멜라토닌 보충제 탐구시작!! 2024 Nature

[문형철]

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Melatonin: A potential nighttime guardian against Alzheimer’s

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• Published: 11 August 2024

Melatonin: A potential nighttime guardian against Alzheimer’s

• Zefan Zhang, 
• Pei Xue, 
• Barbara B. Bendlin, 
• Henrik Zetterberg, 
• Fernanda De Felice, 
• Xiao Tan & 
• Christian Benedict 

Molecular Psychiatry volume 30, pages237–250 (2025)Cite this article

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Abstract

In the context of the escalating global health challenge posed by Alzheimer’s disease (AD), this comprehensive review considers the potential of melatonin in both preventive and therapeutic capacities. As a naturally occurring hormone and robust antioxidant, accumulating evidence suggests melatonin is a compelling candidate to consider in the context of AD-related pathologies. The review considers several mechanisms, including potential effects on amyloid-beta and pathologic tau burden, antioxidant defense, immune modulation, and regulation of circadian rhythms. Despite its promise, several gaps need to be addressed prior to clinical translation. These include conducting additional randomized clinical trials in patients with or at risk for AD dementia, determining optimal dosage and timing, and further determining potential side effects, particularly of long-term use. This review consolidates existing knowledge, identifies gaps, and suggests directions for future research to better understand the potential of melatonin for neuroprotection and disease mitigation within the landscape of AD.

초록
알츠하이머 병(AD)이 초래하는 전 세계적인 건강 문제의 심각성이 증가하는 맥락에서, 본 종합적 검토는 멜라토닌의 예방적 및 치료적 잠재력을 탐구합니다. 

자연적으로 생성되는 호르몬이자 

강력한 항산화제로 알려진 멜라토닌은 

AD 관련 병리학적 변화에서 

유망한 후보 물질로 부상하고 있습니다. 

본 리뷰는 

아밀로이드-베타와 병리적 타우 부하에 대한 잠재적 영향, 항산화 방어, 면역 조절, 생체 리듬 조절 등 

여러 메커니즘을 검토합니다. 

그러나 임상 적용을 위해 해결해야 할 몇 가지 한계가 존재합니다. 

이는 AD 치매 환자 또는 위험군을 대상으로 한 추가 무작위 임상 시험 수행, 최적의 용량 및 투여 시점 결정, 특히 장기 사용 시 잠재적 부작용의 추가 평가 등이 포함됩니다. 

이 리뷰는 

기존 지식을 정리하고 한계점을 지적하며, 

AD 환경에서 멜라토닌의 신경 보호 및 질병 완화 잠재력을 이해하기 위한 

미래 연구 방향을 제시합니다.

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Introduction

Alzheimer’s disease (AD) is a chronic, neurodegenerative disease and the leading cause of dementia, affecting more than 50 million people worldwide. This number is projected to be greater than 150 million by 2050 [1]. Characterized by accumulation of amyloid-beta (Aβ) plaque, neurofibrillary tangles (NFTs), and neurodegeneration, sporadic AD is understood to be the result of multiple genetic factors, as well as interactions between genes and environmental factors. See Box 1 for the definition of sporadic AD and how it differs from the familial form of AD.

Among potentially modifiable risk factors, sleep disorders, including insomnia and obstructive sleep apnea, and shortened sleep duration, have been linked to AD [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]. Several processes have been proposed to elucidate the mechanistic role of sleep in the context of AD. These include the clearance of potentially detrimental metabolites and protein fragments, such as soluble Aβ, from the brain [14], influencing tau protein dynamics [8], supporting the function of the blood-brain barrier (BBB) [15], maintaining synaptic integrity [16], consolidating memory [17], modulating glial activation [18], and regulating neuroinflammation [19]. Conversely, the development of AD pathology may also adversely impact sleep processes, indicating a bidirectional relationship between sleep and AD [20, 21].

Melatonin, also known as N-acetyl-5-methoxytryptamine, is a key hormone in regulating sleep timing in humans [22] and may also play a role in the brain-health benefits associated with sleep. It is primarily produced in the pineal gland of the brain (Fig. 1) through a series of enzymatic reactions involving metabolites such as 5-hydroxytryptophan, serotonin, and N-acetylserotonin [23]. The hormone is mainly secreted into the bloodstream at night [22], affecting both peripheral organs and the central nervous system (CNS) due to its amphiphilic properties [24]. The pineal gland can also release melatonin directly into the brain ventricles, as shown by animal and human studies [25,26,27]. After being taken up by the liver from the bloodstream, melatonin undergoes enzymatic conversion to produce 6-hydroxymelatonin sulfate, which is then excreted in the urine [28].

소개

알츠하이머병(AD)은 만성 신경퇴행성 질환으로, 전 세계적으로 5천만 명 이상에게 영향을 미치는 치매의 주요 원인입니다. 이 수치는 2050년까지 1억 5천만 명을 초과할 것으로 예상됩니다 [1]. 아밀로이드-베타(Aβ) 플라크의 축적, 신경섬유 엉킴(NFTs), 신경퇴화로 특징지어지는 산발성 알츠하이머 병은 다중 유전적 요인 및 유전자와 환경 요인 간의 상호작용으로 인해 발생한다고 알려져 있습니다. 산발성 알츠하이머 병의 정의와 가족성 알츠하이머 병과의 차이점은 상자 1을 참조하세요.

잠재적으로 수정 가능한 위험 요인 중 수면 장애(불면증 및 폐쇄성 수면 무호흡증)와 수면 시간 단축은 AD와 연관되어 있습니다 [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]. AD 맥락에서 수면의 메커니즘적 역할을 설명하기 위해 여러 과정이 제안되었습니다. 이에는 뇌에서 잠재적으로 유해한 대사산물 및 단백질 조각(예: 용해성 Aβ)의 제거[14], 타우 단백질 동역학 조절[8], 혈액-뇌 장벽(BBB) 기능 지원[15], 시냅스 무결성 유지[16], 기억 고착화[17], 글리아 활성화 조절[18], 신경염증 조절[19] 등이 포함됩니다. 반면, AD 병리의 발달은 수면 과정에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 이는 수면과 AD 사이의 양방향 관계를 시사합니다 [20, 21].

멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)은

인간의 수면 타이밍을 조절하는

주요 호르몬 [22]이며,

수면과 관련된 뇌 건강 혜택에도 역할을 할 수 있습니다.

멜라토닌은

뇌의 송과체(Fig. 1)에서

5-하이드록시트립토판, 세로토닌, N-아세틸세로토닌과 같은 대사물을 포함한

일련의 효소 반응을 통해 주로 생성됩니다 [23].

이 호르몬은

주로 밤에 혈류로 분비되며 [22],

친수성과 소수성 특성을 지닌 암피필릭 성질로 인해

말초 기관과 중추 신경계(CNS) 모두에 영향을 미칩니다 [24].

송과체는 동물과 인간 연구에서 보여지듯이

뇌의 뇌실(brain ventricles)에 멜라토닌을 직접 방출할 수 있습니다[25,26,27].

혈류에서 간에 흡수된 멜라토닌은

효소적 전환을 거쳐 6-하이드록시멜라토닌 황산염으로 변환된 후

소변으로 배설됩니다[28].

Fig. 1: Light-driven regulation of melatonin synthesis.

Light, particularly in the blue wavelength range (450-490 nm), a pivotal component of sunlight, activates intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGC) situated in the retina of the eyes. These ipRGCs transform light stimuli into action potentials transmitted to the suprachiasmatic nucleus (SCN), positioned above the optic nerve crossing [243]. Individuals with Alzheimer’s disease (AD) often exhibit a significant loss of ipRGC. The SCN comprises of approximately 20,000 neurons in each hemisphere. The interplay of core clock genes, including BMAL1, CLOCK, PER, and CRY, not only governs 24-hour processes like gene transcription in SCN neurons but also orchestrates their regulatory impact on other brain regions [244, 245]. The intricate regulation of pineal melatonin synthesis and release relies on the signaling pathway originating from the SCN in the hypothalamus, extending to the pineal gland (PG) [246]. This process involves the intermediolateral cell column in the spinal cord and sympathetic input from the superior cervical ganglion (SCG), located near the base of the skull [247]. Once released into the bloodstream by the PG, melatonin exerts its influence on target cells through specific melatonin receptors, distributed in various central and peripheral tissues [248]. Notably, melatonin is released into both the blood and directly into the brain. Several factors can disrupt the body’s natural melatonin production, including nighttime light exposure, such as the use of light-emitting devices [249]. Advanced aging [250], medications (e.g., beta blockers) [251], and various medical conditions, including dementia, pain, cancer, and type 2 diabetes mellitus [252], can also impede melatonin production. Conditions that hinder the synchronization of endogenous melatonin production with the solar day, such as blindness [253], add an additional layer of complexity.

빛,

특히 파장 범위 450-490nm의 청색광은

태양광의 핵심 구성 요소로,

눈의 망막에 위치한 내재적 광감각 망막 신경절 세포(ipRGC)를 활성화합니다.

이 ipRGC는 빛 자극을 행동 잠재력으로 변환하여 시신경 교차부 위쪽에 위치한 상시교차핵(SCN)으로 전달합니다[243]. 알츠하이머 병(AD) 환자는 종종 ipRGC의 심각한 손실을 보입니다. SCN은 각 반구마다 약 20,000개의 신경세포로 구성되어 있습니다. 핵심 시계 유전자인 BMAL1, CLOCK, PER, 및 CRY의 상호작용은 SCN 신경세포에서의 유전자 전사 등 24시간 주기 과정을 조절할 뿐만 아니라 다른 뇌 영역에 대한 조절적 영향을 조율합니다 [244, 245]. 송과체 멜라토닌 합성 및 분비의 복잡한 조절은 뇌하수체에 위치한 SCN에서 시작되어 송과체(PG)로 이어지는 신호 전달 경로에 의존합니다 [246]. 이 과정에는 척수 내 중간측 세포 기둥과 두개골 기저부 근처에 위치한 상부 경추 신경절(SCG)로부터의 교감신경 입력이 포함됩니다 [247].

PG에서 혈류로 방출된 멜라토닌은

다양한 중추 및 말초 조직에 분포된 특정 멜라토닌 수용체를 통해

표적 세포에 영향을 미칩니다 [248].

특히 멜라토닌은

혈류와 뇌로 직접 방출됩니다.

멜라토닌의 자연적 생산을 방해하는 요인에는 야간 빛 노출(예: 발광 장치 사용) [249] 등이 포함됩니다.

고령화 [250], 약물(예: 베타 차단제) [251], 치매, 통증, 암, 제2형 당뇨병 등

다양한 의료적 상태 [252]도 멜라토닌 생성을 방해할 수 있습니다.

내인성 멜라토닌 생성과 태양일 사이의 동기화를 방해하는 조건,

예를 들어 실명 [253]은 추가적인 복잡성을 초래합니다.

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Melatonin exerts its effects on target cells primarily through two G-protein-coupled receptors: MT1 and MT2 [29, 30]. These receptors are distributed throughout the body, including the brain [29, 30]. Activation of MT1 and MT2 receptors initiates various signaling pathways, including the inhibition of adenylate cyclase, which reduces the production of cyclic adenosine monophosphate, a crucial secondary messenger in many cellular processes [29, 30]. Beyond membrane-bound receptors, melatonin also interacts with intracellular proteins such as calmodulin and nuclear receptors, extending its biological activity [29, 30].

In addition to its role in sleep-wake regulation [22], melatonin demonstrates potential direct or indirect impacts on pathways implicated in AD pathology. As discussed in the following sections, this includes the potential to reduce the production of Aβ and the ability to counteract the effects of Aβ oligomers (Aβos), a highly pathogenic form of Aβ [31]. Additionally, melatonin may modulate the hyperphosphorylation of the microtubule-associated tau protein, a process leading to the formation of NFTs characteristic of AD [32]. Further contributing to its neuroprotective potential, melatonin reduces oxidative stress in the CNS. Its entraining effects on circadian processes in brain cells, aligning neural activity and modulating synaptic transmission with the natural day-night cycle, could also potentially mitigate the development of AD. The improved functioning of the BBB, enhanced clearance of metabolites and protein fragments implicated in AD from the brain - an astrocyte-dependent mechanism primarily occurring during sleep [14] - and enhanced insulin signaling, suggested to play a role in AD [33], present additional mechanisms by which melatonin may impact AD pathology.

Melatonin production declines with aging [34], possibly due to age-related calcification of the pineal gland [35], rather than increased clearance [34]. Notably, reduced melatonin levels and disrupted 24-hour melatonin rhythms are frequently observed in individuals with AD dementia [36,37,38,39,40]. Since there is an established link between disrupted melatonin rhythms and the risk of AD dementia [41, 42], investigating the potential therapeutic role of melatonin in addressing these issues is a promising area of research and intervention for AD. Consequently, our review delves into the diverse mechanisms through which melatonin could exert neuroprotective effects in the context of AD. Additionally, we examine current clinical trials and discuss existing gaps and opportunities that warrant further consideration.

