Re: 영양제로서 phytomelatonin 식물 함유 멜라토닌 2018년

[문형철]

The Potential of Phytomelatonin as a Nutraceutical

by 

Marino B. Arnao

 *

 and

Josefa Hernández-Ruiz

Department of Plant Biology (Plant Physiology), Faculty of Biology, University of Murcia, 30100 Murcia, Spain

*

Author to whom correspondence should be addressed.

Molecules 2018, 23(1), 238; https://doi.org/10.3390/molecules23010238

Submission received: 10 January 2018 / Revised: 17 January 2018 / Accepted: 18 January 2018 / Published: 22 January 2018

(This article belongs to the Special Issue Melatonin as an Antioxidant and a Functionally Pleiotropic Molecule: Synthesis, Metabolism and Activities in Organisms)

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Abstract

Phytomelatonin (plant melatonin) is chemically related to the amino acid tryptophan and has many diverse properties. Phytomelatonin is an interesting compound due to its outstanding actions at the cellular and physiological level, especially its protective effect in plants exposed to diverse stress situations, while its vegetable origin offers many opportunities because it is a natural compound. We present an overview of its origin, its action in plants in general (particularly in plant species with high levels of phytomelatonin), and its possibilities for use as a nutraceutical with particular attention paid to the beneficial effects that it may have in human health. The differences between synthetic melatonin and phytomelatonin, according to its origin and purity, are presented. Finally, the current market for phytomelatonin and its limits and potentials are discussed.

초록

식물 멜라토닌(phytomelatonin)은 

아미노산 트립토판과 화학적으로 관련되어 있으며 

다양한 특성을 가지고 있습니다. 

식물 멜라토닌은 

세포 및 생리학적 수준에서 뛰어난 작용을 보여주는 흥미로운 화합물로, 

특히 다양한 스트레스 상황에 노출된 식물에서의 보호 효과가 주목받고 있습니다. 

또한 식물 기원이라는 특성으로 인해 

천연 화합물로서 많은 가능성을 가지고 있습니다. 

본 연구에서는 

피토멜라토닌의 기원, 

식물에서의 작용(특히 피토멜라토닌 함량이 높은 식물 종에 초점을 맞춰), 그리고 

인간 건강에 미치는 유익한 효과를 중심으로 

영양 기능성 물질로서의 활용 가능성을 개괄적으로 소개합니다. 

합성 멜라토닌과 피토멜라토닌의 기원 및 순도에 따른 차이점을 설명하며, 

마지막으로 피토멜라토닌의 현재 시장 동향, 한계 및 잠재력을 논의합니다.

Keywords: 

antioxidant; cancer; circadian rhythm; dietary/food supplements; free radicals; fruits; medicinal plants; melatonin; neurological diseases; nutraceutical; phytomelatonin; plant foodstuffs; sleep disorders

1. Introduction

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a ubiquitous molecule in nature, with biological activities in unicellular organisms, fungi, plants, and animals. Melatonin is broadly known as a biological modulator of circadian rhythms, mood, sleep, body temperature, locomotor activity, food intake, retinal physiology, sexual behavior, and the immune system [1,2,3,4,5,6,7]. Moreover, melatonin is an excellent antioxidant at physiological concentrations [8,9,10]. Also, many cancer types have been associated with low melatonin levels in the bloodstream, resulting in melatonin being used as a treatment to stop or decelerate the growth of cancerous cells [11,12,13,14,15].

In the following section, we present an overview of the most relevant aspects of phytomelatonin, including its origin and discovery in plants and its physiological roles therein, focusing on its most novel aspects as a nutraceutical compound and the beneficial effects that it may have in healthcare. The differences between synthetic melatonin and phytomelatonin are presented. Also, the current market for phytomelatonin and its limits and potentials are discussed.

1. 서론

멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)은

자연에 널리 분포하는 분자로,

단세포 생물, 곰팡이, 식물, 동물 등에서 생물학적 활성을 나타냅니다.

멜라토닌은

생체 리듬, 기분, 수면, 체온, 운동 활동, 식이 섭취, 망막 생리학, 성 행동, 면역 체계 등

다양한 생리적 과정의 생물학적 조절제로 널리 알려져 있습니다 [1,2,3,4,5,6,7].

또한 멜라토닌은

생리적 농도에서 우수한 항산화 작용을 나타냅니다 [8,9,10].

또한 혈중 멜라토닌 수치가 낮은 것과 다양한 암 유형이 연관되어 있어,

멜라토닌이 암 세포의 성장 중단 또는 억제를 위한 치료제로 사용되고 있습니다 [11,12,13,14,15].

다음 섹션에서는 식물성 멜라토닌의 가장 중요한 측면을 개괄적으로 소개합니다. 이는 식물에서의 기원 및 발견, 식물 내에서의 생리적 역할에 초점을 맞추며, 특히 영양 기능성 화합물로서의 새로운 측면과 건강 관리에 미치는 유익한 효과를 중점적으로 다룹니다. 합성 멜라토닌과 식물성 멜라토닌의 차이점도 설명됩니다. 또한 식물성 멜라토닌의 현재 시장 동향, 한계 및 잠재력에 대해 논의됩니다.

2. Phytomelatonin in Plants

The molecular structure of phytomelatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is an indoleamine derivative of the amino acid tryptophan (Figure 1). While melatonin is the term used to name to the compound of animal origin or obtained by chemical synthesis, the term phytomelatonin refers to melatonin of plant origin. The term phytomelatonin was first proposed in 2004 in a paper about the treatment of liver cancer in rats. In this article, according to the authors, “… phytomelatonin could have a potentially significant impact as a new strategy in human cancer prevention” [16].

2. 식물 내의 피토멜라토닌

피토멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)의 분자 구조는

아미노산 트립토판의 인돌아민 유도체입니다(그림 1).

멜라토닌은 동물 기원 또는 화학 합성으로 얻어진 화합물을 지칭하는 용어인 반면,

피토멜라토닌은 식물 기원 멜라토닌을 의미합니다.

피토멜라토닌이라는 용어는

2004년 쥐의 간암 치료에 관한 논문에서 처음 제안되었습니다.

이 논문에서 저자들은 “…

피토멜라토닌은 인간 암 예방을 위한 새로운 전략으로 잠재적으로 중요한 영향을 미칠 수 있다”고

언급했습니다 [16].

Figure 1. Biosynthetic pathways of phytomelatonin. The enzymes of the respective steps are: T5H—tryptophan 5-hydroxylase; TDC—tryptophan decarboxylase; TPH—tryptophan hydroxylase; SNAT—serotonin N-acetyltransferase; ASMT—acetylserotonin methyltransferase, and COMT—caffeic acid O-methyltransferase. The green and red lines show the predominant pathway in plants and in animals, respectively.

그림 1. 식물 멜라토닌의 생합성 경로. 각 단계의 효소는 다음과 같습니다: T5H—트립토판 5-하이드록시라제; TDC—트립토판 디카르복실라제; TPH—트립토판 하이드록시라제; SNAT—세로토닌 N-아세틸트랜스퍼라제; ASMT—아세틸세로토닌 메틸트랜스퍼라제, 및 COMT—카페인산 O-메틸트랜스퍼라제. 녹색과 빨간색 선은 각각 식물과 동물에서 주로 발생하는 경로를 나타냅니다.

The first description of endogenous phytomelatonin in higher plants was provided in 1993 by van Tassel and co-workers in a congress communication [17]. The authors described how they identified phytomelatonin by radioimmunoassay (RIA) and gas chromatography by mass spectrometry (GC-MS) in the ivy morning glory (Pharbitis nil L., synonym Ipomoea nil L.) and in tomato fruits (Solanum lycopersicum L.); the results were published extensively in 1995 [18]. Also in 1995, authors of two publications demonstrated the presence of phytomelatonin in higher plants. Dubbels and co-workers used RIA and HPLC-MS to measure the phytomelatonin levels in extracts of Nicotiana tabacum L. and in five edible plants [19]. Two months later, the presence of phytomelatonin in a large number of edible plants was quantified by RIA and liquid chromatography (HPLC) with fluorescence detection by a Japanese group [20]. Another communication appeared in the same year, in which a Czech research group identified the presence of melatonin in Chenopodium rubrum L. using liquid chromatography with mass identification (LC-MS/MS) [21]. Successive studies have quantified phytomelatonin in many plants and it is now accepted that phytomelatonin is present in all plants, although there are no data available for non-vascular plants, probably because they have not yet been studied.

고등 식물에서 내인성 피토멜라토닌의 첫 번째 보고는 1993년 van Tassel과 동료들이 학술대회 발표를 통해 발표되었습니다 [17]. 저자들은 라디오면역분석법(RIA)과 가스 크로마토그래피-질량 분석법(GC-MS)을 통해 아이비 모닝글로리(Pharbitis nil L., synonym Ipomoea nil L.)와 토마토 과일(Solanum lycopersicum L.)에서 식물 멜라토닌을 식별한 방법을 설명했으며, 이 결과는 1995년에 광범위하게 발표되었습니다[18]. 1995년에도 두 편의 논문을 통해 고등 식물에서 피토멜라토닌의 존재가 입증되었습니다. Dubbels와 동료들은 RIA와 HPLC-MS를 사용하여 Nicotiana tabacum L. 추출물과 5종의 식용 식물에서 식물성 멜라토닌의 농도를 측정했습니다 [19]. 두 달 후, 일본 연구진은 RIA와 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 형광 검출을 통해 식용 식물 다종에서 식물성 멜라토닌의 존재를 정량화했습니다 [20]. 같은 해에 체코 연구 그룹은 Chenopodium rubrum L.에서 액체 크로마토그래피와 질량 분석(LC-MS/MS)을 사용하여 멜라토닌의 존재를 확인했습니다[21]. 후속 연구에서 많은 식물에서 피토멜라토닌의 함량이 정량화되었으며, 현재 모든 식물에 피토멜라토닌이 존재한다는 것이 인정되고 있습니다. 다만, 비혈관 식물에 대한 데이터는 아직 없으며, 이는 아마도 해당 식물이 아직 연구되지 않았기 때문일 것입니다.

