자가포식 유도체 '스퍼미딘' 탐구!!!

[문형철]

Autophagy

. 2018 Oct 11;15(1):165–168. doi: 10.1080/15548627.2018.1530929

Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans?

Frank Madeo a,b,✉, Maria A Bauer a, Didac Carmona-Gutierrez a, Guido Kroemer c,d,e,f,g,h,✉

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PMCID: PMC6287690  PMID: 30306826

ABSTRACT

Spermidine is a natural polyamine that stimulates cytoprotective macroautophagy/autophagy. External supplementation of spermidine extends lifespan and health span across species, including in yeast, nematodes, flies and mice. In humans, spermidine levels decline with aging, and a possible connection between reduced endogenous spermidine concentrations and age-related deterioration has been suggested. Recent epidemiological data support this notion, showing that an increased uptake of this polyamine with spermidine-rich food diminishes overall mortality associated with cardiovascular diseases and cancer. Here, we discuss nutritional and other possible routes to counteract the age-mediated decline of spermidine levels.

요약

스퍼미딘은

세포 보호 매크로오토파지/자가포식을 자극하는

천연 폴리아민입니다.

스퍼미딘을 외부에서 보충하면

효모, 선충, 파리, 쥐 등 여러 종의 수명과 건강 수명이 연장됩니다.

인간의 경우,

스퍼미딘 수치는 노화와 함께 감소하며,

내인성 스퍼미딘 농도의 감소와 노화 관련 기능 저하 사이에는 가능한 연관성이 있다고 제안되어 왔습니다.

최근의 역학 데이터는 이 개념을 뒷받침하며,

스퍼미딘이 풍부한 식품을 통해 이 폴리아민의 섭취를 늘리면

심혈관 질환 및 암과 관련된 전체 사망률이 감소한다는 것을 보여줍니다.

여기에서는

스퍼미딘 수치의 연령에 따른 감소를 막기 위한

영양학적 및 기타 가능한 방법을 논의합니다.

키워드: 자가포식, 암, 심혈관 질환, 건강 수명 연장, 장수

KEYWORDS: Autophagy, cancer, cardiovascular diseases, health span extension, longevity

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Spermidine is a natural polyamine present in all living organisms that is critically involved in the maintenance of cellular homeostasis. This chemical affects numerous biological processes, including cell growth and proliferation, tissue regeneration, DNA and RNA stabilization, enzymatic modulation, and regulation of translation, among others [1–3]. Furthermore, spermidine exhibits anti-inflammatory and antioxidant properties, enhances mitochondrial metabolic function and respiration, promotes chaperone activity and improves proteostasis [4]. Intriguingly, external supplementation of spermidine exerts various beneficial effects on aging and age-related disease in a variety of model organisms, including mice [5,6]. For example, spermidine feeding extends lifespan across species [5,7,8], promotes cardio- [5] and neuroprotection [9–11], stimulates antineoplastic immune response [12] and may avoid immunosenescence by stimulating memory T-cell formation [13,14]. Many of these anti-aging properties have been causally linked to the capacity of spermidine to ensure proteostasis through the stimulation of cytoprotective macroautophagy [15–17]. Age-associated conditions including cancer, neurodegeneration and cardiovascular diseases are directly connected to the intracellular accumulation of toxic debris, and its removal by autophagy constitutes a well-documented avenue for protection against age and disease [18–20].

스페르미딘은

모든 생물체에 존재하는 자연 발생 폴리아민으로,

세포 내 항상성 유지에 필수적입니다.

이 화합물은

세포 성장 및 증식, 조직 재생, DNA 및 RNA 안정화, 효소 조절, 번역 조절 등

다양한 생물학적 과정에 영향을 미칩니다 [1–3].