멜라토닌은 주로 두 가지 G-단백질 결합 수용체인 MT1과 MT2를 통해 표적 세포에 작용합니다 [29, 30]. 이 수용체들은 뇌를 포함해 신체 전반에 분포되어 있습니다 [29, 30]. MT1 및 MT2 수용체의 활성화는 아데닐레이트 사이클레이즈의 억제를 포함한 다양한 신호 전달 경로를 시작합니다. 이는 많은 세포 과정에 중요한 2차 신호 전달 물질인 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)의 생성을 감소시킵니다 [29, 30]. 막 결합 수용체 외에도 멜라토닌은 칼모듈린 및 핵 수용체와 같은 세포 내 단백질과 상호작용하여 생물학적 활성을 확장합니다 [29, 30].

수면-각성 조절 역할[22] 외에도 멜라토닌은 AD 병리학에 관여하는 경로에 직접적 또는 간접적인 영향을 미칠 수 있습니다. 다음 섹션에서 논의될 것처럼 이는 Aβ 생산 감소와 Aβ 올리고머(Aβos)의 효과를 억제하는 능력[31]을 포함합니다. 또한 멜라토닌은 AD의 특징적인 NFT 형성에 이르는 미세관 관련 타우 단백질의 과인산화 과정을 조절할 수 있습니다 [32]. 신경 보호 잠재력을 더욱 강화하는 것으로, 멜라토닌은 중추 신경계(CNS)의 산화 스트레스를 감소시킵니다. 뇌 세포의 생체 리듬 과정에 동기화시키는 효과는 신경 활동을 자연스러운 낮-밤 주기와 일치시키고 시냅스 전달을 조절함으로써 AD 발병을 완화할 수 있는 잠재력을 지닙니다. BBB 기능 개선, AD와 관련된 대사산물 및 단백질 조각의 뇌 내 제거(주로 수면 중 아스트로사이트에 의존하는 메커니즘 [14]) 및 AD와 연관된 인슐린 신호전달 강화 [33]는 멜라토닌이 AD 병리학에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 메커니즘을 제시합니다.

멜라토닌 생산은 노화에 따라 감소합니다 [34], 이는 송과선의 노화 관련 석회화 때문일 가능성이 높으며 [35], 대사산물 제거 증가 때문은 아닙니다 [34]. 특히, AD 치매 환자에게서 멜라토닌 수치 감소와 24시간 멜라토닌 리듬 장애가 자주 관찰됩니다 [36,37,38,39,40]. 멜라토닌 리듬의 장애와 AD 치매 위험 사이의 연관성이 확립되어 있기 때문에 [41, 42], 멜라토닌의 잠재적 치료적 역할을 탐구하는 것은 AD에 대한 연구 및 개입의 유망한 분야입니다. 따라서 본 리뷰는 AD 맥락에서 멜라토닌이 신경 보호 효과를 발휘할 수 있는 다양한 메커니즘을 탐구합니다. 또한 현재 진행 중인 임상 시험을 검토하고 추가 고려가 필요한 기존 격차와 기회를 논의합니다.

Box 1 Sporadic Alzheimer’s disease

In contrast to familial Alzheimer’s disease (AD), characterized by specific genetic mutations (such as those in genes encoding proteins involved in processes central to AD pathology, like presenilin and amyloid precursor protein) and typically manifesting with early onset [256], sporadic AD lacks a direct association with a clear genetic predisposition. The development of sporadic AD is predominantly attributed to an intricate interplay of genetic, environmental, and lifestyle factors [154, 257]. It is more widespread and tends to manifest later in life, constituting the majority of AD cases.

상자 1 산발성 알츠하이머 병

가족성 알츠하이머 병(AD)과 달리, 특정 유전적 변이(예: 알츠하이머 병 병리학의 핵심 과정에 관여하는 단백질을编码하는 유전자, 예를 들어 프레세닐린과 아밀로이드 전구체 단백질)를 특징으로 하며 일반적으로 조기 발병으로 나타나는 [256] 가족성 AD와 달리, 산발성 AD는 명확한 유전적 소인과 직접적인 연관성이 없습니다. 산발성 AD의 발병은 주로 유전적, 환경적, 생활 방식 요인의 복잡한 상호작용에 기인한다고 알려져 있습니다[154, 257]. 이 질환은 더 널리 퍼져 있으며, 일반적으로 노년기에 발병하며, AD 사례의 대부분을 차지합니다.

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Unlocking melatonin’s anti-amyloidogenic potential

AD is characterized by Aβ aggregation, which in turn is associated with synaptic loss, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction in the brain [32, 43,44,45,46,47]. The neurodegenerative potential varies between different forms of Aβ peptides, for example, amyloid aggregates primarily comprise Aβ42, which has higher amyloidogenicity and lower solubility than Aβ40 [48, 49]. Amyloid aggregates form when the membrane-bound amyloid precursor protein (APP) undergoes a series of proteolytic cleavages orchestrated by β-secretase (beta-site APP-cleaving enzyme, BACE) and furthered by γ-secretase [50]. β-secretase-catalyzed cleavage produces soluble APPβ and C99, a membrane-bound fragment of APP [50]. Subsequently, γ-secretase acts on C99, releasing Aβ both outside and within the neuron [50]. In contrast, the non-amyloidogenic pathway is characterized by more active α-secretase-catalyzed cleavage (e.g., ADAM-10 and ADAM-17) of APP, releasing soluble APPα from neuronal membranes into the interstitial space of the brain. This initiates the production of C-terminal membrane-tethered α-secretase-derived fragment C83, which, upon additional enzymatic cleavage by γ-secretase, increases the concentration of p3 [50]. A third pathway involving cleavage of APP by β- and α-secretase independently of γ-secretase is also non-amyloidogenic and results in the secretion of 14-16 amino acid-long Aβ [51].

While typically not considered in conventional models of amyloid plaque formation, melatonin intersects with several pathways. For example, melatonin has been found to stimulate the α-secretase cleavage of βAPP in cultured neuronal and non-neuronal cells [52] via upregulation of the nonamyloidogenic ADAM10 and ADAM17 proteases. In turn, presence of α-secretase inhibitors in these cell lines abrogates the α-secretase-dependent activation of the non-amyloidogenic pathway by melatonin [52]. In studies using SH-SY5Y cells, recognized as a model for studying neurodegenerative processes [53], melatonin exhibits an inhibitory effect on the expression‎ of amyloidogenic β-secretases [54]. The increased activity of α-secretases and concurrent reduction in the activity of β-secretase may partially explain why melatonin treatment results in diminished Aβ levels in the brains of both sporadic and transgenic animal models of AD [55,56,57]. It is also worth noting that Aβ peptides have been shown to significantly decrease the production of melatonin by the pineal gland [58], underscoring the bi-directional nature of these relationships.

Melatonin appears to modulate the activity of enzymes engaged in the modification of membrane-bound APP in neurons, including glycogen synthase kinase-3β (GSK3β). GSK3β, a serine-threonine kinase prominently expressed in the brain, augments the activity of β-secretase while concurrently diminishing the activity of α-secretases, thereby amplifying intra- and extracellular levels of Aβ [59, 60]. In a murine model of AD, melatonin diminished GSK3β activity [61], an effect potentially reliant on melatonin receptor MT1, as implied by findings in SH-SY5Y cells [62]. Using SH-SY5Y cells exposed to high glucose concentrations to induce hyperglycemia, disruptions in glucose sensing leads to activation of the phosphorylated protein kinase B (pAkt)/GSK-3β signaling pathway, and increased expression‎ of BACE and Aβ42, an effect that can be reversed via pretreatment with melatonin [62]. Moreover, melatonin may impact amyloid clearance via its impact on insulin-degrading enzyme (IDE), a protease pivotal for catalyzing extracellular and intracellular Aβ degradation [63]. IDE exhibits reduced abundance concomitant with elevated CNS activity of GSK3β in diabetic murine models [64]. Significantly, a compound denoted as melatonin-trientine, covalently synthesized with melatonin and the metal ion chelator trientine, demonstrated the capacity to elevate the expression‎ of IDE in a murine AD model, and decreased Aβ deposition and neuronal degeneration in the brains of the APP/Presenilin 1 mice [65].

Another contributing mechanism to melatonin’s anti-amyloidogenic effects may involve the enhanced clearance of Aβ from the brain. Astrocytes, positioned at the interface between the brain parenchyma and the perivascular space, which includes capillaries, larger arteries, and veins [66], play a role in the removal of Aβ from the brain via mechanisms that include enzymatic degradation of Aβ and the upregulation of efflux transporters for Aβ at the BBB [67]. Studies conducted with mouse neuroblastoma cells (Neuro-2a cells) suggest that melatonin has the potential to augment the expression‎ of Transcription Factor EB [68]. This transcription factor acts as a master regulator of lysosome biogenesis, thereby promoting autophagosome-lysosome clearance of Aβ by astrocytes [69].

Melatonin may exert an additional impact on Aβ clearance by upregulating the expression‎ of the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) [70]. This transporter may play a crucial role in both the uptake of Aβ into astrocytes and the efflux of Aβ from the brain at the BBB [71]. Apolipoprotein E (ApoE), a protein interacting with cell surface receptors to facilitate the uptake of lipoproteins [72], is postulated to hinder the clearance of soluble Aβ from the brain by competing with soluble Aβ for LRP1–dependent cellular uptake into astrocytes [73]. Consequently, this competition heightens the likelihood of Aβ aggregation in the brain, ultimately leading to plaque formation. Notably, research involving astrocytes cultured from a transgenic AD mouse model overexpressing apoE demonstrated that melatonin reversed the Aβ aggregation-promoting activity of this protein [74]. The observation that patients with AD carrying two alleles of the APOE4 risk variant have approximately half the cerebrospinal fluid (CSF) melatonin levels compared to those with only one allele of this variant [75] could suggests that APOE4/4 carriers might particularly benefit from supplementing with exogenous melatonin.

In addition to its impact on astrocytic clearance, melatonin may mitigate the burden of Aβ in the brain by promoting lymphatic clearance. In the transgenic AD mouse model Tg2576, marked by mutant APP overexpression‎ in the brain, melatonin treatment exhibited a trend of elevated Aβ levels in cervical and axillary lymph nodes, concomitant with a decreasing trend in brain Aβ [76]. Figure 2 provides a summary of the mechanisms that may explain the anti-amyloidogenic effects of melatonin.

멜라토닌의 항아밀로이드 생성 잠재력 해금

알츠하이머 병(AD)은 Aβ 단백질의 집적(aggregation)으로 특징지어지며, 이는 뇌에서 시냅스 손실, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애와 연관되어 있습니다 [32, 43,44,45,46,47]. Aβ 펩타이드의 다양한 형태는 신경퇴행성 잠재력이 다릅니다. 예를 들어, 아밀로이드 집적물은 주로 Aβ42로 구성되며, 이는 Aβ40보다 아밀로이드 생성 능력이 높고 용해도가 낮습니다 [48, 49]. 아밀로이드 집합체는 막 결합형 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이 β-세크레타제(베타-사이트 APP 분해 효소, BACE)에 의해 조절되는 일련의 단백질 분해 과정을 거쳐 형성되며, 이 과정은 γ-세크레타제에 의해 진행됩니다 [50]. β-세크레타제 촉매 분해는 용해성 APPβ와 APP의 막 결합형 조각인 C99를 생성합니다 [50]. 이후 γ-세크레타제가 C99에 작용하여 Aβ를 신경세포 내외로 방출합니다 [50]. 반면, 비아밀로이드 생성 경로는 APP의 α-세크레타제 촉매 분해(예: ADAM-10 및 ADAM-17)가 더 활발히 진행되어 신경세포 막에서 용해성 APPα가 뇌의 간질 공간으로 방출되는 특징을 보입니다. 이 과정은 C말단 막 결합형 α-세크레타제 유래 단편 C83의 생성을 초래하며, 이는 γ-세크레타제의 추가 효소적 분해로 p3의 농도를 증가시킵니다 [50]. γ-세크레타제와 독립적으로 β- 및 α-세크레타제에 의해 APP가 분해되는 세 번째 경로는 비아밀로이드성 경로로, 14-16 아미노산 길이의 Aβ 분비를 유발합니다 [51].

전통적인 아밀로이드 플라크 형성 모델에서는 일반적으로 고려되지 않지만, 멜라토닌은 여러 경로와 교차합니다. 예를 들어, 멜라토닌은 배양된 신경 세포와 비신경 세포에서 βAPP의 α-세크레타제 분해를 자극하는 것으로 밝혀졌습니다 [52], 이는 비아밀로이드성 ADAM10 및 ADAM17 프로테아제의 발현 증가를 통해 이루어집니다. 반면, 이러한 세포계에서 α-세크레타제 억제제가 존재할 경우 멜라토닌에 의한 α-세크레타제 의존적 비아밀로이드성 경로 활성화가 억제됩니다 [52]. 신경퇴행성 과정 연구의 모델로 인정받은 SH-SY5Y 세포를 사용한 연구에서 [53], 멜라토닌은 아밀로이드성 β-세크레타제의 발현을 억제하는 효과를 나타냅니다 [54]. α-세크레타제의 활성 증가와 β-세크레타제 활성의 동시 감소는 멜라토닌 치료가 AD의 산발성 및 전유전자 동물 모델 뇌에서 Aβ 수준을 감소시키는 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다 [55,56,57]. 또한 Aβ 펩타이드가 송과체에서 멜라토닌 생산을 유의미하게 감소시킨다는 점이 밝혀져 이 관계의 양방향성을 강조합니다 [58].