2.1. Biosynthesis of Phytomelatonin

Melatonin and phytomelatonin are synthesized from the amino acid tryptophan in pathways that have been extensively studied in both animals and plants [22,23,24]. In plants, tryptophan is converted into tryptamine by tryptophan decarboxylase (TDC) (Figure 1). Tryptamine is then converted into 5-hydroxytryptamine (commonly known as serotonin) by tryptamine 5-hydroxylase (T5H). N-acetylation of serotonin is catalyzed by the enzyme serotonin N-acetyltransferase (SNAT). N-acetylserotonin is methylated by acetylserotonin methyl transferase (ASMT), a hydroxyindole-O-methyltransferase, which generates (phyto)melatonin. In plants, methylation of N-acetylserotonin can also be carried out by caffeic acid O-methyltransferase (COMT), a class of plant enzymes that can act on a variety of substrates, including caffeic acid and quercetin [25]. Serotonin may also be transformed into 5-methoxytryptamine by ASMT and by COMT to generate phytomelatonin through the action of SNAT. Additionally, as a possibility phytomelatonin could be generated by formation of N-acetyltryptamine, which is converted into N-acetylserotonin, according some data of Sekiguchi mutant rice [26,27]. Finally, serotonin can also be formed from 5-hydroxytryptophan after the action of tryptophan hydroxylase (TPH) and TDC, the latter step occurring mainly in animals but also, to a lesser extent, in plants. Moreover, phytomelatonin can be generated through the formation of 5-methoxytryptamine, as proposed by several authors, suggesting that the phytomelatonin biosynthesis pathway may follow more alternative routes compared with the one in animals, reflecting a greater capacity to adapt to metabolic changes [28,29]. Thus, (phyto)melatonin can be synthesized in many ways, the most relevant being the sequence: tryptophan → tryptamine → serotonin → N-acetylserotonin → phytomelatonin (Figure 1). All above enzymes have been detected and characterized in rice and Arabidopsis, except TPH, which is well-known in animals but not in plants. In animals, the main route is: tryptophan → 5-hydroxytryptophan → serotonin → N-acetylserotonin → melatonin (Figure 1). Melatonin intermediates are produced in various subcellular compartments, such as the cytoplasm, the endoplasmic reticulum, and chloroplasts or mitochondria [23]. Besides this, melatonin in plants is not a final product in the route since it is usually hydroxylated, forming 2-, 3-, and 6-hydroxy-melatonin as products, with 2-hydroxymelatonin the major metabolite [30].

2.1. 식물 멜라토닌의 생합성

멜라토닌과 식물 멜라토닌은

동물과 식물에서 광범위하게 연구된 경로를 통해

아미노산 트립토판에서 합성됩니다 [22,23,24].

식물에서 트립토판은

트립토판 탈카복실화효소 (TDC)에 의해 트립타민으로 전환됩니다 (그림 1).

트립타민은

트립타민 5-하이드록시라제(T5H)에 의해 5-하이드록시트립타민(일반적으로 세로토닌으로 알려져 있음)으로

전환됩니다.

세로토닌의 N-아세틸화는

세로토닌 N-아세틸트랜스퍼레이즈(SNAT)라는 효소에 의해 촉매됩니다.

N-아세틸세로토닌은

하이드록시인돌-O-메틸트랜스퍼레이즈(ASMT)에 의해 메틸화되어

(피토)멜라토닌을 생성합니다.

식물에서는 N-아세틸세로토닌의 메틸화가 카페인산 O-메틸트랜스퍼레이즈(COMT)에 의해 수행될 수 있습니다.

COMT는 카페인산과 케르세틴을 포함한 다양한 기질에 작용할 수 있는 식물 효소류입니다 [25].

세로토닌은

ASMT와 COMT에 의해 5-메톡시트립타민으로 전환되어

SNAT의 작용을 통해 피토멜라토닌을 생성할 수 있습니다.

또한, Sekiguchi 돌연변이 쌀의 일부 데이터에 따르면[26,27],

피토멜라토닌은 N-아세틸트립타민의 형성 후 N-아세틸세로토닌으로 전환되어 생성될 수 있습니다.

마지막으로,

세로토닌은 트립토판 하이드록시라제(TPH)와 TDC의 작용을 통해

5-하이드록시트립토판에서 형성될 수 있으며,

후자의 단계는 주로 동물에서 발생하지만 식물에서도 일부 발생합니다.

또한, 여러 연구자들은 5-메톡시트립타민의 형성을 통해 피토멜라토닌이 생성될 수 있다고 제안했으며, 이는 식물에서의 피토멜라토닌 생합성 경로가 동물과 비교해 더 많은 대체 경로를 따를 수 있음을 시사하며, 대사 변화에 대한 적응 능력이 더 높음을 반영합니다 [28,29].

따라서 (피토)멜라토닌은 다양한 방식으로 합성될 수 있으며,

가장 중요한 경로는 트립토판 → 트립타민 → 세로토닌 → N-아세틸세로토닌 → 피토멜라토닌 (그림 1)입니다.

위에서 언급된 모든 효소는 쌀과 아라비도프시스에서 검출되고 특성화되었으며, TPH를 제외하고는 모두 식물에서 확인되었습니다. TPH는 동물에서는 잘 알려져 있지만 식물에서는 아직 확인되지 않았습니다. 동물에서는 주요 경로는 트립토판 → 5-하이드록시트립토판 → 세로토닌 → N-아세틸세로토닌 → 멜라토닌입니다(그림 1). 멜라토닌 중간체는 세포질, 내소기관, 엽록체 또는 미토콘드리아와 같은 다양한 세포 내 부위에서 생성됩니다[23]. 이 외에도 식물에서 멜라토닌은 경로의 최종 산물이 아니며, 일반적으로 수산화되어 2-, 3-, 6-하이드록시멜라토닌을 생성하며, 이 중 2-하이드록시멜라토닌이 주요 대사산물입니다 [30].

2.2. Levels of Phytomelatonin

Since the discovery of phytomelatonin in plants, a number of studies have reported on its detection in a variety of vegetables, fruits, seeds and medicinal herbs, and also in wild plants [31,32,33]. Table 1 shows some of the edible plants identified as having a high phytomelatonin content. In general, any attempt at classification according to the phytomelatonin content is very difficult and so the data are highly variable, varying from a few picograms up to micrograms per gram of material analyzed. This is because the determinations of phytomelatonin were not very accurate in the first years, mainly due to methodological problems, and also because there has been little control of the environmental conditions of cultivation and conservation of the plant material (see below). Values of phytomelatonin content are shown in Table 1, which depicts the data published so far on edible plant species with phytomelatonin content above 10 ng/g tissue. To date, the phytomelatonin content of coffee beans is the highest recorded in plant material. Roasted coffee beans showed an even higher phytomelatonin content than green beans, reaching 60–78 ng of phytomelatonin per mL of brewed coffee [34]. Taking the maximum levels observed for each species, apple and cherry also had a high content. Of the Solanaceae family, besides Goji berry, tomato and pepper fruits showed a high phytomelatonin content. Of note is the high dispersion of data obtained for the several varieties of Vitis vinifera that have been analyzed. In addition, mustard seeds showed high phytomelatonin levels.

2.2. 식물 멜라토닌의 함량

식물에서 식물 멜라토닌이 발견된 이후로, 다양한 채소, 과일, 씨앗 및 약용 식물, 그리고 야생 식물에서 그 존재가 보고되었습니다 [31,32,33]. 표 1은 식물 멜라토닌 함량이 높은 것으로 확인된 일부 식용 식물을 보여줍니다.

일반적으로 피토멜라토닌 함량에 따른 분류 시도는 매우 어렵고,

데이터는 분석된 재료 1그램당 몇 피코그램에서 마이크로그램까지 크게 변동됩니다.

이는 초기 연구에서 피토멜라토닌 측정 방법이 정확하지 않았기 때문이며,

주로 방법론적 문제와 식물 재료의 재배 및 보존 환경 조건에 대한 통제가 부족했기 때문입니다(아래 참조).

식물성 멜라토닌 함량 값은 표 1에 표시되어 있으며,

이는 식용 식물 종 중 식물성 멜라토닌 함량이 10 ng/g 조직을 초과하는 종에 대한 지금까지 발표된 데이터를 보여줍니다.

현재까지 식물 재료에서 기록된 가장 높은 식물성 멜라토닌 함량은

커피 콩에서 관찰되었습니다.

볶은 커피콩은 녹색 콩보다 훨씬 높은 피토멜라토닌 함량을 보였으며,

추출된 커피 1mL당 60–78 ng의 피토멜라토닌을 기록했습니다 [34].

각 종에서 관찰된 최대 수준을 고려할 때, 사과와 체리도 높은 함량을 보였습니다. 솔라나스과(Solanaceae)에서는 고지 베리 외에도 토마토와 고추 열매가 높은 피토멜라토닌 함량을 나타냈습니다. Vitis vinifera의 여러 품종에서 분석된 데이터의 높은 분산도가 주목할 만합니다. 또한 겨자씨도 높은 피토멜라토닌 함량을 보였습니다.

Table 1. Phytomelatonin content of some edible plant species.

