어딘가 저리고 마비가 있을 때 peripheral neuropathy 감별법 2020 최신 논문

[문형철]

팔 또는 다리가 저리고 마비가 있을 때 감별 순서

1. 중추신경(brain, spinal cord --> CNS) 질환인가?

    말초신경(peripheral nerve) 질환인가? 

    근육질환인가? 

    건반사 검사 --> 항진이면 중추신경질환(ALS 루게릭병 항진)

                       --> 저하되면 말초신경질환, 근육질환(중증 근무력증, 근디스트로피)

2. 중추신경 질환 --> 별도로 분류

3. 말초신경 질환 -- 이 논문의 주제..

감각 장애 파란

운동 장애 빨간색

감각-운동 장애 마젠타색

통증 및/또는 자율 신경 기능 장애 녹색 선.

자세 감각 상실 갈색.

• Standard operating procedure
• Open access
• Published: 15 July 2020

Diagnosis of peripheral neuropathy

• Helmar C. Lehmann, 
• Gilbert Wunderlich, 
• Gereon R. Fink & 
• Claudia Sommer 

Neurological Research and Practice volume 2, Article number: 20 (2020) Cite this article

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Abstract

Introduction

Peripheral neuropathy represents a spectrum of diseases with different etiologies. The most common causes are diabetes, exposure to toxic substances including alcohol and chemotherapeutics, immune-mediated conditions, and gene mutations. A thorough workup including clinical history and examination, nerve conduction studies, and comprehensive laboratory tests is warranted to identify treatable causes.

First steps

The variability of symptoms allows distinguishing characteristic clinical phenotypes of peripheral neuropathy that should be recognized in order to stratify the diagnostic workup accordingly. Nerve conduction studies are essential to determine the phenotype (axonal versus demyelinating) and severity. Laboratory tests, including genetic testing, CSF examination, nerve imaging, and nerve biopsy, represent additional clinical tests that can be useful in specific clinical scenarios.

Comments

We propose a flow chart based on five common basic clinical patterns of peripheral neuropathy. Based on these five clinical phenotypes, we suggest differential diagnostic pathways in order to establish the underlying cause.

Conclusions

The recognition of characteristic clinical phenotypes combined with nerve conduction studies allows pursuing subsequent diagnostic pathways that incorporate nerve conduction studies and additional diagnostic tests. This two-tiered approach promises higher yield and better cost-effectiveness in the diagnostic workup in patients with peripheral neuropathy.

초록

서론

말초 신경병증은

다양한 원인을 가진 질환의 스펙트럼을 나타냅니다.

가장 흔한 원인은

당뇨병, 알코올 및 화학요법제 등 독성 물질 노출, 면역 매개 질환, 유전자 변이입니다.

Diabetic neuropathy.pdf

2.43MB

전 세계적인 전당뇨병과 당뇨병의 유행은 이 질환들의 합병증 유행으로 이어졌습니다. 가장 흔한 합병증은 신경병증으로, 이 중 말초 대칭성 다발성 신경병증(이 안내서에서는 당뇨병성 신경병증으로 지칭됩니다)이 매우 흔합니다. 당뇨병성 신경병증은 하체 말초 부위에서 시작되는 감각 기능 상실로, 통증과 심각한 합병증을 특징으로 합니다. 시간이 지나면 당뇨병 환자의 최소 50%가 당뇨병성 신경병증을 발병합니다. 혈당 조절은 제1형 당뇨병 환자의 당뇨병성 신경병증 진행을 효과적으로 차단하지만, 제2형 당뇨병 환자에게서는 효과가 더 미미합니다. 이러한 결과는 당뇨병성 신경병증의 병인론을 이해하기 위한 새로운 노력과, 각 당뇨병 유형에 특화된 예방 및 치료 접근법에 대한 2017년 새로운 권고안이 제시되도록 이끌었습니다. 동시에, 아편류 사용을 피하는 데 중점을 둔 다양한 약물 클래스를 활용한 통증성 당뇨병성 신경병증 치료를 위한 새로운 지침이 발표되었습니다. 지난 10년간 당뇨병성 신경병증의 복잡성에 대한 이해는 크게 진전되었지만, 제1형과 제2형 당뇨병에서 신경병증의 기저 메커니즘은 여전히 알려지지 않았습니다. 질병의 병리학적 기전에 대한 미래의 발견은 예방부터 치료까지 당뇨병성 신경병증의 모든 측면을 성공적으로 해결하는 데 결정적 역할을 할 것입니다.

고혈당 --> 세포내로 포도당 유입증가

1) 폴욜경로 활성화(10배증가) --> 알도스 환원효소에 의해 소르비톨(당알콜) 축적

       --> 당알콜 소르비톨은 물 함유능력 높음 --> 삼투압 증가 --> 특히 신경세포, 수정체세포(lens cell) 쉽게 손상

       -->  신경세포 손상 이유 --> 축삭과 수초손상인데.. 신경세포내 삼투압이 높아지면서 물질수송방해로 축삭과 수초손상.통증, 저림발생

       --> 수정체 세포 손상 이유 --> 수정체세포내 삼투압 증가.. 소포체 부종.. 칼슘항상성 방해.. 수정체 세포 손상...시력장애..

2) 헥소사민 경로 활성화 -- 글루코사민 -6-p --> 염증 유전자 자극 

3) 해당과정 활성화 --> 산화적 인산화 --> 전자전달계 과부하 --> ROS, 미토콘드리아 기능부전

고혈당 --> 혈장내 포도당 증가상태

          --> glycated end products --> glycated albumin, glycated hemoglobin, glycated lipid

동맥경화는 당뇨병의 주요 합병증으로, 심혈관 질환 관련 질환 및 사망 위험을 증가시킵니다. 당뇨병의 주요 특징은 고혈당이며, 그 지속 기간은 혈중 당화 헤모글로빈 A1C (HbA1C) 수치로 가장 정확히 예측됩니다. 당뇨병 합병증은 주로 주요 구조적 및 기능적 단백질의 당화 과정과 관련된 산화 스트레스에 기인합니다. 콜라겐, 알부민, 피브리노겐, 간 효소, 글로불린 등 장수명 단백질의 비효소적 당화 과정은 초기 및 후기 당화 최종산물(AGEs)의 형성을 유발하며, 이는 수많은 자유 라디칼과 산화물질의 생성을 동반해 당뇨병 합병증을 유발하는 유해한 영향을 미칩니다. AGEs는 동맥경화성 사건의 진행에 기여하는 원인 요인으로 문헌에서 광범위하게 논의되어 왔습니다. 설명된 메커니즘에는 단백질 구조 및 기능에 대한 당화 영향으로 인한 수용체 결합 결함, 면역 체계 및 효소 기능 장애, 기저막 구조적 완전성 변화 등이 포함됩니다. 헤모글로빈(Hb)은 당화에 취약한 주요 순환 단백질입니다. 당화 헤모글로빈, 즉 HbA1C는 당뇨병 진행 진단에 유용한 도구로 사용됩니다. 많은 연구에서 HbA1C 수치 상승과 기존 심혈관 질환 및 주요 위험 요인 사이의 강한 양의 상관관계가 보고되었습니다. 또한 몇 가지 연구에서는 HbA1C를 심혈관 위험의 독립적인 예측 인자로 제시했습니다. 그럼에도 불구하고, 당화 헤모글로빈이 동맥경화증의 발병 메커니즘에 미치는 역할에 대한 증거는 제한적입니다. 이 편집 기사는 당화 헤모글로빈이 당뇨병 환자의 동맥경화 진행에 원인 요인으로 기여할 수 있는 잠재적 메커니즘을 강조합니다.

glycation of lipid = glycated lipid

동맥경화는 복잡한 질환으로, 그 발생과 진행에 영향을 미치는 다양한 요인이 존재합니다. 동맥경화 발생의 병리학적 메커니즘을 깊이 이해하는 것은 최적의 치료 전략과 치료법을 개발하는 데 필수적입니다. 본 리뷰에서는 저밀도 지단백질(LDL)에 초점을 맞췄습니다. 여러 연구에 따르면, LDL의 동맥경화 유발 특성은 지질 입자의 다양한 변형과 연관되어 있습니다. 이 중 하나가 글리케이션입니다. 우리는 변형된 입자의 형성 관련 측면뿐만 아니라 변형이 그 기능에 미치는 영향도 고려했습니다. 특히 동맥경화성과 당화 저밀도 지단백질(LDL)의 역할에 특별히 주목했습니다.

