Re: 우리 몸 대부분 세포 미토콘드리아에서 멜라토닌 생성.. 혈중수준 100배 2021 nature

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Melatonin’s neuroprotective role in mitochondria and its potential as a biomarker in aging, cognition and psychiatric disorders

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• Published: 02 June 2021

Melatonin’s neuroprotective role in mitochondria and its potential as a biomarker in aging, cognition and psychiatric disorders

• Lindsay M. Melhuish Beaupre, 
• Gregory M. Brown, 
• Vanessa F. Gonçalves & 
• James L. Kennedy 

Translational Psychiatry volume 11, Article number: 339 (2021) Cite this article

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Abstract

Melatonin is an ancient molecule that is evident in high concentrations in various tissues throughout the body. It can be separated into two pools; one of which is synthesized by the pineal and can be found in blood, and the second by various tissues and is present in these tissues. Pineal melatonin levels display a circadian rhythm while tissue melatonin does not. For decades now, melatonin has been implicated in promoting and maintaining sleep. More recently, evidence indicates that it also plays an important role in neuroprotection. The beginning of our review will summarize this literature. As an amphiphilic, pleiotropic indoleamine, melatonin has both direct actions and receptor-mediated effects. For example, melatonin has established effects as an antioxidant and free radical scavenger both in vitro and in animal models. This is also evident in melatonin’s prominent role in mitochondria, which is reviewed in the next section. Melatonin is synthesized in, taken up by, and concentrated in mitochondria, the powerhouse of the cell. Mitochondria are also the major source of reactive oxygen species as a byproduct of mitochondrial oxidative metabolism. The final section of our review summarizes melatonin’s potential role in aging and psychiatric disorders. Pineal and tissue melatonin levels both decline with age. Pineal melatonin declines in individuals suffering from psychiatric disorders. Melatonin’s ability to act as a neuroprotectant opens new avenues of exploration for the molecule as it may be a potential treatment for cases with neurodegenerative disease.

멜라토닌은 

신체 내 다양한 조직에서 높은 농도로 존재하는 

고대 분자입니다. 

이 분자는 두 개의 풀로 구분될 수 있으며, 

하나는 송과체에서 합성되어 혈액에 존재하며, 

다른 하나는 다양한 조직에서 합성되어 해당 조직에 존재합니다. 

송과체 멜라토닌 수치는 일주기 리듬을 보이지만, 

조직 멜라토닌은 그렇지 않습니다. 

수십 년 동안 멜라토닌은 

수면 촉진 및 유지에 관여한다는 것이 알려져 왔습니다. 

최근 연구에서는 

멜라토닌이 신경 보호에도 중요한 역할을 한다는 증거가 제시되고 있습니다. 

본 리뷰의 초반부에서는 이 문헌을 요약할 것입니다. 

멜라토닌은 

암피필릭, 플레오트로픽 인돌아민으로, 

직접적인 작용과 수용체 매개 효과를 모두 가지고 있습니다. 

예를 들어,

 멜라토닌은 체외 및 동물 모델에서 

항산화제 및 자유 라디칼 제거제로서의 확립된 효과를 가지고 있습니다. 

이는 다음 섹션에서 검토될 멜라토닌의 미토콘드리아에서의 주요 역할에서도 명확히 나타납니다. 

멜라토닌은 

세포의 에너지 공장인 미토콘드리아에서 합성되며, 

흡수되고 농축됩니다. 

미토콘드리아는 

미토콘드리아 산화 대사 과정의 부산물로 활성 산소 종의 주요 원천이기도 합니다. 

본 리뷰의 마지막 섹션에서는 

멜라토닌의 노화 및 정신질환에서의 잠재적 역할을 요약합니다. 

송과체와 조직 내 멜라토닌 수치는 

연령과 함께 감소합니다. 

정신질환을 앓고 있는 개인에서는 

송과체 멜라토닌 수치가 감소합니다. 

멜라토닌의 신경 보호 작용 능력은 

이 분자가 신경퇴행성 질환 치료제로서의 

잠재적 후보로 새로운 연구 방향을 제시합니다.

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Introduction

Melatonin is a pleiotropic indoleamine that is amphiphilic so that it can readily cross from blood or cerebral spinal fluid (CSF) into tissues and cells, as well as through the blood–brain barrier.

For years now, circulating melatonin has been well-known to promote sleep, maintain sleep, reset the circadian clock, and entrain free-running circadian rhythms1,2,3,4,5,6,7. However, melatonin and its derivatives are now recognized to also have very potent effects as free radical scavengers and antioxidants8. Melatonin is present very widely in body tissues and in almost all of them the synthesizing enzymes arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) and acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) have been found9. Because mitochondria are the powerhouse of the body, synthesizing ATP via oxidative phosphorylation, the presence of melatonin was sought and found in the organelle10. In fact, mitochondria from rodent maternal oocytes can synthesize melatonin from serotonin, which is consistent with the fact that mitochondria are maternally derived11,12. Thus, this powerful antioxidant has a significant protective presence in the body’s major source of free radicals13,14,15.

We aim to provide a brief overview of melatonin and its neuroprotective role, with an emphasis on mitochondrial melatonin. Due to the plethora of evidence implicating mitochondria in the aging process, as well as psychiatric disorders16, we will provide a succinct discussion of melatonin’s potential role as a factor and marker of aging and psychiatric disorders to close off this review.

소개

멜라토닌은

암포필릭 성질을 가진 다기능성 인돌아민으로,

혈액이나 뇌척수액(CSF)에서 조직과 세포로 쉽게 이동할 수 있으며

혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있습니다.

수년간 순환하는 멜라토닌은

수면 촉진, 수면 유지, 생체 시계 재설정, 자유롭게 진행되는 생체 리듬 동기화 등에

효과적이라는 것이 잘 알려져 있습니다1,2,3,4,5,6,7.

그러나

멜라토닌과 그 유도체는

자유 라디칼 제거제 및 항산화제로서 매우 강력한 효과를 갖는다는 것이

최근 인정되고 있습니다8.

멜라토닌은

신체 조직에 매우 널리 분포되어 있으며,

거의 모든 조직에서 합성 효소인 아릴알킬아민 N-아세틸트랜스퍼레이즈(AANAT)와

아세틸세로토닌 O-메틸트랜스퍼레이즈(ASMT)가 발견되었습니다9.

미토콘드리아는

ATP를 산화적 인산화 과정을 통해 합성하는 신체 에너지의 중심이기 때문에,

멜라토닌의 존재가 이 세포 소기관에서 탐색되고 발견되었습니다10.

실제로 설치류 모체 난자에서

미토콘드리아는

세로토닌으로부터 멜라토닌을 합성할 수 있으며,

이는 미토콘드리아가 모체 유래라는 사실과 일치합니다11,12.

따라서

이 강력한 항산화제는

신체 내 주요 자유 라디칼 발생원인 미토콘드리아에서 중요한 보호 역할을 합니다13,14,15.

우리는 멜라토닌과 그 신경 보호 역할을 간략히 개요하며,

특히 미토콘드리아 멜라토닌에 초점을 맞출 것입니다.

미토콘드리아가

노화 과정 및 정신 질환과 관련되어 있다는 수많은 증거를 고려할 때,

이 리뷰를 마무리하기 위해 멜라토닌이

노화와 정신 질환의 요인 및 지표로서의 잠재적 역할을 간결하게 논의할 것입니다.

History and overview of melatonin

Melatonin is an ancient molecule, found in bacteria, plants, and molds17. In various species, before any hint of a hormonal role it had a local regulatory function18. In reptiles and birds, it was present in several locations including the eyes. The third parietal eye which served as a sensor for the presence of light was one of those eyes containing melatonin19.

There is evidence that the primitive third eye evolved into the pineal gland in mammals20. It remained linked to the light-sensing system by a neural link but then passes that information on by the neuroendocrine signal, melatonin. In body tissues, it is found in high concentrations in numerous tissues including the harderian gland, retina, hypothalamus, liver, colon, the entire gastrointestinal tract, and immune system9,19,21,22,23,24,25. These two systems, hormonal and tissue are separate pools. It has been known since 1980 that gastrointestinal tissue levels are independent of blood levels; pinealectomy does not lower tissue levels, but abolishes virtually all blood levels23,26. One pool is synthesized in the pineal, the other is present in virtually every body tissue9,27,28,29. The pool of tissue melatonin is far greater (10–400×) than that derived from the pineal gland26,30,31.