또한 스

퍼미딘은 항염증 및 항산화 효과를 나타내며,

미토콘드리아 대사 기능과 호흡을 향상시키고,

분자 샤프론 활성을 촉진하며 프로테오스타시스(proteostasis)를 개선합니다 [4].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8750749/

폴리아민, 스퍼미딘 및 스퍼민은 모든 생체 세포에서 합성되므로 식품, 특히 건강과 장수에 도움이 되는 식품에 함유되어 있습니다. 폴리아민은 폴리페놀과 같은 항산화 및 항염증 물질과 유사한 여러 가지 생리학적 활동을 합니다. 이러한 활동에는 항산화 및 항염증 특성, 세포 및 유전자 보호, 자가포식 활성화 등이 있습니다. 우리는 처음으로 장기간 폴리아민 섭취 증가(스퍼미딘이 스퍼민보다 훨씬 더 많이)가 인간과 쥐에서 혈중 스퍼민 수치를 증가시키고 노화 관련 질환 및 염증 상태를 억제하며 쥐의 수명을 연장한다는 사실을 보고했습니다. 그러나 폴리아민의 수명 연장 효과가 폴리페놀과 동일한 생물학적 활성으로 인해 발생한다는 것은 가능성이 낮습니다. 대부분의 폴리페놀과 항산화 물질을 사용한 연구에서 수명 연장 효과가 입증되지 않았기 때문입니다. 최근 연구들은 노화 관련 질환과 수명이 유전자 발현 조절 메커니즘인 DNA 메틸화와 밀접하게 연관되어 있음을 밝혀냈습니다. 폴리아민 대사 과정과 DNA 메틸화 사이에는 밀접한 관계가 있습니다. 우리는 폴리아민 대사 변화가 DNA 메틸화에 관여하는 물질의 농도와 효소 활성에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 저는 스퍼민이 DNA 메틸화 조절 능력을 향상시키는 것이 인간의 건강한 장수의 핵심 요인이라고 생각합니다.

https://www.nature.com/articles/s42003-023-05057-w

만성 신장 질환에서 신장 대사 과정은 크게 변화될 수 있습니다. 본 연구에서는 대사체 분석을 통해 단측 요관 폐쇄(UUO)로 인한 신장 섬유화에서 아르기닌 대사 과정이 가장 크게 변화되었음을 보고합니다. 아르기닌의 대사산물 중 스퍼미딘이 가장 크게 증가했습니다. 인간 신장염에서 면역염색으로 측정된 스퍼미딘의 양은 섬유화 정도와 연관되어 있습니다. 인간 근위세관 세포에서 스퍼미딘은 핵인자 적혈구 2 관련 인자 2(Nrf2)를 유도합니다. 이후 스퍼미딘은 변형 성장 인자 β1 분비, 콜라겐 1 mRNA, 산화 스트레스(미토콘드리아 막 전위 감소로 나타남)와 같은 섬유화 신호를 억제합니다. Arg2 결손 마우스의 UUO 신장은 야생형 마우스에 비해 스퍼미딘 양이 적고 섬유화가 현저히 악화됩니다. Arg2 결손 UUO 신장에서 Nrf2 활성화가 감소합니다. 스퍼미딘 치료는 Arg2 결손 마우스에서 섬유화 진행을 유의미하게 억제합니다. 신장 섬유화에서 스퍼미딘이 증가하지만, 스퍼미딘의 추가 증가는 섬유화를 감소시킬 수 있습니다.

흥미롭게도,

스퍼미딘의 외부 보충은

다양한 모델 생물체, 특히 쥐에서 노화와 노화 관련 질환에 대한 다양한 유익한 효과를 발휘합니다 [5,6].

예를 들어,

스페르미딘 투여는 종 간 수명을 연장합니다[5,7,8],

심혈관[5] 및 신경 보호[9–11]를 촉진하며, 항종양 면역 반응을 자극[12]하고

기억 T세포 형성을 자극하여 면역 노화를 방지할 수 있습니다[13,14].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5806691/