지질단백질 대사 장애와 포도당 균형 장애는 인슐린 저항성의 흔한 결과이며, 대사증후군 및 제2형 당뇨병(DM) 환자에게서 흔히 동반됩니다. 인슐린 저항성 환자는 고중성지방혈증, 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL) 수치 감소, 소형·밀도 높은 저밀도 지단백(LDL)의 비율 증가를 특징으로 하는 동맥경화성 지질이상증을 나타냅니다. 만성 고혈당은 비효소적 당화 과정을 촉진하여 고급 당화 최종산물(AGEs)의 생산을 증가시킵니다. AGEs는 직접적인 유해 효과 외에도 산화 스트레스와 염증의 강력한 유발인자로 작용합니다. 또한 AGEs의 증가된 생산은 소형 밀도 LDL 입자의 질적 변화를 유발하여 당화 LDL로 전환시킬 수 있습니다. 이러한 입자는 더욱 동맥경화성이며 심혈관 위험을 증가시킬 수 있습니다. 이 서술적 리뷰에서는 이상지질혈증 환자, 특히 당뇨병(DM) 및 관련 합병증을 동반한 환자에서 순환하는 AGEs와 당화 LDL의 병리생리학적 역할과 임상적 중요성에 대한 기존 증거를 요약합니다. 또한 AGEs와 당화 LDL의 실험실 평가 방법의 최근 진전과 개선이 필요한 점, 그리고 치료적 조절 가능성에 대해 논의합니다.

당뇨병(DM)은 인도에서 흔한 질환으로 자리 잡았으며, 대부분의 개발도상국에서는 유행병으로 간주될 수 있습니다. 이 질환은 거대혈관 및 미세혈관 합병증으로 인해 경제에 큰 부담을 주며, 종종 입원 치료가 필요로 합니다. 당화혈색소(HbA1c)는 장기적인 혈당 조절을 추적하는 잘 확립된 검사 방법으로, 질환의 진단과 예후 평가에 모두 사용될 수 있습니다. 반면, 지질 프로파일은 심혈관 위험의 중요한 지표입니다. 목적 2형 당뇨병 환자의 지질 프로파일의 임상적 관련성을 조사하고 혈당 조절과의 상관관계를 분석하는 것입니다. 방법 이 관찰 연구는 인도 의료 과학 연구소(AIIMS) 고라크푸르 캠퍼스의 다양한 외래 진료과(OPD)를 방문한 140명의 환자의 실험실 검사 결과(HbA1c 및 지질 프로파일)를 사용했습니다. 임상진의 권고에 따라, 정기적인 추적 검사를 위해 20세에서 50세 사이의 환자(남성 84명, 여성 56명, 2형 당뇨병 병력 3년 이상)로부터 혈액 샘플을 채취했습니다. 혈청은 HbA1c 및 지질 프로파일(트리글리세라이드(TG), 총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C))을 분석했습니다. HbA1c 수치에 따라 연구 대상자는 세 그룹으로 분류되었습니다: 그룹 I(HbA1c <7%, n=14), 그룹 II(HbA1c 7%-8.5%, n=91), 그룹 III(HbA1c >8.5%, n=35). 본 연구에서는 HbA1c와 지질 프로파일 매개변수 간의 상관관계를 탐구했습니다. 생성된 데이터는 정규성을 확인한 후 상관관계 분석을 수행했습니다. 결과 HbA1c 수치가 상승함에 따라 LDL-C 수치(P<0.05), TG 및 TC가 유의미하게 증가했습니다. HbA1c와 HDL-C 수치 간에는 유의미한 상관관계가 관찰되지 않았습니다. 그러나 HbA1c 수치가 증가함에 따라 TG/HDL-C 및 LDL-C/HDL-C 비율이 점차 증가했습니다(P<0.05). 결론 LDL-C 및 LDL-C/HDL-C 비율은 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 질환 위험 평가 및 완화 도구로 유용하며, 혈당 조절과 관련이 있습니다.

알코올 과다 섭취 환자의 말초 신경병증은 특징적인 증상이나 진단 생물표지자가 부족해 알코올 관련 신경병증으로 오진되는 경우가 많으며, 이는 알코올 사용 장애(AUD) 환자에 대한 내재적 및 명시적 편견에 영향을 받습니다. 알코올 관련 신경 독성은 영양 인자 신호 전달 장애, 단백질 합성 장애, 산화 스트레스로 인한 자유 라디칼 손상, 영양 결핍 등 다양한 기전에 기인한다고 알려져 있습니다. 알코올 관련 신경병증은 주로 경미하지만 통증이 심하며, 주로 작은 감각 신경 섬유를 침범하며 주요 기능적 제한이 없는 것으로 가장 잘 묘사됩니다. 이 임상 양상은 만성 특발성 축삭 신경병증과 구분하기 어려울 수 있으며, 따라서 AUD와의 인과 관계를 확실히 확립할 수 없습니다. 특히 중증 또는 급속히 진행되는 말초 신경병증 환자에게는 대체 원인을 찾는 것이 필요합니다. 동시에 의료 분야에서는 AUD를 가진 환자에 대한 암묵적 및 명시적 편견이 존재합니다. 환자들은 종종 평가 절하와 낙인을 경험하며, 이는 의료 조언 준수에도 영향을 미치고 사회적 고립으로 이어질 수 있습니다. 의료 종사자의 편향을 해결하는 것은 개인이 적절한 치료를 받고 낙인으로부터 보호받도록 보장하는 데 필수적입니다. 이 논문에서는 알코올 관련 말초 신경병증의 임상적 특징과 기저 병리 메커니즘에 대한 문헌의 포괄적인 서술적 검토를 제시하며, 의료 분야에서의 AUD 환자들에 대한 편향에 대한 인식을 높입니다.

화학요법으로 인한 말초 신경병증(CIPN)은 암 치료를 받는 환자들이 경험하는 흔한 용량 제한적 부작용입니다. 신경독성 화학요법을 받은 환자의 약 30–40%가 CIPN을 발병하며, 그 중증도는 환자 간에 상당한 차이를 보입니다. 주로 감각 장애가 주를 이루며 통증을 동반하며, 생존자에게 장기적인 합병증을 초래할 수 있습니다. 암 생존율이 계속 개선됨에 따라 CIPN의 후기 합병증의 유병률과 부담은 증가할 것으로 예상됩니다. 본 리뷰에서는 암 환자의 말초 신경병증 관리 접근법을 논의하고 특정 신경독성 화학요법제의 임상적 특징과 병리 메커니즘을 다룹니다.

면역 체계의 기능 장애는 말초 신경계 손상을 초래할 수 있습니다. 면역학적 메커니즘에는 대식세포 침윤, 염증, 슈반 세포의 증식이 포함되며, 이는 다양한 정도의 탈수초화와 축삭 퇴행을 유발합니다. 원인 요인은 다양하며, 일부 경우 감염에 의해 유발될 수 있습니다. 다양한 동물 모델은 급성 및 만성 염증성 다발성 신경근병증(각각 길랭-바레 증후군과 만성 염증성 탈수초화 다발성 신경근병증)의 병리생리학적 메커니즘을 규명하는 데 기여했습니다. 특정 항당단백질 항체의 존재는 분자 모방 과정의 기초를 나타내며, 때로는 이러한 질환의 분류에 도움을 주지만, 주로 임상적 진단 지원을 위한 역할을 합니다. 현재, 전도 차단 현상의 전기생리학적 존재는 치료 가능한 운동 신경병증의 또 다른 하위 그룹(다발성 운동 신경병증과 전도 차단)을 특징짓는 중요한 요인입니다. 이 그룹은 치료 방법 및 전기생리학적 특징에서 Lewis–Sumner 증후군(다발성 획득성 탈수초성 감각 및 운동 신경병증)과 구분됩니다. 또한, 파라네오플라스트성 신경병증은 면역 매개성 질환으로, 종양 세포가 신경 세포 표면에 표현되는 분자를 모방하는 분자를 표현하는 종양 세포에 대한 면역 반응의 결과입니다. 특정 파라네오플라스트성 항체의 검출은 임상가가 기저에 있는, 때로는 특정 악성 종양을 조사하는 데 도움을 줍니다. 이 리뷰는 면역학적 및 병리생리학적 메커니즘이 면역성 신경병증의 발병 기전에 결정적 역할을 한다고 여겨지는 점, 개별적인 전기생리학적 특성, 실험실 소견, 기존 치료 옵션에 대해 논의하는 것을 목표로 합니다. 본 연구에서는 이러한 다양한 관점에서의 논의를 균형 있게 제시함으로써 질환 분류 및 예후 설정에도 도움이 될 수 있도록 노력했습니다.