Pineal melatonin levels in plasma and serum display a circadian (about 24 h) rhythm in which levels are vanishingly low during the day and increase during the dark period, peaking around 2–4 a.m. before dropping again32,33,34. Synthesis and secretion of melatonin are controlled by the suprachiasmatic nucleus (SCN), the master clock of the body. The SCN contains a set of genes that interact in a self-contained transcription–translation negative feedback loop with a loosely 24-h cycle35,36. Lesioning the SCN eliminates endogenous melatonin rhythmicity and produces an inability for exogenous melatonin to resynchronize the system37,38. This rhythm is synchronized with the light–dark (LD) cycle through input from the retina via the retinohypothalamic tract, which arises from a tiny set of innately photosensitive ganglion cells (IPGCs). These IPGCs contain the photopigment melanopsin, which is particularly sensitive to light in the blue spectrum. These neurons convey information on the LD cycle to the SCN, to regions that regulate pupillary responses as well as to sleep and waking systems39. Projection to the pineal is multi-synaptic initially to the autonomic section of the hypothalamic paraventricular nucleus, then leading to a projection to the upper thoracic intermediolateral cell column. From there, preganglionic sympathetic noradrenergic fibers travel to the superior cervical ganglion that sends postganglionic fibers to the pineal gland, thus initiating melatonin synthesis. There is an extremely rapid response in AANAT to produce N-acetylserotonin, increasing 10–100-fold during night-time40. That substance is then converted to melatonin by the enzyme ASMT [formerly called hydroxyindole O-methyl transferase (HIOMT)]41. Melatonin is not stored, being secreted directly into the blood stream where it is largely bound to albumen. Melatonin measurement in CSF shows that content in the third ventricle is not only higher than in the lateral ventricle but also higher than in plasma, indicating that there is direct entry from the pineal to CSF and not just from the blood in the choroid plexus is probable42,43.

Two G1-protein linked melatonin receptors MT1, and MT2 are known44,45. Like other G1-protein-linked receptors (GPCR), they frequently become associated as dimers; the heterodimer MT1/MT2 is as frequent as the homodimer of MT1, while the homodimer of MT2 is almost 4-fold less common. A third receptor, GPR-50, has a sequence that is 45% related but will not bind melatonin. However, it will form heterodimers with MT1 that abolish binding and may therefore be functionally significant. Yet a fourth related mammalian melatonin binding site has been found. It has nanomolar rather than picomolar affinity for melatonin and has now been characterized as the analog of quinone reductase type 2 in hamster kidney46. Both MT1 and MT2 receptors are present in the SCN. MT1 inhibits firing, while both may cause phase shifting and differentially regulate GABAA function47,48. Both MT1 and MT2 receptors are widely distributed in the brain and appear to have differential functions in rapid eye movement (REM) versus non-REM sleep, anxiety, and vigilance49,50,51,52,53. Both receptors are also found in many other parts of the body and have been shown to mediate/activate some of melatonin’s neuroprotective effects54,55.

멜라토닌의 역사와 개요

멜라토닌은

박테리아, 식물, 곰팡이 등에서 발견되는 고대 분자입니다17.

다양한 종에서 호르몬 역할의 단서도 나타나기 전에 국소 조절 기능을 수행했습니다18.

파충류와 조류에서는 눈 등 여러 부위에 존재했습니다.

빛의 존재를 감지하는 센서 역할을 했던 제3의 두정안은 멜라토닌을 함유한 눈 중 하나였습니다19.

원시적인 제3의 눈이 포유류에서 송과체로 진화했다는 증거가 있습니다20. 이 눈은 신경 연결을 통해 빛 감지 시스템과 연결되어 있었지만, 이후 멜라토닌이라는 신경내분비 신호를 통해 정보를 전달하게 되었습니다. 신체 조직에서는 하드리아안선, 망막, 시상하부, 간, 대장, 전체 소화관, 면역 시스템 등 다양한 조직에서 높은 농도로 발견됩니다9,19,21,22,23,24,25. 이 두 시스템, 호르몬 시스템과 조직 시스템은 서로 분리된 풀입니다. 1980년부터 위장관 조직의 멜라토닌 농도는 혈중 농도와 독립적이라는 것이 알려져 있습니다; 송과체 제거술은 조직 농도를 낮추지 않지만, 혈중 농도를 거의 완전히 소멸시킵니다23,26.

한 풀은 송과체에서 합성되며,

다른 풀은 거의 모든 신체 조직에 존재합니다9,27,28,29.

조직 멜라토닌의 풀은 송과체에서 유래한 것보다 훨씬 더 크며 (10–400배)26,30,31.

뇌하수체 멜라토닌의 혈장 및 혈청 농도는

약 24시간 주기의 생체 리듬을 보이며, 낮

에는 극히 낮은 수준으로 유지되다가 어두운 기간에 증가해

오전 2–4시경에 정점을 찍은 후 다시 감소합니다32,33,34.

멜라토닌의 합성과 분비는

신체 내의 주 시계인 상시교차핵(SCN)에 의해 조절됩니다.

SCN은

약 24시간 주기로 작동하는

자기 조절적 전사-번역 음성 피드백 루프를 형성하는 유전자 집합을 포함합니다35,36.

SCN을 손상시키면

내인성 멜라토닌의 리듬이 사라지며,

외인성 멜라토닌이 시스템을 재동기화하는 능력이 상실됩니다37,38.

이 리듬은 망막을 통해 시신경-시상하부 경로를 통해 입력되는

빛-어둠(LD) 주기와 동기화됩니다.

이 경로는 선천적으로 광감각성을 가진

소수의 신경절 세포(IPGCs)에서 발생합니다.

이 IPGC는

특히 청색 스펙트럼의 빛에 민감한

광색소 멜라노프신을 함유하고 있습니다.

이 신경세포는 LD 주기 정보를 SCN으로 전달하며,

이는 동공 반응을 조절하는 영역 및 수면과 각성 시스템으로 전달됩니다39.

송과체로의 투사 경로는 초기에는 시상하부 측방핵의 자율신경 부위로 다중 시냅스를 거쳐, 이후 상부 흉부 중간측 세포 기둥으로 이어집니다. 여기서 전교감신경 노르아드레날린 신경섬유는 상부 경추 신경절로 이동해 후교감신경 섬유를 송과체로 전달하여 멜라토닌 합성을 시작합니다. AANAT는 N-아세틸세로토닌을 생성하는 데 극히 빠른 반응을 보이며, 밤 시간대에 10~100배 증가합니다40. 이 물질은 ASMT 효소(이전에는 히드록시인돌 O-메틸 트랜스퍼라제(HIOMT)로 불림)에 의해 멜라토닌으로 전환됩니다41. 멜라토닌은 저장되지 않고 혈류로 직접 분비되며, 주로 알부민에 결합됩니다. 뇌척수액(CSF)에서의 멜라토닌 측정 결과, 제3 뇌실의 농도가 측뇌실보다 높을 뿐만 아니라 혈장보다도 높다는 것이 확인되었습니다. 이는 송과체에서 CSF로 직접 유입되는 경로가 존재하며, 뇌실막의 혈액에서 유입되는 것만은 아닐 가능성이 높습니다42,43.

