[푸른약국 업데이트 2018v2.5.1.28] CYP450 약물대사효소와의 상호작용 기능이 업데이트 되었습니다.

[케이]

CYP450 약물대사효소간의 상호작용에 대한 개발 작업은, 미국 Indiana University 사이트(Clinically relevant table 임상적으로 유의미한)를 주로 참고하였고, 많이 쓰여지는 의약품이지만 빠져있는 경우, 외국 연구논문들과 국내의 허가사항을 참고로 하였습니다.

(제가 이번에 많은 시간을 들여 최종적으로 작성한 table 은 직접 공개해드릴 수 없고 [푸른약국] 내에서만 보여드릴 수 있는 점 양해

해주시길 바랍니다.)

http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/clinical-table

(이 table 에서 각 성분들을 click 해보시면, 각 성분들이 그렇게 규정된 근거 시험 목록을 확인하실 수 있습니다.)

(CYP450 inhibitor 분류- Indiana University, 위의 링크된 사이트에서 바로 확인하실 수 있습니다.)

* strong inhibitor (강한 억제제) 의 경우, AUC 의  5 fold increase (5 배 증가) 또는 청소율 clearance 가 80 % 이상 감소되는 점을 주의깊게 기억해주실 필요가 있을 것으로 생각됩니다.

또한, 이 CYP450 약물대사효소들은, 인종간, 개체간의 유전적 다양성(polymorphism)을 가지고 있으며, 환자맞춤형 의학(tailored medicine) 의 배경이며, 외국에서 개발된 신약들이 국내에 도입되기전에 가교 시험이 필요한 이유가 되겠습니다.

Metabolizer phenotypes-

1) PM (poor metabolizer)

2) IM (intermediate metabolizer)

3) EM (extensive metabolizer)

4) UM (ultra rapid metabolizer)

먼저, CYP450 약물대사효소들을 억제하거나, 유도하는 약물들의 경우

그 영향을 주는 세기에 따라서,

weak inhibitor (약한)은 +1,

moderate inhibitor (중간)은 +2,

strong inhibitor (강한) 은 +3,

(기질의 혈중농도가 상승한다는 의미에서 위 화살표)

inducer 유도제의 경우는,

weak inducer 는 -1,

moderate inducer 는 -2,

strong inducer 는 -3 으로 설정하였습니다.

(기질의 혈중농도가 저하된다는 의미에서 아래 화살표)

(논문이나 참고자료에서 CYP450약물대사효소에 영향을 주는 세기를 파악할 수 없었던 경우에는 기본적으로 2, -2 로 설정하였습니다.)

만약 어떤 기질 약물이 대사받는 효소가 3A4 인데, strong inhibitor 인 clarithromycin 이 이 3A4 를 억제해서 기질 약물이 정상적으로 대사를 받지 못하면 혈중농도가 많이 상승할 것이기 때문에 +3 으로 처리하였고, weak inhibitor 인 ranitidine, propiverine 이 이 3A4 를 약하게 억제한다면, 혈중농도가 조금 상승할 것이기 때문에 +1 로 처리하였습니다.

물론, 대단히 복잡한 생체내의 반응은 단순한 덧셈, 뺄셈은 아니겠지만, 관여하는 기질, 효소들간의 관계나 대략적인 큰 방향을 보여드리기 위해서인점 참고해주시길 바랍니다.

예를 들자면,

weak inhibitor (+1) + strong inhibitor (+3) = +4

strong inhibitor (+3) + strong inhibitor (+3)= +6

strong inhibitor (+3) + strong inducer (-3)= 0    (화면에 표시되지 않음)

moderate inhibitor (+2) + strong inducer (-3) = -1

실제 현장에서는 1, 2 정도의 영향은 일단은 크게 신경 쓰지 않으셔도 되실 것으로 생각되구요

3 의 경우에는, strong inhibitor(+3) 1개 약물이나, weak inhibitor(+1) + moderate inhibitor (+2) 또는 weak inhibitor(+1) 3 개 약물인 경우이기 때문에, 특히 strong inhibitor 가 관련되어 있는 경우, AUC 가 대폭 증가하는 것으로 연구 논문들에 밝혀져 있기 때문에 주의해주실 필요가 있을 것으로 생각됩니다.