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1575464/full

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증(CIDP)은 근위부 및 원위부 근력 약화와 감각 이상을 특징으로 하는 말초 신경의 면역 매개 질환이다. CIDP는 완전히 이해되지 않은 다양한 병리생리학적 기전과 연관되어 있으며, 환자 집단에 따라 차이가 있을 가능성이 높다. 세포성, 체액성 및 보체 경로를 포함한 서로 다른 면역병리학적 기전들의 상호작용이 CIDP에서 말초 신경 손상에 핵심적인 역할을 한다는 가설이 제기되어 왔다. 현재 승인된 치료법과 연구 중인 치료법들은 종종 서로 다른 잠재적 병리생리학적 기전을 표적으로 한다. 이러한 다양한 치료법의 효능은 CIDP 환자 하위 집단에서 특정 병리생리학적 경로의 중요성을 밝히는 데 기여할 수 있습니다. 예를 들어, 보체 경로는 대식세포 매개 탈수초화를 촉진하는 데 핵심적인 역할을 하며, 보체 억제제는 CIDP 치료의 새로운 표적으로 개발 중이지만 결과는 혼재되어 있습니다. 신생아 Fc 수용체(FcRn) 역시 면역글로불린 G 분해에서의 역할로 인해 유망한 치료 경로로 주목받아 왔다. 에프가르티기모드는 CIDP 치료용으로 승인된 최초의 FcRn 차단제이다. 본 리뷰는 기초 과학적 발견과 최근 임상 연구에서의 치료 표적이라는 맥락에서 CIDP 병리생리학 내 주요 제안된 작용 기전에 대한 개요를 제공한다.

치료 가능한 원인을 확인하기 위해

임상 병력 및 검사, 신경 전도 검사, 종합적인 실험실 검사를 포함한 철저한 검사가 필요합니다.

첫 번째 단계

증상의 다양성은

말초 신경병증의 특징적인 임상적 표현형을 구분할 수 있게 하며,

이는 진단적 평가를 단계별로 분류하는 데 필수적입니다.

신경전도 검사는

표현형(축삭성 대 탈수초화성)과 중증도를 결정하는 데 필수적입니다.

유전자 검사, 뇌척수액 검사, 신경 영상 검사, 신경 생검 등

추가적인 임상 검사는

특정 임상 상황에서 유용할 수 있습니다.

논평

우리는

말초 신경병증의 다섯 가지 일반적인 기본 임상 패턴을 기반으로 한

흐름도를 제안합니다.

이 다섯 가지 임상 표현형을 기반으로,

근본 원인을 확립하기 위한 차등 진단 경로를 제안합니다.

결론

특징적인 임상 표현형의 인식과 신경전도 검사의 결합은

신경전도 검사와 추가 진단 검사를 포함하는 후속 진단 경로를 추적할 수 있도록 합니다.

이 이중 단계 접근법은

말초 신경병증 환자의 진단 과정에서 더 높은 진단 정확도와 비용 효율성을 약속합니다.

Introduction

Peripheral neuropathies are among the most common neurological diseases with an incidence of 77/100,000 inhabitants per year and a preval‎ence of 1–12% in all age groups and up to 30% in older people [1,2,3]. In the USA, it is estimated that patients with idiopathic neuropathies outnumber patients with Alzheimer’s disease up to threefold [4].

The diagnosis of peripheral neuropathy necessitates a thorough workup of possible etiologies in order to identify treatable causes of this disease spectrum as early as possible. For instance, almost every 10th patient suffers from a polyneuropathy of autoimmune origin [1], which is amenable to causal (immunosuppressive or immunomodulatory) therapies and, therefore, must not be overlooked. Recently, even hereditary neuropathies have entered the “era of treatment in neurology”, with the approval for transthyretin stabilizing agents (tafamidis), RNA interference molecules (patisiran) and antisense oligonucleotids (inotersen) in hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv).

Hospital data-based epidemiological studies provide (often differing) lists of most frequent causes of peripheral neuropathy in Western countries (Table 1). Unfortunately, epidemiological data about causes of peripheral neuropathies in other geographical regions such as Asia or South America are sparse. Importantly, patients may occasionally suffer from more than one disease causing their peripheral neuropathy. Clinically relevant co-occurrences are, for example, diabetes mellitus and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP), HIV infection and CIDP, or diabetes mellitus and chronic alcohol misuse.

소개

말초 신경병증은

연간 10만 명당 77명의 발생률과 모든 연령층에서 1–12%,

노인층에서는 최대 30%의 유병률을 보이는 가장 흔한 신경계 질환 중 하나입니다 [1,2,3].

미국에서는

특발성 신경병증 환자가

알츠하이머 병 환자보다 최대 3배 더 많다고 추정됩니다 [4].

말초 신경병증의 진단은

이 질환 스펙트럼의 치료 가능한 원인을 가능한 한 빨리 식별하기 위해

가능한 모든 원인을 철저히 조사하는 것이 필수적입니다.

예를 들어,

약 10명 중 1명은 자가면역성 다발성 신경병증을 앓고 있으며[1],

이는 원인 치료(면역억제제 또는 면역조절제)가 가능하므로

절대 간과되어서는 안 됩니다.

목적: 원인 불명의 축삭 다발성 신경병증(CAP)의 발생률을 확인하고, 이가 전체 다발성 신경병증 발생률과 어떻게 관련되는지 조사합니다. 방법: 2010년에 우트레흐트 주(인구 1,224,852명 = 네덜란드 인구의 7.4%)의 모든 병원 기반 신경과 진료소의 전자 진단 등록부를 검토하여 다발성 신경병증 신규 환자를 식별했습니다. 의료 기록을 검토하여 최종 진단을 확정했습니다. 네덜란드의 연령 조정 발생률은 국가별 연령별 인구 통계를 사용하여 계산되었습니다. 결과: 18세 이상 인구에서 다발성 신경병증의 전체 발생률은 10만 인년당 77.0(95% 신뢰 구간 71.1–82.8)이었습니다. 당뇨병성 다발성 신경병증(32%), CAP(26%), 독성 다발성 신경병증(14%), 면역매개성 다발성 신경병증(9%)이 가장 흔한 진단이었습니다. CAP의 발생률은 40세 이상 인구에서 31.6/100,000 인년(95% 신뢰 구간 27.0–36.3)이었습니다. 다발성 신경병증의 발생률은 연령이 증가함에 따라 증가했으며, CAP로 진단된 환자의 비율도 증가했습니다: 12% (40–49세), 20% (50–59세), 28% (60–69세), 32% (70–79세), 35% (80세 이상) (χ2 검정, p = 0.005). 결론: 다발성 신경병증을 보이는 환자에서 원인 진단 확률은 연령이 증가함에 따라 감소합니다. 고령화 사회에서 다발성 신경병증, 특히 CAP는 점차 심각한 의료 문제로 부상할 것입니다.

최근에는

유전성 신경병증도 신경학 분야의 '치료 시대'에 진입했으며,

유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTRv)에 대한 트랜스티레틴 안정화제(타파미디스),

RNA 간섭 분자(파티시란),

안티센스 올리고뉴클레오티드(이노테르센)가 승인되었습니다.

병원 데이터 기반 역학 연구는 서구 국가에서 말초 신경병증의 가장 흔한 원인 목록을 제공합니다(표 1). 불행히도 아시아나 남미와 같은 다른 지리적 지역에서 말초 신경병증의 원인에 대한 역학 데이터는 부족합니다.

중요하게도 환자는

말초 신경병증을 유발하는 두 가지 이상의 질환을

동시에 앓고 있을 수 있습니다.

임상적으로 관련 있는 동반 질환의 예로는

당뇨병과 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근염(CIDP),

HIV 감염과 CIDP,

또는 당뇨병과 만성 알코올 남용이 있습니다.

표 1 노르웨이와 네덜란드의 연구에 따른 말초 신경병증의 원인

Table 1 Causes of peripheral neuropathy according to studies in Norway and the Netherlands

Evidence-based guidelines and diagnostic algorithms for the diagnosis of peripheral neuropathy have been published for specific neuropathic phenotypes such as distal symmetric peripheral neuropathy [7,8,9], small fiber neuropathy, or inflammatory neuropathies. However, they are only applicable for specific neuropathic conditions or when a specific diagnosis is already suspected on clinical grounds. By focusing on the initial steps of the diagnostic workup, this standard operating procedure provides a practical guideline including clinical and additional diagnostic parameters that help to identify the underlying cause of peripheral neuropathy. Figure 1 provides a flow chart of this diagnostic workup.