G1 단백질과 결합된 멜라토닌 수용체 MT1과 MT2가 알려져 있습니다44,45. 다른 G1 단백질 결합 수용체(GPCR)와 마찬가지로 이들은 자주 이량체로 결합되며, MT1/MT2 이량체는 MT1 동형 이량체와 동일한 빈도로 관찰되지만, MT2 동형 이량체는 약 4배 덜 흔합니다. 세 번째 수용체인 GPR-50은 멜라토닌과 45% 유사한 서열을 가지고 있지만 멜라토닌과 결합하지 않습니다. 그러나 이 수용체는 MT1과 이종 이량체를 형성하여 결합을 차단하며, 따라서 기능적으로 중요할 수 있습니다. 네 번째 관련 포유류 멜라토닌 결합 부위가 발견되었습니다. 이 부위는 멜라토닌에 대해 나노몰 수준(피코몰이 아닌)의 친화성을 보이며, 햄스터 신장에서 퀴논 환원효소 유형 2의 아날로그로 특성화되었습니다46. MT1과 MT2 수용체는 모두 SCN에 존재합니다. MT1은 발화를 억제하며, 두 수용체 모두 위상 이동을 유발하고 GABAA 기능을 차등적으로 조절할 수 있습니다47,48. MT1과 MT2 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있으며, 빠른 눈 운동(REM) 수면과 비-REM 수면, 불안, 경계 상태에서 차등적인 기능을 가질 것으로 추정됩니다49,50,51,52,53. 두 수용체는 신체 다른 부위에서도 발견되며, 멜라토닌의 신경 보호 효과를 매개하거나 활성화하는 것으로 밝혀졌습니다54,55.

Melatonin and neuroprotection

There is ample evidence to support melatonin’s role in neuroprotection. The concept was first established by Tan et al. (1993)56 who discovered its ability to scavenge for free radicals, more specifically, hydroxyl radicals in vitro56. The concept of melatonin being able to scavenge for free radicals was further shown both in vitro and using animal models57,58. In fact, animal studies have found that melatonin is effective in scavenging free radicals during both postischemic reperfusion and after head trauma59,60. It should be noted that the time of melatonin administration is critical when treating head trauma. Melatonin only reduces malondialdehyde, a marker of oxidative stress, when melatonin was administered within the first two hours post-trauma. If given 8 h or even 48 h after the injury has occurred, then melatonin only increases malondialdehyde levels, though the reason why remains unclear60,61. Interestingly, Zang et al. (1998)62 were unable to replicate the results with hydroxyl radicals. They postulate that this negative finding was because all experiments performed were in the presence of hydrogen peroxide, for which melatonin is a dose-dependent scavenger62. However, increasing melatonin levels causes greater scavenger capabilities62.

Serum melatonin also has been shown to exhibit an antioxidant capacity, and accordingly, the peak in antioxidant capacity is dependent on the surge in melatonin63. Antioxidant capacity may also have important implications for neurocognition in those with depressive disorder64,65,66.

Melatonin can also be found throughout the immune system and is now known to also be an immune modulator, one with a double action67. On the one hand, it boosts immunity against foreign invasion while on the other hand it modulates tissue responses, downregulating proinflammatory and up-regulating anti-inflammatory cytokines. Melatonin has been shown to improve morbidity and mortality both in sepsis in animals and in children68. It has also been shown to have a very large safety margin and in animals, the administration has never been fatal when given orally or subcutaneously, hence the LD50 has been stated to be infinity68,69.

In a recent comprehensive review, it was pointed out melatonin acts both through receptor-dependent and independent pathways to protect against neurodegeneration55. For example, agomelatine, a non-specific MT1/2 receptor agonist is used to treat major depressive disorder (MDD), and it also improves sleep patterns and normalizes circadian rhythms54,70,71. In addition, administration of melatonin to MT1/2 knock-out mice following a brain perfusion (to induce focal cerebral ischemia) led to some neuroprotection, as measured by the reduction of infarct volume72. Melatonin receptors may also play a vital role in protecting against neurodegeneration. In the human SH-SY5Y cell line (that has protein expression‎ similar to that of Alzheimer’s disease), it was shown that melatonin administration inhibited β-secretase β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) and Prensenilin 1 (PS1) expression‎ while increasing a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10), each of which is involved in the formation of Alzheimer-related amyloid β-peptides. All alterations found in BACE1, PS1, and ADAM10 were receptor-mediated; administration of a G protein inhibitor before the melatonin treatment abolished the effects of melatonin. This highlights the importance of the melatonin receptors in inhibiting neurodegeneration via the activation of melatonin73. However, there is an abundance of receptor-mediated neuroprotective effects that are amply reviewed recently elsewhere (please see refs. 74,75) so the remainder of the review will be focused on mitochondrial-mediated actions.

멜라토닌과 신경 보호

멜라토닌의 신경 보호 역할에 대한 충분한 증거가 존재합니다. 이 개념은 Tan 등(1993)56에 의해 처음 확립되었으며, 이들은 체외 실험에서 멜라토닌이 자유 라디칼, 특히 하이드록실 라디칼을 제거하는 능력을 발견했습니다56. 멜라토닌이 자유 라디칼을 제거할 수 있다는 개념은 체외 실험과 동물 모델을 통해 추가로 입증되었습니다57,58. 실제로 동물 연구에서는 멜라토닌이 허혈 후 재관류 및 두부 손상 후 자유 라디칼을 제거하는 데 효과적임을 확인했습니다59,60. 두부 손상 치료 시 멜라토닌 투여 시점이 중요하다는 점을 주의해야 합니다. 멜라토닌은 손상 후 첫 2시간 이내에 투여될 경우 산화 스트레스 지표인 말론디알데히드 수치를 감소시킵니다. 부상 발생 후 8시간 또는 심지어 48시간 후에 투여되면 멜라토닌은 말론디알데히드 수치를 증가시키지만, 그 이유는 명확하지 않습니다60,61. 흥미롭게도 Zang 등(1998)62는 하이드록실 라디칼을 사용한 실험에서 결과를 재현하지 못했습니다. 그들은 이 부정적인 결과가 모든 실험이 멜라토닌이 용량 의존적 scavenger인 과산화수소 존재 하에서 수행되었기 때문이라고 추측했습니다62. 그러나 멜라토닌 수치를 증가시키면 scavenger 능력이 더 커집니다62.

혈청 멜라토닌은 항산화 능력을 보여주며, 이에 따라 항산화 능력의 피크는 멜라토닌의 급증에 의존합니다63. 항산화 능력은 우울 장애를 가진 개인의 신경인지 기능에 중요한 의미를 가질 수 있습니다64,65,66.

멜라토닌은 면역 체계 전반에 존재하며, 이중 작용을 가진 면역 조절제로 알려져 있습니다67. 한쪽으로는 외래 침입에 대한 면역력을 강화하며, 다른 한쪽으로는 조직 반응을 조절하여 염증성 사이토카인을 억제하고 항염증성 사이토카인을 활성화합니다. 멜라토닌은 동물 모델의 패혈증 및 어린이에서 morbidities와 사망률을 개선하는 것으로 나타났습니다68. 또한 매우 넓은 안전 마진을 보여주며, 동물 실험에서 경구 또는 피하 투여 시 치사량이 무한대(LD50)로 보고되었습니다68,69.

최근 포괄적인 리뷰에서 멜라토닌은 신경퇴행을 방지하기 위해 수용체 의존적 및 비의존적 경로를 통해 작용한다는 점이 지적되었습니다55. 예를 들어, MT1/2 수용체 비특이적 작용제인 아고멜라틴은 주요 우울 장애(MDD) 치료에 사용되며, 수면 패턴을 개선하고 생체 리듬을 정상화합니다54,70,71. 또한, 뇌 관류(국소 뇌 허혈을 유도하기 위해) 후 MT1/2 유전자 결손 마우스에 멜라토닌을 투여한 결과, 뇌경색 부피 감소로 측정된 일부 신경 보호 효과가 관찰되었습니다72. 멜라토닌 수용체는 신경퇴화로부터 보호하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 알츠하이머 병과 유사한 단백질 발현을 가진 인간 SH-SY5Y 세포계에서 멜라토닌 투여가 알츠하이머 관련 아밀로이드 β-펩타이드 형성에 관여하는 β-시크레타제 β-사이트 APP 분해 효소 1(BACE1)과 프렌실린 1(PS1)의 발현을 억제하며, 동시에 아디그린과 금속단백질분해효소 10(ADAM10)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. BACE1, PS1, 및 ADAM10에서 관찰된 모든 변화는 수용체 매개형이었습니다. 멜라토닌 투여 전에 G 단백질 억제제를 투여하면 멜라토닌의 효과가 소멸되었습니다. 이는 멜라토닌 수용체가 멜라토닌73의 활성화를 통해 신경퇴화를 억제하는 데 중요함을 강조합니다. 그러나 최근 다른 연구에서 충분히 검토된 수용체 매개 신경 보호 효과는 풍부하므로(참조: 74,75), 본 리뷰의 나머지 부분은 미토콘드리아 매개 작용에 초점을 맞출 것입니다.