멜라토닌은 신경세포에서 막 결합형 APP의 변형을 촉진하는 효소의 활성을 조절하는 것으로 보입니다. 이 중에는 글리코겐 합성 키나아제-3β (GSK3β)가 포함됩니다. 뇌에서 주로 발현되는 세린-트레오닌 키나아제인 GSK3β는 β-세크레타제의 활성을 증가시키며 동시에 α-세크레타제의 활성을 감소시켜 Aβ의 세포 내외 농도를 증가시킵니다 [59, 60]. AD 동물 모델에서 멜라토닌은 GSK3β 활성을 감소시켰습니다 [61], 이는 SH-SY5Y 세포에서의 연구 결과에서 시사된 바와 같이 멜라토닌 수용체 MT1에 의존적일 수 있습니다 [62]. 고농도 포도당에 노출된 SH-SY5Y 세포를 통해 고혈당을 유도했을 때, 포도당 감지 장애는 인산화 단백질 키나제 B (pAkt)/GSK-3β 신호 전달 경로의 활성화와 BACE 및 Aβ42의 발현 증가를 유발하며, 이 효과는 멜라토닌 사전 투여를 통해 역전될 수 있습니다 [62]. 또한 멜라토닌은 인슐린 분해 효소(IDE)에 미치는 영향을 통해 아밀로이드 제거에 영향을 미칠 수 있습니다. IDE는 세포외 및 세포내 Aβ 분해를 촉매하는 중요한 프로테아제입니다 [63]. IDE의 농도는 당뇨병 마우스 모델에서 GSK3β의 중추신경계(CNS) 활성 증가와 동반되어 감소합니다 [64]. 특히, 멜라토닌과 금속 이온 결합제 트리엔틴이 공액 합성된 화합물인 멜라토닌-트리엔틴은 쥐 알츠하이머 병 모델에서 IDE 발현을 증가시키고, APP/프레세닐린 1 쥐의 뇌에서 Aβ 침착과 신경 세포 퇴화를 감소시키는 능력을 보여주었습니다 [65].

멜라토닌의 항아밀로이드 효과에 기여하는 또 다른 메커니즘은 뇌 내 Aβ의 제거가 강화되는 것일 수 있습니다. 뇌 실질과 혈관 주위 공간(모세혈관, 큰 동맥, 정맥을 포함) 사이의 경계에 위치한 아스트로사이트는 [66] Aβ의 뇌 내 제거에 역할을 하며, 이는 Aβ의 효소적 분해와 혈관벽 장벽(BBB)에서의 Aβ 배출 운반체 발현 증가를 포함하는 메커니즘을 통해 이루어집니다 [67]. 마우스 신경모세포종 세포(Neuro-2a 세포)를 대상으로 한 연구는 멜라토닌이 전사 인자 EB의 발현을 증가시킬 수 있음을 시사합니다 [68]. 이 전사 인자는 리소좀 생합성의 주요 조절자로 작용하여 아스트로사이트를 통해 Aβ의 자포소체-리소좀 제거를 촉진합니다 [69].

멜라토닌은 저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1(LRP1)의 발현을 증가시켜 Aβ 제거에 추가적인 영향을 미칠 수 있습니다 [70]. 이 운반체는 아스트로사이트로의 Aβ 흡수 및 BBB에서의 Aβ 배출에 중요한 역할을 할 수 있습니다 [71]. 세포 표면 수용체와 상호작용하여 지단백질의 흡수를 촉진하는 단백질인 아포리포프로틴 E(ApoE) [72]는 용해성 Aβ와 LRP1 의존적 세포 내 흡수를 경쟁함으로써 뇌에서 용해성 Aβ의 제거를 방해할 수 있다고 추정됩니다 [73]. 이 경쟁은 뇌 내 Aβ 응집의 가능성을 높여 결국 플라크 형성을 초래합니다. 특히, apoE를 과발현하는 유전자 변형 알츠하이머 병 마우스 모델에서 배양된 아스트로사이트를 대상으로 한 연구에서 멜라토닌이 이 단백질의 Aβ 응집 촉진 활성을 역전시켰다는 결과가 보고되었습니다 [74]. APOE4 위험 변이체 두 알레르를 가진 AD 환자의 뇌척수액(CSF) 멜라토닌 수치가 이 변이체 한 알레르를 가진 환자보다 약 절반 수준이라는 관찰 결과[75]는 APOE4/4 보인자가 외인성 멜라토닌 보충으로부터 특히 혜택을 볼 수 있음을 시사합니다.

아스트로사이트 제거에 미치는 영향 외에도 멜라토닌은 림프계 제거를 촉진함으로써 뇌 내 Aβ 부담을 완화할 수 있습니다. 뇌에서 변이형 APP 과발현을 특징으로 하는 전유전자형 알츠하이머 병 마우스 모델 Tg2576에서 멜라토닌 치료는 경추부와 액와 림프절의 Aβ 수치 증가 경향을 보였으며, 동시에 뇌 내 Aβ 수치는 감소 경향을 나타냈습니다 [76]. 그림 2는 멜라토닌의 항아밀로이드 효과를 설명할 수 있는 메커니즘을 요약합니다.

Fig. 2: Melatonin modulation of amyloid beta production and clearance in Alzheimer’s disease.

In the pro-amyloidogenic pathway, membrane-bound amyloid precursor protein (APP) undergoes proteolytic cleavages orchestrated by β-secretase (BACE) and γ-secretase, leading to increased intraneuronal and brain interstitial fluid amyloid-beta (Aβ) concentrations. If enzymatically cleaved first by alpha (ADAM) and then γ-secretase, no Aβ is produced. If cleaved concertedly by β- and α-secretases, short 14-16 amino acid-long Aβ fragments form but they are highly hydrophilic and not part of any amyloidogenic cascade. Through self-assembly, soluble Aβ oligomers (Aβos) are formed, known to disrupt neuronal signaling through excitotoxicity and induce oxidative stress (e.g., through microglial activation), thereby exacerbating the process of neurodegeneration. Aβos can further assemble to build fibrils, which represent a major component of Aβ plaques [254, 255]. As reviewed in Section Unlocking Melatonin’s Anti-Amyloidogenic Potential and Section Melatonin’s Neuroprotective Mechanisms against Aβ toxicity, melatonin redirects APP toward the non-amyloidogenic pathway, potentially achieved by suppressing glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) activity. This is achieved through various mechanisms, e.g., the activation of the membrane-bound melatonin receptor 1. GSK3β is a kinase known to promote the pro-amyloidogenic pathway. Consequently, melatonin reduces Aβ burden in the brain. Melatonin may also increase the clearance of Aβ. For example, treatment with melatonin has been shown to upregulate transporters such as the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), which plays a decisive role in the uptake of soluble Aβ proteins from the brain interstitial fluid into astrocytes. In animal models that overexpress apolipoprotein E (ApoE), a variant recognized for competing with Aβ for astrocytic uptake, melatonin has been shown to alleviate Aβ burden, most likely achieved through the upregulation of LRP1. Melatonin has also been demonstrated to mitigate processes involved in Aβos’ adverse effects on brain cells, such as excitotoxicity and oxidative stress.

아밀로이드 생성 촉진 경로에서, 세포막에 결합된 아밀로이드 전구체 단백질(APP)은 β-세크레타제(BACE)와 γ-세크레타제에 의해 조절되는 단백질 분해 과정을 거쳐 아밀로이드 베타(Aβ) 농도가 신경세포 내 및 뇌 간질액에서 증가합니다. 만약 알파(ADAM)에 의해 먼저 효소적으로 분해된 후 γ-세크레타제에 의해 분해된다면 Aβ는 생성되지 않습니다. β-와 α-세크레타제에 의해 동시에 분해되면 14-16 아미노산 길이의 짧은 Aβ 조각이 형성되지만, 이들은 고도로 친수성이며 아밀로이드 생성 경로에 속하지 않습니다. 자체 조립을 통해 용해성 Aβ 올리고머(Aβos)가 형성되며, 이는 흥분성 독성으로 신경 세포 신호 전달을 방해하고 산화 스트레스(예: 미세아교세포 활성화 통해)를 유발하여 신경 퇴화 과정을 악화시킵니다. Aβos는 섬유를 형성하여 Aβ 플라크의 주요 구성 요소를 이룹니다 [254, 255].

멜라토닌의

항아밀로이드 생성 잠재력 해독 및 멜라토닌의 Aβ 독성에 대한

신경 보호 메커니즘 절에서 검토된 바와 같이,

멜라토닌은 APP를 아밀로이드 생성 경로에서 비아밀로이드 생성 경로로 재지향시킵니다.

이는 글리코겐 합성 키나제-3β(GSK3β) 활성을 억제함으로써 달성될 수 있습니다. 이는 다양한 메커니즘을 통해 이루어지며, 예를 들어 막 결합형 멜라토닌 수용체 1의 활성화가 포함됩니다. GSK3β는 프로-아밀로이드 생성 경로를 촉진하는 키나아제로 알려져 있습니다. 따라서 멜라토닌은 뇌 내 Aβ 부하를 감소시킵니다. 멜라토닌은 또한 Aβ의 제거를 증가시킬 수 있습니다. 예를 들어, 멜라토닌 투여는 뇌 간질액에서 아스트로사이트로 용해성 Aβ 단백질의 흡수에 결정적인 역할을 하는 저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1(LRP1)과 같은 운반체를 상향 조절하는 것으로 나타났습니다. 아포지단백질 E(ApoE)를 과발현하는 동물 모델에서, 아스트로사이트의 Aβ 흡수 경쟁자로 알려진 ApoE 변이체와 경쟁하는 멜라토닌은 LRP1의 발현 증가를 통해 Aβ 부하를 완화시키는 것으로 나타났습니다. 멜라토닌은 또한 Aβ의 뇌 세포에 대한 유해 효과와 관련된 과정, 예를 들어 흥분성 독성과 산화 스트레스 등을 완화시키는 것으로 입증되었습니다.

Melatonin’s neuroprotective mechanisms against Aβ toxicity

According to the current version of the Aβ cascade hypothesis, diffusible oligomeric forms of Aβ (Aβ oligomers, Aβos) represent the most pathogenic and toxic form of Aβ [31]. Aβos, upon binding to cell-surface receptors on neurons, disrupt signal transduction, leading to a sustained interruption of intracellular Ca2+ signaling through increased N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-dependent Ca2+ influx [77]. Ca2+-dependent hyperexcitability can contribute to cellular damage and cell death through various mechanisms, including mitochondrial dysfunction and apoptosis [78]. In a rat model, melatonin demonstrated inhibition of NMDA receptor activation and subsequent NMDA receptor-mediated Ca2+ entry into striatal neurons, suggesting a potential protective role [79]. However, melatonin has also been shown to upregulate NMDA receptor subunits 2A and 2B in a dose-dependent manner in the rat hippocampus [80].

In addition to excitotoxicity, Aβos can inflict injury to brain cells through oxidative stress. Specifically, Aβos possess the ability to bind to metal ions, thereby promoting the redox activity of these metals [81,82,83]. Moreover, oligomeric forms of Aβ can increase oxidative stress in neurons [84, 85]. For example, mitochondria isolated from the rat whole brain, when exposed to Aβos, produce more reactive oxygen species (ROS) [86]. Another mechanism through which Aβos contribute to oxidative stress involves the activation of toll-like receptor 4 (TLR4) on microglia [87], the brain’s resident innate immune cells. TLR4 activation triggers various pro-inflammatory processes in microglia, including an augmented production of ROS [88].

As a consequence of heightened oxidative stress induced by Aβos, the transient receptor potential melastatin 2, a Ca2+-permeable channel expressed on brain cells, opens [89]. If prolonged, this can elevate the risk of neuronal dysfunction and damage due to excessive Ca2+ influx into neurons [78]. Furthermore, escalated oxidative stress can activate GSK3β [90], contributing to elevated Aβ levels [60] (see Section Unlocking Melatonin’s Anti-Amyloidogenic Potential) and hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau [91, 92] (see Melatonin’s Potential to Counteract Tau Pathology). Melatonin, known for its robust scavenging of ROS and reactive nitrogen species (RNS) [93], can effectively penetrate brain cells owing to its amphiphilic biochemical nature [94]. The reduction in oxidative stress, therefore, serves as an additional mechanism by which melatonin safeguards brain cells against the toxic effects of Aβos [95].