Table 2 shows the data of some aromatic/medicinal plant species with phytomelatonin contents above 100 ng/g tissue. As can be seen, the phytomelatonin content of thymus, sage, Chinese liquorice root, peppermint and St. John’s wort showed contents above 19 µg/g dry weight (DW). Also, aloe, clove, yarrow, and figwort showed phytomelatonin contents that were much higher than those recorded for most of the edible plants listed in Table 1. In general, aromatic and medicinal plants had higher levels of phytomelatonin than seeds and fleshy fruits, while leaves, stems, seedlings and roots presented higher phytomelatonin content than fruits (data not shown).

Table 2. Phytomelatonin content of some aromatic/medicinal plant species.

The ripeness stage and post-harvest conservation are important factors in the phytomelatonin content of plant tissues, and are decisive in the case of fruits. The influence of cultivation conditions and environmental factors on phytomelatonin content is a determining factor. Temperature, soil humidity, solar radiation (visible and UV), and soil chemicals play a relevant role in phytomelatonin content in plants. Plants cultivated in field conditions tend to show a higher phytomelatonin content than plants cultivated in growth chambers, where light, temperature and humidity are controlled. For example, tomato plants cultivated in field conditions have up to 3 times the phytomelatonin level of those grown in culture chambers [49]. In general, the phytomelatonin content in plants increases in stress situations, protecting and strengthening the plants through an anti-stress response. Biotic stressors such as infection by bacteria, fungi, viruses, and mechanical stressors such as those induced by herbivores or insects provoke high phytomelatonin biosynthesis in plant tissues as a defense response [28,50,51].

With regard to the role of phytomelatonin in plants, although it was initially thought that its possible role would be closely related to the one known in animals, a fresh wave of studies in plants confirmed that it plays multiple roles in the physiology of plants. Although the details of these papers are beyond the scope of this review, Figure 2 summarizes the roles of phytomelatonin studied so far in plants. Note that there are excellent reviews on the subject [28,32,50,51,52].

식물 조직의 피토멜라토닌 함량은

숙성 단계와 수확 후 보존이 중요한 요인으로 작용하며,

특히 과일의 경우 결정적인 역할을 합니다.

재배 조건과 환경 요인이

피토멜라토닌 함량에 미치는 영향은 결정적인 요인입니다.

온도, 토양 습도, 태양 복사(가시광선 및 자외선), 토양 화학 성분은

식물 내 피토멜라토닌 함량에 중요한 역할을 합니다.

야외 조건에서 재배된 식물은

빛, 온도, 습도가 조절되는 재배실에서 재배된 식물보다

피토멜라토닌 함량이 높습니다.

예를 들어, 야외 조건에서 재배된 토마토 식물은 재배실에서 재배된 것보다 피토멜라토닌 함량이 최대 3배 높습니다 [49]. 일반적으로 식물의 피토멜라토닌 함량은 스트레스 상황에서는 증가하며, 항스트레스 반응을 통해 식물을 보호하고 강화합니다. 세균, 곰팡이, 바이러스 감염과 같은 생물학적 스트레스 요인이나 초식동물이나 곤충에 의해 유발되는 기계적 스트레스 요인은 식물 조직에서 방어 반응으로 높은 피토멜라토닌 생합성을 유발합니다 [28,50,51].

식물에서의 피토멜라토닌의 역할에 대해, 초기에는 그 역할이 동물에서 알려진 역할과 밀접하게 관련될 것으로 생각되었지만, 식물에서의 새로운 연구들은 피토멜라토닌이 식물 생리학에서 다양한 역할을 수행한다는 것을 확인했습니다. 이 논문들의 세부 내용은 이 리뷰의 범위를 넘어지만, 그림 2는 현재까지 식물에서 연구된 피토멜라토닌의 역할을 요약합니다. 이 주제에 대한 우수한 리뷰 논문들이 있습니다 [28,32,50,51,52].

Figure 2. Studied roles of phytomelatonin in plant physiology.

3. Phytomelatonin as a Nutraceutical

The word nutraceutical, made from the terms “nutrient” and “pharmaceutical”, was coined by Stephen DeFelice, who defined nutraceuticals as “foods (or part of a food) that provide medical or health benefits, including the prevention and/or treatment of a disease” [53]. Currently, the term “nutraceutical” applies to a wide range of products, such as dietary supplements, herbal/botanical products, specific processed foods (functional foods) and also isolated nutrients. The European Nutraceutical Association (ENA) defines nutraceuticals as substances that differ from pharmaceuticals, which are “synthetic substances or chemical compounds formulated for specific indications”. The terms “dietary supplements” and “functional foods” are used without distinction as synonyms, although there are substantial differences between them, which are not always evident. Thus, dietary supplements contain nutrients derived from food products and are commonly concentrated in capsule, powder, liquid or tablet forms; functional foods contain the nutrients necessary for survival; and nutraceuticals are complementary to the diet, but also aid in the prevention of diseases and health disorders [54].

There are numerous classifications of nutraceuticals, functional foods, and dietary supplements. They were previously categorized as either potential or established nutraceuticals on the basis of the food material and nutrients or in terms of their effects on the body. Most commonly, their classification is based on the chemical constituents or active ingredients. In recent years, many new nutraceuticals have been added, forming a long list whose active ingredients are very diverse and sometimes strange, if not surprising. They include phenolic compounds (i.e., flavonoids, anthocyanins, resveratrol), organic acids (vitamin C), tocopherols (vitamin E), carotenoids (provitamin A), anthraquinones, terpenes, alkaloids, isothiocyanates, and mono- and poly- unsaturated fatty acids (MUFAs, PUFAs), among others. A particular type refers to pre- and pro-biotic products. Consumers in the USA, Canada, Europe and Japan demonstrate great acceptance of these products, and readily pay the premium prices that the most of them have. For nutraceutical producing companies, the potential nutritional interest is perhaps outshone by the prospective market value that is expected to reach the US$250 billion mark by 2018 [55,56,57,58,59].

Generally, nutraceuticals of plant origin (plant-derived foods) tend to be more accepted by consumers than others. In this sense, nutrition-based healthcare during the history of mankind can be explained by the humorous commentary of S.B. Rowe [60]:

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3. 식물성 멜라토닌(Phytomelatonin)으로서의 영양 기능성 식품

“영양소"와 ‘의약품’이라는 용어에서 유래한 ‘nutraceutical’이라는 용어는 스티븐 데펠리체(Stephen DeFelice)에 의해 창안되었으며, 그는 영양 기능성 식품을 ‘질병의 예방 및/또는 치료를 포함하여 의료적 또는 건강상의 혜택을 제공하는 식품(또는 식품의 일부)’로 정의했습니다 [53]. 현재 '영양 기능성 식품'이라는 용어는 식이 보조제, 허브/식물성 제품, 특정 가공 식품(기능성 식품) 및 분리된 영양소 등 다양한 제품에 적용됩니다. 유럽 영양 기능성 식품 협회(ENA)는 영양 기능성 식품을 '특정 적응증에 따라 제조된 합성 물질 또는 화학 화합물'인 약물과 구분되는 물질로 정의합니다. “영양 보충제"와 ‘기능성 식품’이라는 용어는 구분 없이 동의어로 사용되지만, 이 둘 사이에는 명확히 구분되지 않는 중요한 차이가 있습니다. 영양 보충제는 식품에서 유래한 영양소를 함유하며 캡슐, 분말, 액체 또는 정제 형태로 농축되어 있으며; 기능성 식품은 생존에 필요한 영양소를 함유하며; 영양 기능 식품은 식단에 보완적이지만 질병 및 건강 장애의 예방에도 도움을 줍니다 [54].

영양 기능성 제품, 기능성 식품, 식이 보조제는 다양한 분류 체계로 구분됩니다. 과거에는 식품 재료와 영양소 또는 신체에 미치는 영향에 따라 잠재적 또는 확립된 영양 기능성 제품으로 분류되었습니다. 가장 일반적인 분류는 화학 성분이나 활성 성분에 기반을 두고 있습니다. 최근에는 많은 새로운 영양 기능성 제품이 추가되어 활성 성분이 매우 다양하고 때로는 이상하거나 놀라운 목록을 형성하고 있습니다.

이에는

페놀성 화합물(예: 플라보노이드, 안토시아닌, 레스베라트롤),

유기산(비타민 C), 토코페롤(비타민 E), 카로티노이드(프로비타민 A), 안트라퀴논, 테르펜, 알칼로이드,

이소티오시아네이트, 단일 및 다중 불포화 지방산(MUFAs, PUFAs) 등이 포함됩니다.

They include

phenolic compounds (i.e., flavonoids, anthocyanins, resveratrol),

organic acids (vitamin C),

tocopherols (vitamin E),

carotenoids (provitamin A),

anthraquinones,

terpenes,

alkaloids,

isothiocyanates, and

mono- and poly- unsaturated fatty acids (MUFAs, PUFAs),

among others

특정 유형으로는 프리바이오틱스와 프로바이오틱스 제품이 있습니다. 미국, 캐나다, 유럽, 일본 소비자들은 이러한 제품에 대해 높은 수용도를 보이며, 대부분이 프리미엄 가격을 기꺼이 지불합니다. 영양 기능성 식품 제조업체에게는 잠재적 영양학적 관심보다 2018년까지 US$250억 달러에 달할 것으로 예상되는 시장 가치가 더 주목받고 있습니다 [55,56,57,58,59].