Melatonin and mitochondria

Importantly, melatonin displays neuroprotective effects on mitochondria via its free radical scavenging capabilities. For example, it has been shown that the administration of melatonin protects against mitochondrial DNA (mtDNA) damage that is potentially induced by ROS76. Administration of melatonin to a pregnant mother rat also increases the activity of glutathione (GSH) peroxidase, an antioxidant marker, in fetal brains77. Mitochondria found in the brain and liver contain high amounts of melatonin23,78. Martin et al. (2000)79 found that a 100 nanomolar dose of melatonin given to mitochondrial membranes from rat brain and liver produces intramitochondrial levels that are 100 times greater than the levels in plasma. Given mitochondria’s role in the production of ROS, it makes sense that the highest concentration of melatonin would be in the mitochondria, the site of mitochondrial oxidative metabolism. This means that the greatest amount of ROS and oxidative stress occurs at a site where melatonin is highest, and thus is in an ideal position to act as a scavenger of these free radicals23.

It has been hypothesized that the high levels of melatonin in mitochondria can be attributed to (1) oligopeptide transporters (PEPT1/2) and/or (2) mitochondria synthesize their own melatonin78. In fact, a recent study found that two enzymes involved in melatonin synthesis, AANAT and ASMT were present in brain mitochondria10,12,13,80. However, it is also important to note that the melatonin levels in mitochondria do seem to reach a saturation point23. If melatonin can reach saturation, does that mean its free radical scavenging activity can also reach a maximum? To the best of our knowledge, this has yet to be investigated.

In addition to its antioxidant activity, melatonin promotes activities of antioxidant enzymes and reduces pro-oxidant enzymes78. One example of an antioxidant enzyme is GSH whose synthesis is stimulated by melatonin81. The activity of the antioxidant enzyme, superoxide dismutase 2 (SOD2) is upregulated by melatonin through the promotion of the activity of sirtuin 3 (SIRT3) which deacetylates SOD2, thus activating it82,83. It should be noted that the half-life of highly reactive ROS is very, very short (e.g. for –OH, 10−9 s) so that they travel extremely short distances before oxidizing adjacent molecules81. Thus, the juxtaposition of antioxidants and scavengers with the site of ROS production in mitochondria, as is the case for melatonin and its secondary effects, is essential for them to be highly effective.

Melatonin’s effects on mitochondria can be directly mediated via the MT1/2 receptors. For example, treating rats with agomelatine after a cerebral ischemia, led to reduced ROS production in the brain, greater antioxidant properties, and less neuronal apoptosis because of an increase in nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2)84. Melatonin activates NRF2, which is considered a defense mechanism against ROS as it controls the expression‎ of a collection of genes involved in antioxidant defenses and inflammatory responses85,86,87,88. Melatonin treatment prevents apoptosis and mitochondrial damage caused by hydrogen-peroxide in retinal pigmented epithelial cells via the activation of melatonin through the MT1 receptor89. Remarkably, it has also been shown that the melatonin receptor MT1 is present on mitochondrial outer membranes and that melatonin acts on that receptor to inhibit stress-mediated cytochrome C release, thereby highlighting another neuroprotective property of melatonin10.

멜라토닌과 미토콘드리아

특히, 멜라토닌은 자유 라디칼 제거 능력을 통해 미토콘드리아에 대한 신경 보호 효과를 나타냅니다.

예를 들어,

멜라토닌 투여가

ROS에 의해 유발될 수 있는 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 손상을 보호한다는 것이 밝혀졌습니다76.

임신한 쥐에게 멜라토닌을 투여하면 태아 뇌에서 항산화 지표인 글루타티온 (GSH) 과산화효소의 활성이 증가한다는 것도 확인되었습니다77. 뇌와 간에 존재하는 미토콘드리아는 높은 농도의 멜라토닌을 함유하고 있습니다23,78. Martin 등(2000)79은 쥐의 뇌와 간 미토콘드리아 막에 100 나노몰 농도의 멜라토닌을 투여했을 때, 미토콘드리아 내 농도가 혈장 농도의 100배 이상 높다는 것을 발견했습니다. 미토콘드리아가 ROS 생성에 중요한 역할을 한다는 점을 고려할 때, 멜라토닌의 최고 농도가 미토콘드리아에 존재한다는 것은 합리적입니다. 이는 ROS와 산화 스트레스가 가장 높은 곳에서 멜라토닌이 가장 많이 존재하며, 따라서 이러한 자유 라디칼을 제거하는 역할을 할 수 있는 이상적인 위치에 있다는 것을 의미합니다23.

미토콘드리아 내 멜라토닌의 높은 농도는

(1) 올리고펩티드 운반체 (PEPT1/2)와/또는

(2) 미토콘드리아가 자체적으로 멜라토닌을 합성하기 때문일 수 있다는 가설이 제기되었습니다78.

실제로 최근 연구에서

멜라토닌 합성에 관여하는 두 가지 효소인

AANAT와 ASMT가 뇌 미토콘드리아에 존재한다는 것이 확인되었습니다10,12,13,80.

그러나

미토콘드리아 내 멜라토닌 농도가 포화점에 도달한다는 점도 중요합니다23.

멜라토닌이 포화점에 도달한다면,

그 자유 라디칼 제거 활성도 최대에 달할까요?

현재까지 이 부분은 아직 연구되지 않았습니다.

항산화 활성 외에도 멜라토닌은 항산화 효소의 활성을 촉진하고 프로산화 효소의 활성을 감소시킵니다78. 항산화 효소의 한 예로 멜라토닌에 의해 합성이 자극되는 GSH가 있습니다81. 항산화 효소인 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2)의 활성은 멜라토닌이 SOD2를 탈아세틸화하여 활성화시키는 시르투인 3(SIRT3)의 활성을 촉진함으로써 증가합니다82,83. 고도로 반응성이 높은 ROS의 반감기는 매우 매우 짧습니다(예: –OH의 경우 10^(−9)초)因此, 그들은 인접한 분자를 산화시키기 전에 극히 짧은 거리를 이동합니다81.

따라서

미토콘드리아 내 ROS 생성 부근에

항산화제와 scavenger가 위치하는 것은

멜라토닌과 그 2차 효과의 경우처럼 그 효과가 높기 위해 필수적입니다.

멜라토닌의 미토콘드리아에 대한 효과는 MT1/2 수용체를 통해 직접 매개될 수 있습니다. 예를 들어, 뇌 허혈 후 쥐에게 아고멜라틴을 투여하면 뇌 내 ROS 생성 감소, 항산화 특성 강화, 신경 세포 사멸 감소가 관찰되었으며, 이는 핵 인자 에리트로이드 2 관련 인자 2(NRF2)의 증가 때문으로 추정됩니다84. 멜라토닌은 ROS에 대한 방어 메커니즘으로 간주되는 NRF2를 활성화합니다. NRF2는 항산화 방어 및 염증 반응에 관여하는 유전자 집단의 발현을 조절합니다85,86,87,88.

멜라토닌 치료는

MT1 수용체를 통해 멜라토닌이 활성화됨으로써

수소 과산화물에 의해 유발된 망막 색소 상피 세포의 세포 사멸과

미토콘드리아 손상을 예방합니다89.

주목할 점은

멜라토닌 수용체 MT1이 미토콘드리아 외막에 존재하며,

멜라토닌이 해당 수용체에 작용하여

스트레스에 의한 사이토크롬 C 방출을 억제함으로써

멜라토닌의 또 다른 신경 보호 효과를 강조한다는 점입니다10.

Melatonin levels as a potential biomarker?

Unfortunately, melatonin levels do not remain constant throughout life or may become altered. This is seen during aging and in individuals with psychiatric disorders90,91,92. These will be discussed below.