말초 신경병증의 진단에 대한 근거 기반 지침 및 진단 알고리즘은 말초 신경병증의 특정 신경병증적 표현형(예: 말초 신경병증의 말초 신경병증[7,8,9]], 소섬유 신경병증, 염증성 신경병증)에 대해 발표되었습니다. 그러나 이러한 지침은 특정 신경병증적 상태에 적용되거나 임상적 근거로 특정 진단이 이미 의심되는 경우에만 적용 가능합니다. 진단 과정의 초기 단계에 초점을 맞춘 이 표준 운영 절차는 말초 신경병증의 근본 원인을 식별하는 데 도움이 되는 임상적 및 추가 진단 파라미터를 포함한 실용적인 지침을 제공합니다. 그림 1은 이 진단 과정의 흐름도를 보여줍니다.

Fig. 1

Flow chart of a diagnostic algorithm for the workup of patients with peripheral neuropathy. According to the established clinical patterns, based on clinical history and examination, diagnostic procedures can be stratified. Abs = antibodies, ATTRv = hereditary transthyretin amyloidosis, CIAP = chronic idiopathic axonal polyneuropathy, CSF = cerebrospinal fluid, i.a.= if applicable, SNAP = sensory nerve action potential

Full size image

First steps

Recognizing specific clinical patterns is essential to stratify the diagnostic workup in a patient who presents with signs and symptoms of peripheral neuropathy. This workup should include a detailed history and a thorough clinical examination. In our flow chart, we propose five different clinical patterns:

첫 단계
말초 신경병증의 증상이나 증상을 보이는 환자의 진단적 평가를 단계별로 구분하기 위해서는 특정 임상 패턴을 인식하는 것이 필수적입니다. 이 평가에는 자세한 병력 조사와 철저한 임상 검사가 포함되어야 합니다. 우리 흐름도에서는 다섯 가지 다른 임상 패턴을 제안합니다:

• #1. Slowly progressive, distal symmetric, predominantly sensory neuropathy: This most common peripheral neuropathy subtype is often caused by a metabolic condition (diabetes), chronic alcohol consumption, or neurotoxic drugs (chemotherapy). These patients only need limited diagnostic testing unless atypical neuropathy features are present. Exclusion of these causes may lead to the diagnosis of chronic idiopathic axonal neuropathy (CIAP), which usually has a benign course.
• #2. Slowly progressive, long-standing neuropathy with muscle wasting and foot abnormalities: Motor predominant, onset in child-, or adulthood, these patients may be less frequent compared to the other subtypes. Diagnostic workup should be prioritized towards genetic testing.
• #3. Neuropathy with subacute onset and/or proximal involvement: These patients present with clinical features suggestive of an acquired immune-mediated condition. Extensive diagnostic workup, including antibody testing, etc. may be required.
• #4. Neuropathy with subacute or rapidly progressive disease course, multifocal symptoms, neuropathic pain, and autonomic dysfunction: Potentially caused by vasculitis, amyloidosis, or as paraneoplastic syndrome. Patients with this subtype should undergo detailed diagnostic workup.
• #5. Sensory ataxic neuropathy: Clinical correlates of sensory neuronopathy or Denny-Brown’s syndrome. Patients present with loss of proprioception and vibration sense and may display pseudoathetosis, with relative preservation of muscle strength. Underlying causes that should be explored include autoimmune disorders (i.e., Sjögren), paraneoplastic syndromes, and mitochondrial disorders.

• 1. 서서히 진행되는, 말초 대칭성, 주로 감각 신경 장애를 보이는 말초 신경병증: 이 가장 흔한 말초 신경병증의 하위 유형은 대사 질환(당뇨병), 만성 알코올 섭취, 또는 신경독성 약물(화학요법)에 의해 자주 발생합니다. 이러한 환자들은 비정상적인 신경병증 증상이 없는 한 제한적인 진단 검사가 필요합니다. 이러한 원인을 배제하면 만성 특발성 축삭 신경병증(CIAP)으로 진단될 수 있으며, 이는 일반적으로 양호한 경과를 보입니다.
• #2. 서서히 진행되며 장기간 지속되는 신경병증으로 근육 위축과 발 이상이 동반됩니다: 운동 기능이 주로 영향을 받으며, 소아기나 성인기에 발병합니다. 이 하위 유형은 다른 유형에 비해 덜 흔할 수 있습니다. 진단 검사는 유전적 검사에 우선순위를 두어야 합니다.
• #3. 급성 발병 및/또는 근위부 침범을 동반한 신경병증: 이 환자들은 후천성 면역 매개 질환을 시사하는 임상적 특징을 보입니다. 항체 검사 등을 포함한 광범위한 진단 검사가 필요할 수 있습니다.
• #4. 서서히 진행되거나 급속히 진행되는 질환 경과, 다발성 증상, 신경병성 통증, 자율신경 기능 장애를 동반한 신경병증: 혈관염, 아밀로이드증, 또는 종양 동반 증후군에 의해 유발될 수 있습니다. 이 하위 유형의 환자는 상세한 진단 검사를 받아야 합니다.
• #5. 감각성 운동실조 신경병증: 감각 신경병증 또는 Denny-Brown 증후군의 임상적 특징을 보입니다. 환자는 proprioception 및 진동 감각 상실을 나타내며, 근력 보존과 함께 가성 아테토시스 증상을 보일 수 있습니다. 탐색해야 할 기저 원인에는 자가면역 질환(예: Sjögren 증후군), 파라네오플라스트성 증후군, 미토콘드리아 질환 등이 포함됩니다.

These five subtypes should neither be taken as exclusive nor absolute since overlap of these patterns is not uncommon. For instance, some patients with a hereditary neuropathy (i.e., ATTRv amyloidosis) present with a rapidly progressive disease course, and are often misdiagnosed as CIDP. On the other hand, also CIDP patients occasionally present with a slowly progressive disease course.

이 다섯 가지 하위 유형은

배타적이거나 절대적인 것으로 간주되어서는 안 됩니다.

왜냐하면

이러한 패턴의 중복은 드물지 않기 때문입니다.

예를 들어,

유전성 신경병증(예: ATTRv 아밀로이드증)을 가진 일부 환자는

급속히 진행되는 질환 경과를 보이며, 종종 CIDP로 오진됩니다.

반면,

CIDP 환자는

가끔 천천히 진행되는 질환 경과를 보일 수도 있습니다.

임상적 특징. 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTRv 아밀로이드증)은 서서히 진행되는 말초 감각운동 및/또는 자율신경 신경병증이 특징입니다. 아밀로이도스는 심장, 중추 신경계(CNS), 눈, 신장 등에 영향을 미칠 수 있습니다. 이 질환은 포르투갈과 일본의 유행 지역 출신 환자에서는 30대부터 50대 사이에 발병하며, 다른 지역 출신 환자에서는 발병 시기가 늦습니다. 일반적으로 감각 신경병증이 하체에서 시작되어 발의 감각 이상과 감각 저하가 나타나며, 몇 년 내에 운동 신경병증이 이어집니다. 일부 환자, 특히 조기 발병 환자에서는 자율신경병증이 질환의 첫 증상으로 나타날 수 있으며, 증상에는 기립성 저혈압, 변비와 설사의 교대, 구역과 구토 발작, 위 배출 지연, 성기능 장애, 무한증, 배뇨 장애 또는 배뇨 장애가 포함될 수 있습니다. 심장 아밀로이도증은 주로 진행성 제한성 심근병증으로 특징지어집니다. 뇌막 아밀로이드증 환자는 다음과 같은 중추신경계 증상을 보일 수 있습니다: 치매, 정신병, 시력 장애, 두통, 발작, 운동 마비, 운동 실조, 척수병증, 수두증, 또는 뇌내 출혈. 안과적 소견에는 유리체 혼탁, 녹내장, 안구 건조증, 안구 아밀로이드 혈관병증이 포함됩니다. 경도에서 중증의 신장 질환이 발생할 수 있습니다. 진단/검사. ATTRv 아밀로이드증의 진단은 proband에서 아밀로이드증의 특징적인 임상 소견(영상 또는 조직병리학적 소견 포함)과 TTR 유전자에서 분자 유전학적 검사로 확인된 heterozygous pathogenic variant를 충족할 때 확립됩니다.