일반적으로 식물 기원 영양 기능성 식품(식물 유래 식품)은 다른 제품보다 소비자에게 더 잘 받아들여집니다. 이 점에서 인류 역사상의 영양 기반 건강 관리에 대해 S.B. Rowe의 유머러스한 논평[60]은 다음과 같이 설명할 수 있습니다:

• 2000년 B.C.—여기, 이 뿌리를 먹어라.
• 1000년 A.D.—그 뿌리는 이교도의 것이다. 여기, 이 기도를 외워라.
• 1850년 — 그 기도는 미신이다. 이 약을 마셔라.
• 1940년 — 그 약은 뱀 기름이다. 이 알약을 삼켜라.
• 1985년 — 그 알약은 효과가 없다. 이 항생제를 복용하라.
• 2000년 — 그 항생제는 인공적이다. 이 뿌리를 먹어라.

3.1. Melatonin in Humans

Taking into account the wide range of activities of melatonin in human physiology, where it acts as a modulator of several processes such as mood, sleep, body temperature, locomotor activity, food intake patterns, circadian rhythms, and immunological regulation, among others (Figure 3), the ingestion of melatonin (synthetic or phytomelatonin) can be expected to play a role in some important aspects of human physiology, leading to effects on diseases and disorders. Indeed, melatonin is widely used for therapeutic purposes. To date, the use of melatonin has been restricted to the improvement of sleep quality, the alleviation of feelings of jet lag, and the reduction of sleep onset latency. However, numerous studies have concluded that melatonin could also be associated with the prevention of several diseases related to ageing and oxidative stress, including type 2 diabetes, cardiovascular and neurodegenerative diseases or cancer [2,3,4,5,11,12,15,61,62,63,64] (see Figure 3).

3.1. 인간에서의 멜라토닌

인간 생리학에서 멜라토닌이 기분, 수면, 체온, 운동 활동, 식이 패턴, 일주기 리듬, 면역 조절 등 다양한 과정의 조절자로 작용하는 광범위한 활동을 고려할 때 (그림 3), 멜라토닌(합성 또는 식물성 멜라토닌)의 섭취는 인간 생리학의 중요한 측면에 영향을 미쳐 질병 및 장애에 대한 효과를 유발할 수 있습니다.

실제로 멜라토닌은 치료 목적으로 널리 사용되고 있습니다.

현재까지 멜라토닌의 사용은 수면 품질 개선, 시차 증상 완화, 수면 시작 지연 감소에 제한되어 왔습니다.

그러나 수많은 연구는 멜라토닌이 노화와 산화 스트레스와 관련된 여러 질환의 예방과 연관될 수 있음을 결론지었습니다.

이는 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 또는 암 등을 포함합니다 [2,3,4,5,11,12,15,61,62,63,64] (그림 3 참조).

Figure 3. Roles of melatonin in human physiology.

The intake of ‘natural products’ in a balanced diet is considered a positive contribution to human health. While nutritional supplements are many and varied, dietitians and nutritionists are increasingly recommending the consumption of natural foods with proven health-promoting effects, such as fruits, vegetables, cereals, nuts, vegetable oils, and beneficial herbs, among others. Thus, the intake of phytomelatonin could be correlated with the consumption of plant foodstuffs. Phytomelatonin from plants is absorbed from the gastrointestinal tract, modulating blood melatonin levels. Melatonin has a half-life of about 20–40 min in blood, after which its levels decay as a result of metabolism and elimination in urine [65,66,67].

The scientific literature provides several examples of the effect that phytomelatonin absorption has or could have on human health. In rats fed walnuts [68] and in chicks fed grains [20], an increase in serum circulating melatonin can be observed. In these cases, the intake of phytomelatonin-rich plants produces an up to 4-fold increase in basal melatonin levels in the bloodstream. This increase occurs 60–120 min after the consumption of phytomelatonin-rich plants. In the case of rats fed walnuts, a correlated increase in antioxidant activity in blood was observed, indicating that phytomelatonin (and also other phyto-substances) improve the antioxidant pool. In another study in rats, the intake of germinated kidney beans (Phaseolus vulgaris L.) altered the melatonin and serotonin levels in plasma and 6-sulfatoxymelatonin (the main urinary degradation metabolite of melatonin in humans) in urine. Moreover, melatonin plasma bioavailability derived from kidney bean sprouts was compared with synthetic melatonin intake. The kidney bean sprout extract was characterized as containing 529 ng/g of phytomelatonin. Ninety minutes after the intake of kidney bean sprout extract, plasmatic melatonin and urine 6-sulfatoxymelatonin levels had increased by 16%, suggesting that kidney bean sprouts could be a good source of dietary phytomelatonin [37].

Similar effects have been found in humans. Thus, the consumption of sweet cherries (prepared as a powdered freeze-dried product) led to a rise of 6-sulfatoxymelatonin in young, middle-aged, and elderly subjects. Generally, a direct correlation with the antioxidant capacity was observed. Similar data were obtained in a study conducted with young, middle-aged and elderly participants using plums and grape juice [69,70]. Other studies demonstrate that many sleep-quality parameters, such as sleep efficiency, actual sleep time, total nocturnal activity, and immobility can be improved [71,72].

Also, healthy volunteers who drank one or two glasses of beer (330 or 660 mL) showed a clear increase in blood melatonin levels compared with basal melatonin levels 45 min after drinking, and an increase in blood antioxidant levels in the group that drank beer was observed. This effect can be related to the antioxidants in beer, such as organic acids, vitamin B, silicic acid, and flavonoids. One of the conclusions reached is that the phytomelatonin in beer may protect the body from oxidative stress damage due to its antioxidant properties [73]. In another cross-over trial, serum melatonin levels increased 2 h after tropical fruit consumption. Although the fruits consumed, namely orange, pineapple and banana have low phytomelatonin levels, this intake produced an up to 5-fold rise in serum melatonin levels [74,75]. This suggests that even fruit or plant extract containing low levels of phytomelatonin can influence blood melatonin levels.

The most relevant aspects related with human disease/disorders (see Figure 3) where the intake of phytomelatonin-rich plants might have some effects are listed.

그림 3. 멜라토닌의 인간 생리학에서의 역할.

균형 잡힌 식단에 '자연 제품'을 섭취하는 것은 인간 건강에 긍정적인 기여로 간주됩니다. 영양 보충제는 다양하고 많지만, 영양사들과 영양학자들은 과일, 채소, 곡물, 견과류, 식물성 기름, 유익한 허브 등 건강 증진 효과가 입증된 자연 식품의 섭취를 점점 더 권장하고 있습니다.

따라서

피토멜라토닌의 섭취는

식물성 식품의 섭취와 관련될 수 있습니다.

식물에서 유래한 피토멜라토닌은

소화관으로부터 흡수되어

혈중 멜라토닌 수치를 조절합니다.

멜라토닌은 혈중 반감기가 약 20–40분이며,

이후 대사 및 소변을 통해 배설되면서 수치가 감소합니다 [65,66,67].

과학 문헌에는 피토멜라토닌 흡수 효과가 인간 건강에 미치는 영향에 대한 여러 사례가 보고되었습니다.

호두를 섭취한 쥐[68]와 곡물을 섭취한 병아리[20]에서

혈청 순환 멜라토닌 수치가 증가하는 것이 관찰되었습니다.

이러한 경우

피토멜라토닌이 풍부한 식물의 섭취는

혈중 기초 멜라토닌 수치를

최대 4배까지 증가시킵니다.

이 증가는

식물성 멜라토닌이 풍부한 식물을 섭취한 후

60–120분 후에 발생합니다.

호두를 먹인 쥐의 경우 혈액 내 항산화 활성의 관련 증가가 관찰되었으며,

이는 식물성 멜라토닌(및 기타 식물성 물질)이

항산화 풀을 개선함을 나타냅니다.

또 다른 쥐 실험에서 발아된 콩(Phaseolus vulgaris L.) 섭취는 혈장 내 멜라토닌과 세로토닌 수치, 그리고 인간에서 멜라토닌의 주요 요로 분해 대사산물인 6-설파토옥시멜라토닌(6-sulfatoxymelatonin)의 소변 농도를 변화시켰습니다. 또한 콩 발아 추출물에서 유래한 멜라토닌의 혈장 생체 이용률은 합성 멜라토닌 섭취와 비교되었습니다. 콩콩콩 발아 추출물은 529 ng/g의 식물성 멜라토닌을 함유하는 것으로 특성화되었습니다. 콩콩콩 발아 추출물 섭취 후 90분 후 혈장 멜라토닌과 소변 6-설파톡시멜라토닌 수치가 16% 증가했으며, 이는 콩콩콩이 식이 식물성 멜라토닌의 좋은 공급원이 될 수 있음을 시사합니다.

인간에서도 유사한 효과가 관찰되었습니다.

달콤한 체리(분말 동결건조 제품으로 준비된) 섭취는

젊은층, 중년층, 노인층에서 6-설파톡시멜라토닌 수치가 증가했습니다.

일반적으로 항산화 능력과의 직접적인 상관관계가 관찰되었습니다.

젊은층, 중년층, 노인층을 대상으로

플럼과 포도 주스를 사용한 연구에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다 [69,70].

다른 연구들은

수면 효율, 실제 수면 시간, 총 야간 활동, 움직임 부족 등

수면 품질 지표가 개선될 수 있음을 보여줍니다 [71,72].

또한, 건강한 자원자들이

맥주 1~2잔(330 또는 660mL)을 마신 후 45분 후

혈중 멜라토닌 수치가 기저치보다 명확히 증가했으며,

맥주를 마신 그룹에서 혈중 항산화 수치 증가가 관찰되었습니다.

이 효과는 맥주에 함유된

유기산, 비타민 B, 실리시산, 플라보노이드 등

항산화 성분과 관련될 수 있습니다.

