비타민 C 면역기능!! 치유촉진, 염증감소!!

[문형철]

Nutrients

. 2017 Nov 3;9(11):1211. doi: 10.3390/nu9111211

Vitamin C and Immune Function

Anitra C Carr 1,*, Silvia Maggini 2

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PMCID: PMC5707683  PMID: 29099763

Abstract

Vitamin C is an essential micronutrient for humans, with pleiotropic functions related to its ability to donate electrons. It is a potent antioxidant and a cofactor for a family of biosynthetic and gene regulatory enzymes. Vitamin C contributes to immune defense by supporting various cellular functions of both the innate and adaptive immune system. Vitamin C supports epithelial barrier function against pathogens and promotes the oxidant scavenging activity of the skin, thereby potentially protecting against environmental oxidative stress. Vitamin C accumulates in phagocytic cells, such as neutrophils, and can enhance chemotaxis, phagocytosis, generation of reactive oxygen species, and ultimately microbial killing. It is also needed for apoptosis and clearance of the spent neutrophils from sites of infection by macrophages, thereby decreasing necrosis/NETosis and potential tissue damage. The role of vitamin C in lymphocytes is less clear, but it has been shown to enhance differentiation and proliferation of B- and T-cells, likely due to its gene regulating effects. Vitamin C deficiency results in impaired immunity and higher susceptibility to infections. In turn, infections significantly impact on vitamin C levels due to enhanced inflammation and metabolic requirements. Furthermore, supplementation with vitamin C appears to be able to both prevent and treat respiratory and systemic infections. Prophylactic prevention of infection requires dietary vitamin C intakes that provide at least adequate, if not saturating plasma levels (i.e., 100–200 mg/day), which optimize cell and tissue levels. In contrast, treatment of established infections requires significantly higher (gram) doses of the vitamin to compensate for the increased inflammatory response and metabolic demand.

초록

비타민 C는 

전자 전달 능력과 관련된 다양한 기능을 가진 인간에게 필수적인 미량 영양소입니다. 

cofactor for a family of biosynthetic and

gene regulatory enzymes.

강력한 항산화 작용을 하며, 

생합성 및 유전자 조절 효소 가족의 보조인자로 작용합니다. 

Vitamin C contributes to immune defense by supporting various cellular functions of

both the innate and adaptive immune system.

비타민 C는 

선천적 및 적응성 면역 체계의 다양한 세포 기능을 지원함으로써 

면역 방어에 기여합니다. 

비타민 C는 

병원체에 대한 상피 장벽 기능을 지원하고 

피부에서의 산화물 제거 활성을 촉진하여 

환경적 산화 스트레스로부터 보호하는 데 기여합니다. 

비타민 C는 

중성구와 같은 식세포 세포에 축적되며, 

화학유인, 식작용, 활성산소종 생성, 최종적으로 미생물 살상 등을 강화할 수 있습니다. 

또한 

대식세포에 의해 감염 부위에서 소모된 중성구를 제거하는 데 필요하며, 

이는 괴사/NETosis를 감소시켜 잠재적인 조직 손상을 줄입니다. 

비타민 C의 림프구 역할은 명확하지 않지만, 

B세포와 T세포의 분화 및 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 

이는 유전자 조절 효과 때문일 가능성이 있습니다. 

비타민 C 결핍은 

면역 기능 저하와 감염 취약성을 유발합니다. 

반대로 감염은 

염증 증가와 대사 요구량 증가로 인해 비타민 C 수치를 크게 감소시킵니다. 

또한 비타민 C 보충은 

호흡기 및 전신 감염의 예방과 치료에 효과적일 수 있습니다. 

감염의 예방을 위해서는 

혈장 수준이 적어도 적정 수준(즉, 100–200 mg/일)에 도달하도록 

식이 비타민 C 섭취가 필요합니다. 

이는 세포 및 조직 수준을 최적화하기 위함입니다. 

반면, 이미 발생한 감염의 치료에는 

증가한 염증 반응과 대사 요구량을 보상하기 위해

 비타민 C의 훨씬 높은(그램 단위) 용량이 필요합니다.

Keywords: ascorbate, ascorbic acid, immunity, immune system, neutrophil function, microbial killing, lymphocytes, infection, vitamin C

1. Introduction

The immune system is a multifaceted and sophisticated network of specialized organs, tissues, cells, proteins, and chemicals, which has evolved in order to protect the host from a range of pathogens, such as bacteria, viruses, fungi, and parasites, as well as cancer cells [1]. It can be divided into epithelial barriers, and cellular and humoral constituents of either innate (non-specific) and acquired (specific) immunity [1]. These constituents interact in multiple and highly complex ways. More than half a century of research has shown vitamin C to be a crucial player in various aspects of the immune system, particularly immune cell function [2,3].

1. 서론

면역 체계는

세균, 바이러스, 곰팡이, 기생충 등 다양한 병원체로부터 호스트를 보호하기 위해 진화한

복잡하고 정교한 네트워크로,

전문적인 기관, 조직, 세포, 단백질, 화학물질로 구성되어 있습니다 [1].

이는 상피 장벽과 선천적(비특이적) 및 후천적(특이적) 면역의 세포적 및 체액성 구성 요소로 나눌 수 있습니다 [1]. 이 구성 요소들은 다양한 방식으로 복잡하게 상호작용합니다.

50년 이상의 연구 결과,

비타민 C는 면역 체계의 다양한 측면,

특히 면역 세포 기능에 있어 필수적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다 [2,3].

Vitamin C is an essential nutrient which cannot be synthesized by humans due to loss of a key enzyme in the biosynthetic pathway [4,5]. Severe vitamin C deficiency results in the potentially fatal disease scurvy [6]. Scurvy is characterized by weakening of collagenous structures, resulting in poor wound healing, and impaired immunity. Individuals with scurvy are highly susceptible to potentially fatal infections such as pneumonia [7]. In turn, infections can significantly impact on vitamin C levels due to enhanced inflammation and metabolic requirements. Early on, it was noted that scurvy often followed infectious epidemics in populations [7], and cases of scurvy have been reported following respiratory infection [8]. This is particularly apparent for individuals who are already malnourished.

비타민 C는

인간이 생합성 경로에서 핵심 효소의 상실로 인해 합성할 수 없는 필수 영양소입니다 [4,5].

심각한 비타민 C 결핍은

치명적인 질환인 괴혈병을 유발합니다 [6].

괴혈병은

콜라겐 구조의 약화로 인해 상처 치유가 지연되고

면역 기능이 저하되는 특징을 보입니다.

괴혈병 환자는

폐렴과 같은 치명적인 감염에 매우 취약합니다 [7].

또한

감염은

염증 증가와 대사 요구량 증가로 인해

비타민 C 수치에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다.

초기 연구에서 괴혈병이 인구 집단에서 감염성 전염병 이후에 자주 발생한다는 점이 관찰되었으며 [7],

호흡기 감염 후 괴혈병 사례가 보고되었습니다 [8].

이는 특히 영양 결핍 상태에 있는 개인에서 더욱 두드러집니다.

Although the amount of vitamin C required to prevent scurvy is relatively low (i.e., ~10 mg/day) [9], the recommended dietary intakes for vitamin C are up to one hundred-fold higher than that for many other vitamins [10]. A diet that supplies 100–200 mg/day of vitamin C provides adequate to saturating plasma concentrations in healthy individuals and should cover general requirements for the reduction of chronic disease risk [11,12]. Due to the low storage capacity of the body for the water-soluble vitamin, a regular and adequate intake is required to prevent hypovitaminosis C. Epidemiological studies have indicated that hypovitaminosis C (plasma vitamin C < 23 μmol/L) is relatively common in Western populations, and vitamin C deficiency (<11 μmol/L) is the fourth leading nutrient deficiency in the United States [13,14]. There are several reasons why vitamin C dietary recommendations are not met, even in countries where food availability and supply would be expected to be sufficient. These include poor dietary habits, life-stages and/or lifestyles either limiting intakes or increasing micronutrient requirements (e.g., smoking and alcohol or drug abuse), various diseases, exposure to pollutants and smoke (both active and passive), and economic reasons (poor socioeconomic status and limited access to nutritious food) [15,16]. Even otherwise ‘healthy’ individuals in industrialized countries can be at risk due to lifestyle-related factors, such as those on a diet or eating an unbalanced diet, and people facing periods of excessive physical or psychological stress [15,16].

비타민 C의 괴혈병 예방에 필요한 양은

상대적으로 낮습니다(즉, 약 10 mg/일) [9],

그러나

비타민 C의 권장 섭취량은

다른 많은 비타민에 비해 최대 100배 이상 높습니다 [10].

비타민 C를 100–200 mg/일 공급하는 식단은

건강한 개인의 혈장 농도를 적정 수준에서 포화 상태로 유지하며,

만성 질환 위험 감소에 필요한 일반적인 요구량을 충족시켜야 합니다 [11,12].

수용성 비타민인 비타민 C의 낮은 저장 용량으로 인해,

비타민 C 결핍을 예방하기 위해 규칙적이고 충분한 섭취가 필요합니다.

역학 연구 결과,

비타민 C 결핍증(혈장 비타민 C < 23 μmol/L)은

서구 인구에서 상대적으로 흔하며,

비타민 C 결핍(<11 μmol/L)은 미국에서 네 번째로 흔한 영양소 결핍입니다 [13,14].

배경 비타민 C (아스코르브산)는 인간 혈장 내 가장 중요한 수용성 항산화제일 수 있습니다. 제3차 국가 건강 및 영양 조사(NHANES III, 1988–1994)에서 미국 인구의 약 13%가 비타민 C 결핍 상태(혈청 농도 &lt11.4 μmol/L)로 나타났습니다. 목적 본 연구의 목적은 미국에서 혈청 비타민 C 농도의 최신 분포를 확인하고 선택된 하위 그룹에서의 결핍 유병률을 조사하는 것입니다. 연구 설계 2003–2004년 전국 대표성 있는 단면 조사인 NHANES 2003–2004에서 6세 이상 비기관 거주 민간인 7,277명을 대상으로 총 비타민 C 혈청 농도를 측정했습니다. 결핍 유병률은 NHANES III 결과와 비교되었습니다. 결과 연령 조정 평균 농도(제곱근 변환, SM)는 51.4 μmol/L(95% 신뢰 구간: 48.4, 54.6)였습니다. 가장 높은 농도는 어린이와 노인에서 관찰되었습니다. 각 인종-민족 그룹 내에서 여성의 농도는 남성보다 높았습니다(P &lt 0.05). 성인 흡연자의 평균 농도는 비흡연자보다 약 1/3 낮았습니다(SM: 남성 35.2 대비 50.7 μmol/L, 여성 38.6 대비 58.0 μmol/L). 연령 조정 비타민 C 결핍의 전체 유병률(±SE)은 7.1 ± 0.9%였습니다. 비타민 C 농도는 사회경제적 지위가 높아질수록 증가했으며(P &lt 0.05), 비타민 C 결핍의 유병률은 감소했습니다(P &lt 0.01). 최근 비타민 C 보충제 사용 또는 충분한 식이 섭취는 비타민 C 결핍 위험을 감소시켰습니다(P &lt 0.05). 결론 NHANES 2003–2004에서 비타민 C 상태는 개선되었으며, 비타민 C 결핍 유병률은 NHANES III 기간보다 유의미하게 낮았지만, 흡연자와 저소득층은 결핍 위험이 높은 그룹에 속했습니다.

식품 공급과 가용성이 충분할 것으로 예상되는 국가에서도

비타민 C 섭취 권장량이 충족되지 않는 이유는 여러 가지입니다.

이에는 불량한 식습관,

생애 단계 및/또는 생활 방식(예: 흡연, 알코올 또는 약물 남용)로 인해 섭취량이 제한되거나

미량 영양소 요구량이 증가하는 경우,

다양한 질병, 오염물질 및 연기(적극적 및 수동적 노출)에의 노출,

경제적 이유(저소득층 및 영양가 있는 식품 접근 제한) 등이 포함됩니다[15,16].

산업화된 국가에서 '건강한' 개인이라도 식이요법이나 불균형한 식습관을 가진 경우,

또는 과도한 신체적 또는 심리적 스트레스를 겪는 기간을 겪는 사람들은

생활 방식 관련 요인으로 인해 위험에 처할 수 있습니다 [15,16].

Vitamin C has a number of activities that could conceivably contribute to its immune-modulating effects. It is a highly effective antioxidant, due to its ability to readily donate electrons, thus protecting important biomolecules (proteins, lipids, carbohydrates, and nucleic acids) from damage by oxidants generated during normal cell metabolism and through exposure to toxins and pollutants (e.g., cigarette smoke) [17]. Vitamin C is also a cofactor for a family of biosynthetic and gene regulatory monooxygenase and dioxygenase enzymes [18,19]. The vitamin has long been known as a cofactor for the lysyl and prolyl hydroxylases required for stabilization of the tertiary structure of collagen, and is a cofactor for the two hydroxylases involved in carnitine biosynthesis, a molecule required for transport of fatty acids into mitochondria for generation of metabolic energy (Figure 1) [19].

비타민 C는

면역 조절 효과에 기여할 수 있는 다양한 활동을 가지고 있습니다.