Clinical history

Clinical history and presentation can provide valuable diagnostic hints toward an underlying cause of a peripheral neuropathy. A careful analysis of disease onset and its temporal evolution may indicate or exclude different forms of peripheral neuropathy. Most peripheral neuropathies are slowly progressive chronic diseases (clinical pattern #1). Neuropathic symptoms that slowly develop over decades, as can be observed in the clinical pattern #2, may be suspicious for a hereditary neuropathy, particularly when associated with prominent wasting and skeletal or foot deformities. (Sub) acute onset and evolution is characteristic for a clinical pattern #3 to #5 and may indicate inflammatory neuropathies, including the Guillain-Barré syndrome (GBS), chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP), vasculitis, paraneoplastic neuropathy, and diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy [10] (Fig. 2a).

임상 병력

임상 병력과 증상 발현은

말초 신경병증의 근본 원인을 진단하는 데 유용한 단서를 제공할 수 있습니다.

질병 발병 시점과 시간적 경과를 세심하게 분석하면

다양한 형태의 말초 신경병증을 확인하거나 배제할 수 있습니다.

대부분의 말초 신경병증은

천천히 진행되는 만성 질환입니다(임상 패턴 #1).

수십 년에 걸쳐 서서히 발전하는 신경병증 증상은

임상 패턴 #2에서 관찰될 수 있으며,

특히 근육 위축이나 골격 또는 발 변형이 동반될 경우 유전성 신경병증을 의심할 수 있습니다.

(준) 급성 발병 및 진행은

임상 패턴 #3부터 #5에 특징적이며,

길랭-바레 증후군(GBS),

만성 염증성 탈수초 다발성 신경근염(CIDP),

혈관염,

종양 관련 신경병증,

당뇨병성 요추부 신경근 신경병증 [10] (그림 2a) 등을

포함한 염증성 신경병증을 시사할 수 있습니다.

Fig. 2

a Disease onset and temporal evolution characteristics of distinguishable clinical patterns and different causes of peripheral neuropathy. 

b Clinical patterns of polyneuropathy: Sensory deficits are drawn in blue, motor deficits are drawn in red, and sensorimotor in magenta color. Painful and / or autonomous dysfunction is colored with green lines. Loss of proprioception is colored in brown.

Pattern #1 is a distal symmetric predominantly sensory neuropathy,

#2 a motor neuropathy with muscle wasting and foot abnormalities;

pattern #3 is characterized by proximal involvement of sensory and motor nerve fibers, pattern

#4 presents wih multifocal symptoms, neuropathic pain, and autonomic dysfunction. Pattern

#5: is a sensory ataxic neuropathy

a 말초 신경병증의 구분 가능한 임상 패턴과 다양한 원인에 따른 발병 및 시간적 진행 특성.

b 다발성 신경병증의 임상 패턴: 감각 장애는 파란색으로, 운동 장애는 빨간색으로, 감각-운동 장애는 마젠타색으로 표시됩니다.

    통증 및/또는 자율 신경 기능 장애는 녹색 선으로 표시됩니다. 자세 감각 상실은 갈색으로 표시됩니다.

패턴 #1은 말초 감각 신경병증으로 주로 감각 장애가 나타나며,

패턴 #2는 근육 위축과 발 이상을 동반한 운동 신경병증입니다;

패턴 #3은 감각 및 운동 신경 섬유의 근위부 침범이 특징이며,

패턴 #4는 다발성 증상, 신경병증성 통증, 자율 신경 기능 장애를 나타냅니다.

패턴 #5: 감각성 운동 실조 신경병증입니다.

History-taking in patients with peripheral neuropathy should always include asking about fever, night sweats, weight loss (indicating hematological/oncological or chronic infectious disorder), exposure to neurotoxins (alcohol, previous chemotherapies, lead mercury, arsenic, and thallium), and diabetes. Besides, obtaining a careful family history can pave the way towards a diagnosis of inherited neuropathy. Particular symptoms and physical characteristics that should be questioned are claw hands, wasting of muscles, plantar foot ulcers, foot abnormalities. Even the examination of relatives with symptoms suggestive of inherited neuropathy should be considered.

말초 신경병증이 있는 환자의 병력 청취 시에는

항상 발열, 야간 발한, 체중 감소(혈액학적/종양학적 또는 만성 감염성 질환을 시사함),

신경독소 노출(알코올, 과거 화학요법, 납, 수은, 비소, 탈륨) 여부를

확인해야 합니다.

또한, 세심한 가족력 조사는

유전성 신경병증의 진단에 도움을 줄 수 있습니다.

특정 증상 및 신체적 특징으로 질문해야 할 사항은

손가락 변형(발톱 모양 손),

근육 위축, 발바닥 궤양, 발 이상입니다.

유전성 신경병증을 의심할 수 있는 증상을 보이는 가족의 검진도

고려해야 합니다.

Neurological examination

Assessing the degree of involvement of different fiber modalities (motor, sensorimotor, sensory, autonomic nerve fibers), and the distribution of symptoms may further help to assign the patient to a particular clinical pattern (Fig. 2b).

Type of nerve fiber involvement

Most peripheral neuropathies are sensory or sensorimotor neuropathies. Pure or predominant motor signs qualify for clinical pattern #2 and #3 and occur in certain hereditary neuropathies or multifocal motor neuropathy, an immune-mediated neuropathy responsive to intravenous immunoglobulin treatment. Non-neuropathic conditions mimicking neuropathies (e.g., distal myopathies, amyotrophic lateral sclerosis, or spinal muscular atrophy) should be considered in patients with a lack of sensory involvement. A particular, though rare symptom complex constitutes early-onset ataxia and predominant loss of proprioception, which is a characteristic hallmark of sensory ganglionopathy / neuronopathy (clinical pattern #5).

Autonomic dysfunction can occur throughout all clinical patterns (but is often seen in clinical pattern #4) and may indicate diabetic neuropathy, wild type or ATTRv amyloidosis, vincristine-induced neuropathy, or GBS [11]. The patient may fail to report (and sometimes even to recognize) symptoms of autonomic dysfunction. Accordingly, history taking should include symptoms of autonomic dysfunction, e.g., orthostatic intolerance, anhidrosis, dry eyes, dry mouth, constipation or diarrhea, impotence, tachycardia following sitting or standing, and hair loss in the distal legs [12].

신경학적 검사

다양한 신경 섬유 모드(운동, 감각운동, 감각, 자율 신경 섬유)의

손상 정도와 증상의 분포를 평가하는 것은

환자를 특정 임상 패턴에 분류하는 데 추가적인 도움을 줄 수 있습니다(그림 2b).

신경 섬유 손상 유형

대부분의 말초 신경병증은

감각성 또는 감각운동성 신경병증입니다.

순수하거나 주로 운동 증상이 나타나는 경우 임상 패턴 #2 및 #3에 해당되며,

특정 유전성 신경병증이나

면역매개성 신경병증(정맥 내 면역글로불린 치료에 반응하는 다발성 운동 신경병증)에서

발생합니다.

신경병증을 모방하는

비신경병증성 질환(예: 말초 근육병, 근위축성 측삭경화증, 척추근육위축증)은

감각 증상이 없는 환자에게 고려해야 합니다.

특정하지만 드문 증상 복합체는

조기 발현 운동 실조와 proprioception의 주된 상실로 구성되며,

이는 감각 신경절 병증/신경병증(임상 패턴 #5)의 특징적인 소견입니다.

자율신경 기능 장애는

모든 임상 패턴에서 발생할 수 있지만(특히 임상 패턴 #4에서 자주 관찰됨)

당뇨병성 신경병증,

야생형 또는 ATTRv 아밀로이드증,

빈크리스틴 유발 신경병증, 또는

GBS를 나타낼 수 있습니다[11].

환자는

자율신경 기능 장애 증상을 보고하지 않을 수 있으며(때로는 인식하지 못할 수도 있음).

따라서 병력 조사 시 자율신경 기능 장애 증상을 포함해야 합니다.

예를 들어,

기립성 저혈압, 무한증, 건조한 눈, 건조한 입, 변비 또는 설사, 발기 장애,

앉거나 서 있을 때 심장 박동 증가, 다리 말단부의 탈모 등이 있습니다 [12].