도출된 결론 중 하나는 맥주에 함유된 피토멜라토닌이 항산화 특성으로 인해 산화 스트레스 손상으로부터 몸을 보호할 수 있다는 것입니다 [73]. 다른 교차 설계 연구에서 열대 과일 섭취 후 2시간 후에 혈청 멜라토닌 수치가 증가했습니다.

섭취된 과일인 오렌지, 파인애플, 바나나는 피토멜라토닌 함량이 낮지만, 이 섭취는 혈청 멜라토닌 수치를 최대 5배까지 증가시켰습니다 [74,75]. 이는 식물성 멜라토닌 함량이 낮은 과일이나 식물 추출물도 혈중 멜라토닌 수치에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

인간 질환/장애와 관련된 가장 관련성이 높은 측면(그림 3 참조)에서

식물성 멜라토닌이 풍부한 식물의 섭취가 일부 영향을 미칠 수 있는 경우들이 열거되어 있습니다.

3.2. Phytomelatonin as an Antioxidant

The excellent qualities of melatonin as an antioxidant are shown in the case of phytomelatonin. In this respect, it is interesting to note that melatonin shows certain particularities as an antioxidant: (1) the melatonin molecule has no pro-oxidative effects; (2) melatonin-intermediate products also show antioxidant properties; and (3) melatonin displays an important synergistic action with other antioxidants, such as ascorbic acid and glutathione, among others. Phytomelatonin obtained from natural plant extracts, i.e., without contamination or additions, can act together with other hydrophilic compounds, such as organic acids (vitamin C), phenolic acids, flavonoids, and anthocyanins. In some cases, it can also be accompanied by carotenoids (provitamin A) or tocopherols (vitamin E), which are compounds of a lipophilic nature. The presence of these compounds with phytomelatonin can enhance its antioxidant properties through synergistic actions [76,77,78,79]. Recent data clearly indicate that an increase in phytomelatonin levels in the blood is accompanied by an increase in serum antioxidant capacity [66,80,81]. The combination of phytomelatonin with various plant antioxidants has not been described as having harmful effects, such as those of the pro-oxidant activity found in many synthetic vitamin supplements. Related to the antioxidant activity of melatonin are multiple beneficial health effects for combating diseases and disorders due to oxidative stress and aging.

3.3. Phytomelatonin as Anti-Carcinogen

Melatonin can act as an anti-carcinogenic and antitumor agent. This effect has been studied in multiple cancers including breast, lung, liver, renal, pancreatic, colorectal, testicular, endometrial, cervico-vaginal, skin and brain cancers, as well as lymphoma. The action of melatonin on cancer cells has been related with its ability to reduce DNA damage, up-regulate antioxidative enzymes, change the expression‎ of growth- and differentiation-related genes, and reduce some mitogenic signals and the metastatic capacity of tumor cells through the control of certain oncogenesis-related genes, among others [16,81,82,83,84,85]. A number of cancers have been associated with low melatonin levels or with deficiencies of melatonin-receptors in damaged tissues. Some therapies use melatonin to stop tumor proliferation [13,15,86,87,88].

3.4. Phytomelatonin as Gastrointestinal Tract Protector

Melatonin can be produced in human organs other than the pineal gland. This so-called “extra-pineal melatonin” is generated by many tissues, such as the gastrointestinal tract, retina, leukocytes, bone marrow, cerebral cortex, liver, thymus, spleen, heart, muscle, placenta, testis and skin [89,90,91,92]. In quantitative terms, extra-pineal melatonin is a 100 times more plentiful than that generated in the pineal gland, but it only seems to be released into the bloodstream for very short time periods [93,94]. However, it has been noted that large amounts of melatonin from the gastrointestinal tract enter the blood during the post-prandial response. Therefore, food intake results in an increase in plasma melatonin levels. These pulses of post-prandial melatonin seem to have little effect on the circadian clock, probably due to their brevity and the fact that they occur at the silent point (dead zone or zone where no phase shift occurs) in the phase response curve, which was experimentally used to describe the relationship between a stimulus (e.g., light pulses, melatonin dose) and a response during the circadian rhythm. Gastrointestinal melatonin prevents ulceration of the gastro-intestinal mucosa, reduces gastric hydrochloric acid secretion, stimulates the immune system and micro-circulation, and promotes epithelial regeneration, among other actions [93,94,95,96].

3.5. Phytomelatonin as Sleep-Quality Enhancer and Jet Lag Remedy

Another aspect of interest is that phytomelatonin-rich plants may be responsible for a sleep-inducing effect due to its known role in circadian rhythms, especially in sleep quality. Melatonin blood concentration is below 0.01 nanograms per mL during the day time and is about 0.2 nanograms per mL (maximum) at night [96]. Taking into account the phytomelatonin levels in some plants (see Table 1 and Table 2), an uptake of gastrointestinal phytomelatonin from plant foods might be expected. It has been suggested that the high levels of phytomelatonin in plants act in a compensatory manner in animals. The limited data that exist indicate that the consumption of plant foodstuffs containing phytomelatonin alters its circulating levels and increases 6-sulfatoxymelatonin (a catabolite) concentrations in the urine [37,97]. This may have implications with regard to its sleep-enhancing effect and certain pathological conditions associated with sleep, such as insomnia, among others. Indeed, age-related disturbances in the sleep–wake and temperature rhythms have been correlated with age-related reductions in the amplitude of the nocturnal melatonin peak [62,98,99]. In fact, the reduction of melatonin at an advanced age leads to disturbances of the circadian pacemaker, which causes internal temporal desynchronization in the central and peripheral clocks, inducing a variety of chronopathologies and leading to a generalized deterioration of health [11,63,100]. Thus, the consumption of plant foodstuffs could be beneficial as they may enhance the health effects mediated by phytomelatonin against sleep disorders. Also, the ingestion of phytomelatonin-rich foods could be involved in post-prandial sleepiness [5,62,99,101,102].

The intake of melatonin pills to attenuate jet lag is widespread [1,100]. The consumption of melatonin as a gero-protective agent seems to have many followers [11,103]. In this sense, it has been shown that oral administration of 1–300 mg melatonin or up to 1 g daily for 30 days had no adverse effects, although in some cases, somnolence and headache were described [104,105,106].

For patients suffering from sleep disturbances, it is generally recommended to take melatonin at different doses at the end of the afternoon or a few hours before bedtime. This often coincides with the end of an evening meal, providing an accumulative effect with post-prandial melatonin and the natural rise in pineal melatonin. All this means that in some patients, melatonin levels may be too high in the first few hours of sleep. Therefore, more studies are needed on the contribution of phytomelatonin in the bloodstream in the critical hours before bedtime. Given the wide variation in the pharmacokinetics of oral melatonin in humans, more studies are necessary to improve our knowledge of pharmacokinetics in healthy volunteers, in particular with respect to the effects of different doses, times of administration, and periods of treatment, as well as the relative contribution of dietary phytomelatonin.

3.2. 식물성 멜라토닌의 항산화 작용

멜라토닌의 우수한 항산화 특성은 식물성 멜라토닌의 경우에서도 확인됩니다. 이 점에서 멜라토닌은 항산화제로서 다음과 같은 특이점을 보입니다:

(1) 멜라토닌 분자는 산화 촉진 효과를 나타내지 않습니다;

(2) 멜라토닌 중간 대사산물도 항산화 특성을 보입니다;

(3) 멜라토닌은 아스코르브산과 글루타티온 등 다른 항산화제와 중요한 시너지 효과를 나타냅니다.

자연 식물 추출물에서 얻어진 피토멜라토닌(즉, 오염이나 첨가물이 없는 경우)은

유기산(비타민 C), 페놀산, 플라보노이드, 안토시아닌과 같은

친수성 화합물과 함께 작용할 수 있습니다.

일부 경우 카로티노이드(프로비타민 A)나 토코페롤(비타민 E)과 같은

친지성 화합물과 동반될 수도 있습니다.

이러한 화합물이 피토멜라토닌과 함께 존재할 경우 시너지 효과를 통해 항산화 특성을 강화할 수 있습니다 [76,77,78,79]. 최근 연구 결과는 혈중 피토멜라토닌 수치 증가가 혈청 항산화 능력 증가와 동반된다는 것을 명확히 보여줍니다 [66,80,81].

피토멜라토닌과 다양한 식물 항산화제의 조합은 합성 비타민 보충제에서 발견되는 프로산화 활성과 같은 유해한 효과를 나타내지 않는 것으로 보고되지 않았습니다.

멜라토닌의 항산화 활성과 관련하여,

산화 스트레스와 노화로 인한 질병 및 장애를 예방하는 데

다중적인 건강 혜택이 있습니다.

3.3. 피토멜라토닌의 항암 작용

멜라토닌은 항암 및 항종양 작용을 할 수 있습니다. 이 효과는 유방, 폐, 간, 신장, 췌장, 대장, 고환, 자궁내막, 자궁경부-질, 피부 및 뇌 암, 그리고 림프종 등 다양한 암에서 연구되었습니다.

멜라토닌이 암 세포에 미치는 작용은

DNA 손상 감소, 항산화 효소 발현 증가, 성장 및 분화 관련 유전자 발현 변화, 특정 종양 발생 관련 유전자 조절을 통해

일부 증식 신호와 종양 세포의 전이 능력을 감소시키는 능력과 관련이 있습니다 [16,81,82,83,84,85].

일부 암은 손상된 조직에서 멜라토닌 수치 저하 또는 멜라토닌 수용체 결핍과 연관되어 있습니다.

일부 치료법은 종양 증식을 억제하기 위해 멜라토닌을 사용합니다 [13,15,86,87,88].