유의미한 임상 사례

A ) 혈당강하제

임상적으로 특히 유의미한 상호작용의 사례중 하나로서 임상적으로 많이 쓰여지는 Pioglitazone 등의 당뇨치료제의 혈중농도가 상승하는 경우가 있겠습니다.

특히 파스틱(nateglinide), 노보넘(repaglinide) 는 속효성이라 혈당이 더 빠르게 떨어질수 도 있겠습니다.

식약처 허가사항 문구- (클래리시드정 250mg)

16) 경구용 혈당강하제(예: 설포닐유리아계 약물) 그리고/또는 인슐린과 병용 투여 하는 경우에는 현저하게 저혈당이 나타날 수 있다. 나테글리나이드, 피오글리타존, 레파글리나이드, 로지글리타존과 병용시, 클래리트로마이신에 의해 CYP3A 효소가 저해될 수 있으며, 저혈당을 일으킬 수 있다. 혈당을 주의깊게 모니터링 하도록 한다.)

B-1) prodrug (활성대사체)

일반적인 의약품들의 경우는 대사가 억제되면 혈중농도가 올라가지만, prodrug (활성대사체) 의 경우 대사가 억제되면, 활성대사체의 혈중농도가 낮아지는데,

clopidogrel 처럼 장-간 대사를 통해 활성대사체로 바뀌는 의약품들의 경우, 유효한 혈중농도를 달성하지 못해 혈전의 생성을 차단하지 못하는 가능성이 있을 수 있겠습니다.

B-2)

codeine 의 경우,

블로그 발췌-

'2012년 미국 FDA에서 폐쇄성 수면무호흡증 치료를 위해 편도절제술후 진통제로 Codeine을 투여 받은 2~5세 소아 중에서 3건의 사망사례를 발표하게 된다. Codeine은 CYP 2D6에 의해 대사되는 Prodrug이다. CYP 2D6에 의해 대사를 받아 Morphine으로 전환돼 약효를 나타내는 데, 위 사고는 사고 어린들이 유전적으로 CYP 2D6에 대한 Ultra-Rapid Metabolizer인 것으로 밝혀졌다. 즉 선천적으로 CYP 2D6대사능이 높아 과량의 Morphine이 생성돼 Morphine의 주요 부작용중의 하나인 호흡부전에 의해 사망한 것이다. 성인의 경우도 유전적으로 CYP 2D6에 대한 Ultra-Rapid Metabolizer이거나 Dexamethasone, Rifampin 등과 같은 CYP 2D6 Inducer 약물과 같이 사용할 경우 심장질환이나 호흡부전 폐질환으로 약화사고를 예상할 수 있는 것이다.'

B-1, B-2 의 사례의 경우 아래 블로그를 참고해주시길 바랍니다.

http://m.blog.daum.net/suwonkim/17201852

(알로푸리놀, 유시락스, 로라타딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 록소프로펜, 코데인, 트라마돌, 로사탄 등 prodrug (활성대사체) 약물들의 경우 CYP450 관련 데이터 값들은 다 입력해두었으나, 결과를 보여드릴때는 prodrug (활성대사체) 라는 점을 반영하지 않았으니, 염두에 두고 보셔야 되며, 빠듯한 개발 일정과 복잡한 처리 등으로 인해 향후에 간단히 업데이트 해드리거나 할 예정입니다.)