Distribution of symptoms

Most neuropathies are length-dependent with a distal symmetric distribution of sensorimotor and/or autonomous neurological deficits. This distribution of symptoms is usually seen in clinical pattern #1 and #2. This becomes obvious when tendon reflexes are examined: ankle reflexes are usually absent, while more proximal reflexes can still be elicited. Sensory symptoms (e.g., hypesthesia) have a stocking and glove distribution pattern and may ascend proximally throughout the disease. Weakness and atrophy are most prominent in foot extensor muscles resulting in foot drop, or even only in toe flexors. It may indicate long-lasting neuropathy (i.e., clinical pattern #2). Prominent proximal weakness is characteristic for clinical pattern #3 and suggests an involvement of nerve roots or length-independent pathogenesis, which can be found in immune-mediated neuropathies or diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. Asymmetric neuropathies (multiplex mononeuritis) typically present with multifocal, often “patchy” symptoms and can be found in vasculitis and CIDP variants [13]. Cranial nerve involvement is only occasionally seen in polyneuropathy and may, therefore, be of diagnostic value. Neuropathies with cranial nerve involvement include diabetes mellitus (often monofocal), GBS, Lyme disease, sarcoidosis, diphtheria, or botulism. The latter can even be excluded on clinical grounds when cranial nerves are spared. Trigeminal nerve involvement is occasionally seen in paraneoplastic ganglionopathy (clinical pattern #5) [14].

증상의 분포

대부분의 신경병증은 길이에 따라 달라지며, 감각운동 및/또는 자율신경 신경 결손이 말단부에서 대칭적으로 분포됩니다. 이 증상 분포는 임상 패턴 #1과 #2에서 일반적으로 관찰됩니다. 이는 건반사 검사를 통해 명확해집니다: 발목 반사는 보통 소실되지만, 더 근위부의 반사는 여전히 유발될 수 있습니다. 감각 증상(예: 감각 저하)은 양말과 장갑 모양의 분포 패턴을 보이며, 질병 진행에 따라 근위부로 확산될 수 있습니다. 근력 약화와 위축은 발 신근에서 가장 두드러지게 나타나 발 마비, 또는 발가락 굴근에서만 나타날 수도 있습니다. 이는 장기적인 신경병증(즉, 임상 패턴 #2)을 나타낼 수 있습니다. 근위부 근력 약화가 두드러지는 것은 임상 패턴 #3의 특징이며, 면역 매개 신경병증이나 당뇨병성 요추부 신경근 신경병증에서 볼 수 있는 신경근의 침범 또는 길이에 독립적인 병인을 시사합니다. 비대칭성 신경병증(다발성 단일 신경염)은 다발성, 종종 '반점 모양'의 증상으로 나타날 수 있으며, 혈관염이나 CIDP 변이형에서 발견될 수 있습니다[

두개신경 침범은 다발성 신경병증에서 드물게 관찰되며, 따라서 진단적 가치가 있을 수 있습니다.

두개신경 침범을 동반한 신경병증에는 당뇨병(종종 단일 병소성), GBS, 라이메 병, 사르코이드증, 디프테리아, 보툴리누스 중독이 포함됩니다. 후자는 두개신경이 침범되지 않을 경우 임상적으로 배제될 수 있습니다. 삼차신경 침범은 파라네오플라스트성 신경절 병증(임상 패턴 #5)에서 드물게 관찰됩니다 [14].

Electrodiagnostic studies

Nerve conduction studies (NCS) and needle electromyography (EMG) are carried out to

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After assigning the patient to a typical clinical pattern, the assessment of primarily axonal versus demyelinating nerve damage by NCS/EMG is a critical next step for further differential diagnosis. Most neuropathies are axonal, recognizable by reduced compound muscle action potentials (CMAP) in motor nerves, reduced sensory nerve action potentials (SNAP), and normal or slightly reduced nerve conduction velocities. These changes are typically found in patients with clinical pattern #1. The less frequently occuring demyelinating neuropathies are characterized by increased distal motor latencies, a significant slowing of nerve conduction velocities, conduction blocks, temporally dispersed potentials, and absent or delayed late responses (e.g., F-waves).

Clinical pattern #2 encompasses axonal and demyelinating neuropathies. Further assignment to one of these two forms of injury is essential for subsequent stratification of genetic testing. However, in long-lasting neuropathies, distinguishing these two fundamentally different injury patterns is sometimes problematic, since also demyelinating neuropathies invariably go along with some (secondary) axonal degeneration. On the other hand, amplitude-dependent slowing of nerve conduction studies may lead to the false assumption of a primarily demyelinating disorder. Therefore, consented rules for diagnosing demyelination are usually very strict [15].

A demyelinating neuropathy in patients who present with symptoms summarized in clinical pattern #3 or #4 is highly suggestive for an immune-mediated neuropathy. These acquired demyelinating neuropathies often have a patchy distribution of demyelinating features with different nerve conduction velocities. In contrast, uniform demyelination is more suggestive of an inherited neuropathy, i.e., Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 1(A) [16]. Patients with clinical pattern #4 may have either axonal or demyelinating injury in NCS/EMG, and axonal damage may suggest vasculitis or ATTRv amyloidosis. Most patients presenting with clinical pattern #5 demonstrate reduced (often absent SNAPs) with normal motor CMAPs.

전기진단 검사

신경전도 검사(NCS) 및 바늘 근전도 검사(EMG)는 다음과 같은 목적으로 수행됩니다.

• 말초 신경병증의 임상적 진단을 확인하기 위해
• 신경병증 유사 질환(예: 신경근병증, 말초 근육병증)을 배제하기 위해
• 임상적으로 증상이 없는 신경 및 신경 섬유의 무증상 병변을 확인하기 위해
• 손상의 주요 메커니즘(축삭 손상 vs. 탈수초화)을 평가하기 위해
• 질병의 중증도를 결정합니다.

환자를 전형적인 임상 패턴에 분류한 후, NCS/EMG를 통해 축삭 손상과 탈수초화 손상의 차이를 평가하는 것은 추가적인 감별 진단을 위한 중요한 다음 단계입니다. 대부분의 신경병증은 축삭성으로, 운동 신경의 복합 근육 활동 전위(CMAP) 감소, 감각 신경 활동 전위(SNAP) 감소, 정상 또는 약간 감소된 신경 전도 속도로 인식됩니다. 이러한 변화는 임상 패턴 #1을 보이는 환자에서 일반적으로 관찰됩니다. 덜 흔한 탈수초성 신경병증은 말초 운동 지연 시간 증가, 신경 전도 속도 현저한 감소, 전도 차단, 시간적으로 분산된 전위, 및 결여되거나 지연된 후기 반응(예: F파)으로 특징지어집니다.

임상 패턴 #2는 축삭성 및 탈수초화 신경병증을 포함합니다. 이 두 가지 손상 형태 중 하나에 추가로 분류하는 것은 유전적 검사 단계화에서 필수적입니다. 그러나 장기화된 신경병증에서는 이 두 가지 근본적으로 다른 손상 패턴을 구분하는 것이 때로는 어려울 수 있습니다. 왜냐하면 탈수초화 신경병증은 항상 일부(이차적) 축삭 퇴행을 동반하기 때문입니다. 반면, 신경전도 검사에서 진폭 의존성 지연은 주로 탈수초화 장애로 오인될 수 있습니다. 따라서 탈수초화 진단에 대한 동의된 기준은 일반적으로 매우 엄격합니다 [15].

임상 패턴 #3 또는 #4의 증상을 보이는 환자의 탈수초화 신경병증은 면역 매개 신경병증을 강력히 시사합니다. 이 후천성 탈수초화 신경병증은 탈수초화 특징이 불규칙하게 분포하며 신경전도 속도가 다양한 경우가 많습니다. 반면, 일관된 탈수초화는 유전성 신경병증, 즉 Charcot-Marie-Tooth (CMT) 유형 1(A)를 더 강하게 시사합니다 [16]. 임상 패턴 #4를 보이는 환자는 NCS/EMG에서 축삭 손상 또는 탈수초화 손상을 모두 나타낼 수 있으며, 축삭 손상은 혈관염 또는 ATTRv 아밀로이드증을 시사할 수 있습니다. 임상 패턴 #5를 보이는 대부분의 환자는 감소된(종종 결여된 SNAPs)과 정상적인 운동 CMAP를 보여줍니다.