3.4. 식물성 멜라토닌의 위장관 보호 작용

멜라토닌은

송과체 외의 인간 장기에서도 생성됩니다.

이 이른바 '송과체 외 멜라토닌'은

위장관, 망막, 백혈구, 골수, 대뇌 피질, 간, 흉선, 비장, 심장, 근육, 태반, 고환, 피부 등

다양한 조직에서 생성됩니다 [89,90,91,92].

정량적으로 보면,

송과체 외 멜라토닌은

송과체에서 생성되는 멜라토닌보다 100배 더 풍부하지만,

혈류로 방출되는 기간은 매우 짧습니다 [93,94].

그러나

위장관에서 식후 반응 시

혈류로 대량의 멜라토닌이 유입된다는 점이 지적되었습니다.

따라서

음식 섭취는 혈장 멜라토닌 수치를 증가시킵니다.

식후 멜라토닌의 이러한 펄스는 생체 리듬 시계에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.

이는 그 지속 시간이 짧고, 생체 리듬 반응 곡선에서 '침묵 지점'(상위 변화가 발생하지 않는 구간)에서 발생하기 때문일 가능성이 높습니다.

이 곡선은 생체 리듬 동안 자극(예: 빛 펄스, 멜라토닌 투여량)과 반응 간의 관계를 설명하기 위해 실험적으로 사용되었습니다. 위장관 멜라토닌은 위장관 점막의 궤양을 예방하며, 위산 분비를 감소시키고, 면역 시스템을 자극하며 미세 순환을 촉진하며, 상피 재생 등을 촉진합니다 [

3.5. 식물성 멜라토닌의 수면 품질 개선 및 시차 적응 치료제

또 다른 관심사는 식물성 멜라토닌이 풍부한 식물이 생체 리듬, 특히 수면 품질에 미치는 역할로 인해 수면 유도 효과를 유발할 수 있다는 점입니다. 멜라토닌 혈중 농도는 낮에는 0.01 나노그램/mL 미만이며, 밤에는 약 0.2 나노그램/mL(최대)입니다 [96]. 일부 식물의 피토멜라토닌 수준(표 1 및 표 2 참조)을 고려할 때, 식물 식품으로부터 위장관 흡수된 피토멜라토닌의 섭취가 예상됩니다. 식물 내 높은 피토멜라토닌 농도가 동물에서 보상적 역할을 한다는 제안이 있습니다. 기존 데이터는 피토멜라토닌을 함유한 식물 식품 섭취가 혈중 농도를 변화시키고 소변 내 6-설파토크시멜라토닌(대사산물) 농도를 증가시킨다는 것을 보여줍니다 [37,97]. 이는 수면 촉진 효과 및 수면과 관련된 특정 병리적 상태(예: 불면증 등)에 대한 함의를 가질 수 있습니다. 실제로, 연령 관련 수면-각성 및 체온 리듬의 장애는 야간 멜라토닌 피크의 진폭 감소와 연관되어 있습니다[62,98,99]. 실제로 노년기 멜라토닌 감소는 생체 리듬 조절 장치의 장애를 초래하여 중추 및 말초 시계의 내부 시간적 동기화 장애를 유발하며, 이는 다양한 생체 리듬 장애와 전반적인 건강 악화로 이어집니다 [11,63,100]. 따라서 식물성 식품의 섭취는 식물성 멜라토닌을 통해 수면 장애에 대한 건강 효과를 강화할 수 있어 유익할 수 있습니다. 또한 피토멜라토닌이 풍부한 식품의 섭취는 식후 졸림과 관련될 수 있습니다 [5,62,99,101,102].

멜라토닌 알약의 섭취는

시차 적응을 완화하기 위해 널리 사용됩니다 [1,100].

멜라토닌을 노화 방지제로 섭취하는 것은 많은 지지자를 보유하고 있습니다 [11,103].

이 점에서, 30일 동안 하루 1–300mg 또는

최대 1g의 멜라토닌을 경구 투여한 결과 부작용이 없었으나,

일부 경우 졸림과 두통이 보고되었습니다 [104,105,106].

수면 장애를 겪는 환자에게는

일반적으로 오후 늦게나 취침 몇 시간 전에

멜라토닌을 다양한 용량으로 복용하는 것이 권장됩니다.

이는 저녁 식사 후 멜라토닌의 축적 효과와 송과체에서

자연적으로 증가하는 멜라토닌과 일치합니다.

이로 인해 일부 환자에서는

수면 초기 몇 시간 동안 멜라토닌 수치가 너무 높을 수 있습니다.

따라서 수면 전 중요한 시간대에 혈중 피토멜라토닌의 기여도에 대한 추가 연구가 필요합니다.

구강 투여 멜라토닌의 약동학에 대한 인간에서의 광범위한 변이를 고려할 때, 특히 다양한 용량, 투여 시간, 치료 기간의 영향 및 식이 피토멜라토닌의 상대적 기여도에 대한 이해를 개선하기 위해 건강한 자원자를 대상으로 한 추가 연구가 필요합니다.

4. Sources of Melatonin and Phytomelatonin

Structurally, melatonin and phytomelatonin are the same molecule. As mentioned above, “melatonin” refers to melatonin of synthetic or animal origin and “phytomelatonin” to that of plant origin. Practically all melatonin supplements that are marketed are made from synthetic melatonin, although some of plant origin can be found (see below). Previously, melatonin was obtained from animal sources such as cows, but due to the risk of viral infection, synthetic production is often preferred, using a simple and very productive process [107,108,109]. There are various production methods involving several synthetic routes, as shown Table 3.

4. 멜라토닌과 피토멜라토닌의 원천

구조적으로 멜라토닌과 피토멜라토닌은 동일한 분자입니다. 위에서 언급된 대로, “멜라토닌”은 합성 또는 동물성 원천의 멜라토닌을 지칭하며, “피토멜라토닌”은 식물성 원천의 멜라토닌을 의미합니다.

시중에 판매되는 멜라토닌 보충제의

대부분은 합성 멜라토닌으로 제조되며,

일부는 식물 기원 제품도 존재합니다(아래 참조).

과거에는 소와 같은 동물에서 멜라토닌을 추출했지만,

바이러스 감염 위험으로 인해 단순하고 생산성이 높은 합성 생산 방법이 선호됩니다 [107,108,109].

다양한 합성 경로를 포함한 여러 생산 방법이 존재하며,

이는 표 3에 표시되어 있습니다.

Table 3. Precursors in the different chemical synthesis routes of melatonin.

Since the discovery of melatonin in 1958 by Lerner and collaborators [110,111], the organic synthesis of melatonin has been significantly improved with the arrival of more productive and economic processes. Routes 1 and 4 (see Table 3) appear to be the most feasible and commercially viable ones. Synthetic melatonin is generated in yields over 80%; a large number of side products, i.e., residual compounds of the melatonin preparation processes also appear. Table 4 shows some of the most common of these which are present in the commercially available synthetic melatonin preparations. Most occur at concentrations below 0.5%.

Table 4. Common contaminants in synthetic melatonin preparations.

These contaminants can be classified according the synthetic route used [112,113]. Thus, in the “classical” organic melatonin synthesis from methoxyindoles (Routes 1, 2 and 3), the contaminants are related to tryptophan; these have also been described in tryptophan supplements, as shown in Table 4. Other contaminants, such as oxidized forms of melatonin or condensation-related products, arise from the instability of melatonin. In Route 4, several melatonin contaminants, derived from phthalimide, may appear. Up to 14 contaminants have been described in the organic synthesis of melatonin from phthalimide, some of which are listed in Table 4.

Eosinophilia-myalgia syndrome (EMS) is an incurable and sometimes fatal disease. In the mid-1990s, there were 27 deaths associated with EMS, but only a single case in 2011. It has been related to the presence of l-tryptophan derivatives in some poorly produced dietary supplements of tryptophan. These are mainly contaminants from the so-called “peak E” listed in Table 4. In the case of melatonin supplements, the risk of ingestion of these contaminants is much lower because the recommended daily dosage of melatonin is up to 1000 times lower than that recommended for l-tryptophan supplements [114,115]. With regard to phthalimide, this widely used chemical is currently subject to multiple toxicological investigations [116] but there are no conclusive data. However, the fact that phthalimide is present in toxic compounds such as pesticides and fungicides, suggests that some degree of toxicity is to be expected. Irritation of the eyes, dermatitis through skin contact, and respiratory tract sensitization are the only side effects that have been officially noted: “Chronic Potential Health Effects: no information found at this time. The toxicological properties of this substance have not been fully investigated” [116]. Some studies on possible teratogenic, mutagenic, and genotoxic effects due to similarities with thalidomide and fungicides (folpet, captan) have been suggested. In either case, there is a very small degree of risk involved in taking chemically synthesized melatonin supplements. In the case of phytomelatonin, its a priori natural origin should rule out any possibility of contamination due to chemical synthesis. Furthermore, phytomelatonin extracts are “accompanied” by a set of other substances including antioxidants, vitamins, simple phenols, flavonoids, carotenoids, and tocopherols, which are known to participate in the beneficial functions that phytomelatonin has in our body [57,117,118,119,120,121].

However, some risks still exist if phytomelatonin formulations have not been obtained properly. The presence of solvent residues due to extraction protocols is common. Also, the plant source used must be controlled to avoid the presence of pesticides or other compounds due to previous cultivation or postharvest treatments. The use of wild or organically grown plants as sources of phytomelatonin should avoid the presence of undesirable chemicals in supplements. For extraction, supercritical fluid extraction is recommended using carbon dioxide (CO2) at high pressure. CO2 is a good extraction solvent as it is pure, non-toxic, non-flammable, non-polar, stable, colorless, odorless and tasteless. Importantly, it is easily removed and highly selective. Industrially, carbon dioxide CO2 is used in beverages, foods, flavors and cosmetics, partially because of the value that is added to products processed in this way, since they can be labeled as environmental friendly. The application of “green chemistry principles” with the use of alternative solvents, ensuring minimal contamination, could perhaps be emphasized for this type of supplement [122].