C) statin 제제들에 의한 횡문근융해증 (atorvastatin, simvastatin 등의 기질의 혈중농도가 clarithromycin (3A4 strong inhibitor)에 의해 상승되는 경우)

Peak serum levels of simvastatin (Zocor), which is metabolized solely by CYP3A4, also can increase by many times in patients who are poor metabolizers or with the addition of a potent inhibitor (e.g., verapamil [Calan], nefazodone [Serzone; brand not available in the United States]), increasing the risk of myopathy and rhabdomyolysis at usual doses.

references)

1)  Molden E, Andersson KS. Simvastatin-associated rhab-domyolysis after coadministration of macrolide antibiotics in two patients. Pharmacotherapy. 2007;27:603–7.

2) Ballantyne CM, Corsini A, Davidson MH, Holdaas H, Jacobson TA, Leitersdorf E, et al. Risk for myopathy with statin therapy in high-risk patients. Arch Intern Med. 2003;163:553–64.

상호작용 case 가 발생하는 경우, 최신 조제내역에 화살표가 뜨거나, 오른쪽 위 상호작용 탭이 보라색으로 바뀌게 되며,

탭을 클릭해보시면, 상호작용의 자세한 내용을 아실 수 있습니다.

상호작용은, 직전에 조제된 내역과의 관계 뿐만 아니라, 예를 들면 2 달전에 조제한 6개월 처방의 경우처럼, 조제일수가 오늘 시점을 넘는 경우들은 상호작용 분석의 대상(최대 지난 1년 이내의) 이 되며, 지난 조제내역 중에 상호작용 가능성이 없더라도,

1장의 처방전내의 약물들간의 상호작용 까지도 분석이 되게끔 구현하였습니다.

[푸른약국] 은 이러한 기질- 억제제- 유도제 들간의 매칭 관계 뿐만이 아니라, 허가사항내의 상호작용 섹션에서 관련성이 있는 문구들을 보여드리기 때문에 좀 더 약물들간의 상호작용을 이해하시는데 도움이 되실거라 생각됩니다.

(한가한 시간에 찬찬히 보시면, 자연스럽게 공부가 되는 것 같습니다.)

많은 의약품들중에서 대략적으로 50% 정도가 3A4 에 의해서 대사된다고 합니다.

(의약품들은 CYP450 효소 뿐만 아니라, P-당단백 (P-gp) 및 신장 운반체 hOAT1, hOAT3, hOAT4, hMRP2 등도 대사에 관여합니다.)

3A4 의 기질인 simvastatin, atorvastatin 을 복용중인 환자가 감기, 이비인후과 질환(부비동염 등)로 AUC 를 5배 상승시키거나 청소율을 80% 이상 감소시킬 수 있는 3A4 의 strong inhibitor 인 clarithromycin 제제를 흔하게 처방 받을 수 있겠구요

커피(1A2, 3A4 기질), 담배(1A2 유도제), 술(2E1 의 기질이자 유도제), saint john's wort (2C9, 2C19, 3A4 의 유도제 , 훼라민큐의 성분인 hypericum) 등도 다 상호작용 가능성이 있고,

약국에서 많이 사용되어지는 trimebutine 도 3A4 의 억제제이기 때문에 혈압, 당뇨, 이상지혈증 등 약을 여러가지를 드시는 분들에게는 주의가 필요할 것으로 생각됩니다.

(montelukast 제제는 3가지 효소의 기질이긴 하나, 고용량에서도 임상적으로 유의미한 이상반응은 없었다고 합니다.)

많은 주의를 필요로 하는 warfarin 의 경우는 racemic mixture 로서 S-warfarin 이 R-warfarin 보다 3~ 5 배 더 more potent 한 억제제, vitamin K epoxide reductase complex, the target of action 이라고 하며, S-warfarin의 경우 2C9 에 의해 주로 되사되며 2C9의 주요 억제제는 gemfibrozil(강함), fluconazole(강함), Isoniazid, Mefenamic acid, Sulfamethoxazole, Paroxetine 등이 있습니다.