In addition to accumulation of amyloid and tau pathology, AD involves an immune response. Accumulation of pathology including Aβ triggers activation of microglia in the brain [96]. Activated M1 (or pro-inflammatory) microglia are part of an inflammatory cascade that includes upregulation of pro-inflammatory genes, release of pro-inflammatory cytokines, and generation of ROS, which may, under prolonged conditions, contribute to the neuroinflammation observed in AD brain [97]. Additionally, M1 microglia are often associated with reduced phagocytic activity, which may also make microglia less effective at clearing Aβos and plaques [98]. Conversely, the M2 phenotype is generally considered anti-inflammatory and has been associated with enhanced phagocytic activity, potentially reducing the risk of AD and its progression [99]. In this context, the triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) may play a major role in promoting the M2 microglia phenotype [99]. Consequently, a lack of function of TREM2 has previously been linked to an increased risk of AD [100]. Notably, as suggested in an animal model of neuroinflammation induced by ischemic stroke damage known to increase the preval‎ence of M1 microglia in the brain, pre-treatment with melatonin upregulated the expression‎ of TREM2 while downregulating that of proinflammatory genes in microglia (e.g., inducible nitric oxide synthase) [101], suggesting that melatonin may polarize microglia towards its M2 phenotype.

The evidence outlined in the Sections Unlocking Melatonin’s Anti-Amyloidogenic Potential and Melatonin’s Neuroprotective Mechanisms against Aβ toxicity indicates that melatonin exhibits anti-amyloidogenic properties and mitigates the neurotoxic effects of Aβos, thereby potentially reducing the risk of developing AD or slowing its progression. It is imperative to emphasize that these findings predominantly originate from animal studies and experiments conducted with cell lines. As of the present moment, there are no published studies that have investigated the impact of melatonin on Aβ burden specifically in humans.

멜라토닌의 Aβ 독성에 대한 신경 보호 메커니즘

현재의 Aβ 캐스케이드 가설에 따르면, 확산 가능한 올리고머 형태의 Aβ (Aβ 올리고머, Aβos)는 Aβ의 가장 병리적이며 독성 강한 형태로 알려져 있습니다 [31]. Aβos는 신경세포 표면의 수용체에 결합하여 신호 전달을 방해하며, 이는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 의존적 Ca2+ 유입 증가를 통해 세포 내 Ca2+ 신호 전달의 지속적인 중단을 초래합니다 [77]. Ca2+ 의존적 과흥분성은 미토콘드리아 기능 장애 및 아포토시스 등 다양한 메커니즘을 통해 세포 손상 및 세포 사멸에 기여할 수 있습니다 [78]. 쥐 모델에서 멜라토닌은 스트라이ATUM 신경세포로의 NMDA 수용체 활성화 및 후속 Ca2+ 유입을 억제하여 잠재적 보호 역할을 시사했습니다 [79]. 그러나 멜라토닌은 쥐 해마에서 NMDA 수용체 서브유닛 2A와 2B를 용량 의존적으로 상향 조절하는 것으로도 보고되었습니다 [80].

흥분성 독성 외에도 Aβos는 산화 스트레스를 통해 뇌 세포에 손상을 입힐 수 있습니다. 구체적으로 Aβos는 금속 이온과 결합하여 이러한 금속의 환원-산화 활성을 촉진하는 능력을 가지고 있습니다 [81,82,83]. 또한 Aβ의 올리고머 형태는 신경세포에서 산화 스트레스를 증가시킬 수 있습니다 [84, 85]. 예를 들어, 쥐의 전체 뇌에서 분리된 미토콘드리아는 Aβ에 노출될 때 더 많은 활성산소종(ROS)을 생성합니다 [86]. Aβ가 산화 스트레스에 기여하는 또 다른 메커니즘은 미세아교세포(뇌의 선천성 면역 세포)에 존재하는 toll-like 수용체 4(TLR4)의 활성화입니다 [87]. TLR4 활성화는 미세아교세포에서 ROS 생산 증가를 포함한 다양한 염증 반응을 유발합니다 [88].

Aβos에 의해 유발된 산화 스트레스의 증가로 인해 뇌 세포에 발현되는 칼슘 투과성 채널인 일시적 수용체 잠재력 멜라스타틴 2(TRPM2)가 열립니다 [89]. 이 상태가 지속되면 신경 세포로의 과도한 칼슘 유입으로 인해 신경 기능 장애 및 손상의 위험이 증가합니다 [78]. 또한, 산화 스트레스의 증가는 GSK3β를 활성화합니다 [90], 이는 Aβ 수준 증가 [60] (멜라토닌의 항아밀로이드 잠재력 해금 참조) 및 미세관 관련 단백질 타우의 과인산화 [91, 92] (멜라토닌의 타우 병리 억제 잠재력 참조)에 기여합니다. 멜라토닌은 ROS와 반응성 질소 종(RNS)의 강력한 제거 작용으로 알려져 있습니다[93]. 또한 암피필릭 생화학적 특성으로 인해 뇌 세포에 효과적으로 침투할 수 있습니다[94]. 따라서 산화 스트레스 감소는 멜라토닌이 Aβ의 독성 효과로부터 뇌 세포를 보호하는 추가적인 메커니즘으로 작용합니다[95].

아밀로이드와 타우 병리 축적 외에도 알츠하이머 병은 면역 반응을 동반합니다. Aβ를 포함한 병리 축적은 뇌 내 미세아교세포의 활성화를 유발합니다 [96]. 활성화된 M1(또는 염증성) 미세아교세포는 염증 반응의 연쇄 반응에 참여하며, 염증성 유전자 발현 증가, 염증성 사이토카인 분비, ROS 생성 등을 포함합니다. 이러한 과정은 장기화될 경우 AD 뇌에서 관찰되는 신경염증에 기여할 수 있습니다[97]. 또한 M1 미세아교세포는 식작용 활성 감소와 연관되어 있어 Aβ와 플라크 제거 효율이 저하될 수 있습니다[98]. 반면, M2 형질은 일반적으로 항염증성으로 간주되며, 식작용 활성 증가와 연관되어 AD 및 그 진행 위험을 감소시킬 수 있습니다 [99]. 이 맥락에서 골수 세포에 발현되는 트리거링 수용체 2(TREM2)는 M2 미세아교세포 형질 전환을 촉진하는 주요 역할을 할 수 있습니다 [99]. 따라서 TREM2 기능 결핍은 이전 연구에서 AD 위험 증가와 연관되었습니다 [100]. 특히, 허혈성 뇌졸중 손상으로 인한 신경염증 동물 모델에서 뇌 내 M1 미세아교세포의 빈도가 증가하는 것으로 알려진 연구에서, 멜라토닌 사전 투여는 미세아교세포에서 TREM2 발현을 증가시키고 염증성 유전자(예: 유도성 산화질소 합성효소) 발현을 감소시켰습니다 [101], 이는 멜라토닌이 미세아교세포를 M2 형질로 분극화할 수 있음을 시사합니다.

멜라토닌의 항아밀로이드 생성 잠재력 해금 및

멜라토닌의 Aβ 독성에 대한 신경 보호 메커니즘 섹션에서 제시된 증거는

멜라토닌이 항아밀로이드 생성 특성을 나타내며

Aβ의 신경 독성 효과를 완화시켜

AD 발병 위험을 감소시키거나 진행을 늦출 수 있음을 시사합니다.

이 결과는 주로 동물 연구와 세포 라인 실험에서 비롯되었음을 강조해야 합니다. 현재까지 인간에서 멜라토닌이 Aβ 부하에 미치는 영향을 구체적으로 조사한 발표된 연구는 없습니다.

Melatonin’s potential to counteract tau pathology

The microtubule-stabilizing tau protein assumes a critical role in the assembly and stabilization of microtubules, integral components of the neuronal cytoskeleton [102]. Under normal physiological conditions, tau harbors merely 2–3 phosphate groups. However, in tauopathies such as AD, as well as in hibernation, tau undergoes hyperphosphorylation catalyzed by various protein kinases, including but not limited to glycogen GSK3β, cyclin-dependent kinase 5 (CDK5), and protein kinase A (PKA) [103,104,105], accumulating an excess of 7-10 phosphate groups [106]. As tau becomes hyperphosphorylated, its capacity to support microtubule assembly and stability diminishes, resulting in increased levels of unbound tau that may aggregate into tangles (if not secreted or degraded in the lysosome) [107]. This disruption assumes a pivotal role in the neurodegenerative processes observed in AD and other tauopathies [108, 109]. Hyperphosphorylated tau and tangle development are more closely associated with synaptic dysfunction and cognitive decline (including conversion to mild cognitive impairment and AD dementia) compared to Aβ alone [110,111,112].

As evidenced by animal studies and cell line experiments, melatonin exhibits promise in mitigating tau hyperphosphorylation. For instance, intraperitoneal pretreatment with melatonin prevented isoproterenol (a beta-receptor agonist)-induced tau hyperphosphorylation in rats [113]. Another study, involving the pharmacological blocking of endogenous melatonin production in rats, observed an increase in tau hyperphosphorylation. This effect was reversed when melatonin-deficient animals were supplemented with melatonin [114]. In a transgenic mouse model exhibiting age-associated tau pathology, melatonin treatment efficiently decreased the hyperphosphorylation of tau [115]. Additionally, melatonin significantly reduced the number of NFTs and attenuated neuronal loss in the cortex and hippocampus [115]. When SH-SY5Y cells were exposed to mercury, inducing a two-fold increase in tau hyperphosphorylation over a 9-hour period, pre-treatment with melatonin for 12 hours effectively reduced tau hyperphosphorylation due to this transition metal [116]. Lastly, among rats, the administration of wortmannin (a fungal metabolite) which induces hyperphosphorylation of tau in hippocampal pyramidal neurons, can be partly attenuated by preinjection of melatonin [117, 118], underscoring melatonin’s potential therapeutic role.

Various mechanisms may underlie the inhibitory effect of melatonin on tau hyperphosphorylation, as depicted in Fig. 3. In neuroblastoma SH-SY5Y cells exposed to hyperglycemia, a condition known to increase GSK3β activity [119], melatonin exerted an inhibitory effect on the GSK3β signaling pathway, likely through the activation of its melatonin receptor [62]. GSK3β serves as a key kinase in the hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau, thereby contributing to neuronal dysfunction and degeneration [91, 92]. Stimulation of GSK3β activity can occur through exposure to oxidative stress [90]. Within neurons, oxidative stress may stem from mitochondrial dysfunction induced by the intracellular accumulation of hyperphosphorylated tau and Aβ [84, 120]. Furthermore, interactions of brain interstitial Aβ with microglia [87, 88] and exposure to transition metals [81,82,83] also contribute to oxidative stress in neurons. Thus, melatonin’s dual capacity to act both as a hormone and antioxidant may counter GSK3β-driven tau hyperphosphorylation in neurons. Notably, melatonin also diminished the activity of PKA in a rat model [121], a known trigger for tau hyperphosphorylation by GSK3β [122, 123]. Additionally, melatonin reduced the activities of other kinases involved in tau hyperphosphorylation, such as CDK5, through the upregulation of micro-RNAs [115].

멜라토닌의 타우 병리 억제 잠재력

미세관 안정화 단백질인 타우는 신경 세포 골격의 필수 구성 요소인 미세관의 조립과 안정화에 핵심적인 역할을 합니다 [102]. 정상적인 생리적 조건에서 타우는 2~3개의 인산 그룹만을 포함합니다. 그러나 알츠하이머병(AD)과 같은 타우 병리나 동면 상태에서 타우는 글리코겐 GSK3β, 사이클린 의존성 키나제 5(CDK5), 단백질 키나제 A(PKA) 등 다양한 단백질 키나제에 의해 촉매되는 과인산화 과정을 겪으며, 7~10개의 인산 그룹이 과도하게 축적됩니다 [103,104,105].

타우가 과인산화되면

미세관 조립 및 안정성을 지원하는 능력이 감소하여,

분비되거나 리소좀에서 분해되지 않을 경우

엉킴(tangle)로 집적될 수 있는 미결합 타우의 수준이 증가합니다 [107].

이 장애는

알츠하이머 병(AD) 및 기타 타우 병리에서 관찰되는

신경퇴행성 과정에 핵심적인 역할을 합니다 [108, 109].

과인산화된 타우와 엉킴 형성은

Aβ 단독에 비해 시냅스 기능 장애 및 인지 기능 저하(경도 인지 장애 및 AD 치매로의 전환 포함)와

더 밀접하게 연관되어 있습니다 [110,111,112].

동물 연구와 세포 라인 실험을 통해 멜라토닌은 타우 과인산화를 완화하는 데 유망함을 보여주었습니다. 예를 들어, 쥐에서 이소프로테놀(베타 수용체 작용제)에 의한 타우 과인산화를 멜라토닌 복강 내 사전 투여로 예방했습니다 [113]. 다른 연구에서 쥐의 내인성 멜라토닌 생산을 약리학적으로 차단했을 때 타우 과인산화가 증가했습니다. 이 효과는 멜라토닌 결핍 동물에 멜라토닌을 보충했을 때 역전되었습니다 [114]. 연령 관련 타우 병리를 보이는 유전자 변형 마우스 모델에서 멜라토닌 치료는 타우 과인산화를 효과적으로 감소시켰습니다 [115]. 또한 멜라토닌은 NFT의 수를 유의미하게 감소시키고 대뇌 피질과 해마에서의 신경세포 손실을 완화시켰습니다 [115]. SH-SY5Y 세포를 수은에 노출시켜 9시간 동안 타우 과인산화 수준이 두 배로 증가하도록 유도했을 때, 12시간 사전 투여된 멜라토닌은 이 전이 금속으로 인한 타우 과인산화를 효과적으로 감소시켰습니다 [116]. 마지막으로, 쥐에서 해마 피라미드 신경세포의 타우 과인산화를 유도하는 곰팡이 대사산물인 워트만닌의 투여는 멜라토닌 사전 투여로 부분적으로 완화될 수 있습니다 [117, 118], 이는 멜라토닌의 잠재적 치료 효과를 강조합니다.