비타민 C는

정상적인 세포 대사 과정에서 생성되거나

독소 및 오염물질(예: 담배 연기)에 노출되어 발생하는 산화물질로부터

중요한 생체 분자(단백질, 지질, 탄수화물, 핵산)를 보호하기 위해

전자 전달 능력을 통해 강력한 항산화 작용을 발휘합니다 [17].

비타민 C는

콜라겐의 삼차 구조 안정화에 필요한 리실 및 프로릴 하이드록시라제의 생합성 및

유전자 조절 단일산화효소 및 이산화효소 가족의 보조인자입니다 [18,19].

이 비타민은

콜라겐의 삼차 구조 안정화에 필요한 리실 및 프로릴 하이드록시라제의 보조인자로 오래전부터 알려져 있으며,

지방산을 미토콘드리아로 운반하여 대사 에너지를 생성하는 데 필요한

카르니틴 생합성에 관여하는

두 가지 하이드록시라제의 보조인자입니다(그림 1) [19].

Figure 1.

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The enzyme cofactor activities of vitamin C.

Vitamin C is a cofactor of a family of biosynthetic and gene regulatory monooxygenase and dioxygenase enzymes. These enzymes are involved in the synthesis of collagen, carnitine, catecholamine hormones, e.g., norepinephrine, and amidated peptide hormones, e.g., vasopressin. These enzymes also hydroxylate transcription factors, e.g., hypoxia-inducible factor 1α, and methylated DNA and histones, thus playing a role in gene transcription and epigenetic regulation. ↑ indicates an increase and ↓ indicates a decrease.

비타민 C의 효소 보조인자 활성.

비타민 C는 생합성 및 유전자 조절 단일산화효소 및 이산화효소 효소 가족의 보조인자입니다. 이 효소들은 콜라겐, 카르니틴, 카테콜아민 호르몬(예: 노르에피네프린) 및 아미드화 펩타이드 호르몬(예: 바소프레신)의 합성에 관여합니다. 이 효소들은 또한 전사 인자(예: 저산소증 유도 인자 1α)와 메틸화된 DNA 및 히스톤을 수산화시켜 유전자 전사와 에피게놈 조절에 역할을 합니다. ↑는 증가를, ↓는 감소를 의미합니다.

Vitamin C is also a cofactor for the hydroxylase enzymes involved in the synthesis of catecholamine hormones, e.g., norepinephrine, and amidated peptide hormones e.g., vasopressin, which are central to the cardiovascular response to severe infection [20]. Furthermore, research over the past 15 years or so has uncovered new roles for vitamin C in the regulation of gene transcription and cell signaling pathways through regulation of transcription factor activity and epigenetic marks (Figure 1) [21,22]. For example, the asparagyl and prolyl hydroylases required for the downregulation of the pleiotropic transcription factor hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) utilize vitamin C as a cofactor [21]. Recent research has also indicated an important role for vitamin C in regulation of DNA and histone methylation by acting as a cofactor for enzymes which hydoxylate these epigenetic marks [22].

Our review explores the various roles of vitamin C in the immune system, including barrier integrity and leukocyte function, and discusses potential mechanisms of action. We discuss the relevance of the immune-modulating effects of vitamin C in the context of infections and conditions leading to vitamin C insufficiency.

비타민 C는 카테콜아민 호르몬(예: 노르에피네프린)과 아미드화 펩타이드 호르몬(예: 바소프레신)의 합성에 관여하는 하이드록시화 효소의 보조인자입니다. 이러한 호르몬은 중증 감염에 대한 심혈관 반응의 핵심 역할을 합니다 [20]. 최근 15년 간의 연구는 비타민 C가 전사 인자 활성과 에피제네틱 표지 조절을 통해 유전자 전사와 세포 신호 전달 경로의 조절에 새로운 역할을 한다는 것을 밝혀냈습니다(그림 1) [21,22]. 예를 들어, 다기능 전사 인자 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α)의 발현을 억제하는 데 필요한 아스파라긴과 프로린 하이드로라아제는 비타민 C를 보조 인자로 사용합니다[21]. 최근 연구에서는 비타민 C가 이러한 에피제네틱 마크를 하이드록실화하는 효소의 보조 인자로 작용하여 DNA 및 히스톤 메틸화를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다[22].

본 리뷰는 비타민 C의 면역 체계에서의 다양한 역할, 특히 장벽 기능과 백혈구 기능에 초점을 맞추어 논의하며, 작용 메커니즘을 탐구합니다. 또한 감염 및 비타민 C 결핍으로 이어지는 조건에서 비타민 C의 면역 조절 효과의 관련성을 논의합니다.

2. Barrier Integrity and Wound Healing

The skin has numerous essential functions, the primary of which is to act as a barrier against external insults, including pathogens. The epidermal layer is highly cellular, comprising primarily keratinocytes, whilst the dermal layer comprises fibroblasts which secrete collagen fibers, the major component of the dermis [23]. Skin contains millimolar concentrations of vitamin C, with higher levels found in the epidermis than the dermis [24,25,26]. Vitamin C is actively accumulated into the epidermal and dermal cells via the two sodium-dependent vitamin C transporter (SVCT) isoforms 1 and 2 [27], suggesting that the vitamin has crucial functions within the skin. Clues to the role of vitamin C in the skin come from the symptoms of the vitamin C deficiency disease scurvy, which is characterized by bleeding gums, bruising, and impaired wound healing [28,29]. These symptoms are thought to be a result of the role of vitamin C as a co-factor for the prolyl and lysyl hydroxylase enzymes that stabilize the tertiary structure of collagen (Table 1) [30]. Further research has shown that vitamin C can also increase collagen gene expression‎ in fibroblasts [31,32,33,34,35].

2. 피부 장벽의 무결성과 상처 치유

피부는 다양한 필수 기능을 수행하며,

그 중 가장 중요한 기능은 병원체 등 외부 자극으로부터 보호하는 장벽 역할을 하는 것입니다.

표피층은 주로 케라티노사이트로 구성되어 있으며,

진피층은 콜라겐 섬유를 분비하는 섬유아세포로 구성되어 있습니다.

콜라겐 섬유는 진피의 주요 구성 성분입니다 [23].

피부는 밀리몰 농도의 비타민 C를 함유하고 있으며, 표피층에서 진피층보다 높은 농도가 관찰됩니다 [24,25,26].

비타민 C는

두 가지 나트륨 의존성 비타민 C 운반체(SVCT) 이소형 1과 2를 통해

표피와 진피 세포로 적극적으로 축적됩니다[27],

이는 비타민 C가 피부 내에서 중요한 기능을 수행함을 시사합니다. 비타민 C의 피부 내 역할에 대한 단서는 비타민 C 결핍 질환인 괴혈병의 증상에서 찾을 수 있습니다. 괴혈병은 출혈성 잇몸, 멍, 상처 치유 장애로 특징지어집니다[28,29].

이러한 증상은 비타민 C가 콜라겐의 삼차 구조를 안정화시키는 프로릴 및 리실 하이드록시라제 효소의 보조인자로 작용하기 때문으로 추정됩니다(표 1) [30].

추가 연구에서는

비타민 C가

섬유아세포에서 콜라겐 유전자 발현을 증가시킨다는 것이 밝혀졌습니다 [31,32,33,34,35].

Table 1.

Role of vitamin C in immune defense.

Immune SystemFunction of Vitamin CRefs.

Epithelial barriers	Enhances collagen synthesis and stabilization	[30,31,32,33,34,35]
	Protects against ROS-induced damage 1	[36,37,38,39,40]
	Enhances keratinocyte differentiation and lipid synthesis	[41,42,43,44,45]
	Enhances fibroblast proliferation and migration	[46,47]
	Shortens time to wound healing in patients	[48,49]
Phagocytes (neutrophils, macrophages)	Acts as an antioxidant/electron donor	[50,51,52,53]
	Enhances motility/chemotaxis	[54,55,56,57,58,59,60,61,62,63]
	Enhances phagocytosis and ROS generation	[64,65,66,67,68,69,70,71]
	Enhances microbial killing	[54,55,57,58,70,72]
	Facilitates apoptosis and clearance	[71,73,74]
	Decreases necrosis/NETosis	[73,75]
B- and T-lymphocytes	Enhances differentiation and proliferation	[62,63,76,77,78,79,80,81,82]
	Enhances antibody levels	[78,83,84,85]
Inflammatory mediators	Modulates cytokine production	[75,77,86,87,88,89,90,91,92,93,94]
	Decreases histamine levels	[56,61,95,96,97,98,99,100,101]

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1 ROS, reactive oxygen species; NET, neutrophil extracellular trap. Note that many of these studies comprised marginal or deficient vitamin C status at baseline. Supplementation in situations of adequate vitamin C status may not have comparable effects.

Vitamin C intervention studies in humans (using both dietary and gram doses of vitamin C) have shown enhanced vitamin C uptake into skin cells [26,36] and enhanced oxidant scavenging activity of the skin [36,37]. The elevated antioxidant status of the skin following vitamin C supplementation could potentially protect against oxidative stress induced by environmental pollutants [38,39]. The antioxidant effects of vitamin C are likely to be enhanced in combination with vitamin E [40,102].

Cell culture and preclinical studies have indicated that vitamin C can enhance epithelial barrier functions via a number of different mechanisms. Vitamin C supplementation of keratinocytes in culture enhances differentiation and barrier function via modulating signaling and biosynthetic pathways, with resultant elevations in barrier lipid synthesis [41,42,43,44,45]. Dysfunctional epithelial barrier function in the lungs of animals with serious infection can be restored by administration of vitamin C [74]. This was attributed to enhanced expression‎ of tight junction proteins and prevention of cytoskeletal rearrangements.

Animal studies using the vitamin C-dependent Gulo knockout mouse indicated that deficiency did not affect the formation of collagen in the skin of unchallenged mice [103]; however, following full thickness excisional wounding there was significantly decreased collagen formation in vitamin C-deficient mice [46]. This finding is in agreement with an earlier study carried out with scorbutic guinea pigs [104]. Thus, vitamin C appears to be particularly essential during wound healing, also decreasing the expression‎ of pro-inflammatory mediators and enhancing the expression‎ of various wound healing mediators [46]. Fibroblast cell culture experiments have also indicated that vitamin C can alter gene expression‎ profiles within dermal fibroblasts, promoting fibroblast proliferation and migration which is essential for tissue remodeling and wound healing [46,47]. Following surgery, patients require relatively high intakes of vitamin C in order to normalize their plasma vitamin C status (e.g., ≥500 mg/day) [105], and administration of antioxidant micronutrients, including vitamin C, to patients with disorders in wound healing can shorten the time to wound closure [48,49,106,107].

Leukocytes, particularly neutrophils and monocyte-derived macrophages, are major players in wound healing [108]. During the initial inflammatory stage, neutrophils migrate to the wound site in order to sterilize it via the release of reactive oxygen species (ROS) and antimicrobial proteins [109]. The neutrophils eventually undergo apoptosis and are cleared by macrophages, resulting in resolution of the inflammatory response. However, in chronic, non-healing wounds, such as those observed in diabetics, the neutrophils persist and instead undergo necrotic cell death which can perpetuate the inflammatory response and hinder wound healing [109,110]. Vitamin C is thought to influence several important aspects of neutrophil function: migration in response to inflammatory mediators (chemotaxis), phagocytosis and killing of microbes, and apoptosis and clearance by macrophages (see below).

인간을 대상으로 한 비타민 C 개입 연구(식이 섭취와 그램 단위의 비타민 C 투여를 모두 사용한 연구)는

피부 세포로의 비타민 C 흡수 증가 [26,36] 및 피부 산화 방지 활성 증가 [36,37]를 보여주었습니다.

비타민 C 보충 후 피부의 항산화 상태가 향상되면

환경 오염물질에 의해 유발되는 산화 스트레스로부터 보호할 수 있을 가능성이 있습니다 [38,39].

비타민 C의 항산화 효과는

비타민 E와 결합할 때 강화될 가능성이 있습니다 [40,102].

세포 배양 및 전임상 연구는 비타민 C가 다양한 메커니즘을 통해 상피 장벽 기능을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 배양된 케라티노사이트에 비타민 C를 보충하면 신호 전달 및 생합성 경로를 조절하여 분화 및 장벽 기능을 향상시키며, 결과적으로 장벽 지질 합성이 증가합니다 [41,42,43,44,45].

심각한 감염을 겪은 동물에서

폐의 상피 장벽 기능 장애는 비타민 C 투여로 회복될 수 있습니다 [74].

이는 밀접 결합 단백질의 발현 증가와 세포 골격 재편성을 방지하는 데 기인합니다.