노화는 심혈관 질환 및 사망 위험 증가와 연관되어 있습니다. 본 연구에서는 자연 유래 폴리아민인 스페르미딘의 경구 보충이 쥐의 수명을 연장시키고 심장 보호 효과를 발휘하여 노화 쥐의 심장 비대화를 감소시키고 이완 기능을 유지함을 보여주었습니다. 스퍼미딘을 섭취한 쥐에서는 심장 자가포식, 미토파지 및 미토콘드리아 호흡이 향상되었으며, 티틴 인산화 증가 및 무증상 염증 억제와 함께 생체 내 심근세포의 기계적 탄성 특성이 개선되었습니다. 스퍼미딘을 섭취한 쥐에서는 심근세포에 자가포식 관련 단백질 Atg5가 결핍된 경우 심장 보호 효과가 나타나지 않았습니다. 고염분 식이를 섭취한 Dahl 염분 민감성 쥐(고혈압으로 인한 심부전 모델)에서 스퍼미딘 투여는 전신 혈압을 감소시키고 티틴 인산화를 증가시키며 심근 비대 및 이완 기능 저하를 예방하여 심부전 진행을 지연시켰습니다. 인간에서 식이 스퍼미딘 수준이 식품 설문지를 통해 평가되었을 때, 높은 수준은 혈압 감소 및 심혈관 질환 발생률 감소와 관련이 있었습니다. 우리의 결과는 심혈관 질환 예방을 위한 새로운 가능성 있는 전략을 제시합니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8612618/

노인 인구에서 연령 관련 질환과 관련된 높은 질병 발생률과 사망률은 사회적·경제적 도전 과제입니다. 노화는 다양한 연령 관련 질환의 병리적 진행 위험 요인으로 작용하는 불가역적이고 불가피한 과정입니다. 자연 발생 폴리아민인 스퍼미딘은 다양한 생리적 및 기능적 과정에 관여하는 분자 및 세포 간 상호작용에서 핵심적인 역할을 합니다. 스페르미딘은 노화 과정을 조절하고 연령 관련 질환의 발생 및 중증도를 억제하며 수명을 연장하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 스페르미딘이 항노화 효과를 발휘하는 정확한 메커니즘은 아직 명확히 규명되지 않았습니다. 본 리뷰에서는 분자적 및 세포적 관점에서 스페르미딘의 노화 관련 유익한 효과의 메커니즘과 역할을 밝힙니다. 또한, 스페르미딘이 노화와 노화 관련 질환에서 진단 및 치료적 응용 가능성에 대한 새로운 통찰을 제공합니다.

이러한 노화 방지 특성의 대부분은

세포 보호 매크로자가포식을 자극하여

단백질 항상성을 유지하는

스퍼미딘의 능력과 인과 관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다 [15–17].

암, 신경 퇴행 및 심혈관 질환을 포함한 노화 관련 질환은

세포 내 독성 잔류물의 축적과 직접적인 관련이 있으며,

자가포식을 통한 이러한 잔류물의 제거는

노화와 질병을 예방하는 잘 알려진 방법입니다 [18–20].

Spermidine induces autophagy through the inhibition of several acetyltransferases [7], including EP300 [21], one of the main negative regulators of autophagy [22]. Its potency has been recently quantified to be equivalent to that of rapamycin [23], an FDA-approved immunosuppressant with protective and autophagy-stimulatory properties [24,25]. Importantly, the genetic impairment of autophagy abrogates the beneficial effects of spermidine on longevity of yeast, flies and worms [7]. Moreover, in mice, the cardioprotective and immunosurveillance-associated anticancer effects of spermidine are lost when autophagy is inhibited in myocardial or cancer cells, respectively [5,12].

스퍼미딘은

세포 자식 세포의 주요 부정적 조절제 중 하나인 EP300 [21]을 비롯한

여러 아세틸트랜스퍼라아제 [7]를 억제하여

autophagy를 유도합니다.

그 효능은

최근 FDA 승인을 받은 면역 억제제인 라파마이신 [23]과

동등한 것으로 정량화되었습니다.

라파마이신은

보호 및 세포 자식 세포 자극 특성을 가지고 있습니다 [24,25].

중요한 것은,

자가포식의 유전적 장애는

효모, 파리 및 벌레의 수명에 대한

스퍼미딘의 유익한 효과를 무효화한다는 것입니다 [7].