In bioreactors, phytomelatonin is obtained using l-tryptophan as a precursor [48] (Figure 1). Such use leads to the situation described above, where a large amount of contaminants may appear in the formulations of “apparently natural” phytomelatonin. The only way to ensure the natural source of phytomelatonin supplements is through rigorous control of their origin (plant species and cultivation mode) and of the reagents and extraction processes used. The presence of “contaminants derived from l-tryptophan” can provide a clue with respect to the unnatural origin of phytomelatonin. The problem is that the identification of these contaminants requires sophisticated techniques, such as LC-MS or GC-MS.

이 오염물질은 합성 경로에 따라 분류될 수 있습니다 [112,113]. 따라서 메톡시인돌로부터의 “전통적인” 유기 멜라토닌 합성(경로 1, 2 및 3)에서 오염물질은 트립토판과 관련이 있으며, 이는 트립토판 보충제에서도 보고되었습니다(표 4 참조). 다른 오염물질로는 멜라토닌의 산화 형태나 응축 관련 생성물이 있으며, 이는 멜라토닌의 불안정성에서 기인합니다. 경로 4에서는 프탈이미드에서 유래한 여러 멜라토닌 오염물질이 나타날 수 있습니다. 프탈이미드로부터의 유기 합성 과정에서 최대 14개의 오염물질이 보고되었으며, 일부는 표 4에 열거되어 있습니다.

이오신혈증-근육통 증후군(EMS)은 불치병이며 때로는 치명적일 수 있는 질환입니다. 1990년대 중반에는 EMS와 관련된 27건의 사망 사례가 보고되었지만, 2011년에는 단 한 건만 보고되었습니다. 이 질환은 일부 품질이 낮은 트립토판 보충제에 함유된 L-트립토판 유도체와 관련이 있습니다. 이러한 오염물질은 주로 표 4에 기재된 '피크 E'에서 유래한 것입니다. 멜라토닌 보조제의 경우, 권장 일일 섭취량이 L-트립토판 보조제의 권장량보다 최대 1,000배 낮기 때문에 이러한 오염물질 섭취 위험은 훨씬 낮습니다 [114,115]. 프탈이미드에 관해서는 이 널리 사용되는 화학물질이 현재 다수의 독성학 연구 대상이지만 [116], 결론적인 데이터는 없습니다. 그러나 프탈이미드가 농약 및 곰팡이 방지제와 같은 독성 화합물에 존재한다는 사실은 일정 수준의 독성이 예상된다는 점을 시사합니다. 공식적으로 보고된 부작용은 눈 자극, 피부 접촉을 통한 피부염, 호흡기 감작입니다: “만성 건강 영향: 현재까지 정보가 없습니다. 이 물질의 독성학적 특성은 완전히 조사되지 않았습니다” [116]. 탈리도마이드와 곰팡이 살충제(폴페트, 캡탄)와의 유사성으로 인해 가능한 기형 유발성, 돌연변이 유발성, 유전 독성 효과가 제안되었습니다. 어느 경우든 화학 합성 멜라토닌 보충제를 복용하는 데는 매우 낮은 위험도가 있습니다. 식물성 멜라토닌의 경우, 본래 자연적 기원 때문에 화학 합성으로 인한 오염 가능성은 배제됩니다. 또한 식물성 멜라토닌 추출물은 항산화제, 비타민, 단순 페놀, 플라보노이드, 카로티노이드, 토코페롤 등 멜라토닌이 우리 몸에서 갖는 유익한 기능에 참여하는 것으로 알려진 다른 물질들과 함께 존재합니다 [57,117,118,119,120,121].

그러나 피토멜라토닌 제제가 적절히 제조되지 않은 경우 일부 위험이 존재합니다. 추출 프로토콜로 인해 용매 잔류물이 존재하는 경우가 일반적입니다. 또한 사용된 식물 원료는 이전 재배나 수확 후 처리로 인해 농약이나 다른 화합물이 포함되지 않도록 관리되어야 합니다. 피토멜라토닌 원료로 야생 또는 유기농 재배 식물을 사용할 경우 보충제에 유해 화학물질이 포함되지 않도록 주의해야 합니다. 추출에는 고압의 이산화탄소(CO2)를 사용한 초임계 유체 추출이 권장됩니다. CO2는 순수하고 무독성, 불연성, 비극성, 안정적이며 무색, 무취, 무미의 우수한 추출 용매입니다. 특히, CO2는 쉽게 제거되며 선택성이 높습니다. 산업적으로 CO2는 음료, 식품, 향료, 화장품 등에 사용되며, 이는 이러한 방식으로 가공된 제품이 환경 친화적이라는 라벨을 부착할 수 있기 때문입니다. 대체 용매를 사용해 오염을 최소화하는 '녹색 화학 원칙'의 적용은 이 유형의 보충제에 대해 강조될 수 있습니다 [122].

바이오리액터에서 피토멜라토닌은 l-트립토판을 전구체로 사용하여 생산됩니다 [48] (그림 1). 이러한 사용은 “자연적”으로 보이는 피토멜라토닌 제형에 많은 양의 오염물질이 포함될 수 있는 상황을 초래합니다. 피토멜라토닌 보조제의 자연적 원천을 보장하는 유일한 방법은 원천(식물 종 및 재배 방식)과 사용된 시약 및 추출 과정에 대한 엄격한 통제입니다. “l-트립토판에서 유래한 오염물질”의 존재는 피토멜라토닌의 비자연적 원천을 암시할 수 있습니다. 문제는 이러한 오염물질을 식별하기 위해 LC-MS 또는 GC-MS와 같은 고도로 정교한 기술이 필요하다는 점입니다.

5. Availability of Melatonin and Phytomelatonin Supplements

Nutraceuticals and dietary supplements are intended to enrich the diet. These are growing markets in both developed and developing countries. Some factors that make them interesting are their affordable prices, their availability as over-the-counter medication and the perception that they are natural and safe products. In the USA, the term “dietary supplements” is used, while the European Union (EU) uses the term “food supplements” in its regulations [123,124,125,126]. The EU includes them in the same regulations as those referring to foods, while the Food and Drug Administration (FDA) does not subject these products to control or eval‎uation, but requires that “these statements have not been eval‎uated by the FDA” appear on the label. Melatonin is categorized by the FDA as a dietary supplement, and the regulations applying to pharmaceuticals are not applicable to melatonin. In the USA, melatonin dosage is not limited, and melatonin supplements containing up to 10 mg can be found. In the EU, melatonin supplements contain less than 2 mg/unit; higher dosages are considered as drugs.

Simple and composite formulations of synthetic melatonin come in a wide range of forms such as tablets, pills, sublingual drops, liquids, gels, creams, and even suppositories, and at dosages from 0.1 mg to 400 mg. In the case of composite formulations, synthetic melatonin is presented together with other compounds such as tryptophan, vitamins (C, B6), minerals, and even collagen and hyaluronic acid in the case of creams.

Lastly, some special preparations are available. These are formulations in the form of bi-layer tablets, with synthetic melatonin for fast onset of action combined with plant extracts for a slow action. The plants used in these formulations have relaxing, calmative, or sedative activities. Such plants include valerian (Valeriana officinalis L.), passionflower (Passiflora incarnata L.), scullcap (Scutelaria galericulata L./S. lateriflora L.), lemonbalm (Melissa officinalis L.), linden (Tilia platyphyllos L.), and Californian poppy (Eschscholzia californica Cham.). Aloe (Aloe vera L.), lavender (Lavandula angustifolia Miller), and avocado (Persea americana Miller) are used in creams.

At present, five commercial formulations exclusively composed of phytomelatonin are known. There is no evidence that there are experimental or clinical studies with these preparations rich in phytomelatonin. Even though the laboratories that market these formulations do not provide much information on their origin, it appears that in three cases synthetic melatonin is not used in these formulations. Some characteristics of these formulations with phytomelatonin are presented in Table 5.

5. 멜라토닌 및 피토멜라토닌 보조제의 공급 현황

영양 기능성 식품과 식이 보조제는 식단을 풍부하게 하기 위해 개발되었습니다. 이 시장은 선진국과 개발도상국 모두에서 성장 중인 분야입니다. 이들이 주목받는 이유는 저렴한 가격, 일반 의약품으로의 접근성, 자연적이고 안전한 제품이라는 인식 때문입니다. 미국에서는 “식이 보조제”라는 용어가 사용되며, 유럽 연합(EU)은 규정을 통해 “식품 보조제”라는 용어를 사용합니다 [123,124,125,126]. EU는 이를 식품 관련 규정과 동일한 규정에 포함시키지만, 식품의약국(FDA)은 이러한 제품에 대한 통제나 평가를 실시하지 않으며, 라벨에 “이 진술은 FDA에서 평가되지 않았습니다”라는 문구를 표시하도록 요구합니다.

멜라토닌은

FDA에 의해 식이 보충제로 분류되며,

의약품에 적용되는 규정은 멜라토닌에 적용되지 않습니다.

미국에서는 멜라토닌의 용량이 제한되지 않으며,

10mg 이하의 멜라토닌 보충제가 판매됩니다.

EU에서는

멜라토닌 보충제의 용량이 2mg/단위 미만이며,

더 높은 용량은 의약품으로 분류됩니다.