비타민 C 의존성 Gulo 결핍 마우스를 사용한 동물 연구에서, 비타민 C 결핍은 자극을 받지 않은 마우스의 피부 콜라겐 형성에 영향을 미치지 않았습니다 [103]; 그러나 완전 두께 절제 상처 후 비타민 C 결핍 마우스에서 콜라겐 형성이 유의미하게 감소했습니다 [46]. 이 결과는 스코르부트성 기니피그를 대상으로 한 이전 연구와 일치합니다 [104]. 따라서 비타민 C는 상처 치유 과정에서 특히 필수적이며, 염증 유발 매개체의 발현을 감소시키고 다양한 상처 치유 매개체의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다 [46]. 섬유아세포 배양 실험에서도 비타민 C가 피부 섬유아세포의 유전자 발현 프로파일을 변화시켜 섬유아세포 증식 및 이동을 촉진하며, 이는 조직 재모델링과 상처 치유에 필수적입니다 [46,47]. 수술 후 환자는 혈장 비타민 C 수치를 정상화하기 위해 상대적으로 높은 비타민 C 섭취량(예: ≥500 mg/일)이 필요합니다 [105], 그리고 상처 치유 장애를 가진 환자에게 비타민 C를 포함한 항산화 미량 영양소를 투여하면 상처 치유 시간을 단축시킬 수 있습니다 [48,49,106,107].

백혈구, 특히 중성구와 단핵구 유래 대식세포는

상처 치유에서 주요 역할을 합니다 [108].

초기 염증 단계에서 중성구는

활성산소종(ROS)과 항균 단백질을 방출하여

상처 부위를 소독하기 위해 이동합니다 [109].

중성구는

결국 아포토시스(세포 사멸)를 겪고 대식세포에 의해 제거되어 염증 반응이 해소됩니다.

그러나

당뇨병 환자에서 관찰되는 만성 비치유 상처와 같은 경우,

중성구는 지속되며 대신 괴사성 세포 사멸을 겪게 되며,

이는 염증 반응을 지속시키고 상처 치유를 방해할 수 있습니다 [109,110].

비타민 C는

중성구의 기능에 영향을 미치는 여러 중요한 측면을 조절하는 것으로 알려져 있습니다:

염증 매개체에 대한 이동(화학유인),

미생물의 식균작용 및 살균, 그리고

대식세포에 의한 사멸과 제거(아래 참조).

3. Vitamin C and Leukocyte Function

Leukocytes, such as neutrophils and monocytes, actively accumulate vitamin C against a concentration gradient, resulting in values that are 50- to 100-fold higher than plasma concentrations [111,112,113]. These cells accumulate maximal vitamin C concentrations at dietary intakes of ~100 mg/day [114,115], although other body tissues likely require higher intakes for saturation [116,117]. Neutrophils accumulate vitamin C via SVCT2 and typically contain intracellular levels of at least 1 mM [111,118]. Following stimulation of their oxidative burst neutrophils can further increase their intracellular concentration of vitamin C through the non-specific uptake of the oxidized form, dehydroascorbate (DHA), via glucose transporters (GLUT) [118,119]. DHA is then rapidly reduced to ascorbate intracellularly, to give levels of about 10 mM [119]. It is believed that the accumulation of such high vitamin C concentrations indicates important functions within these cells.

Accumulation of millimolar concentrations of vitamin C into neutrophils, particularly following activation of their oxidative burst, is thought to protect these cells from oxidative damage [119]. Vitamin C is a potent water-soluble antioxidant that can scavenge numerous reactive oxidants and can also regenerate the important cellular and membrane antioxidants glutathione and vitamin E [120]. Upon phagocytosis or activation with soluble stimulants, vitamin C is depleted from neutrophils in an oxidant-dependent manner [50,51,52,53]. An alteration in the balance between oxidant generation and antioxidant defenses can lead to alterations in multiple signaling pathways, with the pro-inflammatory transcription factor nuclear factor кB (NFкB) playing a central role [121]. Oxidants can activate NFкB, which triggers a signaling cascade leading to continued synthesis of oxidative species and other inflammatory mediators [122,123]. Vitamin C has been shown to attenuate both oxidant generation and NFкB activation in dendritic cells in vitro, and NFкB activation in neutrophils isolated from septic Gulo knockout mice [75,124]. Thiol-containing proteins can be particularly sensitive to redox alterations within cells and are often central to the regulation of redox-related cell signaling pathways [125]. Vitamin C-dependent modulation of thiol-dependent cell signaling and gene expression‎ pathways has been reported in T-cells [126,127].

Thus, vitamin C could modulate immune function through modulation of redox-sensitive cell signaling pathways or by directly protecting important cell structural components. For example, exposure of neutrophils to oxidants can inhibit motility of the cells, which is thought to be due to oxidation of membrane lipids and resultant effects on cell membrane fluidity [63]. Neutrophils contain high levels of polyunsaturated fatty acids in their plasma membranes, and thus improvements in neutrophil motility observed following vitamin C administration (see below) could conceivably be attributed to oxidant scavenging as well as regeneration of vitamin E [120].

3. 비타민 C와 백혈구 기능

중성구와 단핵구와 같은 백혈구는

농도 차이에 따라 비타민 C를 적극적으로 축적하여

혈장 농도의 50~100배에 달하는 값을 보입니다 [111,112,113].

이 세포들은

식이 섭취량 약 100 mg/일 시 최대 비타민 C 농도를 달성합니다 [114,115],

그러나

다른 신체 조직은 포화 상태에 도달하기 위해 더 높은 섭취량이 필요할 수 있습니다 [116,117].

비타민 C(아스코르베이트)는 대부분의 면역 세포에서 높은 수준으로 유지되며 면역 반응의 다양한 측면에 영향을 미칠 수 있습니다. 세포 내 아스코르베이트 수준은 일반적으로 혈장 아스코르베이트 가용성의 변동에 반응하며, 심각한 스트레스 시 섭취 부족과 대사 속도 증가가 결합되면 혈장 아스코르베이트 수준이 낮아질 수 있습니다. 세포 내 아스코르베이트는 필수 기능을 지원하며, 특히 철(Fe) 또는 구리(Cu)를 함유한 산소화 효소의 효소 보조인자로 작용합니다. 이 가족에 속하는 새롭게 발견된 효소들은 세포 대사 및 에피게노믹스를 조절하며, 이들의 활동 장애는 세포 표현형, 성장 및 생존 경로, 줄기세포 표현형에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 간략한 개요는 아스코르브산 가용성이 저산소 반응을 조절하는 하이드록시라제와 DNA 및 히스톤 데메틸라제에 미치는 영향에 대한 최근 연구 성과를 설명합니다. 이러한 과정은 면역 체계 조절에 중요한 역할을 하며, 세포 생존 경로, 대사 및 기능을 변화시킵니다.

중성구는

SVCT2를 통해 비타민 C를 축적하며,

일반적으로 세포 내 농도가 최소 1 mM 이상입니다 [111,118].

산화 폭발 자극 후 중성구는

글루코스 운반체(GLUT)를 통해 산화된 형태인 데히드로아스코르베이트(DHA)를 비특이적으로 흡수하여

세포 내 비타민 C 농도를 추가로 증가시킬 수 있습니다 [118,119].

DHA는

이후 세포 내적으로 빠르게 아스코르베이트로 환원되어

약 10 mM의 농도를 나타냅니다 [119].

이러한 높은 비타민 C 농도의 축적은

이러한 세포 내 중요한 기능을 나타내는 것으로 추정됩니다.

중성구 내 밀리몰 농도의 비타민 C 축적,

특히 산화 폭발 활성화 후에는

이러한 세포를 산화 손상으로부터 보호하는 것으로 추정됩니다 [119].

비타민 C는

다양한 반응성 산화물을 제거할 수 있는 강력한 수용성 항산화제로,

중요한 세포 및 막 항산화제인 글루타티온과 비타민 E를 재생시킬 수 있습니다 [120].

용해성 자극제와의 식작용 또는 활성화 시,

비타민 C는 산화제 의존적 방식으로

중성구에서 소모됩니다 [50,51,52,53].

산화제 생성 및 항산화 방어 체계의 균형 변화는

다중 신호 전달 경로의 변화를 초래하며,

이 과정에서 염증 유발 전사 인자 핵인자 кB (NFкB)가 중심 역할을 합니다 [121].

산화제는

NFкB를 활성화시켜 산화성 물질과 다른 염증 매개체의 지속적인 합성을 유발하는

신호 전달 연쇄를 촉발합니다 [122,123].

비타민 C는 체외에서 ден드리틱 세포에서 산화제 생성 및 NFкB 활성화를 억제하며,

패혈증 Gulo 결핍 마우스에서 분리된 중성구에서 NFкB 활성화를 억제하는 것으로 나타났습니다 [75,124].

티올을 함유한 단백질은

세포 내 산화환원 변화에 특히 민감하며,

산화환원 관련 세포 신호전달 경로의 조절에 중심적인 역할을 합니다 [125].

비타민 C에 의존적인 티올 의존적 세포 신호전달 및 유전자 발현 경로의 조절이

T 세포에서 보고되었습니다 [126,127].

따라서

비타민 C는

산화환원 민감성 세포 신호전달 경로의 조절을 통해 또는

중요한 세포 구조 성분을 직접 보호함으로써 면역 기능을 조절할 수 있습니다.

예를 들어,

중성구에 산화제가 노출되면 세포의 운동성이 억제되며,

이는 세포막 지질의 산화와 그로 인한 세포막 유동성 변화 때문으로 추정됩니다 [63].

중성구는

세포막에 다불포화 지방산을 고농도로 함유하고 있으며,

따라서 비타민 C 투여 후 관찰된 중성구 운동성 개선은 산화제 제거 및 비타민 E 재생 때문일 수 있습니다 [120].

3.1. Neutrophil Chemotaxis

Neutrophil infiltration into infected tissues is an early step in innate immunity. In response to pathogen- or host-derived inflammatory signals (e.g., N-formylmethionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP), interleukin (IL)-8, leukotriene B4, and complement component C5a), marginated neutrophils literally swarm to the site of infection [128]. Migration of neutrophils in response to chemical stimuli is termed chemotaxis, while random migration is termed chemokinesis (Figure 2). Neutrophils express more than 30 different chemokine and chemoattractant receptors in order to sense and rapidly respond to tissue damage signals [128]. Early studies carried out in scorbutic guinea pigs indicated impaired leukocyte chemotactic response compared with leukocytes isolated from guinea pigs supplemented with adequate vitamin C in their diet (Table 1) [54,55,56,64]. These findings suggest that vitamin C deficiency may impact on the ability of phagocytes to migrate to sites of infection.

3.1. 중성구 화학유인

감염된 조직으로의 중성구 침윤은

선천성 면역의 초기 단계입니다.

병원체나 호스트에서 유래한 염증 신호(예: N-포르밀메티오닐-류신-페닐알라닌 (fMLP),

인터루킨 (IL)-8, 류코트리엔 B4, 보체 성분 C5a)에 반응하여,

주변에 모여 있던 중성구들은 감염 부위로 실제로 떼를 지어 이동합니다 [128].

화학 자극에 대한 중성구의 이동은 화학유동(chemotaxis)으로,

무작위 이동은 화학유동(chemokinesis)으로 불립니다(그림 2).

중성구는

조직 손상 신호를 감지하고 신속히 반응하기 위해 30종 이상의 다양한 화학유동 인자 및 화학유동 수용체를 발현합니다[128].

비타민 C 결핍 쥐에서 수행된 초기 연구는

비타민 C를 충분히 섭취한 쥐에서 분리된 백혈구와 비교해

백혈구의 화학유인 반응이 저하되었음을 보여주었습니다(표 1) [54,55,56,64].

이러한 결과는

비타민 C 결핍이 식세포의 감염 부위로의 이동 능력에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

Figure 2.

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Role of vitamin C in phagocyte function. Vitamin C has been shown to: (a) enhance neutrophil migration in response to chemoattractants (chemotaxis), (b) enhance engulfment (phagocytosis) of microbes, and (c) stimulate reactive oxygen species (ROS) generation and killing of microbes. (d) Vitamin C supports caspase-dependent apoptosis, enhancing uptake and clearance by macrophages, and inhibits necrosis, including NETosis, thus supporting resolution of the inflammatory response and attenuating tissue damage.

비타민 C의 식세포 기능에 대한 역할.

비타민 C는 다음과 같은 효과를 나타냅니다:

(a) 화학유인물질(chemoattractants)에 대한 중성구 이동(chemotaxis)을 촉진하며,

(b) 미생물의 포식(phagocytosis)을 강화하며,

(c) 활성산소종(ROS) 생성을 자극하고 미생물의 사멸을 촉진합니다.

(d) 비타민 C는 카스파제 의존성 아포토시스를 지원하여 대식세포에 의한 섭취 및 제거를 촉진하고, NETosis를 포함한 괴사를 억제하여 염증 반응의 해결을 지원하고 조직 손상을 완화합니다.

Patients with severe infection exhibit compromised neutrophil chemotactic ability [129,130,131,132]. This neutrophil ‘paralysis’ is believed to be partly due to enhanced levels of anti-inflammatory and immune-suppressive mediators (e.g., IL-4 and IL-10) during the compensatory anti-inflammatory response observed following initial hyper-stimulation of the immune system [133]. However, it is also possible that vitamin C depletion, which is preval‎ent during severe infection [20], may contribute. Studies in the 1980s and 1990s indicated that patients with recurrent infections had impaired leukocyte chemotaxis, which could be restored in response to supplementation with gram doses of vitamin C [57,58,59,60,65,66,67]. Furthermore, supplementation of neonates with suspected sepsis with 400 mg/day vitamin C dramatically improved neutrophil chemotaxis [134].

중증 감염 환자는

중성구 화학유인능이 저하됩니다 [129,130,131,132].