멜라토닌이 타우 과인산화에 미치는 억제 효과는

다양한 메커니즘에 의해 설명될 수 있으며,

이는 그림 3에 제시되어 있습니다.

고혈당 상태에서 노출된 신경모세포종 SH-SY5Y 세포에서 GSK3β 활성이 증가하는 조건[119]에서 멜라토닌은 멜라토닌 수용체의 활성화[62]를 통해 GSK3β 신호전달 경로를 억제하는 효과를 나타냈습니다. GSK3β는 미세관 관련 단백질 타우의 과인산화에 관여하는 핵심 키나아제로, 신경 기능 장애 및 퇴화에 기여합니다[91, 92]. GSK3β 활성은 산화 스트레스 노출을 통해 자극될 수 있습니다[90]. 신경세포 내에서는 과인산화된 타우와 Aβ의 세포 내 축적에 의해 유발된 미토콘드리아 기능 장애가 산화 스트레스의 원인이 될 수 있습니다[84, 120].

또한 뇌 간질 내 Aβ와 미세아교세포의 상호작용 [87, 88] 및 전환 금속 노출 [81,82,83]도 신경세포 내 산화 스트레스에 기여합니다. 따라서 멜라토닌의 호르몬 및 항산화제 이중 작용은 신경세포 내 GSK3β에 의한 타우 과인산화를 억제할 수 있습니다. 특히, 멜라토닌은 쥐 모델에서 PKA 활성을 감소시켰습니다 [121], 이는 GSK3β에 의해 유발되는 타우 과인산화의 알려진 유발인자입니다 [122, 123]. 또한 멜라토닌은 마이크로RNA의 발현 증가를 통해 타우 과인산화에 관여하는 다른 키나아제, 예를 들어 CDK5의 활성을 감소시켰습니다 [115].

Fig. 3: Melatonin’s role in mitigating tau hyperphosphorylation and neurofibrillary tangles formation in Alzheimer’s disease.

Tau, a microtubule-associated protein crucial for the structural integrity of neurons, undergoes hyperphosphorylation in Alzheimer’s disease (AD), leading to the accumulation of phosphorylated tau and the formation of neurofibrillary tangles (NFTs). This hyperphosphorylation compromises tau’s ability to support microtubule assembly, contributing to the development of NFTs in neurons. Furthermore, NFTs and hyperphosphorylated tau can induce oxidative stress in neurons, primarily through mitochondrial dysfunction. Oxidative stress may also activate kinases associated with tau hyperphosphorylation, including glycogen synthase kinase-3β (GSK3β), cyclin-dependent kinase 5 (CDK5), and protein kinase A (PKA). Increased oxidative stress acting on neurons can also result from amyloid β (Aβ)-driven activation of microglia through toll-like receptor 4 (TLR4) or interactions with transition metals in the brain interstitial fluid, leading to an abundance of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS). As elucidated in Section Melatonin’s Potential to Counteract Tau Pathology, melatonin exhibits promising potential in mitigating tau hyperphosphorylation, as demonstrated in both animal models of AD and cell line experiments. Through its robust antioxidative potential, melatonin may hinder the oxidative stress-induced activation of protein kinases involved in tau hyperphosphorylation. Additionally, the hormone, via activation of its melatonin receptor 1, reduces the activity of GSK3β, showcasing another anti-tauogenic effect. Melatonin further engages in the activation of enzymes that counteract tau hyperphosphorylation. For instance, it upregulates the activity of phosphatase 2 A (PP2A), recognized for its role in dephosphorylating tau, and elevates levels of Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase NIMA-Interacting 1 (Pin1), crucial for restoring tau function.

타우(Tau)는 신경세포의 구조적 안정성에 필수적인 미세관 관련 단백질로, 알츠하이머 병(AD)에서 과인산화되어 인산화된 타우의 축적과 신경섬유 엉킴(NFTs) 형성을 유발합니다. 이 과인산화는 타우가 미세관 조립을 지원하는 능력을 저해하여 신경세포 내 NFT 형성에 기여합니다. 또한 NFT와 과인산화된 타우는 주로 미토콘드리아 기능 장애를 통해 신경세포에서 산화 스트레스를 유발할 수 있습니다. 산화 스트레스는 타우 과인산화와 관련된 키나아제, 즉 글리코겐 합성 키나아제-3β(GSK3β), 사이클린 의존성 키나아제 5(CDK5), 단백질 키나아제 A(PKA) 등을 활성화시킬 수 있습니다. 신경세포에 작용하는 증가된 산화 스트레스는 아밀로이드 베타(Aβ)에 의해 미세아교세포가 toll-like receptor 4(TLR4)를 통해 활성화되거나 뇌 간질액 내 전환 금속과의 상호작용을 통해 발생할 수 있으며, 이는 활성 산소 종(ROS)과 활성 질소 종(RNS)의 과다 생성을 유발합니다. 멜라토닌의 타우 병리 억제 잠재력 섹션에서 설명된 바와 같이, 멜라토닌은 AD 동물 모델과 세포 라인 실험에서 타우 과인산화 완화 잠재력을 보여줍니다. 강력한 항산화 잠재력을 통해 멜라토닌은 타우 과인산화에 관여하는 단백질 키나제의 산화 스트레스 유발 활성화를 억제할 수 있습니다. 또한 이 호르몬은 멜라토닌 수용체 1을 활성화하여 GSK3β의 활성을 감소시켜 또 다른 항타우 효과를 보여줍니다. 멜라토닌은 타우 과인산화를 억제하는 효소의 활성화를 촉진하기도 합니다. 예를 들어, 타우의 인산화 제거에 역할을 하는 인산화효소 2A(PP2A)의 활성을 증가시키고, 타우 기능 회복에 중요한 Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase NIMA-Interacting 1(Pin1)의 수준을 높입니다.

Full size image

Melatonin’s impact extends to various enzymes involved in mitigating tau hyperphosphorylation. For instance, a study in rats suggests that melatonin may counteract tau pathology by upregulating the activity of phosphatase 2A [114], an enzyme recognized for its role in dephosphorylating microtubule-associated protein tau [124]. Additionally, in SH-SY5Y cells, melatonin increased levels of Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase NIMA-Interacting 1 (Pin1) [125], which has been shown to mitigate tau phosphorylation and aggregation [126]. The absence of Pin1 has been associated with age-dependent tau hyperphosphorylation and neurodegeneration [126].

Although the described findings predominantly originate from in cell line studies and animal experiments, a recent clinical study involving around 80 patients with mild cognitive impairment suggests that melatonin supplementation may also exhibit anti-tauogenic potential in humans. In particular, the study revealed that individuals who received a daily evening dose of 0.15 mg of melatonin per kg of body weight over six consecutive months exhibited CSF levels of tau proteins compared to those treated with a placebo [127].

멜라토닌의 영향은

타우 과인산화 완화에 관여하는

다양한 효소에까지 미칩니다.

예를 들어, 쥐를 대상으로 한 연구에서 멜라토닌이 타우 병리를 억제하는 데 기여할 수 있다는 결과가 나왔습니다.

이는 멜라토닌이

미세관 관련 단백질 타우의 인산화를 제거하는 역할을 하는 효소인

인산화효소 2A [114]의 활성을 증가시키기 때문입니다.

이 효소는

타우의 인산화 제거에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다 [124].

또한 SH-SY5Y 세포에서 멜라토닌은 Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase NIMA-Interacting 1 (Pin1) [125]의 수준을 증가시켰으며, 이 효소는 타우 인산화 및 집합을 완화하는 것으로 알려져 있습니다 [126]. Pin1의 결핍은 연령에 따른 타우 과인산화와 신경퇴화와 연관되어 있습니다 [126].

설명된 결과는 주로 세포주 연구와 동물 실험에서 비롯되었지만, 경도 인지 장애를 가진 약 80명의 환자를 대상으로 한 최근 임상 연구는 멜라토닌 보충이 인간에서도 타우 생성 억제 잠재력을 가질 수 있음을 시사합니다. 특히 이 연구는 6개월 동안 매일 저녁 체중 1kg당 0.15mg의 멜라토닌을 투여받은 참가자의 뇌척수액(CSF) 내 타우 단백질 수치가 위약 투여군과 비교해 유의미하게 감소했음을 보여주었습니다 [127].

Crossroads between melatonin and insulin

Insulin, a hormone primarily synthesized by pancreatic β-cells, has demonstrated notable efficacy in counteracting processes implicated in AD pathology upon reaching the brain [33]. Augmentation of brain insulin signaling enhanced cognitive functions in both cognitively healthy individuals and those with AD [128, 129]. Furthermore, insulin plays a crucial role in mitigating synaptic vulnerability to Aβos in hippocampal neurons [130, 131]. Supporting this, studies indicate that treatment with insulin or insulin-sensitizing drugs effectively reduced tau hyperphosphorylation in neurons [132, 133]. Conversely, a deficiency of brain insulin, as observed in transgenic mice, was associated with an increase in tau hyperphosphorylation, likely due to increased GSK3β activity [134].

Significantly, melatonin supplementation has demonstrated the capacity to alleviate oxidative stress and impede the accumulation of Aβ, as well as tau hyperphosphorylation, in the hippocampus of aged rats exhibiting brain insulin resistance induced by a high-fat diet [135]. The discovery that melatonin enhances the survival and function of insulin-producing β-cells [136] adds more support to the idea that melatonin plays a role in regulating insulin signaling. Particularly noteworthy is the discovery that melatonin signaling in β-cells led to a decrease in the activation of the stress response c-Jun N-terminal kinase [136]. This pathway is known to play a pivotal role in inducing brain insulin resistance in AD [131]. Further supporting melatonin’s potential impact on brain insulin, a rat study demonstrated that melatonin, upon binding to its membrane-bound receptors, can initiate intracellular pathways in the brain typically activated by insulin binding to the insulin receptor (e.g., AKT serine phosphorylation) [137].

As shown by animal studies, insulin may also play a crucial role in promoting melatonin synthesis in the pineal gland. Insulin can enhance norepinephrine-mediated melatonin production in the pineal gland of rats [138]. Additionally, insulin facilitates the transport of tryptophan into the brain, which is an essential precursor for melatonin synthesis [139].

Collectively, the evidence presented suggests that melatonin’s ability to mitigate AD may involve the modulation of whole-body insulin pathways, including the brain. However, it is essential to note that sustained elevation in plasma glucose concentrations due to reduced pancreatic insulin release from chronic melatonin treatment, especially when extending beyond the sleeping period [140], may compromise melatonin’s potential to ameliorate AD pathology [141, 142].

멜라토닌과 인슐린의 교차점

인슐린은 췌장의 베타 세포에서 주로 합성되는 호르몬으로, 뇌에 도달했을 때 알츠하이머 병리 과정에 관여하는 메커니즘을 억제하는 데显著한 효과를 보여주었습니다 [33]. 뇌 내 인슐린 신호전달을 강화하면 인지 기능이 개선되었으며, 이는 인지 기능이 정상인 개인과 알츠하이머 병 환자에게서 모두 관찰되었습니다 [128, 129]. 또한 인슐린은 해마 신경세포에서 Aβ에 대한 시냅스 취약성을 완화하는 데 중요한 역할을 합니다 [130, 131]. 이를 뒷받침하는 연구 결과, 인슐린 또는 인슐린 감수성 증진 약물의 투여가 신경세포에서 타우 과인산화를 효과적으로 감소시켰습니다 [132, 133]. 반면, 유전자 변형 마우스에서 관찰된 뇌 내 인슐린 결핍은 GSK3β 활성 증가로 인해 타우 과인산화 증가와 연관되었습니다 [134].

특히, 고지방 식이로 유발된 뇌 내 인슐린 저항성을 보이는 노화 쥐의 해마에서 멜라토닌 보충이 산화 스트레스를 완화하고 Aβ 축적 및 타우 과인산화를 억제하는 능력을 보여주었습니다 [135]. 멜라토닌이 인슐린 분비 β-세포의 생존과 기능을 향상시킨다는 발견[136]은 멜라토닌이 인슐린 신호전달 조절에 역할을 한다는 가설을 더욱 뒷받침합니다. 특히 주목할 점은 β-세포에서의 멜라토닌 신호전달이 스트레스 반응 단백질 c-Jun N-말단 키나제(c-JNK)의 활성화를 감소시킨다는 점입니다[136]. 이 경로는 알츠하이머 병(AD)에서 뇌 인슐린 저항성을 유발하는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다[131]. 뇌 인슐린에 대한 멜라토닌의 잠재적 영향을 추가로 뒷받침하는 연구에서, 쥐 실험을 통해 멜라토닌이 막 결합 수용체에 결합할 때 뇌에서 인슐린 수용체 결합에 의해 활성화되는 세포 내 경로(예: AKT 세린 인산화)를 시작할 수 있다는 것이 입증되었습니다 [137].