Laboratory testing

Necessary laboratory testing (particularly in clinical pattern #1 and #2) includes a complete blood count, erythrocyte sedimentation rate, comprehensive metabolic panel (blood glucose, HbA1c, renal function, liver function), thyroid function tests, vitamin B12, and serum protein immunofixation [7, 9]. In distal symmetric polyneuropathy, the highest diagnostic yield was achieved with screening for blood glucose (including oral glucose tolerance test) and serum protein immunofixation (approx. every 10th patient positive) [7]. Serum vitamin B12 and cobalamine metabolites (methylmalonic acid and homocysteine) are also recommended since the latter are elevated in an additional 5–10% of patients whose serum B12 levels are in the lower normal range [7].

Clinical pattern #3 requires more extensive laboratory testing, including anti-ganglioside antibodies GM1, GD1a, neurofascin (NF155, NF186), contactin-1, Caspr1, and anti-myelin associated glycoprotein (MAG) antibodies. In patients with clinical pattern #4, serological testing for vasculitis (ACE, antinuclear antigen profile, rheumatoid factor, ant-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti- neutrophil cytoplasmic antigen antibody (ANCA) profile, cryoglobulins), for immune-mediated neuropathies (anti-ganglioside-antibodies, anti-Caspr1/2, anti-LGi1, anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies) and infectious serology (Hepatitis B, and C, HIV, borreliosis) are recommended. Clinical pattern#5 should result in testing for anti-ganglioside antibodies (above all GD1b, GD2, GD3, GQ1b, GT1a, GT1b), anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-FGFR3, vitamin B6 (intoxication), HIV, anti-Hu, anti-CV2 antibodies. Here, also genetic testing should be considered for POLG1 (DNA polymerase subunit gamma) mutations.

Additional laboratory testing is usually not required (particularly in clinical pattern #1). It is only useful when additional general symptoms are present, i.e., gastrointestinal disease (anti-gliadin, anti-transglutaminase-antibodies, vitamin B levels), history for intoxications (blood, urine, hair and nail analysis for heavy metals e.g. arsenic, lead, mercury, thallium), or porphyria (porphyrin analysis in blood, urine, and stool). However, the yield of these additional tests is meager.

Examination of the cerebrospinal fluid

Examination of the cerebrospinal fluid (CSF) is usually not instructive in slowly progressive symmetric polyneuropathy seen in clinical pattern #1 and #2. CSF examination is warranted when an inflammatory, vasculitic, paraneoplastic, or infectious cause is suspected (clinical pattern #3 - #5). In immune-mediated neuropathies, albuminocytological dissociation is often found, whereas infectious causes result in CSF pleocytosis. Oligoclonal bands can be found in paraneoplastic neuropathy, borreliosis, sarcoidosis, M. Behçet, and other inflammatory conditions.

Genetic testing

Genetic testing should be considered when clinical history or examination suggests a hereditary origin of the peripheral neuropathy (i.e., clinical pattern #2, #4, occasionally #5). Positive family history is the most apparent hint but may be absent in the case of de novo mutations, adopted individuals, or small families [17]. Symptoms that develop over decades, prominent wasting, and skeletal or foot deformities are clinical clues to a hereditary neuropathy (clinical pattern #2). Young age at onset is also suggestive for hereditary neuropathy. However, there are many examples of late-onset hereditary neuropathy, e.g., axonal CMT or ATTRv amyloidosis.

Genetic testing can be further stratified according to the mode of inheritance, demyelinating versus axonal pattern, and affected nerve fiber modality [17]. For instance, in patients with positive family history and demyelinating neuropathy, 70% have a duplication of the PMP22 gene (CMT1A), whereas in patients with positive family history and axonal neuropathy, 33% have a mutation in MFN2 [7]. In general, about 90% of hereditary neuropathies are caused by either PMP22, MFN2, MPZ, and Cx32, respectively [16]. Testing for ATTRv amyloidosis should be considered in patients presenting with the following red flags, i) origin from endemic regions (Portugal, Japan, Sweden), ii) rapid progressive, often painful peripheral neuropathy with prominent autonomic involvement (clinical pattern #4), and iii) systemic symptoms like cardiomyopathy or cachexia. Sensory ataxic neuropathy is occasionally caused by mitochondrial disease; thus genetic testing for POLG1 mutations should be considered in patients with clinical pattern #5.

Nerve biopsy

Nerve biopsy as an invasive procedure should be considered in patients presenting with symptoms and signs suggestive of an inflammatory neuropathy. Mainly when a non-systemic vasculitic neuropathy is suspected, nerve biopsy is mandatory to confirm‎ the diagnosis. In contrast, for demyelinating immune-mediated neuropathies, nerve biopsy is not required to fulfill the diagnostic criteria (i.e., CIDP) and should, therefore, only be done in case of diagnostic uncertainty. Based on the proposed clinical stratification, a biopsy might be only useful in patients with pattern#1 and #2, when atypical symptoms or additional tests suggest an acquired condition (i.e., vasculitis). In our experience, nerve biopsy has the highest yield in severe, rapidly progressive polyneuropathy (i.e., pattern #4), when vasculitis is suspected. Another indication may be treatment refractory inflammatory neuropathy to look for mimics. Usually, a sural nerve biopsy is performed. When the sural nerve is not affected, a fascicular biopsy from a different nerve can be performed guided by nerve imaging (see next section).

Peripheral nerve imaging

Nerve ultrasound is another procedure that can be of diagnostic value in particular clinical scenarios [18], for example, when an immune-mediated neuropathy is suspected. Increased nerve cross-sectional areas can be found in most patients with immune-mediated neuropathy, especially in an asymmetrical distribution in arm nerves and roots. In contrast, a more uniform nerve enlargement is indicative of CMT1A. MRI can detect affection of proximal nerve segments that are not accessible by electrophysiology. Furthermore, MRI and nerve ultrasound can help to identify affected nerve segments, in order to target biopsy. At present, such techniques can only be recommended in selected cases and specialized centers.

Other examinations

Depending on the clinical pattern (i.e., #4, #5), the test results, and the suspected underlying cause, it can sometimes become necessary to perform additional examinations, e.g., to exclude a malignancy by computed tomography of chest and abdomen or positron emission tomography.

실험실 검사

필요한 실험실 검사(특히 임상 패턴 #1 및 #2에서)에는 완전 혈구 계수, 적혈구 침강 속도, 종합 대사 패널(혈당, HbA1c, 신장 기능, 간 기능), 갑상선 기능 검사, 비타민 B12, 혈청 단백질 면역 고정법이 포함됩니다 [7, 9]. 원위부 대칭성 다발성 신경병증에서 가장 높은 진단 정확도를 보인 검사는 혈당 검사(구강 포도당 내성 검사 포함)와 혈청 단백질 면역고정법(약 10명 중 1명에서 양성 반응)이었습니다 [7]. 혈청 비타민 B12 및 코발라민 대사산물(메틸말론산 및 호모시스테인)도 권장됩니다. 후자는 혈청 B12 수치가 하위 정상 범위 내에 있는 환자의 추가 5–10%에서 상승되기 때문입니다 [7].

임상 패턴 #3은 GM1, GD1a, 신경파신(NF155, NF186), 컨택틴-1, Caspr1, 및 미엘린 연관 당단백질(MAG) 항체에 대한 항-강글리오사이드 항체 검사를 포함한 더 광범위한 실험실 검사가 필요합니다. 임상 패턴 #4 환자의 경우 혈관염(ACE, 항핵 항원 프로파일, 류마티스 인자, 항-Ro/SSA, 항-La/SSB, 항-중성구 세포질 항원 항체(ANCA) 프로파일, 크리오글로불린) 및 면역매개 신경병증(항-간글리오사이드 항체, anti-Caspr1/2, anti-LGi1, anti-ganglionic acetylcholine receptor 항체) 및 감염성 혈청 검사(B형 간염, C형 간염, HIV, 보레리오시스)가 권장됩니다. 임상 패턴 #5의 경우, 항-강글리오사이드 항체(특히 GD1b, GD2, GD3, GQ1b, GT1a, GT1b), 항-Ro/SSA, 항-La/SSB, 항-FGFR3, 비타민 B6(중독), HIV, 항-Hu, 항-CV2 항체 검사가 필요합니다. 여기서 POLG1(DNA 폴리메라제 서브유닛 감마) 유전자 변이에 대한 유전자 검사를 고려해야 합니다.