Aging and age-related cognitive decline

A substantial literature has demonstrated that melatonin levels are known to decline with age92,93,94,95,96. The putative effects attributed to these changes may therefore be related to changes in either pool of melatonin97,98. Urinary analyses found, on average, individuals between 20 and 39 years old excrete about 12 micrograms of 6-sulphatoxymelatonin (6SMT), the primary metabolite of melatonin, and that this steadily declined to about 6 μg in some individuals over 8094. In fact, it has been found that daytime melatonin levels in CSF drop by about half between the ages of 15 and 5092. Looking across the entire life span, nocturnal serum melatonin levels appear low during the first 6 months of life, then they peak at 1–3 years of age. By 15–20 years old individuals already experience, on average, an 80% decline in melatonin levels and this decline continues into old age (70–90 years)95. Younger individuals also experience their peak melatonin secretion later in sleep than older individuals99,100. Perhaps this is because melatonin secretion is correlated with the participants’ habitual bedtimes, which is later for younger adults99. Another study found that nocturnal serum melatonin levels are significantly different between individuals <60 and those over 60 years of age, when multiple samples are drawn throughout the night. When only one sample was looked at (2:00 a.m.), the differences were abolished96. Daytime serum levels also display mixed results. One study found that daytime serum levels display a negative correlation with age but another study was unable to replicate this finding93,96.

There are also instances where the correlation between melatonin levels and aging was not seen at all. Zeitzer et al. (1999)101 postulate that their negative findings in plasma were because both their younger and older participants underwent extensive medical examining and were free of diagnoses, medications, nicotine, alcohol, and caffeine, steps that were not documented by other studies. The study by Zeitzer et al. (1999)101 also only included individuals between the ages of 18 and 81, whereas most of the other studies included individuals outside of that age range93,94,96. One thing to note about all of this research is that melatonin levels vary person-to-person and all of these studies utilize a cross-sectional design102,103,104,105. This person-to-person variation may be partially explained by genetics106.

Animal studies have also found that age-related changes are not only in melatonin derived from the pineal but also in tissue melatonin. Decreased mRNA activity of AANAT and ASMT were found in situ107. Decreased AANAT mRNA levels were evident in the spleen and liver of 12-month-old rats (compared to 3-month-old rats) while decreased ASMT levels were present in the spleen only. Increased mRNA expression‎ levels of both enzymes were found in the heart. Moreover, increased AANAT enzyme activity was found in the liver and kidney which the authors suggest may be a compensatory mechanism107.

According to the Free Radical Theory of Aging proposed by Harman, free radical reactions produce free radicals, such as ROS, which contribute to the aging process via oxidative changes including damage to nuclear DNA and mtDNA108. mtDNA is three times more susceptible to oxidative stress which can lead to mitochondrial dysfunction and apoptosis109. This is because mtDNA lacks histones and due to its proximity to the electron transport chain110. Antioxidants such as melatonin and others found in mitochondria (e.g. GSH peroxidase) are defenses that have been developed over time to either directly scavenge the free radicals or indirectly metabolize them or their intermediates to neutralize them, thus preventing the deleterious effects they may cause110,111,112,113. Although other factors, such as mitochondrial transcription factor A may also be important15. Unfortunately, aging also leads to a decline in total antioxidant capacity in parallel with melatonin decline63.

Another frequent consequence of aging is cognitive decline. This decline in cognition has been linked to both an increase in oxidative stress and a decrease in pineal melatonin levels. For example, a recent study found decreased levels of GSH at baseline, which is indicative of greater oxidative stress and a decline in executive functioning over 4 years114. In another study, individuals with dementia experienced a flattening in the circadian curve of plasma melatonin levels compared to mentally healthy individuals of the same age115. Furthermore, the nocturnal plasma melatonin peak was significantly associated with cognitive impairment, as determined by the Mini Mental State Examination116. There are also reported differences in salivary melatonin levels. Waller et al. (2016)117 separated individuals based on their Draft board intelligence scores; individuals who scored remarkedly high were classified as the cognitively high-functioning group, and those who scored low were classified as the cognitively impaired group. Using saliva samples that were collected over a 24-h period, they noticed that the median nocturnal melatonin response at 4 a.m. was significantly lower in the cognitively impaired group. However, there were no significant differences at any other time point117. The question then becomes: would exogenous melatonin be of benefit? Although the question cannot be answered directly, we do have some insight from animal models. For example, mice exposed to formaldehyde suffer from cognitive impairments and experience an increase in oxidative stress, as noted by higher levels of ROS, 50% reduction in GSH, and decreased endogenous melatonin. However, melatonin treatment was able to ameliorate the reduction in GSH, restore melatonin levels and improve cognitive functioning118. Taken together, this evidence supports a decline in melatonin and an increase in oxidative stress during cognitive decline, independent of age. It also suggests that exogenous melatonin may be beneficial in combatting these changes but further research into this matter is warranted. In a more recent study, melatonin and nicotinamide mononucleotide (NMN) separately or together reversed age-related cognitive impairments and reduced the mitochondrial ROS produced in the prefrontal cortex and hippocampus of aging rats119. NMN is the precursor to nicotinamide adenine dinucleotide, which plays a pivotal role in OXPHOS. Overall, the literature suggests that the relationship between reduced melatonin and increased oxidative stress is a complex one that requires further study.

멜라토닌 수치: 잠재적 생물학적 지표로 가능할까?

불행히도 멜라토닌 수치는 평생 동안 일정하게 유지되지 않거나 변화될 수 있습니다. 이는 노화 과정과 정신적 장애를 가진 개인에서 관찰됩니다90,91,92. 이 내용은 아래에서 논의될 것입니다.

노화와 연령 관련 인지 기능 저하

많은 연구에서 멜라토닌 수치가 연령과 함께 감소한다는 것이 밝혀졌습니다92,93,94,95,96. 이러한 변화에 기인한 추정 효과는 멜라토닌의 두 풀 중 하나에서의 변화와 관련될 수 있습니다97,98. 소변 분석 결과, 20세에서 39세 사이의 개인은 멜라토닌의 주요 대사산물인 6-설파토옥시멜라토닌(6SMT)을 평균 약 12 마이크로그램 배설하며, 이는 일부 80세 이상 개인에서 약 6 마이크로그램으로 점차 감소했습니다94. 실제로 뇌척수액(CSF) 내 멜라토닌 수치는 15세에서 50세 사이 약 절반으로 감소한다는 것이 밝혀졌습니다92. 생애 전체를 살펴보면, 야간 혈청 멜라토닌 수치는 생후 첫 6개월 동안 낮게 유지되다가 1~3세에 정점을 이룹니다. 15~20세에 이르러 개인은 평균적으로 멜라토닌 수치가 80% 감소하며, 이 감소는 노년기(70~90세)까지 계속됩니다95. 젊은 개인은 노인보다 수면 중 멜라토닌 분비 피크가 늦게 발생합니다99,100. 이는 멜라토닌 분비가 참가자의 습관적인 취침 시간과 관련이 있으며, 젊은 성인에서는 취침 시간이 늦기 때문일 수 있습니다99. 또 다른 연구에서는 밤에 여러 번 샘플을 채취했을 때 60세 미만과 60세 이상 개인의 야간 혈청 멜라토닌 수치가 유의미하게 다르다는 결과가 나왔습니다. 단일 샘플(오전 2시)을 분석했을 때는 차이가 사라졌습니다96. 주간 혈청 수치도 혼합된 결과를 보입니다. 한 연구에서는 주간 혈청 수치가 연령과 음의 상관관계를 보였지만, 다른 연구에서는 이 결과를 재현하지 못했습니다93,96.

멜라토닌 수치와 노화 사이의 상관관계가 전혀 관찰되지 않은 사례도 있습니다. Zeitzer 등(1999)101은 그들의 혈장 연구에서 음성 결과를 얻은 이유가 젊은 참가자와 노인 참가자 모두 광범위한 의료 검사를 받았고 진단, 약물, 니코틴, 알코올, 카페인 사용이 없었기 때문이라고 추측했습니다. 이러한 단계는 다른 연구에서 기록되지 않았습니다. Zeitzer 등(1999)101의 연구는 18세에서 81세 사이의 개인만을 대상으로 했으며, 다른 대부분의 연구는 이 연령대를 벗어난 개인을 포함했습니다93,94,96. 이 모든 연구에서 주목할 점은 멜라토닌 수치가 개인별로 다르며, 모든 연구가 횡단면 설계102,103,104,105를 사용했다는 것입니다. 이 개인별 차이는 유전적 요인에 의해 부분적으로 설명될 수 있습니다106.