동물 연구에서 나타난 바와 같이, 인슐린은 송과체에서 멜라토닌 합성을 촉진하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 인슐린은 쥐의 송과체에서 노르에피네프린 매개 멜라토닌 생산을 증가시킵니다 [138]. 또한 인슐린은 멜라토닌 합성의 필수 전구체인 트립토판의 뇌 내 운반을 촉진합니다 [139].

종합적으로 제시된 증거는

멜라토닌의 AD 완화 능력이

뇌를 포함한 전신 인슐린 경로의 조절을 통해 이루어질 수 있음을 시사합니다.

그러나

만성 멜라토닌 치료로 인해 췌장에서 인슐린 분비가 감소하여

혈장 글루코스 농도가 지속적 상승할 경우,

특히 수면 기간을 넘어 연장될 때 [140], 멜라토닌의 AD 병리 완화 잠재력이 손상될 수 있다는 점을 주의해야 합니다 [141, 142].

Oxidative stress - implications and mitigation with melatonin

Oxidative stress is characterized by an imbalance between the production of reactive species (e.g., ROS and RNS) and the body’s antioxidant defenses [143]. In the brain, prolonged oxidative stress initiates various pathological processes that play a pivotal role in AD pathology. Neuronal response to oxidative stress may activate GSKβ3, leading to the redirection of membrane-bound APP into the pro-amyloidogenic pathway (see Section Unlocking Melatonin’s Anti-Amyloidogenic Potential and Fig. 2). This results in an increase in intra- and extracellular Aβ. GSKβ3 also catalyzes the hyperphosphorylation of tau (see Section Melatonin’s Potential to Counteract Tau Pathology and Fig. 3), elevating the risk of NFTs. Prolonged oxidative stress can also induce apoptosis in neurons [144] and trigger neuroinflammation [145], both common characteristics in the brains of patients with AD [146, 147]. Consequently, countering prolonged oxidative stress emerges as a promising strategy to mitigate multiple processes associated with AD pathology.

In the context of CNS oxidative stress, melatonin emerges as a surprisingly prominent player. Distinguished as a potent non-enzymatic antioxidant and free radical scavenger, melatonin possesses the unique ability to neutralize free radicals independently of receptors, owing to its distinctive chemical structure [93]. This intrinsic function enables melatonin to directly detoxify ROS and RNS [93]. Leveraging its amphiphilic biochemical property [94], melatonin not only traverses the BBB but also gains access to brain cells and brain cell organelles, including mitochondria. This dual capability positions melatonin as a robust non-enzymatic antioxidant, functioning both intra- and extracellularly [93].

Furthermore, melatonin indirectly combats free radicals by chelating metal ions in the brain [148]. It also modulates the activity of pro-oxidative enzymes like nitric oxide synthase, while enhancing the activities of antioxidant enzymes, including glutathione peroxidase and superoxide dismutase in neurons [149,150,151,152]. Noteworthy findings from a mouse model of traumatic brain injury, a condition associated with increased oxidative stress in affected brain areas [153] and considered a risk factor for AD [154], underscore that melatonin treatment enhances the expression‎ of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) [155]142. Nrf2, a redox-sensitive transcription factor, is pivotal in transcribing numerous antioxidant genes. The downregulation of Nrf2 is implicated in fostering oxidative stress in AD pathology [156].

Neuronal apoptosis also triggers oxidative stress [157]. Neuronal cell death activates microglia [158], leading to the production of more reactive species and the release of pro-inflammatory cytokines [159]. Melatonin has been shown to inhibit the expression‎ of key signals involved in initiating apoptosis in rodent models of AD and various brain cell types. This includes Bax, a pro-apoptotic protein, and caspase-3, a key enzyme in apoptosis [160,161,162,163,164].

Notably, a study in Aβ plaque-bearing Tg2576 mice, initiated at 14 months of age, showed no significant impact on relieving oxidative damage, even with elevated plasma melatonin levels [165]. However, it was found effective in countering oxidative stress in a transgenic mouse model of amyloidosis when administered from four months of age [166]. These findings suggest that melatonin’s antioxidative effects may be more therapeutically relevant early during the disease.

산화 스트레스 - 멜라토닌을 통한 영향 및 완화

산화 스트레스는 활성 산소 종(예: ROS 및 RNS)의 생성량과 신체 내 항산화 방어 체계 간의 불균형으로 특징지어집니다 [143]. 뇌에서 장기간 지속되는 산화 스트레스는 알츠하이머 병(AD) 병리학에서 핵심적인 역할을 하는 다양한 병리적 과정을 유발합니다. 신경세포의 산화 스트레스 반응은 GSKβ3를 활성화시켜 막 결합형 APP를 프로아밀로이드 생성 경로로 재분배할 수 있습니다(멜라토닌의 항아밀로이드 생성 잠재력 해부 절 및 그림 2 참조). 이는 세포 내외부 아밀로이드 베타(Aβ) 농도를 증가시킵니다. GSKβ3는 또한 타우의 과인산화를 촉매하여 NFT 형성의 위험을 증가시킵니다(멜라토닌의 타우 병리 억제 잠재력 섹션 및 그림 3 참조). 장기간의 산화 스트레스는 신경세포의 아포토시스[144]를 유도하고 신경염증을 유발할 수 있으며[145], 이는 AD 환자의 뇌에서 흔히 관찰되는 특징입니다[146, 147]. 따라서 장기간의 산화 스트레스를 억제하는 것은 AD 병리와 관련된 다중 과정을 완화하는 유망한 전략으로 부상합니다.

중추신경계(CNS) 산화 스트레스 맥락에서

멜라토닌은 놀랍게도 중요한 역할을 합니다.

강력한 비효소적 항산화제이자 자유 라디칼 제거제로 구분되는 멜라토닌은

독특한 화학 구조[93] 덕분에

수용체에 의존하지 않고 자유 라디칼을 중화시키는 독특한 능력을 갖추고 있습니다.

이 내재적 기능은

멜라토닌이 ROS와 RNS를 직접 해독할 수 있게 합니다 [93].

멜라토닌은 친수성과 소수성 특성을 갖춘 생화학적 특성 [94]을 활용해

혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 뿐만 아니라

뇌 세포와 뇌 세포 소기관(미토콘드리아 포함)에 접근할 수 있습니다.

이 이중 기능은 멜라토닌을 세포 내외에서 작용하는

강력한 비효소성 항산화제로 자리매김하게 합니다 [93].

또한 멜라토닌은 뇌 내 금속 이온을 킬레이트화하여 자유 라디칼을 간접적으로 억제합니다 [148]. 또한 신경세포에서 산화 촉진 효소인 일산화질소 합성효소의 활성을 조절하며, 글루타티온 과산화효소와 슈퍼옥사이드 디스뮤타제와 같은 항산화 효소의 활성을 강화합니다 [149,150,151,152]. 외상성 뇌 손상 마우스 모델에서 얻은 주목할 만한 결과는, 영향을 받은 뇌 부위에서 산화 스트레스가 증가하는 이 질환[153]이 알츠하이머 병(AD)의 위험 요인으로 간주된다는 점을 고려할 때, 멜라토닌 치료가 핵 인자 에리트로이드 2 관련 인자 2(Nrf2)의 발현을 증가시킨다는 점을 강조합니다[155]142. Nrf2는 산화 환원 감수성 전사 인자로, 수많은 항산화 유전자의 전사에 핵심적인 역할을 합니다. Nrf2의 발현 감소는 AD 병리에서 산화 스트레스 촉진과 연관되어 있습니다 [156].

신경 세포 사멸은 산화 스트레스를 유발합니다 [157]. 신경 세포 사멸은 미세아교세포를 활성화시켜 [158] 더 많은 활성 산소 종의 생성 및 염증성 사이토카인의 방출을 유발합니다 [159]. 멜라토닌은 AD 동물 모델과 다양한 뇌 세포 유형에서 사멸을 유발하는 핵심 신호 분자의 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다. 이에는 세포 사멸 촉진 단백질인 Bax와 세포 사멸의 핵심 효소인 caspase-3가 포함됩니다 [160,161,162,163,164].

특히, 14개월령에 시작된 Aβ 플라크를 가진 Tg2576 마우스 모델에서 혈장 멜라토닌 수치가 증가했음에도 불구하고 산화 손상 완화에 유의미한 영향이 없었다는 연구 결과가 있습니다 [165]. 그러나 4개월령부터 투여된 경우 아밀로이드증 전사유전자 마우스 모델에서 산화 스트레스에 대한 억제 효과가 확인되었습니다 [166]. 이러한 결과는 멜라토닌의 항산화 효과가 질병 초기 단계에서 치료적 측면에서 더 의미 있을 수 있음을 시사합니다.

Melatonin - A circadian shield

Virtually all cells within the body exhibit a robust circadian pattern, orchestrating the timing of various cellular processes throughout the day [167]. See Box 2 for a definition of circadian rhythms. Brain cells, including neurons, microglia, and astrocytes, also adhere to circadian rhythms [168,169,170]. To ensure synchronization among brain cell clocks, various mechanisms, including the release of melatonin by the pineal gland [171], come into play.

Among individuals with AD, pathways governing melatonin regulation and production may be affected. For instance, a reduction in the number of intrinsic photosensitive retinal ganglion cells has been observed in AD patients [172]. Additionally, there is evidence of structural and functional loss of neurons in the suprachiasmatic nucleus (SCN) in this disease [40, 173]. The SCN, located above the optic nerve crossing, plays a pivotal role in regulating the timing of sleep and wakefulness [174]. Neurodegeneration affecting the pineal gland could be an additional factor contributing to the observed lower melatonin levels in AD patients compared to age-matched non-demented controls [175].

Disrupted circadian rhythms in brain cells, stemming from impaired functioning of the retina-SCN-pineal axis, may contribute to both neurobehavioral symptoms and neurodegenerative processes commonly observed in AD. For instance, many AD patients display behavioral symptoms such as rest-activity rhythm fragmentation [176], sundowning (characterized by recurring confusion or agitation in the late afternoon or early evening) [177], and disturbances in sleep and wake maintenance [178]. Additionally, circadian disruption might promote neurodegenerative processes implicated in AD development, as indicated by recent animal studies. For example, the deletion of the core clock gene Bmal1 in the mouse brain led to astrocyte activation - an established marker of brain and neuronal injury - as well as synaptic degeneration [179]. Mass spectrometry analysis revealed a threefold increase in markers of neuronal membrane lipid peroxidation in Bmal1 knockout mice, reflecting heightened neuronal oxidative damage [179]. The increased oxidative stress in neurons was partially attributed to the reduced expression‎ of redox defense genes [179]. In a separate study [180] using a mouse model of amyloidosis and disrupted circadian clock function through an inducible whole-organism deletion of the core clock gene Bmal1, these animals accumulated a higher hippocampal Aβ plaque burden. Furthermore, the deletion of Bmal1 in the brain induced apoE expression‎ (inhibiting, e.g., astrocytic clearance of Aβ [73]), potentially elucidating how circadian disruption may increase Aβ burden in the brain.

While brain interstitial fluid tau concentrations are reported to be nearly twice as high during the active period of the rest-activity cycle in humans [8], it is noteworthy that, to the best of our knowledge, no study has investigated whether the deletion of core clock genes, simulating circadian disruption, leads to an increase in tau hyperphosphorylation. Despite this gap in knowledge, a plausible hypothesis could be formulated that either treatment with exogenous melatonin or interventions aimed at restoring endogenous melatonin secretion might offer potential in mitigating neurodegenerative processes induced by circadian disruption.

멜라토닌 - 생체 리듬의 보호막

신체 내 거의 모든 세포는

강력한 생체 리듬 패턴을 보여주며,

하루 동안 다양한 세포 과정의 시기를 조절합니다 [167].

생체 리듬의 정의는 상자 2를 참조하세요.

뇌 세포(신경세포, 미세아교세포, 별아교세포 등)도

생체 리듬에 따라 움직여요 [168,169,170].

뇌 세포의 시계가 동기화되도록 하기 위해

송과체에서 멜라토닌을 분비하는 등

다양한 메커니즘이 작용해요 [171].

알츠하이머 병(AD) 환자의 경우 멜라토닌 조절 및 생산을 담당하는 경로가 손상될 수 있어요. 예를 들어, AD 환자에게서 내인성 광감각 망막 신경절 세포의 수가 감소했다는 보고가 있습니다 [172]. 또한 이 질환에서 시교차핵(SCN)의 신경세포 구조 및 기능 손실이 관찰되었습니다 [40, 173]. 시교차핵은 시신경 교차부 위에 위치하며 수면과 각성의 타이밍을 조절하는 핵심 역할을 합니다 [174]. 송과체에 영향을 미치는 신경퇴화는 AD 환자의 멜라토닌 수치가 연령 일치 비치매 대조군에 비해 낮은 것과 관련된 추가 요인이 될 수 있습니다 [175].