추가 실험실 검사는 일반적으로 필요하지 않습니다(특히 임상 패턴 #1의 경우). 추가적인 일반 증상이 존재할 경우에만 유용합니다. 예를 들어, 위장관 질환(글리아딘 항체, 트랜스글루타미나제 항체, 비타민 B 수치), 중독 병력(혈액, 소변, 모발 및 손톱 분석을 통한 중금속 검출, 예를 들어 아연, 납, 수은, 탈륨), 또는 포르피리아(혈액, 소변, 대변에서의 포르피린 분석). 그러나 이러한 추가 검사의 진단적 가치는 매우 낮습니다.

뇌척수액 검사

뇌척수액(CSF) 검사는 임상 패턴 #1 및 #2에서 관찰되는 서서히 진행되는 대칭성 다발성 신경병증에서 일반적으로 유용하지 않습니다. 염증성, 혈관염성, 종양 관련 또는 감염성 원인이 의심되는 경우(임상 패턴 #3 - #5)에는 CSF 검사가 필요합니다. 면역 매개 신경병증에서는 알부민-세포학적 분리 현상이 자주 관찰되며, 감염성 원인은 CSF 백혈구 증가를 유발합니다. 파라네오플라스트성 신경병증, 보레리오시스, 사르코이드증, M. 베체트, 기타 염증성 질환에서는 올리고클로널 밴드가 발견될 수 있습니다.

유전적 검사

임상 병력이나 검사가 말초 신경병의 유전적 원인을 시사할 경우(예: 임상 패턴 #2, #4, 가끔 #5) 유전적 검사를 고려해야 합니다. 가족력은 가장 명확한 단서이지만, 신생 돌연변이, 입양된 개인, 소규모 가족의 경우 결여될 수 있습니다[17]. 수십 년에 걸쳐 진행되는 증상, 뚜렷한 근육 위축, 골격 또는 발 변형은 유전성 신경병증의 임상적 단서입니다(임상 패턴 #2). 발병 연령이 젊은 것도 유전성 신경병증을 시사합니다. 그러나 늦게 발병하는 유전성 신경병증의 사례도 많으며, 예를 들어 축삭성 CMT나 ATTRv 아밀로이드증 등이 있습니다.

유전적 검사는 유전 방식, 탈수초화 대 축삭 패턴, 영향을 받은 신경 섬유 모드에 따라 추가로 분류될 수 있습니다 [17]. 예를 들어, 가족력 양성 및 탈수초성 신경병증 환자의 70%는 PMP22 유전자 중복(CMT1A)을 가지고 있으며, 가족력 양성 및 축삭성 신경병증 환자의 33%는 MFN2 유전자 변이를 가지고 있습니다 [7]. 일반적으로 유전성 신경병증의 약 90%는 각각 PMP22, MFN2, MPZ, Cx32에 의해 유발됩니다 [16]. ATTRv 아밀로이드증 검사는 다음과 같은 경고 증상이 있는 환자에게 고려해야 합니다: i) 풍토병 지역(포르투갈, 일본, 스웨덴) 출신, ii) 급속히 진행되며 종종 통증을 동반한 말초 신경병증과 자율신경계 침범이 두드러지는 임상 패턴 #4, iii) 심근병증이나 카헤시아와 같은 전신 증상. 감각성 운동 실조 신경병증은 가끔 미토콘드리아 질환에 의해 발생할 수 있으므로, 임상 패턴 #5를 보이는 환자에서는 POLG1 유전자 변이 검사를 고려해야 합니다.

신경 생검

신경 생검은 침습적 절차이므로 염증성 신경병증을 의심하는 증상이나 징후를 보이는 환자에서 고려해야 합니다. 특히 비전신성 혈관염성 신경병증이 의심되는 경우, 진단을 확인하기 위해 신경 생검이 필수적입니다. 반면, 탈수초성 면역매개 신경병증의 경우 진단 기준(예: CIDP)을 충족시키기 위해 신경 생검이 필요하지 않으며, 진단 불확실성 시에만 수행해야 합니다. 제안된 임상 분류에 따라, 패턴 #1 및 #2 환자에게서 비전형적 증상이나 추가 검사가 후천성 질환(예: 혈관염)을 시사할 경우 생검이 유용할 수 있습니다. 우리의 경험에 따르면, 혈관염이 의심되는 중증 급성 진행성 다발성 신경병증(즉, 패턴 #4)에서 신경 생검은 가장 높은 진단 가치를 보입니다. 다른 적응증으로는 치료에 반응하지 않는 염증성 신경병증에서 유사 질환을 확인하기 위한 경우가 있습니다. 일반적으로 sural 신경 생검이 수행됩니다. sural 신경이 영향을 받지 않은 경우, 신경 영상 검사를 안내로 다른 신경의 fascicular 생검을 수행할 수 있습니다(다음 섹션 참조).

말초 신경 영상학

신경 초음파는 특정 임상 상황에서 진단적 가치를 가질 수 있는 또 다른 검사 방법입니다[18], 예를 들어 면역 매개 신경병증이 의심되는 경우입니다. 면역 매개 신경병증 환자의 대부분에서 신경 단면적이 증가하며, 특히 팔 신경과 신경근에서 비대칭 분포를 보입니다. 반면, 신경의 균일한 확대는 CMT1A를 시사합니다. MRI는 전기생리학으로 접근할 수 없는 근위부 신경 부위의 손상을 탐지할 수 있습니다. 또한 MRI와 신경 초음파는 생검을 위해 영향을 받은 신경 부위를 식별하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 현재 이러한 기술은 선택된 사례와 전문 센터에서만 권장됩니다.

기타 검사

임상 패턴(예: #4, #5), 검사 결과, 의심되는 근본 원인에 따라 추가 검사가 필요할 수 있습니다. 예를 들어, 흉부 및 복부 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)을 통해 악성 종양을 배제하기 위해 검사가 수행될 수 있습니다.

결론

말초 신경병증의 근본 원인을 조기에 식별하는 것은 적시 치료를 시작하고 신경학적 합병증을 예방하며 영향을 받은 환자의 자기 관리를 지원하는 데 필수적입니다. RNA 간섭 분자 및 기타 접근법을 활용한 유전성 신경병증에 대한 특정 치료 전략의 개발은 말초 신경병증 환자에게 특정 진단을 확립하는 것의 가치를 더욱 강조합니다. 반면, 원인 치료로 이어지지 않는 CIAP 진단조차도 환자에게 양성 예후를 설명하고 추가적인 무용하고 비용이 많이 드는 진단 검사를 방지한다는 점에서 가치가 있습니다. 따라서 특정 임상적 표현형을 인식하는 것은 수확량과 비용 효과성을 균형 있게 고려한 효율적인 진단 경로를 추구하는 데 필수적입니다. 그러나 다발성 신경병증이 다인성일 수 있다는 점을 유의해야 합니다. 그럼에도 불구하고 병력, 임상 검사, 신경전도 검사(NCS), 실험실 검사의 조합은 다발성 신경병증의 원인을 5명 중 4명까지 밝혀냅니다 [7]. 개인의 임상적 상황에 따라 흐름도에서 제시된 진단 과정은 수정될 수 있습니다. 예를 들어 특정 검사 결과가 양성이거나 흐름도에 표시되지 않은 임상적 패턴을 보이는 경우입니다. 때로는 추가 진단 검사를 통해 다른 감별 진단을 배제해야 할 수도 있습니다.

Conclusion

Early identification of an underlying cause of peripheral neuropathy is essential in order to initiate timely treatment, to prevent neurological sequelae, and to support self-management of affected patients. The development of specific treatment strategies for inherited neuropathies by RNA interference molecules and other approaches further emphasizes the value of establishing specific diagnoses in patients with peripheral neuropathy. On the other hand, even the diagnosis CIAP, which does not lead to a causal treatment, is of value since it allows counseling the patient about benign prognosis and prevents further useless and costly diagnostic tests. Thus the recognition of specific clinical phenotypes is a prerequisite pursuing differential, i.e., efficient diagnostic pathways that balance yield and cost-effectiveness. One should, however, keep in mind that polyneuropathy may be multifactorial. Nevertheless, the combination of medical history, clinical examination, NCS, and laboratory tests, reveals the etiology of the polyneuropathy in up to 4 of 5 patients [7]. Depending on the individual clinical scenario, diagnostic workup shown in the flow chart may need modification, for instance, if specific test results are positive or patients present with a clinical pattern not shown in the flow chart. Sometimes it may also become necessary to rule out other differential diagnoses by additional diagnostic tests.

Availability of data and materials

Not applicable.

References

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