동물 연구에서도 연령 관련 변화가 송과체에서 유래한 멜라토닌뿐만 아니라 조직 내 멜라토닌에서도 관찰되었습니다. AANAT 및 ASMT의 mRNA 활성 감소가 in situ에서 발견되었습니다107. 12개월령 쥐의 비장과 간에서 AANAT mRNA 수준이 감소했으며(3개월령 쥐와 비교 시), ASMT 수준은 비장에서만 감소했습니다. 두 효소의 mRNA 발현 수준은 심장에서 증가했습니다. 또한 간과 신장에서 AANAT 효소 활성이 증가했으며, 저자들은 이는 보상 메커니즘일 수 있다고 제안했습니다107.

Harman이 제안한 자유 라디칼 노화 이론에 따르면, 자유 라디칼 반응은 ROS와 같은 자유 라디칼을 생성하며, 이는 핵 DNA와 mtDNA의 손상을 포함한 산화적 변화 통해 노화 과정에 기여합니다108. mtDNA는 산화 스트레스에 세 배 더 취약하며, 이는 미토콘드리아 기능 장애와 아포토시스를 유발할 수 있습니다109. 이는 mtDNA가 히스톤을 결여하고 전자 전달 사슬에 가까이 위치하기 때문입니다110. 미토콘드리아에 존재하는 멜라토닌과 같은 항산화제(예: 글루타티온 과산화효소)는 자유 라디칼을 직접 제거하거나 간접적으로 대사하여 중화시켜 그 유해한 영향을 방지하는 방어 메커니즘으로 진화해 왔습니다110,111,112,113. 그러나 미토콘드리아 전사 인자 A와 같은 다른 요인도 중요할 수 있습니다15. 불행히도 노화는 멜라토닌 감소와 병행하여 총 항산화 능력의 감소로 이어집니다63.

노화의 또 다른 흔한 결과는 인지 기능 저하입니다. 이 인지 기능 저하는 산화 스트레스 증가와 송과체 멜라토닌 수치 감소와 연관되어 있습니다. 예를 들어, 최근 연구에서 기저치에서 GSH 수치가 감소했으며, 이는 더 높은 산화 스트레스와 4년 동안의 실행 기능 저하를 나타냅니다114. 다른 연구에서는 치매 환자가 같은 연령대의 정신적으로 건강한 사람들과 비교해 혈장 멜라토닌 수치의 일주기 곡선이 평탄화되었습니다115. 또한, 야간 혈장 멜라토닌 피크는 미니 정신 상태 검사(Mini Mental State Examination)를 통해 측정된 인지 장애와 유의미하게 연관되었습니다116. 타액 멜라토닌 수치에서도 차이가 보고되었습니다. Waller 등(2016)117은 초안 작성 지능 검사 점수에 따라 개인을 분류했습니다. 점수가 현저히 높은 그룹은 인지 기능이 높은 그룹으로, 점수가 낮은 그룹은 인지 기능이 저하된 그룹으로 분류되었습니다. 24시간 동안 수집된 타액 샘플을 분석한 결과, 인지 기능 저하 그룹의 4시경 야간 멜라토닌 반응 중간값이 유의미하게 낮았습니다. 그러나 다른 시간점에서는 유의미한 차이가 없었습니다117. 그렇다면 외인성 멜라토닌이 도움이 될까요? 이 질문에 직접 답할 수는 없지만, 동물 모델로부터 일부 단서를 얻을 수 있습니다. 예를 들어, 포름알데히드에 노출된 쥐는 인지 장애를 겪으며, ROS 수준 증가, GSH 50% 감소, 내인성 멜라토닌 감소로 나타나는 산화 스트레스가 증가합니다. 그러나 멜라토닌 치료는 GSH 감소 완화, 멜라토닌 수준 회복, 인지 기능 개선을 가져왔습니다118. 이 증거들은 인지 기능 저하 시 멜라토닌 감소와 산화 스트레스 증가가 연령과 무관하게 발생함을 지지합니다. 또한 외인성 멜라토닌이 이러한 변화를 완화하는 데 유익할 수 있음을 시사하지만, 이 문제에 대한 추가 연구가 필요합니다. 최근 연구에서 멜라토닌과 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 단독으로 또는 함께 노화 쥐의 전전두엽 피질과 해마에서 생성되는 미토콘드리아 ROS를 감소시키고 연령 관련 인지 장애를 역전시켰습니다119. NMN은 OXPHOS에서 핵심 역할을 하는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드의 전구체입니다. 전체적으로 문헌은 멜라토닌 감소와 산화 스트레스 증가 사이의 관계가 복잡하며 추가 연구가 필요함을 시사합니다.

Psychiatric disorders

This section reviews the literature on pineal melatonin. To the best of our knowledge, there have been no studies on tissue melatonin levels in any psychiatric disorder as of yet.

Major depressive disorder

For decades, decreased nocturnal melatonin levels have been reported in both serum and plasma, implying lower nocturnal secretion in MDD individuals120,121,122,123. There is, however, inconsistency in morning levels as one study found they, too, were decreased while a second study found they were actually increased in MDD individuals121,124. In healthy individuals, reduced nocturnal melatonin levels have been linked to poorer sleep quality, including REM sleep alterations125. Interestingly, these altered sleep patterns are also present in MDD patients126. No alterations in melatonin levels in the CSF have been identified in MDD patients2124.

Schizophrenia

Several studies, including a recent meta-analysis have reported that individuals with schizophrenia have decreased nocturnal melatonin in both serum and plasma, regardless of whether they were on psychotropic treatment127,128,129,130,131. The decrease in mean serum levels is apparent throughout the entire 24 h128. When comparing levels pre-effective and post-effective antipsychotic treatment, antipsychotics did not alter nocturnal melatonin secretion129. To note, three of four positive studies only included individuals with chronic schizophrenia. The one study that included both individuals with chronic schizophrenia and those who had just started experiencing psychotic symptoms found that the group whose symptoms had just started had increased nocturnal melatonin secretion compared to the individuals who were chronically ill127. The fourth study, by Afonso et al. (2011)132, which had negative findings, did not state whether the group of individuals with schizophrenia was suffering from chronic schizophrenia. Furthermore, Ferrier et al. (1982)127 pointed out that bodyweight also plays a role in melatonin secretion. In fact, when body weight was used as a covariate, the difference in melatonin levels between the cases and controls became insignificant127. Interestingly, when comparing the nocturnal plasma levels between individuals with schizophrenia and MDD, it was found that the levels in MDD are lower than those seen in schizophrenia130. There were no differences in the levels of melatonin in CSF133. Given melatonin’s role in sleep and the altered sleep patterns experienced by up to 78% of individuals with schizophrenia, melatonin research in the context of schizophrenia may be critical125,134.

Bipolar disorder (BD)

Early studies on plasma melatonin concentrations in BD patients suggested that there were no alterations135. However, preliminary evidence now suggests decreased serum melatonin levels among BD patients at all time points within a 24-h time period. When studied in different mood states, a significant decrease in melatonin levels of BD individuals in their depressed state was reported compared to healthy controls at 1 a.m. (peak melatonin onset) and in the early morning. Melatonin levels were only decreased in euthymic patients compared to healthy controls at 1 a.m. but no changes were found when comparing manic patients and healthy controls. No alterations in urinary melatonin levels were noted based on levels of 6SMT either136. More recent studies confirm‎ decreased evening melatonin levels in saliva and CSF, but studies were unable to replicate the results in blood124,137. In fact, melatonin secretion in saliva was almost two times lower during habitual sleep onset in adolescents and young adults with BD compared to MDD137. The decreased melatonin levels may, in part, be explained by increased levels of interleukin-6, a pro-inflammatory cytokine, which induces monoamine oxidase A, which leads to an increase in the breakdown of serotonin, a precursor of melatonin138,139.