합성 멜라토닌의 단순 및 복합 제형은 정제, 캡슐, 구강용 액체, 액체, 젤, 크림, 좌약 등 다양한 형태로 제공되며,

용량은 0.1mg에서 400mg까지 다양합니다.

복합 제형의 경우, 합성 멜라토닌은

트립토판, 비타민(C, B6), 미네랄, 크림의 경우 콜라겐과 히알루론산과 같은 다른 성분과 함께 함유됩니다.

마지막으로 특수 제형이 있습니다. 이는 합성 멜라토닌과 식물 추출물을 결합한 이중층 정제 형태로, 합성 멜라토닌은 빠른 작용을, 식물 추출물은 느린 작용을 제공합니다. 이러한 제형에 사용되는 식물은 이완, 진정, 또는 수면 유도 효과를 갖습니다. 이러한 식물에는 발레리안(Valeriana officinalis L.), 패시플로라(Passiflora incarnata L.), 스컬캡(Scutelaria galericulata L./S. lateriflora L.), 레몬밤(Melissa officinalis L.), 린덴(Tilia platyphyllos L.), 캘리포니아 팝피(Eschscholzia californica Cham.)가 포함됩니다. 알로에(Aloe vera L.), 라벤더(Lavandula angustifolia Miller), 아보카도(Persea americana Miller)는 크림에 사용됩니다.

현재 식물성 멜라토닌만으로 구성된 상업용 제형은 5종이 알려져 있습니다. 이 식물성 멜라토닌이 풍부한 제형에 대한 실험적 또는 임상적 연구가 존재한다는 증거는 없습니다. 이 제형을 판매하는 실험실들은 원산지에 대한 정보를 거의 제공하지 않지만, 3건의 경우 합성 멜라토닌이 사용되지 않은 것으로 보입니다. 식물성 멜라토닌을 함유한 이 제형의 일부 특성은 표 5에 제시되어 있습니다.

Table 5. Different commercial formulations containing phytomelatonin.

In the case of Formulation #1, the information is scant. It is unknown whether the phytomelatonin is obtained entirely from rice plants, rice grains, or the waste products of the rice plant. The contents of phytomelatonin in rice plants are between 0.1 to 1.0 ng/g fresh weight (FW) [32]. Thus, taking into account the quantity of 1 ng/g of phytomelatonin in rice seeds, 300 kg of rice would need to be processed to obtain one capsule of 0.3 mg or 36,000 kg of rice per package. Surprising!

Formulation #2 (in Table 5) is the only one that indicates the source of phytomelatonin: freeze-dried Montmorency tart cherry skin extract and juice. The content of tart cherries is 14 ng of phytomelatonin/g fruit. To obtain one capsule of 15 micrograms, about 1 kg of cherries would be necessary and 64 kg of cherries per package. This appears credible.

Formulation #3 merely says that the phytomelatonin comes from a “vegetarian source”. As each tablet contains 10 mg of phytomelatonin, it is hard to calculate the tons of plant material needed to produce these capsules.

Formulation #4 is an anti-aging skin cream composed of a blend of selected botanical herbs that “… contain full spectrum antioxidants … for healthier hair skin and nails”, according to the label. In the information given, the company is committed to using phytomelatonin. The product contains the following plants: Chinese angelica (Danghui), Lycium fruit (goji berry), jojoba, scullcap, ginseng, Chinese licorice root (Glycyrrhiza uralensis), Chinese foxglove (Rehmania chinensis), and squisandra (Schizandra chinensis), among other ingredients (aloe, milk-vetch, cinnamon bark, manuka honey, etc.). Practically all the above herbs contain high levels of phytomelatonin, but since we do not know the relative proportions of each plant, the amount or concentration of phytomelatonin in this preparation cannot be calculated.

Formulation #5 is also a cosmetic cream. The manufacturer claims it is rich in phytomelatonin, but no information is provided regarding its content. Its label indicates that, in addition to other ingredients, the cream contains oils of almond, olive, oat, yarrow, salvia, jojoba and avocado, and botanical extracts of aloe, centifolia rose, sheabutter, and oregon-grape, and also some vegetable proteins.

Based on Table 1 and Table 2, the plant material used in Formulations 1–3 does not seem to have been optimally selected, since other sources contain much higher phytomelatonin levels. This is the case of many medicinal plants (Formulation #4 and #5). In many cases, the raw material is often a decisive factor in production costs. Therefore, plant by-products or waste from agricultural or food industries are often used. In the case of phytomelatonin supplements, on choosing low-cost raw materials, the levels of phytomelatonin in the plant material selected should be taken into account. Manufacturers should consider these facts.

A priori, using plants as a source of melatonin for therapeutic purposes would undoubtedly provide the assurance of avoiding multiple undesirable chemical by-products. However, at present there are no clinical or other tests that show the advantages of phytomelatonin compared with chemical melatonin. All this means that the research is in its initial stages; plant extracts rich in phytomelatonin and free of pesticides or other contaminants need to be obtained, so that clinical trials can be carried out to contrast the effects against those observed in studies made with chemical melatonin. Obtaining these extracts rich in phytomelatonin is now a priority for us.

제1형의 경우, 정보가 매우 부족합니다. 피토멜라토닌이 쌀 식물, 쌀 곡물, 또는 쌀 식물의 부산물로부터 완전히 추출되었는지 여부가 알려져 있지 않습니다. 쌀 식물 내 피토멜라토닌의 함량은 신선 중량(FW)당 0.1~1.0 ng/g입니다 [32]. 따라서 쌀 종자당 1 ng/g의 피토멜라토닌 함량을 고려할 때, 0.3 mg 캡슐 1개를 제조하려면 300 kg의 쌀을 가공해야 하며, 패키지당 36,000 kg의 쌀이 필요합니다. 놀랍네요!

제형 #2(표 5)는 피토멜라토닌의 원천을 유일하게 명시하고 있습니다: 동결건조된 몬트모렌시 타트 체리 껍질 추출물과 주스. 타트 체리의 피토멜라토닌 함량은 14 ng/g 과일입니다. 15 마이크로그램의 캡슐을 얻기 위해서는 약 1 kg의 체리가 필요하며, 패키지당 64 kg의 체리가 필요합니다. 이는 신뢰할 수 있는 수치입니다.

제형 #3은 피토멜라토닌이 “채식주의자용 원료”에서 유래했다고만 언급합니다. 각 정제에 피토멜라토닌 10mg이 함유되어 있으므로, 이러한 캡슐을 생산하기 위해 필요한 식물 재료의 양을 계산하기 어렵습니다.

제형 #4는 “… 전체 스펙트럼 항산화제를 함유하여 더 건강한 머리카락, 피부, 손톱을 위해”라는 라벨 설명에 따라 선택된 식물성 허브의 혼합물로 구성된 항노화 피부 크림입니다. 제공된 정보에 따르면 해당 기업은 피토멜라토닌 사용을 약속하고 있습니다. 제품에는 다음과 같은 식물이 포함됩니다: 중국 당귀(Danghui), 구기자 열매(goji berry), 조조바, 스컬캡, 인삼, 중국 감초 뿌리(Glycyrrhiza uralensis), 중국 폭스글로브(Rehmania chinensis), 스키잔드라(Schizandra chinensis) 등 기타 성분(알로에, 우유콩, 계피 껍질, 마누카 꿀 등). 위에서 언급된 대부분의 허브는 높은 수준의 피토멜라토닌을 함유하고 있지만, 각 식물의 상대적 비율이 알려지지 않아 이 제제 내 피토멜라토닌의 양이나 농도를 계산할 수 없습니다.

제형 #5는 화장품 크림입니다. 제조사는 이 제품이 피토멜라토닌이 풍부하다고 주장하지만, 그 함량에 대한 정보는 제공되지 않았습니다. 라벨에는 다른 성분 외에도 아몬드, 올리브, 오트, 야로우, 살비아, 조조바, 아보카도 오일과 알로에, 센티포리아 장미, 시어 버터, 오레곤 포도 식물 추출물, 일부 식물 단백질이 포함되어 있다고 표시되어 있습니다.

Table 1과 Table 2에 따르면, 제형 1–3에 사용된 식물 재료는 최적화되지 않은 것으로 보입니다. 다른 원료에는 피토멜라토닌 함량이 훨씬 높기 때문입니다. 이는 많은 약용 식물(제형 #4 및 #5)에서도 마찬가지입니다. 많은 경우 원료는 생산 비용에 결정적인 요인이 됩니다. 따라서 농업이나 식품 산업의 부산물이나 폐기물이 자주 사용됩니다. 피토멜라토닌 보충제의 경우 저비용 원료를 선택할 때 선택된 식물 재료의 피토멜라토닌 함량을 고려해야 합니다. 제조업체는 이러한 사실을 고려해야 합니다.

원칙적으로 멜라토닌의 치료적 목적으로 식물을 원료로 사용하는 것은 다중 불필요한 화학 부산물을 피할 수 있다는 점을 보장할 것입니다. 그러나 현재 식물성 멜라토닌이 화학 멜라토닌보다 우월함을 보여주는 임상적 또는 기타 시험은 없습니다. 이 모든 것은 연구가 초기 단계에 있음을 의미합니다. 농약이나 기타 오염물질이 없는 피토멜라토닌이 풍부한 식물 추출물을 확보해야 하며, 이를 통해 화학 멜라토닌을 사용한 연구에서 관찰된 효과와 비교하기 위한 임상 시험을 수행할 수 있습니다. 이러한 피토멜라토닌이 풍부한 추출물을 확보하는 것이 현재 우리에게 가장 우선순위입니다.

6. Concluding Remarks

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Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

References

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