망막-SCN-송과체 축의 기능 장애로 인한 뇌 세포의 생체 리듬 장애는 AD에서 흔히 관찰되는 신경행동 증상과 신경퇴화 과정 모두에 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 많은 AD 환자는 휴식-활동 리듬 분열 [176], 일몰 증후군(오후 늦거나 저녁 초반에 반복적으로 혼란이나 흥분 증상을 보이는 현상) [177], 수면 및 각성 유지 장애 [178]와 같은 행동 증상을 나타냅니다. 또한, 최근 동물 연구에서 시계 리듬 장애가 AD 발병과 관련된 신경퇴행성 과정 촉진에 기여할 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 쥐 뇌에서 핵심 생체시계 유전자 Bmal1을 제거한 결과, 뇌 및 신경 세포 손상의 확립된 지표인 아스트로사이트 활성화와 시냅스 퇴화가 관찰되었습니다 [179]. 질량 분석법 분석 결과, Bmal1 결손 쥐에서 신경 세포막 지질 과산화 지표가 3배 증가했으며, 이는 신경 세포 산화 손상의 증가를 반영했습니다 [179]. 신경세포의 증가된 산화 스트레스는 부분적으로 산화환원 방어 유전자 발현 감소에 기인했습니다 [179]. 별도의 연구 [180]에서 핵심 시계 유전자 Bmal1의 유도성 전신 삭제 모델을 사용한 아밀로이드증 마우스 모델에서, 이 동물들은 해마 내 Aβ 플라크 부하가 더 높게 축적되었습니다. 또한 뇌에서의 Bmal1 삭제는 apoE 발현을 유도했으며(예: 아스트로사이트의 Aβ 제거를 억제함 [73]), 이는 생체 리듬 장애가 뇌 내 Aβ 부하를 증가시키는 메커니즘을 설명할 수 있습니다.

인간에서 휴식-활동 주기의 활동 기간 동안 뇌 간질액 타우 농도가 약 두 배 높다는 보고가 있지만 [8], 우리 지식 범위 내에서 핵심 시계 유전자 삭제(일주기 리듬 장애를 모방)가 타우 과인산화 증가로 이어지는지 조사한 연구는 없습니다. 이 지식의 공백에도 불구하고, 외인성 멜라토닌 투여 또는 내인성 멜라토닌 분비 회복을 목표로 한 개입이 생체리듬 장애로 인한 신경퇴행성 과정을 완화하는 데 잠재적 효과를 가질 수 있다는 가설을 제시할 수 있습니다.

Box 2 Circadian rhythms

Circadian rhythm, derived from the Latin term circa diem, meaning “about a day,” pertains to roughly 24-hour cycles driven by recurring environmental cues such as light and food intake. These cycles synchronize and are inherent to most physiological processes, constituting endogenous rhythms. Melatonin, secreted by the pineal gland, plays a crucial role in regulating circadian rhythms. Its release is influenced by the light-dark cycle, contributing to the synchronization of various biological activities with the day-night cycle.

상자 2 생체 리듬

생체 리듬은 라틴어 circa diem(“약 하루”)에서 유래한 용어로, 빛과 식사 섭취와 같은 반복되는 환경적 신호에 의해驱动되는 약 24시간 주기를 의미합니다. 이러한 주기는 동기화되며 대부분의 생리적 과정에 내재되어 있어 내인성 리듬을 구성합니다.

송과체에서 분비되는 멜라토닌은 생체 리듬 조절에 중요한 역할을 합니다.

그 분비는 빛과 어둠의 주기에 영향을 받아,

다양한 생물학적 활동이 낮과 밤의 주기와 동기화되도록 기여합니다.

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Melatonin’s role in safeguarding the BBB integrity and functionality

The BBB is a highly intricate structure composed of endothelial cells, pericytes, the capillary basement membrane, and astrocyte end-feet [181]. Its primary role is to serve as a crucial defense mechanism, preventing harmful substances from entering the brain while facilitating the transport of essential nutrients to brain tissue [181]. However, factors such as advanced aging, peripheral inflammation, and cerebral amyloid angiopathy can compromise the integrity of the BBB [182, 183]. A dysfunctional BBB can accelerate neuronal degeneration and cognitive decline, creating conditions that favor the accumulation of Aβ and the infiltration of neuroinflammatory agents and other molecules into the brain [184]. This disruption is hypothesized to contribute to the onset of various neurological disorders, including AD [185].

Melatonin demonstrates effectiveness in mitigating blood-brain barrier (BBB) damage through several mechanisms. Studies show that melatonin activates receptors to boost P-glycoprotein transporter activity, crucial for BBB function, particularly in methamphetamine-induced toxicity in rat brain endothelial cells [186]. Additionally, melatonin protects the BBB from methamphetamine damage by inhibiting nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 via its receptors in these cells [187]. Melatonin’s protective effects on the BBB have also been confirmed in various experimental models. For instance, in a neonatal rat model, melatonin effectively reduced BBB damage caused by excitotoxicity [188]. Similarly, in young mice subjected to transient focal cerebral ischemia, melatonin demonstrated significant protective effects on the BBB [189, 190].

Melatonin’s potential to strengthen the BBB appears to involve the upregulation of tight junction proteins, including claudin-5, zonula occludens-1, and occluding [191], which help shield the brain from harmful substances in the bloodstream [192]. Additionally, melatonin may help maintain BBB integrity and function by interfering with angiotensin-converting enzyme 2, which acts as a receptor for viral entry. Daily injections of melatonin and melatonergic compounds have been shown to significantly reduce angiotensin-converting enzyme 2-dependent viral entry of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 into the brain [193]. This reduction is significant because this virus has been shown to exacerbate Aβ neurotoxicity and oxidative stress in patients with AD [194]. Melatonin also regulates matrix metalloproteinases (MMPs), enzymes known to compromise BBB integrity [195]. In a human gastric adenocarcinoma cell line, melatonin reduced MMP activity [196]. Furthermore, in aged mice treated with lipopolysaccharide to increase BBB permeability, melatonin-activated AMP-activated protein kinase in endothelial cells of the BBB [197], a kinase essential for maintaining BBB integrity [198].

In summary, these findings highlight melatonin’s role in protecting the BBB and mitigating damage across various experimental models. They underscore its potential as a therapeutic agent for maintaining BBB integrity and preventing neurological deterioration.

멜라토닌의 BBB 무결성과 기능 보호 역할

BBB는

내피 세포, 페리사이트, 모세혈관 기저막, 아스트로사이트 말단 발가락으로 구성된

매우 복잡한 구조입니다 [181].

그 주요 역할은

유해 물질이 뇌로 들어가는 것을 방지하고

필수 영양소의 뇌 조직으로의 운반을 촉진하는 중요한 방어 메커니즘으로 기능하는 것입니다 [181].

그러나 노화, 말초 염증, 뇌 아밀로이드 혈관병증과 같은 요인은 BBB의 무결성을 손상시킬 수 있습니다 [182, 183]. 기능이 저하된 BBB는 신경 세포 퇴化和 인지 기능 저하를 가속화하여 Aβ의 축적과 신경염증성 물질 및 기타 분자의 뇌 침투를 촉진하는 조건을 조성합니다 [184]. 이 장애는 알츠하이머 병(AD)을 포함한 다양한 신경퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있다고 추정됩니다 [185].

멜라토닌은

여러 메커니즘을 통해 혈액-뇌 장벽(BBB) 손상을 완화하는 데 효과적입니다.

연구 결과, 멜라토닌은 수용체를 활성화하여

BBB 기능에 중요한 P-글리코프로틴 운반체 활성을 증가시킵니다.

특히 쥐 뇌 내피 세포에서 메스암페타민 유발 독성에서 이 효과가 관찰되었습니다 [186]. 또한 멜라토닌은 이 세포의 수용체를 통해 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 산화효소 2(NADPH 산화효소 2)를 억제함으로써 메스암페타민으로 인한 BBB 손상을 보호합니다 [187]. 멜라토닌의 BBB 보호 효과는 다양한 실험 모델에서도 확인되었습니다. 예를 들어, 신생아 쥐 모델에서 멜라토닌은 흥분성 독성으로 인한 BBB 손상을 효과적으로 감소시켰습니다 [188]. 유사하게, 일시적 국소 뇌 허혈을 겪은 젊은 쥐에서 멜라토닌은 BBB에 대한 유의미한 보호 효과를 보여주었습니다 [189, 190].

멜라토닌의 BBB 강화 잠재력은 클라우딘-5, 존울라 오클루덴스-1, 오클루딩 등 밀접 결합 단백질의 발현 증가와 관련이 있으며, 이는 혈류 내 유해 물질로부터 뇌를 보호하는 역할을 합니다 [191, 192]. 또한 멜라토닌은 바이러스 침입의 수용체로 작용하는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 작용을 방해함으로써 BBB의 무결성과 기능을 유지하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 멜라토닌과 멜라토닌 유사 화합물의 매일 투여는 심각한 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)의 뇌 내 침입을 ACE2 의존적으로 유의미하게 감소시켰습니다 [193]. 이 감소는 이 바이러스가 알츠하이머 병 환자의 Aβ 신경독성과 산화 스트레스를 악화시킨다는 점이 밝혀졌기 때문에 중요합니다 [194]. 멜라토닌은 또한 BBB의 무결성을 손상시키는 것으로 알려진 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs)를 조절합니다 [195]. 인간 위 선암 세포계에서 멜라토닌은 MMP 활성을 감소시켰습니다 [196]. 또한, BBB 투과성을 증가시키기 위해 리포폴리사카라이드(LPS)를 투여한 노화 마우스에서 멜라토닌은 BBB 내 내피 세포에서 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)를 활성화시켰습니다 [197], 이는 BBB 무결성을 유지하는 데 필수적인 키나아제입니다 [198].

요약하면, 이러한 결과는

멜라토닌이 다양한 실험 모델에서 BBB를 보호하고 손상을 완화하는 역할을 강조합니다.

이는 BBB 무결성을 유지하고 신경학적 퇴화를 예방하는 치료제로서의 잠재력을 강조합니다.

Melatonin and functioning of the glymphatic system

The role of sleep in brain waste clearance has been studied for over a decade, with recent studies suggesting a potential role for melatonin in glymphatic function. Originating in the subarachnoid space, CSF traverses periarterial spaces, mixes with interstitial fluid in the brain parenchyma, and ultimately exits via perivenous spaces [199]. While the first studies showing this were in mice [14], human studies have corroborated these findings [200], although its importance in relationship to traditional clearance pathways across the BBB and subarachnoidal granulations has been challenging to quantify.

Functioning as a clearance mechanism for the brain, the glymphatic system assists in removing potentially harmful waste products, including soluble Aβ, which accumulate in the interstitial fluid of the brain during the day [2, 21, 201, 202]. At the core of this process are aquaporin-4-expressing astrocytes enveloping perivascular spaces [203]. Animal studies have emphasized the efficiency of the glymphatic system in purging waste from the brain, with peak effectiveness during sleep [14], particularly at night [204], and reduced efficacy observed in animal models of hypertension [205]. However, the importance of sleep for the glymphatic system has not been confirmed by all investigations [206].

Melatonin, implicated in signaling the biological night to various cells by inducing hypothermia and promoting sleepiness [207, 208], may lower the release of the wake-promoting neuropeptide orexin, according to animal research [209]. Elevated orexin levels during sleep have been linked to increased Aβ pathology in mice brains [2, 210], possibly due to reduced glymphatic system efficacy [211]. Evidence in hypertensive patients suggests that melatonin can lower nocturnal blood pressure [212, 213]. These effects, in conjunction with potential sleep-enhancing benefits observed in patients with dementia treated with melatonin [214], provide a compelling rationale for hypothesizing that supplementing melatonin near bedtime may augment the glymphatic system’s clearance function. Supporting this hypothesis, a chronic unpredictable mild stress mouse model demonstrated that melatonin effectively restored aquaporin-4 polarization and rectified the compromised glymphatic system observed in this model [215]. Nonetheless, clinical trials involving both healthy individuals and those with mild cognitive impairment or AD are warranted to investigate whether melatonin can enhance the glymphatic system’s efficacy in reducing brain concentrations of Aβ and tau.

멜라토닌과 글리프마틱 시스템의 기능

수면이 뇌 내 노폐물 제거에 미치는 역할은 10년 이상 연구되어 왔으며,

최근 연구에서는 멜라토닌이

글리프마틱 기능에 잠재적인 역할을 할 수 있다는 가능성이 제기되었습니다.

뇌척수액(CSF)은

뇌막하 공간에서 시작되어 혈관 주위 공간을 통과한 후

뇌 실질 내 간질액과 혼합되어

최종적으로 정맥 주위 공간을 통해 배출됩니다 [199].