Although it cannot be said with certainty, one potential explanation for the decreases in melatonin among the three psychiatric disorders discussed could be genetic differences. More specifically, the genetics of melatonin synthesis. Two genes of importance are AANAT and ASMT, which encode enzymes responsible for converting serotonin into melatonin. Soria et al. (2010)140 identified two markers of AANAT, rs3760138 and rs4238969, both of which have allele and genotype (dominant model) frequency distribution differences between depressed patients (including unipolar and bipolar individuals) and healthy controls. Three haplotypes were also identified, two of which were protective against depression and one that was a susceptibility haplotype140. In other studies, markers of ASMT have also been linked to depression such as the ‘AA’ genotype of rs4446909 and the ‘GG’ genotype of rs5989681 being protective genotypes in two samples of individuals of Polish descent141,142. The study also reported differential mRNA expression‎ levels in blood for ASMT, such that depression cases who had a ‘G’ allele for rs4446909 or a ‘G’ allele for rs5989681 had decreased mRNA expression‎ levels141. In BD, there were allelic differences identified between cases and controls for markers of ASMT (‘G’ of rs4446909, ‘G’ of rs5989681, and ‘A’ of rs56690322) although only the finding for rs4446909 remained significant in an independent replication sample. A protective haplotype using the three markers already mentioned and rs6644635 was also identified. Individuals with the ‘GG’ genotype of rs4446909 showed lower enzymatic activity and mRNA levels143.

At this point, it is not clear what studies of tissue melatonin might reveal in these groups of patients and we can only speculate on their potential clinical significance. However, it would be expected that alterations of melatonin synthetic genes would affect both known pools of melatonin in a similar fashion.

정신과적 장애

이 섹션에서는 송과체 멜라토닌에 대한 문헌을 검토합니다. 현재까지 정신과적 장애에서 조직 멜라토닌 수치를 조사한 연구는 없습니다.

주요 우울 장애

수십 년 동안 혈청과 혈장 모두에서 야간 멜라토닌 수치가 감소했다는 보고가 있었으며, 이는 주요 우울 장애(MDD) 환자의 야간 분비량이 감소했음을 시사합니다120,121,122,123. 그러나 아침 멜라토닌 수치에 대한 일관성이 없으며, 한 연구에서는 감소했다고 보고된 반면 다른 연구에서는 오히려 증가했다고 보고되었습니다121,124. 건강한 개인에서는 야간 멜라토닌 수치 감소가 수면 품질 저하, 특히 REM 수면 변화와 연관되어 있습니다125. 흥미롭게도 이러한 수면 패턴의 변화는 MDD 환자에서도 관찰됩니다126. MDD 환자에서 CSF의 멜라토닌 수치에 변화는 확인되지 않았습니다2124.

정신분열증

여러 연구, 특히 최근 메타분석은 정신분열증 환자가 항정신병 약물 치료 여부와 관계없이 혈청 및 혈장 모두에서 야간 멜라토닌 수치가 감소했다고 보고했습니다127,128,129,130,131. 평균 혈청 수치의 감소는 24시간 전체에 걸쳐 명확히 관찰됩니다128. 항정신병 약물 치료 전후의 수치를 비교했을 때, 항정신병 약물은 야간 멜라토닌 분비에 영향을 미치지 않았습니다129. 참고로, 4건의 긍정적 연구 중 3건은 만성 정신분열증 환자만을 대상으로 했습니다. 만성 정신분열증 환자와 정신병 증상이 처음 나타난 환자를 모두 포함시킨 유일한 연구에서는 증상이 처음 나타난 그룹이 만성 질환을 앓고 있는 환자보다 야간 멜라토닌 분비량이 증가했다는 결과가 나왔습니다127. 네 번째 연구인 Afonso 등(2011)132의 부정적 결과는 정신분열증 환자가 만성 정신분열증을 앓고 있는지 여부를 명시하지 않았습니다. 또한 Ferrier 등(1982)127은 체중이 멜라토닌 분비에 영향을 미친다고 지적했습니다. 실제로 체중을 공변인으로 사용했을 때, 사례군과 대조군 간의 멜라토닌 수치 차이는 유의미하지 않았습니다127. 흥미롭게도, 정신분열증 환자와 주요 우울 장애(MDD) 환자의 야간 혈장 멜라토닌 수치를 비교했을 때, MDD 환자의 수치가 정신분열증 환자보다 낮다는 것이 발견되었습니다130. 뇌척수액(CSF)에서의 멜라토닌 수준에는 차이가 없었습니다133. 멜라토닌의 수면 조절 역할과 정신분열증 환자의 최대 78%에서 관찰되는 수면 패턴의 변화 고려 시, 정신분열증 맥락에서의 멜라토닌 연구는 중요할 수 있습니다125,134.

양극성 장애(BD)

조울증 환자의 혈장 멜라토닌 농도에 대한 초기 연구에서는 변화가 없었음을 제시했습니다135. 그러나 최근 초기 증거는 조울증 환자의 24시간 기간 내 모든 시간점에서 혈청 멜라토닌 수치가 감소했음을 시사합니다. 기분 상태에 따라 연구했을 때, 조울증 환자의 우울 상태에서 건강한 대조군과 비교해 오전 1시(멜라토닌 분비 피크 시간) 및 아침 초반에 멜라토닌 수치가 유의미하게 감소했음이 보고되었습니다. 멜라토닌 농도는 건강한 대조군과 비교했을 때 1시경에 유투미크 환자에서만 감소했으며, 조증 환자군과 건강한 대조군을 비교했을 때는 변화가 관찰되지 않았습니다. 6SMT 수준을 기반으로 한 소변 멜라토닌 농도에서도 변화가 관찰되지 않았습니다136. 최근 연구들은 타액과 뇌척수액(CSF)에서 저녁 멜라토닌 농도가 감소했음을 확인했지만, 혈액에서 결과를 재현하지 못했습니다124,137. 실제로, 양극성 장애를 가진 청소년과 젊은 성인에서 습관적인 수면 시작 시 타액 멜라토닌 분비량은 MDD에 비해 거의 두 배 낮았습니다137. 멜라토닌 수치 감소는 부분적으로 염증성 사이토킨인 인터루킨-6의 증가로 설명될 수 있습니다. 인터루킨-6는 멜라토닌의 전구체인 세로토닌의 분해를 촉진하는 모노아민 산화효소 A를 유도합니다138,139.

확실히 말할 수는 없지만, 논의된 세 가지 정신질환에서 멜라토닌 감소의 잠재적 원인은 유전적 차이일 수 있습니다. 특히 멜라토닌 합성의 유전적 요인이 중요합니다. 중요한 두 유전자는 세로토닌을 멜라토닌으로 전환하는 효소를编码하는 AANAT와 ASMT입니다. Soria 등(2010)140은 AANAT의 두 가지 마커인 rs3760138과 rs4238969를 식별했으며, 이 두 마커는 우울증 환자(단극성 및 양극성 환자 포함)와 건강한 대조군 사이에서 알레르형 및 유전자형(우성 모델) 빈도 분포 차이가 있었습니다. 또한 세 가지 하플로타입이 식별되었으며, 이 중 두 가지는 우울증에 대한 보호적 하플로타입이고 한 가지는 취약성 하플로타입으로 확인되었습니다140. 다른 연구에서는 ASMT의 마커도 우울증과 연관되어 있으며, 예를 들어 rs4446909의 'AA' 유전자형과 rs5989681의 'GG' 유전자형이 폴란드계 개인 두 표본에서 보호적 유전자형으로 확인되었습니다141,142. 이 연구는 혈액에서 ASMT의 mRNA 발현 수준이 차이를 보였다고 보고했으며, rs4446909의 'G' 알레르나 rs5989681의 'G' 알레르를 가진 우울증 환자는 mRNA 발현 수준이 감소했습니다141. 양극성 장애(BD)에서는 ASMT 마커(rs4446909의 'G', rs5989681의 'G', 및 rs56690322의 'A')에서 환자군과 대조군 간 알레르형 차이가 확인되었으나, 독립된 재현 샘플에서 rs4446909의 결과만 유의미하게 유지되었습니다. 앞서 언급된 세 가지 마커와 rs6644635를 포함한 보호적 하플로타입도 식별되었습니다. rs4446909의 'GG' 유전자형을 가진 개인은 효소 활성과 mRNA 수준이 낮았습니다143.