이 중성구 '마비'는

초기 면역 체계 과도 자극 후 관찰되는 보상성 항염증 반응 동안

항염증 및 면역 억제 매개체(예: IL-4 및 IL-10)의 증가로 인해 부분적으로 발생한다고 추정됩니다 [133].

그러나

중증 감염 시 흔히 발생하는 비타민 C 결핍 [20]이 기여할 가능성도 있습니다.

1980년대와 1990년대 연구에서는

재발성 감염 환자가 백혈구 화학유인능이 저하되었으며,

그램 용량의 비타민 C 보충으로 이 기능이 회복될 수 있음을 보여주었습니다 [57,58,59,60,65,66,67].

또한,

패혈증이 의심되는 신생아에게 하루 400mg의 비타민 C를 보충한 결과

중성구 화학유인능이 현저히 개선되었습니다 [134].

비타민 C는 면역 기능을 지원한다는 것이 알려져 있으며, 중성구에서 밀리몰 농도의 세포 내 농도로 축적되어 이 세포에서 비타민의 중요한 역할을 시사합니다. 이 리뷰에서는 비타민 C를 단일 또는 복합 보충 요법으로 투여했을 때 중성구 기능에 미치는 영향을 평가하기 위해 무작위 대조 시험(RCT)의 체계적 문헌 고찰을 수행했습니다. 구체적으로, 호중구 이동(화학유인 반응), 식작용, 산화적 폭발, 효소 활성, 또는 세포 사멸(아포토시스)을 주요 또는 부차적 결과로 평가한 연구들이 검토되었습니다. Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, Embase Classic, Joanna Briggs Institute EBP, Ovid MEDLINE®, Ovid MEDLINE® In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid Nursing Database, CINAHL 및 PubMed 데이터베이스를 사용하여 체계적인 문헌 검색을 수행했으며, 이 과정에서 16개의 적격 RCT가 식별되었습니다. 포함된 연구의 품질 평가는 Cochrane Risk of Bias 도구를 사용하여 수행되었습니다. 3개의 연구는 입원 환자 또는 외래 환자에서 중성구 화학유입을 평가했으며, 이 중 2개는 정맥 내 비타민 C 투여 후 중성구 기능이 개선되었음을 보여주었습니다. 10개의 RCT는 중성구 식균작용 및/또는 산화적 폭발 활성을 평가했으며, 이 중 5개는 운동 연구, 1개는 흡연자, 1개는 심근경색 환자, 3개는 건강한 자원자를 대상으로 했습니다. 다중 보충제 연구 중 2건은 개입 그룹과 대조 그룹 간 차이를 보여주었습니다: 운동 후 운동 선수에서 산화적 폭발 활동 증가, 심근경색 환자에서 산화제 생성 감소. 중성구 효소 활성을 평가한 2건의 연구 중 1건은 잠수사에서의 항산화 효소 활성 감소, 다른 1건은 운동 선수에서의 항산화 효소 활성 증가를 보여주었습니다. 마지막 1건의 연구는 정맥 내 비타민 C 투여 후 패혈증 수술 환자에서 중성구 사멸 감소 효과를 보여주었습니다. 이 검토에서 평가된 무작위 대조 시험(RCT)의 44%에서 비타민 C 보충이 중성구 기능에 영향을 미쳤습니다. 그러나 연구들은 매우 이질적이었으며, 참가자 집단과 투여 방법이 달랐습니다. 또한 많은 RCT의 설계에 내재된 여러 한계점이 있었습니다. 향후 RCT는 잠재적 참가자의 비타민 C 결핍 여부를 사전 스크리닝하거나, 입원 환자 등 비타민 C 결핍이 알려진 코호트를 활용해야 하며, 연구 대상 코호트에 적합한 비타민 C 투여량을 포함해야 합니다.

Recurrent infections can also result from genetic disorders of neutrophil function, such as chronic granulomatous disease (CGD), an immunodeficiency disease resulting in defective leukocyte generation of ROS [135], and Chediak-Higashi syndrome (CHS), a rare autosomal recessive disorder affecting vesicle trafficking [136]. Although vitamin C administration would not be expected to affect the underlying defects of these genetic disorders, it may support the function of redundant antimicrobial mechanisms in these cells. For example, patients with CGD showed improved leukocyte chemotaxis following supplementation with gram doses of vitamin C administered either enterally or parenterally [137,138,139]. This was associated with decreased infections and clinical improvement [137,138]. A mouse model of CHS showed improved neutrophil chemotaxis following vitamin C supplementation [140], and neutrophils isolated from two children with CHS showed improved chemotaxis following supplementation with 200–500 mg/day vitamin C [141,142], although this effect has not been observed in all cases [140,143]. The vitamin C-dependent enhancement of chemotaxis was thought to be mediated in part via effects on microtubule assembly [144,145], and more recent research has indicated that intracellular vitamin C can stabilize microtubules [146].

Supplementation of healthy volunteers with dietary or gram doses of vitamin C has also been shown to enhance neutrophil chemotactic ability [61,62,63,147]. Johnston et al., proposed that the antihistamine effect of vitamin C correlated with enhanced chemotaxis [61]. In participants who had inadequate vitamin C status (i.e., <50 µM), supplementation with a dietary source of vitamin C (providing ~250 mg/day) resulted in a 20% increase in neutrophil chemotaxis [147]. Furthermore, supplementation of elderly women with 1 g/day vitamin C, in combination with vitamin E, enhanced neutrophil functions, including chemotaxis [148]. Thus, members of the general population may benefit from improved immune cell function through enhanced vitamin C intake, particularly if they have inadequate vitamin C status, which can be more preval‎ent in the elderly. However, it should be noted that it is not yet certain to what extent improved ex vivo leukocyte chemotaxis translates into improved in vivo immune function.

반복적인 감염은 중성구 기능의 유전적 장애, 예를 들어 만성 과립구증(CGD)과 같은 면역결핍 질환(백혈구 ROS 생성 결함 [135])이나 체디아크-히가시 증후군(CHS)과 같은 희귀한 상염색체 열성 장애(소포 수송 장애 [136])에서도 발생할 수 있습니다. 비타민 C 투여는 이러한 유전적 장애의 근본적 결함을 개선하지는 않지만, 세포 내 중복된 항균 메커니즘의 기능을 지원할 수 있습니다. 예를 들어, CGD 환자는 경구 또는 정맥 내 투여로 그램 용량의 비타민 C를 보충한 후 백혈구 화학유인능이 개선되었습니다 [137,138,139]. 이는 감염 감소와 임상적 개선과 연관되었습니다 [137,138]. CHS 마우스 모델에서 비타민 C 보충 후 중성구 화학유인능이 개선되었습니다 [140], 그리고 CHS를 가진 두 어린이에서 분리된 중성구는 200–500 mg/일 비타민 C 보충 후 화학유인능이 개선되었습니다 [141,142], 그러나 이 효과는 모든 경우에서 관찰되지 않았습니다 [140,143]. 비타민 C에 의존적인 화학유인능 향상은 미세관 조립에 미치는 영향에 의해 부분적으로 매개된 것으로 추정되었습니다 [144,145], 최근 연구에서는 세포 내 비타민 C가 미세관을 안정화시킨다는 것이 밝혀졌습니다 [146].

건강한 자원자에게 식이 또는 그램 용량의 비타민 C를 보충한 결과, 중성구 화학유동 능력이 향상되었다는 것이 밝혀졌습니다 [61,62,63,147]. 존스턴 등(Johnston et al.)은 비타민 C의 항히스타민 효과가 화학유동 향상과 관련이 있다고 제안했습니다 [61].

비타민 C 결핍 상태(즉, <50 µM)인 참가자에게

식이 소스에서 비타민 C(약 250 mg/일)를 보충한 결과,

중성구 화학유인 능력이 20% 증가했습니다 [147].

또한,

노인 여성에게 비타민 E와 함께 1 g/일의 비타민 C를 보충한 결과,

화학유인 능력을 포함한 중성구 기능이 향상되었습니다 [148].

따라서

일반 인구 중 비타민 C 섭취가 부족한 경우,

특히 노인에서 더 흔할 수 있는 비타민 C 결핍 상태를 개선함으로써

면역 세포 기능이 향상될 수 있습니다.

그러나

체외에서 개선된 백혈구 화학유인능이 체내 면역 기능 개선으로 얼마나 전환되는지는 아직 명확하지 않습니다.

3.2. Phagocytosis and Microbial Killing

Once neutrophils have migrated to the site of infection, they proceed to engulf the invading pathogens (Figure 2). Various intracellular granules are mobilized and fuse with the phagosome, emptying their arsenal of antimicrobial peptides and proteins into the phagosome [149]. Components of the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase assemble in the phagosomal membrane and generate superoxide, the first in a long line of ROS generated by neutrophils to kill pathogens. The enzyme superoxide dismutase converts superoxide to hydrogen peroxide, which can then be utilized to form the oxidant hypochlorous acid via the azurophilic granule enzyme myeloperoxidase [149]. Hypochlorous acid can further react with amines to form secondary oxidants known as chloramines. These various neutrophil-derived oxidants have different reactivities and specificities for biological targets, with protein thiol groups being particularly susceptible.

Neutrophils isolated from scorbutic guinea pigs exhibit a severely impaired ability to kill microbes [54,55,70], and studies have indicated impaired phagocytosis and/or ROS generation in neutrophils from scorbutic compared with ascorbate replete animals [68,69,70]. Generation of ROS by neutrophils from volunteers with inadequate vitamin C status can be enhanced by 20% following supplementation with a dietary source of vitamin C [147], and increases in both phagocytosis and oxidant generation were observed following supplementation of elderly participants with a combination of vitamins C and E [148]. Patients with recurrent infections [57,58,66,67,72], or the genetic conditions CGD or CHS [138,139,141,143,150], have impaired neutrophil bacterial killing and/or phagocytosis, which can be significantly improved following supplementation with gram doses of vitamin C, resulting in long lasting clinical improvement. A couple of studies, however, showed no improvement of ex vivo anti-fungal or anti-bacterial activity in neutrophils isolated from CGD or CHS patients supplemented with vitamin C [140,151]. The reason for these differences is not clear, although it may depend on the baseline vitamin C level of the patients, which is not assessed in most cases. Furthermore, different microbes have variable susceptibility to the oxidative and non-oxidative anti-microbial mechanisms of neutrophils. For example, Staphylococcus aureus is susceptible to oxidative mechanisms, whereas other microorganisms are more susceptible to non-oxidative mechanisms [152]. Therefore, the type of microbe used to assess the ex vivo neutrophil functions could influence the findings.

Patients with severe infection (sepsis) exhibit a decreased ability to phagocytose microbes and a diminished ability to generate ROS [153]. Decreased neutrophil phagocytosis was associated with enhanced patient mortality [154]. Interestingly, Stephan et al. [155] observed impaired neutrophil killing activity in critically ill patients prior to acquiring nosocomial infections, suggesting that critical illness itself, without prior infection, can also impair neutrophil function. This resulted in subsequent susceptibility to hospital-acquired infections. Impaired phagocytic and oxidant-generating capacity of leukocytes in patients with severe infection has been attributed to the compensatory anti-inflammatory response, resulting in enhanced levels of immunosuppressive mediators such as IL-10 [133], as well as to the hypoxic conditions of inflammatory sites, which diminishes substrate for ROS generation [156]. Another explanation is the larger numbers of immature neutrophils released from the bone marrow due to increased demands during severe infection. These immature ‘band’ cells have decreased functionality compared with differentiated neutrophils [157]. Thus, conflicting findings in severe infection could be due to variability in the total numbers of underactive immature neutrophils compared with activated fully-differentiated neutrophils [158,159]. Despite displaying an activated basal state, the mature neutrophils from patients with severe infection do not generate ROS to the same extent as healthy neutrophils following ex vivo stimulation [160]. The effect of vitamin C supplementation on phagocytosis, oxidant generation, and microbial killing by leukocytes from septic patients has not yet been explored.

3.2. 식작용과 미생물 살상

중성구(neutrophils)가 감염 부위로 이동한 후,

침입한 병원체를 포식하기 시작합니다(그림 2).

다양한 세포 내 소체들이 동원되어 식세포체와 융합되며,

이 과정에서 항균 펩타이드와 단백질로 구성된 무기를 식세포체 내로 방출합니다 [149].

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADPH) 산화효소의 구성 성분들이

식세포체 막에 집결하여 슈퍼옥사이드를 생성합니다.

이는 중성구가

병원체를 살균하기 위해 생성하는 ROS(반응성 산소 종)의 첫 번째 단계입니다.

슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase)는

슈퍼옥사이드를 수소 과산화물로 전환하며,

이는 아즈로필릭 소체(azurophilic granule)의 마이엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)를 통해

산화제인 히포클로루스산(hypochlorous acid)을 형성할 수 있습니다 [149].

히포클로루스산은 아민과 반응하여 클로라민(chloramine)이라는

2차 산화물을 형성합니다.

이러한 다양한 중성구 유래 산화제는

생물학적 표적에 대한 반응성과 특이성이 다르며,

특히 단백질 티올 그룹이 취약합니다.