이 현상을 처음 보여준 연구는 쥐에서 진행되었습니다 [14], 그러나 인간 연구에서도 이 결과를 확인했습니다 [200]. 그러나 BBB와 뇌막하 결절을 통해 이루어지는 전통적인 제거 경로와의 관계에서 그 중요성을 정량화하는 것은 어려웠습니다.

뇌의 배설 메커니즘으로 기능하는 글리프마틱 시스템은

뇌 간질액에 축적되는 잠재적으로 유해한 폐기물,

특히 용해성 Aβ를 제거하는 데 도움을 줍니다 [2, 21, 201, 202].

이 과정의 핵심에는

혈관 주위 공간을 둘러싼 아쿠아포린-4를 발현하는

아스트로사이트가 있습니다 [203].

동물 연구는 글리프마틱 시스템이 뇌에서 폐기물을 제거하는 효율성을 강조했으며, 특히 수면 중 [14], 특히 밤에 [204] 가장 효과적이었으며, 고혈압 동물 모델에서 효능이 감소된 것으로 관찰되었습니다 [205]. 그러나 수면이 글리프마틱 시스템에 미치는 중요성은 모든 연구에서 확인되지 않았습니다 [206].

멜라토닌은

저체온을 유도하고 수면감을 촉진함으로써

다양한 세포에 생물학적 밤을 신호하는 역할을 합니다 [207, 208].

동물 연구에 따르면 멜라토닌은

각성 촉진 신경펩티드 오렉신의 분비를

감소시킬 수 있습니다 [209].

수면 중 오렉신 수치 상승은

쥐 뇌에서 Aβ 병리학 증가와 연관되어 있으며 [2, 210],

이는 글리프마틱 시스템의 효능 감소 때문일 수 있습니다 [211].

고혈압 환자에서

멜라토닌이 야간 혈압을 낮춘다는 증거가 있습니다 [212, 213].

이러한 효과는

멜라토닌으로 치료받은 치매 환자에서 관찰된 수면 개선 효과와 결합되어,

취침 전 멜라토닌 보충이 글리프마틱 시스템의 청소 기능을 강화할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

이 가설을 뒷받침하는 연구에서, 만성 불규칙한 경미한 스트레스 마우스 모델에서 멜라토닌이 아쿠아포린-4 극성화를 효과적으로 회복시키고 이 모델에서 관찰된 손상된 글리프마틱 시스템을 정상화시켰습니다 [215]. 그럼에도 불구하고, 건강한 개인 및 경도 인지 장애 또는 알츠하이머 병 환자를 대상으로 한 임상 시험이 필요하며, 멜라토닌이 뇌 내 Aβ 및 타우 농도를 감소시키는 데 글리프마틱 시스템의 효능을 향상시킬 수 있는지 조사해야 합니다.

From animal models to clinical trials: the promise of melatonin in cognitive health

In animal models of AD, melatonin has shown promise in improving spatial memory and mitigating cognitive impairments. For example, in a sporadic AD mouse model induced by D-galactose and aluminum chloride, melatonin significantly enhanced short-term spatial memory. This improvement was linked to increased hippocampal expression‎ of the memory-associated genes cAMP-responsive element-binding protein and brain-derived neurotrophic factor [216].

A systematic review and meta-analysis of nine studies involving 294 animals demonstrated that melatonin significantly improved learning abilities and corrected memory deficits in AD models [217]. This was evidenced by reduced escape latency, increased dwell time in the target quadrant, and more crossings over the platform location in the Morris Water Maze test. Melatonin was most effective in enhancing learning ability in senescence-related and metabolic AD models and in correcting memory deficits in toxin-induced AD models.

Studies on developing rats have also shown that melatonin can alleviate spatial learning and memory impairments by suppressing isoflurane-induced endoplasmic reticulum stress through the Sirtuin 1/Mitofusin 2/Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase signaling pathway [218].

The positive effects of melatonin on cognition have also been documented in various human cohorts, including elderly subjects and patients with AD. A meta-analysis of 22 randomized controlled trials highlighted that patients with AD who received more than 12 weeks of melatonin treatment showed improvements in Mini-Mental State Examination scores, particularly in those with mild AD [219]. Additionally, a cross-sectional study of 1,105 community-dwelling elderly individuals found that higher physiological melatonin levels were correlated with a lower preval‎ence of depressed mood and cognitive impairment, independent of depressive symptoms [220].

A double-blind, placebo-controlled pilot study involving 26 healthy elderly subjects revealed that participants who received 1 mg of melatonin nightly for four weeks showed improved performance on the California Verbal Learning Test-interference subtest compared to those who received a placebo [221]. Further research demonstrated that melatonin enhances recognition memory accuracy for objects encoded under stress in healthy young men, indicating its role in central nervous system processing during stress and its potential to modulate memory consolidation [222].

A study involving individuals undergoing hemodialysis found that after six weeks of taking 3 mg of melatonin before bedtime, cognitive function significantly improved, with the Montreal Cognitive Assessment score increasing from 21.19 to 24.27 in the intervention group, compared to 22.15 in the control group [223]. Moreover, a study of 52 cognitively healthy adults, averaging 70 years of age, revealed a positive correlation between greater melatonin levels 6 hours before habitual bedtime and hippocampal volume - a region susceptible to AD pathology and integral to memory function [224, 225]. Finally, a network meta-analysis incorporating data from 50 randomized placebo-controlled trials involving approximately 20,000 AD patients demonstrated that the administration of melatonin (≤3 mg/day) over a period of 6 to 12 months was associated with improved cognitive function [226].

The evidence from both animal and human studies suggests that melatonin has significant potential as a therapeutic agent for improving cognitive function and mitigating cognitive impairments associated with AD.

Unlocking melatonin’s potential: evidence from observational studies and trials

The use of melatonin in older adults is increasing over time. In the US, the preval‎ence of melatonin use for sleep disorders among individuals 65 or older increased from 0.6% in 1999 to 2.1% in 2018, with a similar rise in use in UK. Melatonin appears to be a safe medication, particularly when compared to other sleep aids, but it remains understudied in older adults who show higher absorption compared to younger adults [227].

Observational studies in humans, while limited in number, provide intriguing evidence supporting a role for melatonin in the context of AD. In particular, studies showing diminished 24-hour melatonin levels or disrupted melatonin rhythm - where the primary endogenous melatonin release fails to synchronize with the dark phase of the daily light-dark cycle - have been correlated with an elevated risk of AD. Notably, a study involving approximately 276,000 participants from the UK Biobank cohort revealed that permanent night shift work, a condition acknowledged to reduce 24-hour melatonin levels [41], was associated with a 1.5-fold higher risk of developing AD during a median follow-up of 9 years [42]. Furthermore, the observation that visual loss is associated with an increased longitudinal risk of AD diagnosis, with a greater risk observed when visual loss occurs earlier in the lifespan [228], accentuates the potential significance of aligning the endogenous melatonin rhythm with the light-dark cycle for optimal brain health in humans.

Clinical investigations have shown that melatonin concentrations in the CSF of patients with AD are several-fold lower than those in age-matched control subjects without AD [75, 229]. Furthermore, lower CSF melatonin levels in AD patients are correlated with greater disease severity [229]. However, it remains unclear whether this reduction is due to decreased release from the pineal gland, increased breakdown of the hormone, or a combination of both factors.

Insights from a clinical trial involving nearly 200 nursing home residents in the Netherlands (mean age: 86; 87% with dementia) highlight the potential benefits of a daily evening regimen of melatonin (2.5 mg) combined with daytime bright light exposure over an average period of 15 months [214]. This regimen was associated with a reduction in agitated behavior - a common symptom in individuals with AD [230] - and improvements in sleep. However, some studies have failed to find an effect of melatonin on sleep in patients with AD [231, 232]. This discrepancy may be due to AD-related injury at later disease stages, emphasizing the need for clinical trials initiated prior to dementia onset. Another possibility is that patients may respond less to melatonin, particularly if they carry genetic polymorphisms associated with reduced expression‎ of melatonin receptors [233].

As noted above, the majority of studies examining the impact of melatonin on AD-related mechanisms have been carried out in cell lines and animal models. Given the availability of biomarkers for AD that can be used to measure brain pathology in vivo (including neuroimaging with positron emission tomography, CSF, and plasma biomarker analysis), studies are needed in older adults which measure AD biomarkers in the context of melatonin use. Given its high potential for impacting AD-relevant pathologies with low risk for adverse events, additional studies of melatonin in the context of AD appear warranted.

Conclusion

AD stands as a substantial global health and economic challenge [234, 235], emphasizing the pressing need for effective therapeutic interventions and preventive strategies. Melatonin, recognized for its dual role as an antioxidant and hormone, emerges as a promising candidate for mitigating AD pathology. This review highlights its potential significance in AD prevention and potentially AD management, particularly given its high bioavailability, capacity to counteract free radicals, and its neuroprotective and chronotherapeutic properties.

However, the incorporation of melatonin into AD treatment will require additional studies. While some animal studies suggest a reduction in Aβ production with melatonin [55, 56], not all findings align with this trend. Lower melatonin doses (1.5 mg/kg/day) in a mouse model of AD (Tg2576) showed no significant modification of brain APP immunoreactivity compared to non-treated animals [165], emphasizing the need to determine efficacious doses. In this context, the consideration of dose-dependent side effects, such as exacerbating breathing difficulties in obstructive sleep apnea patients, impaired blood glucose control when consumed with carbohydrate-rich meals, and an increased risk of nighttime falls due to drowsiness, especially in the elderly, is imperative [236,237,238]. Challenges, including unsupervised medication use, discrepancies in labeled versus actual melatonin content in supplements, and variations in pharmacokinetics (immediate-release vs. extended-release formulations), underscore the need for physician supervision and strict product regulation [239, 240].

On the positive side, melatonin’s accessibility, affordability, and potential benefits position it as a promising intervention that requires further testing. Studies among both AD dementia populations as well as in preclinical asymptomatic AD coupled with biomarker testing, are needed to address remaining gaps to translation. Since peptides, proteins, and hormones can directly reach the brain when administered intranasally via transport and diffusion along the olfactory and trigeminal nerves [241], future studies should explore whether intranasal melatonin could be a viable therapeutic option for increasing brain melatonin levels in individuals at risk of developing AD. Notably, intranasal melatonin has demonstrated effectiveness in improving sleep in proof-of-concept studies [242].

결론

알츠하이머 병(AD)은 전 세계적인 건강 및 경제적 도전 과제[234, 235]로 자리매김하며, 효과적인 치료법과 예방 전략의 시급한 필요성을 강조하고 있습니다. 항산화제와 호르몬의 이중 역할을 인정받은 멜라토닌은 AD 병리 완화 잠재적 후보로 부상하고 있습니다. 이 리뷰는 특히 높은 생체 이용률, 자유 라디칼 억제 능력, 신경 보호 및 시간 의존적 치료 특성을 고려할 때 AD 예방 및 잠재적으로 AD 관리에서의 잠재적 중요성을 강조합니다.

그러나 멜라토닌을 AD 치료에 도입하려면 추가 연구가 필요합니다. 일부 동물 연구에서는 멜라토닌이 Aβ 생산을 감소시킨다는 결과가 나왔지만 [55, 56], 모든 연구 결과가 이 추세와 일치하지는 않습니다. AD 마우스 모델(Tg2576)에서 낮은 멜라토닌 용량(1.5 mg/kg/일)은 비치료군과 비교해 뇌 APP 면역 반응성에 유의미한 변화를 보이지 않았습니다[165], 이는 효과적인 용량을 결정할 필요가 있음을 강조합니다. 이 맥락에서 용량 의존성 부작용, 예를 들어 폐쇄성 수면 무호흡증 환자의 호흡 곤란 악화, 탄수화물 풍부한 식사와 함께 섭취 시 혈당 조절 장애, 특히 노인에서 졸림으로 인한 야간 낙상 위험 증가 등은 필수적으로 고려되어야 합니다[236,237,238]. 감독 없이 약물을 복용하는 것, 보조제에 표시된 멜라토닌 함량과 실제 함량의 차이, 약동학의 변동성(즉시 방출형 vs. 연장 방출형 제제) 등 도전 과제는 의료진의 감독과 엄격한 제품 규제의 필요성을 강조합니다 [239, 240].

긍정적인 측면에서 멜라토닌의 접근성, 비용 효과성, 잠재적 이점은 추가 연구가 필요한 유망한 치료법으로 자리매김하고 있습니다. 알츠하이머 병 치매 환자 집단 및 전임상 무증상 알츠하이머 병 환자에서 바이오마커 검사와 결합한 연구가 남아 있는 간극을 해소하기 위해 필요합니다. 펩타이드, 단백질, 호르몬은 비강 내 투여 시 후각 신경과 삼차 신경沿으로의 운반 및 확산을 통해 뇌에 직접 도달할 수 있습니다[241].

따라서

미래 연구에서는

알츠하이머 병 발병 위험이 있는 개인의 뇌 멜라토닌 수치를 증가시키는 치료 옵션으로

비강 내 멜라토닌의 가능성을 탐구해야 합니다.

특히,

비강 내 멜라토닌은 개념 증명 연구에서

수면 개선에 효과적임을 보여주었습니다[242].

References

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