R-warfarin 의 경우는, 주로 3A4 의 기질이며, 1A2 및 여러 다른, 많은 CYP 효소들에 의해 대사를 받으며, 3A4 의 주요 억제제로서는, clarithromycin, itraconazole, diltiazem, gestoden(마이보라 등 여성호르몬제), cimetidine, ranitidine 등이 있습니다.

(출처 참고- https://www.pharmgkb.org/pathway/PA145011113 )

또한, 한번 대사를 받은 활성대사체로서 개발된 cetirizine(유시락스 hydroxyzine의 대사체), fexofenadine(terfenadine의 대사체),

desloratadine(loratadine의 대사체) 같은 약물들의 경우는, 이미 한번 대사를 받은 형태이기 때문에 더 이상 추가적인 대사를 받지 않는 것으로 확인되었습니다.

테스트 결과, 일반 local 내과를 끼고 있으신 약국의 경우 +1~ +2 정도 세기의 상호작용이 대략적으로 하루 2~ 3 건 정도 발생하는 것으로 확인되었습니다.

이렇게 CYP450 약물 상호작용을 검토하는 것도 처방검토의 한 부분으로서 약사의 전문적인 직능 중 하나라고 생각합니다.

[푸른약국]을 사용중이실때, 만약 누군가가 '약사님은 약물상호작용 검토를 잘하고 계신가요? ' 라고 물어보신다면, '네, 우리 약국은 전문적인 약력관리소프트웨어를 사용중이기 때문에 현실적으로 가능한 최대한 수준으로 약물 상호작용을 검토하고 있고, 이로 인한 약화사고를 예방하고자 노력하고 있습니다.' 라고 자신있게 대답하실 수 있을 것으로 생각됩니다.

바코드, 스캐너를 통해 A, B, C 라고 처방을 입력해주고, 그대로 청구해주며, 약봉투를 출력하고, ATC 가 자동으로 조제해주며, POS 시스템을 통해 재고, 판매관리를 하는 것은 물론 약국의 경영과 관련된 일이지만 단순한, 1차원적인 부분이라고 생각됩니다.

(저도 마음만 먹으면 시간이 오래 걸릴 뿐이지 몇가지 프로그램들은 만들수 있습니다. 다만, 제가 굳이 만들지 않아도 이미 많은 대안들이 존재하기 때문에 제가 그것들을 만들지 않는 이유이구요)

[푸른약국] 은 우리의 직능 중 가장 중요한, 궁극적인 영역인 복약지도, 상담을 강화시켜 드릴 수 있는 여러가지 기능을 support 해드리는 아주 잘 만들어진 소프트웨어 입니다.

이에 많은 약사님들께서, 다소 생소하게 느끼실수도 있기 때문에, 부담없이 편하게 사용하시라는 의미에서 아주 오랫동안 무료인 것이지, 프로그램의 질이 낮아서 무료가 아니라는 점 다시 한번 밝혀드립니다.

다른 일반적인 약국들에서 제공되어지지 않는, 전문적인, 배타적인 경쟁력이 되어드릴 수 있기를 바랍니다.

감사합니다.

케이 약사 드림

* 앞으로 5년간, 2022년 6월까지 무료로 사용하실 수 있고, 설치하실때 컴퓨터가 느려지거나, 약국 데이터에 영향 또한 전혀 없습니다.

또한, 실명, 주민번호, 주소, 전화번호 등 개인 정보는 전혀 입력하실 필요가 없어 약사님이 누구신지의 여부도 아무도 알 수 없습니다. 5 년간 무료로 잘 사용하시다가, 5년후에 삭제하셔도 상관 없으시구요

윈도우- 제어판에 들어가시면 프로그램 추가/제거를 통해 5초면 간단히 삭제가 가능합니다.

푸른약국 약력관리 소프트웨어 정식 배포글(무료 배포, 설치 링크 포함)- http://cafe.daum.net/greenmission/fMtl/7

푸른약국 약력관리 소프트웨어 홈페이지 카페- http://cafe.daum.net/greenmission

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기타 업데이트 공지-

1) 메인창 실행시 시스템 준비단계에 1단계가 추가되었으며, 처방이 많은 약국의 경우 5/10 에서 시간이 조금 걸리실수 있습니다.