비타민 C 결핍 쥐에서 분리된 중성구는 미생물을 죽이는 능력이 심각하게 저하되어 있습니다 [54,55,70], 그리고 비타민 C 결핍 쥐의 중성구에서 아스코르브산이 충분한 동물에 비해 식작용과/또는 ROS 생성이 저하되었다는 연구 결과가 있습니다 [68,69,70].

비타민 C 결핍 상태의 자원자에서 유래한 중성구에서 ROS 생성은

식이 비타민 C 보충 후 20% 증가할 수 있으며 [147],

노인 참가자에게 비타민 C와 E의 조합을 보충한 후

식균작용과 산화제 생성이 모두 증가했다는 보고가 있습니다 [148].

반복적 감염 환자[57,58,66,67,72] 또는 유전적 질환인 CGD 또는 CHS 환자[138,139,141,143,150]는 중성구의 세균 살상 능력 및/또는 식작용이 저하되어 있으며, 비타민 C의 그램 용량 보충 후 임상적 개선이 장기적으로 현저히 개선될 수 있습니다. 그러나 일부 연구에서는 CGD 또는 CHS 환자로부터 분리된 중성구에서 비타민 C 보충 후 체외 항진균 또는 항균 활성이 개선되지 않았다는 결과가 보고되었습니다 [140,151]. 이러한 차이의 원인은 명확하지 않으며, 대부분의 경우 환자의 기초 비타민 C 수치가 평가되지 않았기 때문일 수 있습니다. 또한, 다양한 미생물은 중성구의 산화적 및 비산화적 항균 메커니즘에 대한 감수성이 다릅니다. 예를 들어, Staphylococcus aureus는 산화적 메커니즘에 취약하지만, 다른 미생물은 비산화적 메커니즘에 더 취약합니다 [152]. 따라서 체외 중성구 기능을 평가하기 위해 사용된 미생물의 종류가 연구 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.

중증 감염(패혈증) 환자는

미생물을 식균하는 능력과 ROS 생성 능력이 감소합니다 [153].

중성구 식균 능력의 감소는

환자 사망률 증가와 연관되었습니다 [154].

흥미롭게도 Stephan 등 [155]은

병원 내 감염을 획득하기 전 중증 환자에게서 중성구 살균 활동이 저하되었음을 관찰했으며,

이는 감염 전의 중증 질환 자체도 중성구 기능을 손상시킬 수 있음을 시사합니다.

이는 이후 병원 내 감염에 대한 취약성을 초래했습니다.

중증 감염 환자의 백혈구 식균 및 산화물질 생성 능력 저하는

보상성 항염증 반응으로 인해 면역 억제 매개체(예: IL-10)의 증가[133] 및

염증 부위의 저산소 환경으로 인해 ROS 생성 기질 감소[156]와 연관되었습니다.

또 다른 설명은

중증 감염 시 증가된 수요로 인해 골수에서 미성숙 중성구가 더 많이 방출된다는 점입니다.

이 미성숙 '밴드' 세포는

분화된 중성구에 비해 기능이 감소되어 있습니다 [157].

따라서

중증 감염에서의 상반된 결과는

활성화된 완전히 분화된 중성구에 비해 기능이 저하된 미성숙 중성구의 총 수의 변동성 때문일 수 있습니다 [158,159].

심각한 감염 환자의 성숙한 중성구는

활성화된 기초 상태를 보이지만,

체외 자극 후 건강한 중성구와 동일한 수준으로 ROS를 생성하지 않습니다 [160].

비타민 C 보충이 패혈증 환자의 백혈구에서

식작용, 산화물질 생성, 미생물 살상 능력에 미치는 영향은

아직 연구되지 않았습니다.

3.3. Neutrophil Apoptosis and Clearance

Following microbial phagocytosis and killing, neutrophils undergo a process of programmed cell death called apoptosis [161]. This process facilitates subsequent phagocytosis and clearance of the spent neutrophils from sites of inflammation by macrophages, thus supporting resolution of inflammation and preventing excessive tissue damage (Figure 2). Caspases are key effector enzymes in the apoptotic process, culminating in phosphatidyl serine exposure, thus marking the cells for uptake and clearance by macrophages [162]. Interestingly, caspases are thiol-dependent enzymes, making them very sensitive to inactivation by ROS generated by activated neutrophils [163,164]. Thus, vitamin C may be expected to protect the oxidant-sensitive caspase-dependent apoptotic process following activation of neutrophils. In support of this premise, in vitro studies have shown that loading human neutrophils with vitamin C can enhance Escherichia coli-mediated apoptosis of the neutrophils (Table 1) [71]. Peritoneal neutrophils isolated from vitamin C-deficient Gulo mice exhibited attenuated apoptosis [75], and instead underwent necrotic cell death [73]. These vitamin C-deficient neutrophils were not phagocytosed by macrophages in vitro, and persisted at inflammatory loci in vivo [73]. Furthermore, administration of vitamin C to septic animals decreased the numbers of neutrophils in the lungs of these animals [74].

Numerous studies have reported attenuated neutrophil apoptosis in patients with severe infection compared with control participants [165,166,167,168,169,170,171,172]. The delayed apoptosis appears to be related to disease severity and is thought to be associated with enhanced tissue damage observed in patients with sepsis [173,174]. Immature ‘band’ neutrophils released during severe infection were also found to be resistant to apoptosis and had longer life spans [157]. Plasma from septic patients has been found to suppress apoptosis in healthy neutrophils, suggesting that pro-inflammatory cytokines were responsible for the increased in vivo survival of neutrophils during inflammatory conditions [165,174,175,176]. Interestingly, high-dose vitamin C administration has been shown to modulate cytokine levels in patients with cancer [177] and, although this has not yet been assessed in patients with severe infection, could conceivably be another mechanism by which vitamin C may modulate neutrophil function in these patients. To date, only one study has investigated the effect of vitamin C supplementation on neutrophil apoptosis in septic patients [178]. Intravenous supplementation of septic abdominal surgery patients with 450 mg/day vitamin C was found to decrease caspase-3 protein levels and, thus was presumed to have an anti-apoptotic effect on peripheral blood neutrophils. However, caspase activity and apoptosis of the neutrophils following activation was not assessed. Furthermore, circulating neutrophils may not reflect the activation status of neutrophils at inflammatory tissue loci. Clearly, more studies need to be undertaken to tease out the role of vitamin C in neutrophil apoptosis and clearance from inflammatory loci.

3.3. 중성구 아포토시스 및 제거

미생물 식작용 및 살균 후,

중성구는 프로그램된 세포 사멸인 아포토시스 과정을 거칩니다 [161].

이 과정은

대식세포에 의해 염증 부위에서 소모된 중성구의 후속 식작용 및 제거를 촉진하여

염증 해소와 과도한 조직 손상을 방지합니다 (그림 2).

카스파제는

아포토시스 과정의 핵심 효소로,

인산화 세린 노출을 통해 세포를 대식세포에 의해 흡수 및 제거될 수 있도록 표시합니다 [162].

흥미롭게도 카스파제는

티올 의존성 효소로, 활성화된 중성구에서 생성되는

활성산소종(ROS)에 의해 쉽게 비활성화됩니다[163,164].

따라서 비타민 C는

중성구 활성화 후 산화 스트레스에 민감한 카스파제 의존성 아포토시스 과정을 보호할 수 있습니다.

이 가설을 뒷받침하는 연구에서, 체외 실험에서 인간 중성구에 비타민 C를 투여하면 Escherichia coli에 의한 중성구의 아포토시스가 증가한다는 결과가 보고되었습니다(표 1) [71]. 비타민 C 결핍 Gulo 마우스에서 분리된 복막 중성구는 아포토시스 감소 [75]를 보였으며, 대신 괴사성 세포 사멸을 겪었습니다 [73]. 이 비타민 C 결핍 중성구는 체외에서 대식세포에 의해 식균되지 않았으며, 체내 염증 부위에서 지속되었습니다 [73]. 또한, 패혈증 동물에 비타민 C를 투여하면 이 동물들의 폐 내 중성구 수가 감소했습니다 [74].

심각한 감염 환자의 중성구 아포토시스 감소는 대조군과 비교하여 다수의 연구에서 보고되었습니다 [165,166,167,168,169,170,171,172].

지연된 아포토시스는

질병의 중증도와 관련이 있으며,

패혈증 환자에게서 관찰되는 조직 손상 증가와 연관되어 있다고 추정됩니다 [173,174].

중증 감염 시 방출되는 미성숙 '밴드' 중성구는

아포토시스 저항성을 보이며

더 긴 수명을 가졌다는 것이 밝혀졌습니다 [157].

패혈증 환자의 혈장은 건강한 중성구의 아포토시스를 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 염증 조건 하에서 중성구의 체내 생존 증가가 염증성 사이토카인에 의해 유발되었음을 시사합니다 [165,174,175,176]. 흥미롭게도 고용량 비타민 C 투여는 암 환자에서 사이토카인 수치를 조절하는 것으로 나타났습니다 [177]. 이는 중증 감염 환자에서 아직 평가되지 않았지만, 비타민 C가 이러한 환자에서 중성구 기능을 조절하는 또 다른 메커니즘일 수 있습니다. 현재까지 중증 패혈증 환자에서 비타민 C 보충이 중성구 아포토시스에게 미치는 영향을 조사한 연구는 단 한 건뿐입니다 [178]. 패혈증 복부 수술 환자에게 하루 450mg의 비타민 C를 정맥 내 보충한 결과, caspase-3 단백질 수치가 감소했으며, 따라서 말초 혈액 중성구에서 항아포토시스 효과를 가질 것으로 추정되었습니다. 그러나 중성구의 활성화 후 caspase 활성과 아포토시스 수준은 평가되지 않았습니다. 또한 순환 중인 중성구는 염증 조직 부위에서의 중성구 활성화 상태를 반영하지 않을 수 있습니다. 명확히, 비타민 C가 중성구 아포토시스 및 염증 부위에서의 제거에 미치는 역할을 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

3.4. Neutrophil Necrosis and NETosis

Neutrophils that fail to undergo apoptosis instead undergo necrotic cell death (Figure 2). The subsequent release of toxic intracellular components, such as proteases, can cause extensive tissue damage [179,180]. One recently discovered form of neutrophil death has been termed NETosis. This results from the release of ‘neutrophil extracellular traps’ (NETs) comprising neutrophil DNA, histones, and enzymes [181]. Although NETs have been proposed to comprise a unique method of microbial killing [182,183], they have also been implicated in tissue damage and organ failure [184,185]. NET-associated histones can act as damage-associated molecular pattern proteins, activating the immune system and causing further damage [186]. Patients with sepsis, or who go on to develop sepsis, have significantly elevated levels of circulating cell-free DNA, which is thought to indicate NET formation [184,187].

Pre-clinical studies in vitamin C-deficient Gulo knockout mice indicated enhanced NETosis in the lungs of septic animals and increased circulating cell-free DNA [75]. The levels of these markers were attenuated in vitamin C sufficient animals or in deficient animals that were administered vitamin C (Table 1). The same investigators showed that in vitro supplementation of human neutrophils with vitamin C attenuated phorbol ester-induced NETosis [75]. Administration of gram doses of vitamin C to septic patients over four days, however, did not appear to decrease circulating cell-free DNA levels [188], although the duration of treatment may have been too short to see a sustained effect. It should be noted that cell-free DNA is not specific for neutrophil-derived DNA, as it may also derive from necrotic tissue; however, the association of neutrophil-specific proteins or enzymes, such as myeloperoxidase, with the DNA can potentially provide an indication of its source [184].

The transcription factor HIF-1α facilitates neutrophil survival at hypoxic loci through delaying apoptosis [189]. Interestingly, vitamin C is a cofactor for the iron-containing dioxygenase enzymes that regulate the levels and activity of HIF-1α [190]. These hydroxylase enzymes downregulate HIF-1α activity by facilitating degradation of constitutively expressed HIF-1α and decreasing binding of transcription coactivators. In vitamin C-deficient Gulo knockout mice, up-regulation of HIF-1α was observed under normoxic conditions, along with attenuated neutrophil apoptosis and clearance by macrophages [73]. HIF-1α has also been proposed as a regulator of NET generation by neutrophils [191], hence providing a potential mechanism by which vitamin C could downregulate NET generation by these cells [75].

3.4. 중성구 괴사 및 NETosis

아포토시스를 겪지 못한 중성구는

괴사성 세포 사멸(그림 2)을 겪습니다.

이후 프로테아제와 같은 독성 세포 내 성분의 방출은

광범위한 조직 손상을 유발할 수 있습니다[179,180].

최근에 발견된 중성구 사멸의 한 형태는

NETosis로 명명되었습니다.

이는 중성구 DNA, 히스톤, 효소로 구성된 '중성구 세포외 트랩'(NETs)의 방출로 인해 발생합니다[181].

NETs는 미생물 살상 메커니즘의 독특한 방법으로 제안되었지만[182,183],

조직 손상과 장기 기능 장애와도 연관되어 있습니다[184,185].

NET과 관련된 히스톤은 손

상 관련 분자 패턴 단백질로 작용하여 면역 시스템을 활성화시키고

추가적인 손상을 유발할 수 있습니다 [186].

패혈증 환자나 패혈증으로 진행되는 환자는

순환하는 세포 자유 DNA 수치가 현저히 증가하며,

이는 NET 형성을 나타내는 것으로 추정됩니다 [184,187].