현재 시점에서 이 환자 그룹에서 조직 멜라토닌 연구가 무엇을 밝혀낼지 명확하지 않으며, 그 잠재적 임상적 의미에 대해 추측할 수밖에 없습니다. 그러나 멜라토닌 합성 유전자의 변이가 알려진 멜라토닌 풀에 유사한 방식으로 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.

Conclusion

There is no doubt that melatonin is an extremely versatile indoleamine, with the various roles and functions it has in the body. In addition to its well-known role as a hormone, a plethora of evidence has been put forth in support of its role as a neuroprotectant, immune modulator, and even as an antioxidant for the brain and body. We have provided a brief overview of some of these studies. For simplicity, we have created a diagram (Fig. 1) to summarize the neuroprotective properties of melatonin reviewed in this paper. The neuroprotective effects melatonin displays are similar between the receptor-independent and dependent pathways. Both pathways can promote antioxidant defenses, have free radical scavenging capabilities, and are able to protect mitochondria. Melatonin administration can also elicit its effects in a receptor-independent or dependent manner. Moreover, because of this newer role discovered for melatonin, it is important to investigate the implications it may have as a biomarker under different circumstances. Based on the vast amount of literature, decreased pineal and tissue melatonin appears to be a biomarker of aging. A reduction in pineal melatonin also appears to be a biomarker of psychiatric disorders, at least the three discussed in this review (MDD, schizophrenia, and BD) and may indicate the presence of neurodegenerative processes analogous to aging144.

결론

멜라토닌은 신체 내에서 다양한 역할과 기능을 수행하는 극히 다기능적인 인돌아민임에 의심의 여지가 없습니다. 호르몬으로서의 잘 알려진 역할 외에도, 뇌와 신체에 대한 신경 보호제, 면역 조절제, 심지어 항산화제로서의 역할을 뒷받침하는 수많은 증거가 제시되었습니다. 본 논문에서는 이러한 연구 중 일부를 간략히 개요로 제시했습니다. 간결성을 위해 본 논문에서 검토된 멜라토닌의 신경 보호 특성을 요약한 다이어그램(그림 1)을 작성했습니다. 멜라토닌이 나타내는 신경 보호 효과는 수용체 독립적 및 의존적 경로 간 유사합니다. 두 경로 모두 항산화 방어 메커니즘을 촉진하며, 자유 라디칼 제거 능력을 갖추고 있으며, 미토콘드리아를 보호할 수 있습니다. 멜라토닌 투여는 수용체 독립적 또는 의존적 방식으로 효과를 발휘할 수 있습니다. 또한 멜라토닌의 이 새로운 역할 때문에, 다양한 상황에서 바이오마커로서의 가능성을 조사하는 것이 중요합니다. 문헌의 광범위한 자료를 바탕으로, 송과체 및 조직 멜라토닌의 감소는 노화의 바이오마커로 나타납니다. 송과체 멜라토닌의 감소는 정신질환의 바이오마커로도 나타날 수 있으며, 이 리뷰에서 논의된 세 가지 질환(MDD, 정신분열증, 양극성 장애)과 관련이 있을 수 있으며, 노화와 유사한 신경퇴행성 과정의 존재를 나타낼 수 있습니다.

Fig. 1: Overview of melatonin receptor-independent and receptor-dependent neuroprotective effects.

Melatonin administration can elicit receptor-independent and dependent effects. Melatonin promotes anti-oxidant defenses and free-radical scavenging throughout the body. The relatively high levels of melatonin within mitochondria have the important benefit of enhanced protection against mtDNA damage and prevention of apoptosis.

멜라토닌 투여는 수용체 독립적 및 의존적 효과를 유발할 수 있습니다. 멜라토닌은 신체 전반에서 항산화 방어 메커니즘을 촉진하고 자유 라디칼 제거를 돕습니다. 미토콘드리아 내 상대적으로 높은 멜라토닌 농도는 mtDNA 손상으로부터의 보호 강화 및 세포 사멸(아포토시스) 예방이라는 중요한 이점을 제공합니다.

Of concern for psychiatry, diagnostic criteria at present lump together patients in categories with varying pathological features. Subtyping these disorders should be done to take pathophysiological systems including melatonin into account in order to refine and tailor treatment. There are at least three causes of decreased melatonin: alterations in key melatonin synthetic genes as noted above; lessened availability of serotonin due to increased stress and proinflammatory cytokines that direct tryptophan down the kynurenine pathway and increases in light exposure during normal sleeping times65. These could reduce the neuroprotection seen in some patients. To avoid damaging degeneration, melatonin could be given as a treatment to restore neuroprotection.

As such, we recommend that future studies examine variations in genes involved in melatonin synthesis (for example ASMT), particularly in relation to the appearance of cognitive deficits in these psychiatric populations140,141,142,143. In addition, a measure of overnight 6SMT levels could also be relevant to estimate total body nocturnal melatonin via both its production and disposal. This can be accomplished by obtaining the first-morning sample of urine and determining the 6SMT level and normalizing it to the concentration of creatinine. Furthermore, treatment trials could readily be done on those with reduced melatonin with the aim of attempting to prevent deterioration of neuroprotection.

Finally, melatonin levels in mitochondria are about 100× higher than the levels found in the blood. When melatonin, and subsequently its protective actions are lacking, oxidative damage is remarkably high79. Therefore, the field should invest more effort in this powerful role of melatonin in controlling oxidative metabolism by examining, for example, the correlation between the levels of melatonin’s metabolites and markers for mitochondrial dysfunction or oxidative stress145.

정신과 분야에서 우려되는 점은 현재 진단 기준이 다양한 병리학적 특징을 가진 환자를 동일한 범주로 묶고 있다는 점입니다. 이러한 장애를 하위 분류하는 것은 멜라토닌을 포함한 병리생리학적 시스템을 고려하여 치료를 정교화하고 맞춤화하기 위해 필요합니다. 멜라토닌 감소의 원인은 적어도 세 가지입니다: 위에서 언급된 주요 멜라토닌 합성 유전자의 변화; 스트레스와 염증성 사이토카인 증가로 인해 세로토닌 가용성이 감소하고 트립토판이 키누레닌 경로로 유도되어 멜라토닌 합성이 감소하며, 정상 수면 시간 동안 빛 노출 증가65. 이는 일부 환자에서 관찰되는 신경 보호 효과를 감소시킬 수 있습니다. 신경 퇴행을 방지하기 위해 멜라토닌을 치료제로 투여하여 신경 보호 효과를 회복시킬 수 있습니다.

따라서, 향후 연구에서는 멜라토닌 합성에 관여하는 유전자(예: ASMT)의 변이를, 특히 이러한 정신과적 인구 집단에서 인지 결손의 발생과 관련하여 조사할 것을 권장합니다140,141,142,143. 또한, 밤새 6SMT 수준을 측정하는 것은 멜라토닌의 생산과 배설을 통해 전체 신체 야간 멜라토닌 수준을 추정하는 데 관련될 수 있습니다. 이는 첫 아침 소변 샘플을 채취하여 6SMT 수준을 측정하고 크레아티닌 농도로 표준화하여 수행할 수 있습니다. 또한, 멜라토닌 수준이 감소한 환자를 대상으로 신경 보호 기능의 악화를 예방하기 위해 치료 시험을 쉽게 수행할 수 있습니다.

마지막으로,

미토콘드리아 내 멜라토닌 수준은 혈중 수준보다

약 100배 높습니다.

멜라토닌 및 그 보호 작용이 부족할 경우

산화적 손상이 현저히 증가합니다79.

따라서 이 분야는 멜라토닌의 산화 대사 조절에 대한 강력한 역할을 탐구하기 위해,

예를 들어 멜라토닌 대사산물 수준과 미토콘드리아 기능 장애 또는

산화 스트레스 지표 간의 상관관계를 조사하는 등 더 많은 노력을 기울여야 합니다145.

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잘읽었습니다...감사합니다