2) 작업 시간이 상당한 시간이 소요된 큰 업데이트기 때문에, 소소한 부분에서 오류가 나시거나 할 수도 있고, 소소한 기능들의 보완이 필요할 수도 있습니다. (오류가 발생하시는 경우, 말씀을 주시면 최대한 빠르게 해결을 해드릴 수 있도록 하겠습니다.)

소소한 기능들의 보완은 빠른 시일안에 업데이트 해드리도록 하겠습니다.

3) 2월까지 국내에 신규 허가된 의약품들에 대한 정보가 업데이트 되었습니다.

4) PM2000 의 경우, 실시간 처방 연동이 되지 않는 이슈가 해소되었습니다.

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예시 화면 1~ 4) 1장의 처방전(13개 의약품)내에 8 종류의 의약품이 CYP450 상호작용의 영향을 받는 실제 사례

에시 화면 5~ 7) CYP2C9 의 기질인 와파린이 CYP2C9 의 weak inhibitor 인 levofloxacin (크라비트정) 에의 의해 약하게 영향을 받는 사례(시뮬레이션)

[케이]

업데이트 공지글의 작성이 완료되었습니다.

[케이]

참고- Drugs may be intentionally combined to take advantage of CYP450 inhibition. Ritonavir (Norvir), a protease inhibitor and potent CYP3A4 inhibitor, is added to lopinavir (Kaletra) to boost serum levels in patients with human immunodeficiency virus.

[케이]

어느 정도 사용을 하시다가 가끔씩 상호작용 탭- 전체 환자 를 눌러서 지난 상호작용 내역들을 살펴보시다보면,
우리 약국에서 주로 조제되어지는 약들도 정해져있고 처방에도 스타일이라는 것이 있기 때문에,
우리 약국에서 빈번하게 일어나는 주요 중요 상호작용 case 들을 확인하실 수 있습니다.
예를 들자면, 지금 제가 흔하게 보는 처방은 이비인후과 인데,
clarithromycin 과 montelukast 가 3A4 의 strong inhibitor 와 기질의 관계입니다. 하지만, montelukast 의 혈중농도가 떨어지는 것은 충분한 약효를 기대할 수 없는 문제가 있겠지만,
안전성 시험에서 (성인 상용량은 10 mg) 1일 200 mg(20정) 22주 투여하였을때

[케이]

임상적으로 유의미한 부작용은 보고되지 않은 것으로 허가사항에 기재되어 있습니다.
어제 이 댓글을 쓰고나서 오늘 어떤 23세 여성분이 아침처방으로 나온 montelukast 제제를 저녁에 첫번째로 잘못 드시고, 아침부터는 아침에 맞게 montelukast 제제를 또 드셨다고 전화가 왔길래 위의 안전성 테스트 결과와 함께 내약성이 좋은편이라고 설명드리기도 했습니다.

[케이]

오늘 어떤 약사님의 부인분과 얘기를 나누던 중에 아침마다 자주 자몽즙을 드신다고 하면서 제가 보는 앞에서 컵에 따라 드시고, 커피도 자주 드시는데, caffeine 은 CYP1A2, 3A4 의 기질이고, 자몽 과일속의 bergamottin 성분은 CYP3A4 의 strong inhibitor 이기 때문에 음식-음식 상호작용이 나타날 수 있고, 이 결과로 caffeine 의 체내 AUC 가 500 % 정도 증가하고 배설(신장 clearance) 이 80 % 정도 감소할 수 있을 것으로 생각됩니다. 60 세 정도 되시는데 매우 건강하신 편이시긴 하고 잠이 안 오신다며 매일 4 시간 정도만 주무시고 있으신다고 합니다. 자몽이라는 과일이 어느 순간 우리 삶, 건강에 영향을 주고 있었던 것 같습니다.