비타민 C 결핍 Gulo 노크아웃 마우스에서의 전임상 연구는 패혈증 동물에서 폐의 NETosis 증가와 순환 세포 자유 DNA 수치 상승을 보여주었습니다 [75]. 이러한 지표의 수치는 비타민 C가 충분한 동물이나 비타민 C를 투여받은 결핍 동물에서 감소했습니다 (표 1). 동일한 연구진은 인간 중성구에 비타민 C를 체외에서 보충했을 때 포르볼 에스터 유발 NETosis가 감소함을 보여주었습니다 [75]. 그러나 패혈증 환자에게 4일 동안 그램 용량의 비타민 C를 투여한 결과, 순환 세포 자유 DNA 수준이 감소하지 않았습니다 [188], 치료 기간이 지속 효과를 관찰하기에는 너무 짧았을 수 있습니다. 세포 자유 DNA는 중성구 유래 DNA에 특이적이지 않으며, 괴사 조직에서도 유래할 수 있습니다. 그러나 중성구 특이적 단백질이나 효소(예: 마이엘로퍼옥시다제)와 DNA의 연관성은 그 출처를 추정하는 데 잠재적으로 유용할 수 있습니다[184].

전사 인자 HIF-1α는 저산소 환경에서 중성구 생존을 촉진하며, 이는 아포토시스 지연을 통해 이루어집니다[189]. 흥미롭게도 비타민 C는 HIF-1α의 수준과 활성을 조절하는 철 함유 디옥시게나제 효소의 코인자입니다 [190]. 이 하이드록시라제 효소는 CONSTITUTIVELY 발현된 HIF-1α의 분해를 촉진하고 전사 코액티베이터와의 결합을 감소시켜 HIF-1α 활성을 억제합니다. 비타민 C 결핍 Gulo 노크아웃 마우스에서 정상 산소 조건 하에서 HIF-1α의 발현이 증가했으며, 중성구 아포토시스 및 대식세포에 의한 제거가 감소되었습니다 [73]. HIF-1α는 중성구의 NET 생성 조절자로 제안되었으며 [191], 이는 비타민 C가 이러한 세포의 NET 생성을 억제하는 잠재적 메커니즘을 제공할 수 있음을 시사합니다 [75].

3.5. Lymphocyte Function

Like phagocytes, B- and T-lymphocytes accumulate vitamin C to high levels via SVCT [192,193]. The role of vitamin C within these cells is less clear, although antioxidant protection has been suggested [194]. In vitro studies have indicated that incubation of vitamin C with lymphocytes promotes proliferation [76,77], resulting in enhanced antibody generation [78], and also provides resistance to various cell death stimuli [195]. Furthermore, vitamin C appears to have an important role in developmental differentiation and maturation of immature T-cells (Table 1) [76,79]. Similar proliferative and differentiation/maturation effects have been observed with mature and immature natural killer cells, respectively [196].

Early studies in guinea pigs showed enhanced mitotic activity of isolated peripheral blood lymphocytes following intraperitoneal vitamin C treatment, and enhanced humoral antibody levels during immunization [82,83,84,85]. Although one human intervention study has reported positive associations between antibody levels (immunoglobulin (Ig)M, (Ig)G, (Ig)A) and vitamin C supplementation [85], another has not [62]. Instead, Anderson and coworkers showed that oral and intravenous supplementation of low gram doses of vitamin C to children with asthma and healthy volunteers enhanced lymphocyte transformation, an ex vivo measure of mitogen-induced proliferation and enlargement of T-lymphocytes (Table 1) [62,63,81]. Administration of vitamin C to elderly people was also shown to enhance ex vivo lymphocyte proliferation [80], a finding confirmed using combinations of vitamin C with vitamins A and/or E [148,197]. Exposure to toxic chemicals can affect lymphocyte function, and both natural killer cell activity and lymphocyte blastogenic responses to T- and B-cell mitogens were restored to normal levels following vitamin C supplementation [198]. Although the human studies mentioned above are encouraging, it is apparent that more human intervention studies are needed to confirm‎ these findings.

Recent research in wild-type and Gulo knockout mice indicated that parenteral administration of 200 mg/kg vitamin C modulated the immunosuppression of regulatory T-cells (Tregs) observed in sepsis [89]. Vitamin C administration enhanced Treg proliferation and inhibited the negative immunoregulation of Tregs by inhibiting the expression‎ of specific transcription factors, antigens, and cytokines [89]. The mechanisms involved likely rely on the gene regulatory effects of vitamin C [79,89,199,200]. For example, recent research has implicated vitamin C in epigenetic regulation through its action as a cofactor for the iron-containing dioxygenases which hydroxylate methylated DNA and histones [22,201]. The ten-eleven translocation (TET) enzymes hydroxylate methylcytosine residues, which may act as epigenetic marks in their own right, and also facilitate removal of the methylated residues, an important process in epigenetic regulation [202]. Preliminary evidence indicates that vitamin C can regulate T-cell maturation via epigenetic mechanisms involving the TETs and histone demethylation [79,199,200]. It is likely that the cell signaling and gene regulatory functions of vitamin C, via regulation of transcription factors and epigenetic marks, play major roles in its immune-regulating functions.

3.5. 림프구 기능

포식세포와 마찬가지로 B- 및 T-림프구는

SVCT를 통해 비타민 C를 고농도로 축적합니다 [192,193].

이 세포 내에서의 비타민 C의 역할은 명확하지 않지만,

항산화 보호 효과가 제안되었습니다 [194].

체외 연구에서 비타민 C와 림프구의 배양은 증식을 촉진합니다 [76,77],

항체 생성을 증가시킵니다 [78],

그리고 다양한 세포 사멸 자극에 대한 저항성을 제공합니다 [195].

또한 비타민 C는

미성숙 T 세포의 발달적 분화 및 성숙에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다(표 1) [76,79].

성숙한 및 미성숙 자연살해 세포에서 각각 유사한 증식 및 분화/성숙 효과가 관찰되었습니다 [196].

기니피그를 대상으로 한 초기 연구에서 복강 내 비타민 C 투여 후 분리된 말초 혈액 림프구의 분열 활동이 증가했으며, 면역화 과정에서 체액성 항체 수준이 향상되었습니다 [82,83,84,85]. 그러나 인간 대상 개입 연구 중 하나는 항체 수준(면역글로불린 (Ig)M, (Ig)G, (Ig)A)과 비타민 C 보충 사이의 긍정적 연관성을 보고했지만 [85], 다른 연구에서는 그렇지 않았습니다 [62]. 반면, Anderson과 동료들은 천식 환자와 건강한 자원자에게 저용량 비타민 C를 경구 및 정맥 투여했을 때 림프구 변형이 증가했으며, 이는 T-림프구의 증식 및 확대를 측정하는 체외 실험 지표입니다(표 1) [62,63,81]. 노인들에게 비타민 C를 투여한 연구에서도 체외 림프구 증식이 향상되었다는 결과가 나왔으며 [80], 이 결과는 비타민 C와 비타민 A 및/또는 E의 조합을 사용한 연구에서도 확인되었습니다 [148,197]. 독성 화학물질에 노출되면 림프구 기능이 영향을 받을 수 있으며, 비타민 C 보충 후 자연살해 세포 활동과 T- 및 B-세포 미토겐에 대한 림프구 블라스토제닉 반응이 정상 수준으로 회복되었습니다 [198]. 위에서 언급된 인간 연구는 장려되지만, 이러한 결과를 확인하기 위해 추가적인 인간 개입 연구가 필요하다는 것이 명백합니다.

야생형 및 Gulo 결손 마우스에서 진행된 최근 연구는 200 mg/kg의 비타민 C 정맥 투여가 패혈증에서 관찰된 조절 T 세포(Tregs)의 면역 억제를 조절한다는 것을 보여주었습니다 [89]. 비타민 C 투여는 Treg 증식을 촉진하고 특정 전사 인자, 항원, 사이토카인의 발현을 억제함으로써 Treg의 음성 면역 조절을 억제했습니다 [89]. 이러한 메커니즘은 비타민 C의 유전자 조절 효과에 의존할 가능성이 높습니다 [79,89,199,200]. 예를 들어, 최근 연구는 비타민 C가 철을 함유한 디옥시게나아제(철을 함유한 디옥시게나아제)의 보조인자로 작용하여 메틸화된 DNA와 히스톤을 하이드록실화함으로써 에피제네틱 조절에 관여한다는 것을 보여주었습니다 [22,201]. 텐-일레븐 트랜스포지션(TET) 효소는 메틸시토신 잔기를 하이드록실화하며, 이는 자체적으로 에피제네틱 표지로 작용할 수 있으며, 메틸화된 잔기의 제거를 촉진하는 중요한 과정인 에피제네틱 조절에 기여합니다 [202]. 초기 증거는 비타민 C가 TET와 히스톤 탈메틸화를 통해 T세포 성숙을 에피제네틱 메커니즘으로 조절할 수 있음을 시사합니다 [79,199,200]. 비타민 C의 세포 신호전달 및 유전자 조절 기능은 전사 인자 및 에피제네틱 표지의 조절을 통해 면역 조절 기능에 주요 역할을 할 가능성이 높습니다.

3.6. Inflammatory Mediators

Cytokines are important cell signaling molecules secreted by a variety of immune cells, both innate and adaptive, in response to infection and inflammation [1]. They comprise a broad range of molecules, including chemokines, interferons (IFNs), ILs, lymphokines, and TNFs, which modulate both humoral and cell-based immune responses, and regulate the maturation, growth, and responsiveness of specific cell populations. Cytokines can elicit pro-inflammatory or anti-inflammatory responses, and vitamin C appears to modulate systemic and leukocyte-derived cytokines in a complex manner.

Incubation of vitamin C with peripheral blood lymphocytes decreased lipopolysaccharide (LPS)-induced generation of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IFN-γ, and increased anti-inflammatory IL-10 production, while having no effect on IL-1β levels [77]. Furthermore, in vitro addition of vitamin C to peripheral blood monocytes isolated from pneumonia patients decreased the generation of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 [86]. However, another study found that in vitro treatment of peripheral blood monocytes with vitamin C and/or vitamin E enhanced LPS-stimulated TNF-α generation, but did not affect IL-1β generation [87]. Furthermore, incubation of vitamin C with virus-infected human and murine fibroblasts enhanced generation of antiviral IFN [91,92,93]. Supplementation of healthy human volunteers with 1 g/day vitamin C (with and without vitamin E) was shown to enhance peripheral blood mononuclear cell-derived IL-10, IL-1, and TNF-α following stimulation with LPS [87,94]. Thus, the effect of vitamin C on cytokine generation appears to depend on the cell type and/or the inflammatory stimulant. Recent research has indicated that vitamin C treatment of microglia, resident myeloid-derived macrophages in the central nervous system, attenuates activation of the cells and synthesis of the pro-inflammatory cytokines TNF, IL-6, and IL-1β [90]. This is indicative of an anti-inflammatory phenotype.

Preclinical studies using Gluo knockout mice have highlighted the cytokine-modulating effects of vitamin C. Vitamin C-deficient Gulo knockout mice infected with influenza virus showed enhanced synthesis of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-1α/β in their lungs, and decreased production of the anti-viral cytokine IFN-α/β [88]. Administration of vitamin C to Gulo mice with polymicrobial peritonitis resulted in decreased synthesis of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-1β by isolated neutrophils [75]. Another study in septic Gulo mice administered 200 mg/kg parenteral vitamin C has shown decreased secretion of the inhibitory cytokines TGF-β and IL-10 by Tregs [89]. In this study, attenuated IL-4 secretion and augmented IFN-γ secretion was also observed, suggesting immune-modulating effects of vitamin C in sepsis. Overall, vitamin C appears to normalize cytokine generation, likely through its gene-regulating effects.

Histamine is an immune mediator produced by basophils, eosinophils, and mast cells during the immune response to pathogens and stress. Histamine stimulates vasodilation and increased capillary permeability, resulting in the classic allergic symptoms of runny nose and eyes. Studies using guinea pigs, a vitamin C-requiring animal model, have indicated that vitamin C depletion is associated with enhanced circulating histamine levels, and that supplementation of the animals with vitamin C resulted in decreased histamine levels [56,95,96,97,98]. Enhanced histamine generation was found to increase the utilization of vitamin C in these animals [96]. Consistent with the animal studies, human intervention studies with oral vitamin C (125 mg/day to 2 g/day) and intravenous vitamin C (7.5 g infusion) have reported decreased histamine levels [61,99,100,101], which was more apparent in patients with allergic compared with infectious diseases [101]. Although vitamin C has been proposed to ‘detoxify’ histamine [96,97], the precise mechanisms responsible for the in vivo decrease in histamine levels following vitamin C administration are currently unknown. Furthermore, effects of vitamin C supplementation on histamine levels are not observed in all studies [203].

3.6. 염증 매개체

사이토킨은

감염 및 염증에 반응하여

선천적 및 적응성 면역 세포에서 분비되는 중요한 세포 신호 전달 분자입니다 [1].

이들은 케모킨, 인터페론(IFNs), ILs, 림프킨, TNFs 등 다양한 분자로 구성되며,

체액성 및 세포 기반 면역 반응을 조절하고 특정 세포 집단의 성숙, 성장, 반응성을 조절합니다.

