펩타이드를 담즙산에 붙일 때, “회장 ASBT를 통과할 크기·전하·입체화학인가”를 이 세포 모델로 먼저 점검하면 됩니다.

Figure 7은 이 리뷰의 결론에 해당하는 그림입니다. 회장 장세포가 담즙산·담즙산 결합체를 크기와 형태에 따라 세 가지 방식으로 넘기는 모델입니다. 경구 제형 설계의 핵심입니다.

공통 출발점은 모두 내강 쪽 ASBT입니다. 이후 경로가 갈립니다.

A) 담즙산 및 작은 담즙산-약물 결합체

전형적인 생리 경로입니다.

1. ASBT가 담즙산(또는 작은 프로드러그)을 Na⁺와 함께 세포 안으로 넣음
2. IBABP가 받아 세포질을 가로질러 운반
3. 기저측 수송체(OST, MRP3 등)가 문맥혈로 내보냄

크기가 작고 담즙산 골격이 그대로 인식되면 이 “분자 단위 통과”가 됩니다. 생체이용률이 가장 예측하기 쉽고, 간 NTCP까지 이어지기 좋습니다.

B) 거대분자 (Macromolecules, 담즙산이 붙은 단백질·고분자 등)

ASBT가 수송체이자 수용체처럼 작동합니다.

1. 담즙산 수식 거대분자가 ASBT에 결합
2. ASBT–화물 복합체가 **소포(vesicle, endocytosis)**로 들어감
3. 세포 안에서 ASBT는 막으로 재순환되고, 화물은 IBABP 등과 연계되어 기저측으로 나감

즉, ASBT는 재활용되고 화물은 transcytosis에 가깝게 반대편으로 넘어갑니다. 펩타이드·항체 조각·고분자 약물처럼 A경로로는 못 들어가는 크기를 염두에 둔 모델입니다.

C) 나노복합체 (Nanocomplexes)

더 큰 입자입니다.

1. 담즙산으로 표면을 수식한 나노입자가 ASBT에 결합
2. 역시 소포로 흡수
3. 이후 일부가 세포 안에서 처리되지 않고, **장상피 세포의 자연 교체(turnover)**와 함께 기저측·문맥 쪽으로 넘어간다고 제안

장세포는 수명이 짧아 끊임없이 떨어져 나가므로, 세포 안에 머무르던 나노입자가 이 교체 과정으로 문맥 쪽으로 이동할 수 있다는 가설입니다. A·B보다 불확실하고 효율도 낮을 수 있지만, 나노제형이 ASBT만 있으면 “분자로 쪼개지지 않고도” 장벽을 넘을 가능성을 보여 줍니다.

제형 설계로 옮기면

화물권장 경로설계 포인트

저분자 한약 성분·프로드러그	A	담즙산 곁사슬·3위치 결합, ASBT 기질성 유지
펩타이드·중분자	B	담즙산 밀도와 ASBT 결합력, 엔도사이토시스 유도
나노입자	C (또는 B+C)	표면 담즙산 배향, 장내 안정성, 세포 독성·정체 시간

세 경로 모두 회장에 도착했을 때 ASBT가 살아 있고, 담즙산 부분이 가려지지 않아야 합니다. 위산·담즙·췌장효소에 담즙산 리간드가 떨어지면 문이 닫힙니다.
이후 문맥으로 나간 화물은 Figure 4의 NTCP가 간에 붙잡습니다.

한약·기능성 소재를 나노화하거나 담즙산에 붙일 때, “A로 갈 수 있는 크기인가, B/C를 노릴 것인가”를 이 그림으로 먼저 나누면 실험 설계가 단순해집니다.