사이토카인은 염증 촉진 또는 억제 반응을 유발할 수 있으며,

비타민 C는 복잡한 방식으로 체내 및 백혈구 유래 사이토카인을 조절하는 것으로 나타났습니다.

비타민 C와 말초 혈액 림프구를 함께 배양했을 때,

염증 촉진 사이토카인 TNF-α와 IFN-γ의 생성량이 감소했으며,

염증 억제 사이토카인 IL-10의 생산량이 증가했지만,

IL-1β 수준에는 영향을 미치지 않았습니다 [77].

또한, 폐렴 환자로부터 분리된 말초 혈액 단핵구에 비타민 C를 체외에서 추가했을 때 염증성 사이토킨 TNF-α와 IL-6의 생성이 감소했습니다 [86]. 그러나 다른 연구에서는 비타민 C와/또는 비타민 E로 말초 혈액 단핵구를 체외에서 처리했을 때 LPS 자극에 의한 TNF-α 생성이 증가했지만, IL-1β 생성에 영향을 미치지 않았습니다 [87]. 또한, 비타민 C와 바이러스에 감염된 인간 및 마우스 섬유아세포를 배양했을 때 항바이러스성 IFN의 생성량이 증가했습니다 [91,92,93]. 건강한 인간 자원자에게 비타민 C 1g/일 (비타민 E 유무에 관계없이)을 보충했을 때, LPS 자극 후 말초 혈액 단핵구에서 유래한 IL-10, IL-1, 및 TNF-α의 생성량이 증가했습니다 [87,94]. 따라서 비타민 C의 사이토킨 생성 효과는 세포 유형과/또는 염증 자극제에 따라 달라지는 것으로 보입니다. 최근 연구에서는 중추 신경계에 존재하는 상주 골수 유래 대식세포인 미세아교세포에 비타민 C를 투여했을 때 세포 활성화와 염증성 사이토킨 TNF, IL-6, IL-1β의 합성이 억제되었다고 보고되었습니다 [90]. 이는 항염증성 표현형을 나타냅니다.

Gluo 결핍 마우스를 사용한 전임상 연구는 비타민 C의 사이토킨 조절 효과를 강조했습니다. 비타민 C 결핍 Gulo 결핍 마우스가 인플루엔자 바이러스에 감염되자 폐에서 염증성 사이토킨 TNF-α 및 IL-1α/β의 합성이 증가했으며, 항바이러스성 사이토킨 IFN-α/β의 생산이 감소했습니다 [88]. 다균성 복막염을 가진 Gulo 마우스에 비타민 C를 투여한 결과, 분리된 중성구에서 염증성 사이토킨 TNF-α와 IL-1β의 합성이 감소했습니다 [75]. 또 다른 연구에서 패혈증 Gulo 마우스에 200 mg/kg의 정맥 내 비타민 C를 투여한 결과, Tregs에서 억제성 사이토킨 TGF-β와 IL-10의 분비가 감소했습니다 [89]. 이 연구에서는 IL-4 분비 감소와 IFN-γ 분비 증가도 관찰되어 비타민 C의 패혈증에 대한 면역 조절 효과가 시사되었습니다. 전반적으로 비타민 C는 유전자 조절 효과를 통해 사이토킨 생성을 정상화하는 것으로 보입니다.

히스타민은 병원체나 스트레스에 대한 면역 반응 시 기저구, 호산구, 비만세포에서 생성되는 면역 매개체입니다. 히스타민은 혈관 확장 및 모세혈관 투과성 증가를 유발하여 콧물과 눈물 흘림과 같은 전형적인 알레르기 증상을 유발합니다. 비타민 C가 필수적인 동물 모델인 기니피그를 대상으로 한 연구에서 비타민 C 결핍이 혈중 히스타민 수치 증가와 연관되었으며, 비타민 C 보충이 히스타민 수치를 감소시켰다는 결과가 보고되었습니다 [56,95,96,97,98]. 히스타민 생성 증가가 이 동물들에서 비타민 C 이용률을 증가시킨다는 것이 확인되었습니다 [96]. 동물 연구와 일치하게, 구강 비타민 C (125 mg/일에서 2 g/일) 및 정맥 내 비타민 C (7.5 g 주입)를 투여한 인간 개입 연구에서 히스타민 수치가 감소했다는 보고가 있습니다 [61,99,100,101], 이는 감염성 질환 환자보다 알레르기 질환 환자에서 더 명확했습니다 [101]. 비타민 C가 히스타민을 '해독'한다는 제안이 있지만 [96,97], 비타민 C 투여 후 체내 히스타민 수치 감소의 정확한 메커니즘은 현재 알려지지 않았습니다. 또한, 비타민 C 보충이 히스타민 수치에 미치는 영향은 모든 연구에서 관찰되지 않았습니다 [203].

4. Vitamin C Insufficiency Conditions

Numerous environmental and health conditions can have an impact on vitamin C status. In this section we discuss examples which also have a link with impaired immunity and increased susceptibility to infection. For example, exposure to air pollution containing oxidants, such as ozone and nitrogen dioxide, can upset the oxidant-antioxidant balance within the body and cause oxidative stress [204]. Oxidative stress can also occur if antioxidant defenses are impaired, which may be the case when vitamin C levels are insufficient [205]. Air pollution can damage respiratory tract lining fluid and increase the risk of respiratory disease, particularly in children and the elderly [204,206] who are at risk of both impaired immunity and vitamin C insufficiency [14,204]. Vitamin C is a free-radical scavenger that can scavenge superoxide and peroxyl radicals, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, and oxidant air pollutants [207,208]. The antioxidant properties of vitamin C enable it to protect lung cells exposed to oxidants and oxidant-mediated damage caused by various pollutants, heavy metals, pesticides, and xenobiotics [204,209].

Tobacco smoke is an underestimated pollutant in many parts of the world. Both smokers and passive smokers have lower plasma and leukocyte vitamin C levels than non-smokers [10,210,211], partly due to increased oxidative stress and to both a lower intake and a higher metabolic turnover of vitamin C compared to non-smokers [10,211,212,213]. Mean serum concentrations of vitamin C in adults who smoke have been found to be one-third lower than those of non-smokers, and it has been recommended that smokers should consume an additional 35 mg/day of vitamin C to ensure there is sufficient ascorbic acid to repair oxidant damage [10,14]. Vitamin C levels are also lower in children and adolescents exposed to environmental tobacco smoke [214]. Research in vitamin C-deficient guinea pigs exposed to tobacco smoke has indicated that vitamin C can protect against protein damage and lipid peroxidation [213,215]. In passive smokers exposed to environmental tobacco smoke, vitamin C supplementation significantly reduced plasma F2-isoprostane concentrations, a measure of oxidative stress [216]. Tobacco use increases susceptibility to bacterial and viral infections [217,218], in which vitamin C may play a role. For example, in a population-based study the risk of developing obstructive airways disease was significantly higher in those with the lowest plasma vitamin C concentrations (26 µmol/L) compared to never smokers, a risk that decreased with increasing vitamin C concentration [219].

Individuals with diabetes are at greater risk of common infections, including influenza, pneumonia, and foot infections, which are associated with increased morbidity and mortality [220,221]. Several immune-related changes are observed in obesity that contribute towards the development of type 2 diabetes. A major factor is persistent low-grade inflammation of adipose tissue in obese subjects, which plays a role in the progression to insulin resistance and type 2 diabetes, and which is not present in the adipose tissue of lean subjects [222,223]. The adipose tissue is infiltrated by pro-inflammatory macrophages and T-cells, leading to the accumulation of pro-inflammatory cytokines such as interleukins and TNF-α [224,225]. A decrease in plasma vitamin C levels has been observed in studies of type 2 diabetes [18,226], and a major cause of increased need for vitamin C in type 2 diabetes is thought to be the high level of oxidative stress caused by hyperglycemia [10,227,228]. Inverse correlations have been reported between plasma vitamin C concentrations and the risk of diabetes, hemoglobin A1c concentrations (an index of glucose tolerance), fasting and postprandial blood glucose, and oxidative stress [219,229,230,231,232]. Meta-analysis of interventional studies has indicted that supplementation with vitamin C can improve glycemic control in type 2 diabetes [233].

Elderly people are particularly susceptible to infections due to immunosenescence and decreased immune cell function [234]. For example, common viral infections such as respiratory illnesses, that are usually self-limiting in healthy young people, can lead to the development of complications such as pneumonia, resulting in increased morbidity and mortality in elderly people. A lower mean vitamin C status has been observed in free-living or institutionalized elderly people, indicated by lowered plasma and leukocyte concentrations [10,235,236], which is of concern because low vitamin C concentrations (<17 µmol/L) in older people (aged 75–82 years) are strongly predictive of all-cause mortality [237]. Acute and chronic diseases that are preval‎ent in this age group may also play an important part in the reduction of vitamin C reserves [238,239,240]. Institutionalization in particular is an aggravating factor in this age group, resulting in even lower plasma vitamin C levels than in non-institutionalized elderly people. It is noteworthy that elderly hospitalized patients with acute respiratory infections have been shown to fare significantly better with vitamin C supplementation than those not receiving the vitamin [241]. Decreased immunological surveillance in individuals older than 60 years also results in greater risk of cancer, and patients with cancer, particularly those undergoing cancer treatments, have compromised immune systems, decreased vitamin C status, and enhanced risk of developing sepsis [242,243]. Hospitalized patients, in general, have lower vitamin C status than the general population [244].

4. 비타민 C 결핍 상태

다양한 환경적 및 건강 상태가 비타민 C 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 섹션에서는 면역 기능 저하와 감염 위험 증가와 연관된 사례를 논의합니다. 예를 들어, 오존과 이산화질소와 같은 산화제를 포함한 대기 오염에 노출되면 체내 산화-항산화 균형이 깨져 산화 스트레스가 발생할 수 있습니다 [204]. 항산화 방어 체계가 약화될 경우에도 산화 스트레스가 발생할 수 있으며, 이는 비타민 C 부족 시 발생할 수 있습니다 [205]. 대기 오염은 호흡기 점막 액체를 손상시키고 호흡기 질환 위험을 증가시킬 수 있으며, 특히 면역 기능 저하와 비타민 C 부족 위험이 높은 어린이와 노인에서 더 두드러집니다 [204,206] [14,204]. 비타민 C는 슈퍼옥사이드와 페록실 라디칼, 과산화수소, 히포클로러스산, 산화성 대기 오염물질을 제거하는 자유 라디칼 제거제입니다 [207,208]. 비타민 C의 항산화 특성은 다양한 오염물질, 중금속, 농약, 외래물질에 의해 유발된 산화제 및 산화제 매개 손상으로부터 폐 세포를 보호합니다 [204,209].

담배 연기는 세계 많은 지역에서 과소평가된 오염물질입니다. 흡연자와 비흡연자 모두에서 혈장 및 백혈구 비타민 C 수치가 비흡연자보다 낮으며 [10,210,211], 이는 부분적으로 증가된 산화 스트레스와 비타민 C의 섭취량 감소 및 대사 속도 증가 때문으로 추정됩니다 [10,211,212,213]. 흡연자의 성인 혈청 비타민 C 농도는 비흡연자보다 약 3분의 1 낮으며, 흡연자는 산화 손상을 복구하기 위해 충분한 아스코르브산을 공급하기 위해 하루 35mg의 추가 비타민 C 섭취가 권장됩니다 [10,14]. 환경 담배 연기에 노출된 어린이와 청소년의 비타민 C 수치도 낮습니다 [214]. 비타민 C 결핍 상태의 담배 연기에 노출된 기니피그 연구에서 비타민 C가 단백질 손상과 지질 과산화로부터 보호하는 효과가 확인되었습니다 [213,215]. 환경 담배 연기에 노출된 수동 흡연자에서 비타민 C 보충은 산화 스트레스 지표인 혈장 F2-이소프로스탄 농도를 유의미하게 감소시켰습니다 [216]. 담배 사용은 세균 및 바이러스 감염에 대한 취약성을 증가시키며 [217,218], 이 과정에서 비타민 C가 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 인구 기반 연구에서 혈장 비타민 C 농도가 가장 낮은 그룹(26 µmol/L)은 비흡연자에 비해 폐쇄성 호흡기 질환 발병 위험이 유의미하게 높았으며, 이 위험은 비타민 C 농도가 증가함에 따라 감소했습니다 [219].

당뇨병 환자는 인플루엔자, 폐렴, 발 감염 등 일반적인 감염 질환에 더 취약하며, 이는 사망률과 morbidities 증가와 연관되어 있습니다 [220,221]. 비만에서는 제2형 당뇨병 발병에 기여하는 여러 면역 관련 변화가 관찰됩니다. 주요 요인은 비만 환자의 지방 조직에서 지속되는 만성 염증으로, 이는 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병의 진행에 역할을 하며, 체중이 정상인 환자의 지방 조직에서는 관찰되지 않습니다 [222,223]. 지방 조직에는 염증 유발성 대식세포와 T세포가 침투하여 인터루킨과 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 축적을 유발합니다 [224,225]. 제2형 당뇨병 연구에서 혈장 비타민 C 수치가 감소한 것이 관찰되었으며 [18,226], 제2형 당뇨병에서 비타민 C 필요량 증가의 주요 원인은 고혈당으로 인한 높은 산화 스트레스 수준으로 추정됩니다 [10,227,228]. 혈장 비타민 C 농도와 당뇨병 위험, 헤모글로빈 A1c 농도(당뇨병 조절 지표), 공복 및 식후 혈당, 산화 스트레스 사이의 역상관 관계가 보고되었습니다 [219,229,230,231,232]. 개입 연구의 메타분석은 비타민 C 보충이 제2형 당뇨병의 혈당 조절을 개선할 수 있음을 시사했습니다 [233].

노인은 면역 노화 및 면역 세포 기능 저하로 인해 감염에 특히 취약합니다 [234]. 예를 들어, 건강한 젊은 사람에서는 일반적으로 자연적으로 회복되는 호흡기 질환과 같은 일반적인 바이러스 감염이 노인에서는 폐렴과 같은 합병증으로 발전해 사망률과 morbidities를 증가시킬 수 있습니다. 자유 생활 또는 시설 거주 노인에서 평균 비타민 C 수치가 낮게 관찰되었으며, 이는 혈장 및 백혈구 농도 감소로 나타났습니다 [10,235,236]. 이는 노인(75–82세)에서 비타민 C 농도(<17 µmol/L)가 모든 원인 사망률과 강하게 연관되어 있기 때문에 우려됩니다 [237]. 이 연령층에서 흔히 발생하는 급성 및 만성 질환도 비타민 C 저장량 감소에 중요한 역할을 할 수 있습니다[238,239,240]. 특히 요양 시설 입소는 이 연령층에서 혈장 비타민 C 농도가 비요양 시설 거주 노인보다 더 낮아지는 악화 요인으로 작용합니다. 급성 호흡기 감염을 겪은 입원 노인 환자는 비타민 C 보충을 받은 경우 받지 않은 경우보다 유의미하게 더 좋은 결과를 보였다는 점은 주목할 만합니다 [241]. 60세 이상 개인의 면역 감시 기능 저하는 암 위험 증가로 이어지며, 특히 암 치료를 받는 환자는 면역 체계가 약화되고 비타민 C 상태가 저하되며 패혈증 발병 위험이 증가합니다 [242,243]. 일반적으로 입원 환자는 일반 인구보다 비타민 C 상태가 낮습니다 [244].

5. Vitamin C and Infection

A major symptom of the vitamin C deficiency disease scurvy is the marked susceptibility to infections, particularly of the respiratory tract, with pneumonia being one of the most frequent complications of scurvy and a major cause of death [7]. Patients with acute respiratory infections, such as pulmonary tuberculosis and pneumonia, have decreased plasma vitamin C concentrations relative to control subjects [245]. Administration of vitamin C to patients with acute respiratory infections returns their plasma vitamin C levels to normal and ameliorates the severity of the respiratory symptoms [246]. Cases of acute lung infections have shown rapid clearance of chest X-rays following administration of intravenous vitamin C [247,248]. This vitamin C-dependent clearance of neutrophils from infected lungs could conceivably be due to enhanced apoptosis and subsequent phagocytosis and clearance of the spent neutrophils by macrophages [73]. Pre-clinical studies of animals with sepsis-induced lung injury have indicated that vitamin C administration can increase alveolar fluid clearance, enhance bronchoalveolar epithelial barrier function, and attenuate sequestration of neutrophils [74], all essential factors for normal lung function.

Meta-analysis has indicated that vitamin C supplementation with doses of 200 mg or more daily is effective in ameliorating the severity and duration of the common cold, and the incidence of the common cold if also exposed to physical stress [249]. Supplementation of individuals who had an inadequate vitamin C status (i.e., <45 μmol/L) also decreased the incidence of the common cold [203]. Surprisingly, few studies have assessed vitamin C status during the common cold [250]. Significant decreases in both leukocyte vitamin C levels, and urinary excretion of the vitamin, have been reported to occur during common cold episodes, with levels returning to normal following the infection [251,252,253,254]. These changes indicate that vitamin C is utilized during the common cold infection. Administration of gram doses of vitamin C during the common cold episode ameliorated the decline in leukocyte vitamin C levels, suggesting that administration of vitamin C may be beneficial for the recovery process [251].

Beneficial effects of vitamin C on recovery have been noted in pneumonia. In elderly people hospitalized because of pneumonia, who were determined to have very low vitamin C levels, administration of vitamin C reduced the respiratory symptom score in the more severe patients [246]. In other pneumonia patients, low-dose vitamin C (0.25–0.8 g/day) reduced the hospital stay by 19% compared with no vitamin C supplementation, whereas the higher-dose group (0.5–1.6 g/day) reduced the duration by 36% [255]. There was also a positive effect on the normalization of chest X-ray, temperature, and erythrocyte sedimentation rate [255]. Since prophylactic vitamin C administration also appears to decrease the risk of developing more serious respiratory infections, such as pneumonia [256], it is likely that the low vitamin C levels observed during respiratory infections are both a cause and a consequence of the disease.

5. 비타민 C와 감염

비타민 C 결핍 질환인 괴혈병의 주요 증상은 감염에 대한 현저한 취약성으로, 특히 호흡기 감염이 흔하며, 폐렴은 괴혈병의 가장 흔한 합병증 중 하나이자 주요 사망 원인입니다 [7]. 급성 호흡기 감염 환자(예: 폐결핵, 폐렴)는 대조군에 비해 혈장 비타민 C 농도가 낮습니다 [245]. 급성 호흡기 감염 환자에게 비타민 C를 투여하면 혈장 비타민 C 수치가 정상으로 회복되며 호흡기 증상의 심각도가 완화됩니다 [246]. 급성 폐 감염 환자는 정맥 내 비타민 C 투여 후 흉부 X-선 소견이 빠르게 개선되었습니다 [247,248]. 이 비타민 C에 의존적인 감염된 폐에서의 중성구 제거는 중성구의 증식 억제와 이후 대식세포에 의한 중성구의 식균 작용 및 제거로 인해 발생할 수 있습니다 [73]. 패혈증으로 인한 폐 손상을 가진 동물 모델의 전임상 연구에서 비타민 C 투여는 폐포 액체 제거를 증가시키고, 기관지폐포 상피 장벽 기능을 강화하며, 중성구의 축적을 완화시키는 것으로 나타났습니다 [74], 이는 정상적인 폐 기능에 필수적인 요인들입니다.

메타분석 결과, 하루 200mg 이상의 비타민 C 보충은 일반 감기의 심각성과 지속 기간을 완화하며, 신체적 스트레스에 노출된 경우 감기 발생률을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [249]. 비타민 C 상태가 부족(즉, <45 μmol/L)인 개인에게 보충을 제공한 경우 감기 발생률도 감소했습니다 [203]. 놀랍게도 일반 감기 기간 중 비타민 C 상태를 평가한 연구는 거의 없습니다 [250]. 일반 감기 발병 시 백혈구 비타민 C 수치와 비타민 배설량이 유의미하게 감소했으며, 감염 후 정상 수준으로 회복되었다는 보고가 있습니다 [251,252,253,254]. 이러한 변화는 비타민 C가 일반 감기 감염 시 활용된다는 것을 시사합니다. 감기 발병 기간 동안 그램 단위의 비타민 C 투여는 백혈구 비타민 C 수치의 감소세를 완화시켰으며, 이는 비타민 C 투여가 회복 과정에 유익할 수 있음을 시사합니다 [251].

비타민 C의 회복에 대한 유익한 효과는 폐렴에서도 관찰되었습니다. 폐렴으로 입원된 노인 중 비타민 C 수치가 매우 낮은 환자에게 비타민 C를 투여한 결과, 증상이 더 심각한 환자의 호흡기 증상 점수가 감소했습니다 [246]. 다른 폐렴 환자에서 저용량 비타민 C(0.25–0.8 g/일)는 비타민 C 보충을 받지 않은 그룹에 비해 입원 기간을 19% 단축시켰으며, 고용량 그룹(0.5–1.6 g/일)은 기간을 36% 단축시켰습니다 [255]. 흉부 X선 소견, 체온, 적혈구 침강 속도의 정상화에도 긍정적인 효과가 있었습니다 [255]. 예방적 비타민 C 투여는 폐렴과 같은 더 심각한 호흡기 감염의 위험을 감소시키는 것으로도 나타났기 때문에 [256], 호흡기 감염 시 관찰되는 낮은 비타민 C 수치는 질병의 원인과 결과 모두일 가능성이 있습니다.

6. Conclusions

Overall, vitamin C appears to exert a multitude of beneficial effects on cellular functions of both the innate and adaptive immune system. Although vitamin C is a potent antioxidant protecting the body against endogenous and exogenous oxidative challenges, it is likely that its action as a cofactor for numerous biosynthetic and gene regulatory enzymes plays a key role in its immune-modulating effects. Vitamin C stimulates neutrophil migration to the site of infection, enhances phagocytosis and oxidant generation, and microbial killing. At the same time, it protects host tissue from excessive damage by enhancing neutrophil apoptosis and clearance by macrophages, and decreasing neutrophil necrosis and NETosis. Thus, it is apparent that vitamin C is necessary for the immune system to mount and sustain an adequate response against pathogens, whilst avoiding excessive damage to the host.

Vitamin C appears to be able to both prevent and treat respiratory and systemic infections by enhancing various immune cell functions. Prophylactic prevention of infection requires dietary vitamin C intakes that provide at least adequate, if not saturating plasma levels (i.e., 100–200 mg/day), which optimize cell and tissue levels. In contrast, treatment of established infections requires significantly higher (gram) doses of the vitamin to compensate for the increased metabolic demand.

Epidemiological studies indicate that hypovitaminosis C is still relatively common in Western populations, and vitamin C deficiency is the fourth leading nutrient deficiency in the United States. Reasons include reduced intake combined with limited body stores. Increased needs occur due to pollution and smoking, fighting infections, and diseases with oxidative and inflammatory components, e.g., type 2 diabetes, etc. Ensuring adequate intake of vitamin C through the diet or via supplementation, especially in groups such as the elderly or in individuals exposed to risk factors for vitamin C insufficiency, is required for proper immune function and resistance to infections.

6. 결론
전체적으로 비타민 C는 선천적 및 적응성 면역 체계의 세포 기능에 다양한 유익한 효과를 미치는 것으로 나타났습니다. 비타민 C는 내인성 및 외인성 산화 스트레스로부터 신체를 보호하는 강력한 항산화제이지만, 다양한 생합성 및 유전자 조절 효소의 보조인자로서의 역할이 면역 조절 효과에 핵심적인 역할을 할 가능성이 높습니다. 비타민 C는 감염 부위로의 중성구 이동을 촉진하며, 식작용과 산화물질 생성을 강화하고 미생물 살균을 촉진합니다. 동시에, 중성구의 과도한 손상을 방지하기 위해 중성구의 아포토시스 및 대식세포에 의한 제거를 촉진하고, 중성구의 괴사 및 NETosis를 감소시킵니다. 따라서 비타민 C는 병원체에 대한 적절한 면역 반응을 유발하고 유지하는 동시에 호스트 조직의 과도한 손상을 방지하는 데 필수적임을 알 수 있습니다.

비타민 C는 다양한 면역 세포 기능을 강화함으로써 호흡기 및 전신 감염을 예방하고 치료하는 데 효과적입니다. 감염 예방을 위한 예방적 조치로는 적어도 충분한(포화 수준에 가까운) 혈장 농도(즉, 100–200 mg/일)를 유지할 수 있는 식이 비타민 C 섭취가 필요합니다. 반면, 이미 발생한 감염의 치료에는 증가된 대사 요구량을 보상하기 위해 훨씬 높은(그램 단위) 비타민 C 투여량이 필요합니다.

역학 연구에 따르면 서구 인구에서 비타민 C 결핍증은 여전히 상대적으로 흔하며, 미국에서는 비타민 C 결핍이 네 번째로 흔한 영양소 결핍입니다. 원인으로는 섭취량 감소와 신체 저장량 부족이 결합된 경우가 많습니다. 오염, 흡연, 감염과의 싸움, 산화 및 염증 성분을 가진 질환(예: 제2형 당뇨병 등)으로 인해 필요량이 증가합니다. 특히 노인이나 비타민 C 결핍 위험 요인에 노출된 개인과 같은 그룹에서 식이 또는 보충제를 통해 비타민 C의 충분한 섭취를 확보하는 것은 적절한 면역 기능과 감염 저항성을 유지하기 위해 필수적입니다.

Acknowledgments

Thanks are given to Mark Hampton for critically reviewing the manuscript and Deborah Nock (Medical WriteAway, Norwich, UK) for medical writing support and editorial assistance on behalf of Bayer Consumer Care Ltd. A.C.C. is the recipient of a Health Research Council of New Zealand Sir Charles Hercus Health Research Fellowship.

Author Contributions

A.C.C. and S.M. conceived and wrote the review, and A.C.C. had primary responsibility for the final content.

Conflicts of Interest

S.M. is employed by Bayer Consumer Care Ltd., a manufacturer of multivitamins, and wrote the section on ‘Vitamin C insufficiency conditions’. A.C.C. has received funding, as a Key Opinion Leader, from Bayer Consumer Care Ltd.

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