또한,

쥐에서 심근 세포 또는 암 세포에서 자가포식이 억제되면

스퍼미딘의 심장 보호 및 면역 감시 관련 항암 효과가 사라집니다 [5,12].

소개자가포식 촉진제인 천연 폴리아민 스퍼미딘을 이용한 영양 중재는 노화 모델 유기체에서 기억력 상실을 예방할 수 있습니다. 이 연구는 알츠하이머 병 발병 위험이 있는 노인에서 스페르미딘 보충제의 기억력 성능에 미치는 영향을 평가한 첫 번째 인간 연구입니다.방법인지 기능이 정상인 주관적 인지 저하 환자(n = 30, 60–80세)를 대상으로 3개월간 진행된 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검 Phase IIa 시범 임상 시험에 스페르미딘 풍부 식물 추출물 보충제를 투여했습니다. 개입의 효과는 기저선 및 개입 후 방문 시 측정된 행동적 기억 유사성 과제를 통해 평가되었습니다. 데이터 분석은 효과 크기 기반의 효과 보고 및 해석에 초점을 맞췄습니다.결과개입 종료 시 스퍼미딘 그룹은 위약 그룹에 비해 기억력이 중간 정도 개선되었습니다[대조군 평균 = 0.17, 95% 신뢰 구간(CI): −0.01, 0.35, 코헨의 d = 0.77, 95% CI: 0, 1.53]. 기억력 구분 능력은 스페르미딘 투여 그룹에서 중간 효과 크기(평균 차이 = −0.11, 95% CI: −0.19, −0.03, Cohen의 d = 0.79, 95% CI: 0.01, 1.55)로 개선되었습니다. 플라시보 투여 그룹에서는 유사한 효과가 관찰되지 않았습니다(평균 차이 = 0.07, 95% 신뢰 구간: −0.13, 0.27, Cohen의 d = −0.20, 95% 신뢰 구간: −0.94, 0.54).논의이 시범 연구에서 영양학적 스페르미딘은 인지 기능 저하를 보이는 노인에서 기억력 성능에 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 이 유익한 효과는 기억 시스템의 신경조절 작용 자극을 통해 매개될 수 있습니다. 후속 Phase IIb 무작위 대조 시험은 스페르미딘 보충제의 치료적 잠재력을 검증하고 가능한 신경생리학적 작용 메커니즘을 규명하는 데 도움이 될 것입니다.

In general, polyamine levels in individual organisms are highly diverse. Nevertheless, one commonality is that tissue concentrations of spermidine decline in an age-dependent manner in both model organisms and humans [7,9,26,27]. This may account for decreased autophagy and drive the onset of age-associated diseases. A remarkable exception to this decline in spermidine levels are healthy nonagenarians and centenarians, who retain whole-blood concentrations reminiscent of younger (middle-aged) individuals [26]. The optimal concentration of spermidine in humans to maintain optimal autophagy levels for healthy aging, however, still needs further investigation. The age-induced spermidine decline must involve the alteration of one or several of the distinct factors that determine systemic availability of spermidine (Figure 1). In principle, spermidine bioavailability is determined by the 3 different sources of this polyamine: (i) cellular biosynthesis, (ii) production by intestinal microorganisms and (iii) nutritional supply, as well as (iv) catabolism and (v) urinary excretion.

일반적으로,

개별 유기체의 폴리아민 수치는 매우 다양합니다.

그럼에도 불구하고,

모델 유기체와 인간 모두에서 스페르미딘의 조직 농도가

연령에 따라 감소한다는 공통점이 있습니다 [7,9,26,27].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6978435/

이는 자가포식 감소의 원인이 될 수 있으며,

노화와 관련된 질병의 발병을 촉진할 수 있습니다.

스페르미딘 수치의 감소에 대한 주목할 만한 예외는

건강한 90대 및 100대 노인들로,

이들은 젊은 (중년) 사람들과 비슷한 전혈 농도를 유지하고 있습니다 [26].

폴리아민(푸트레신, 스페르미딘, 스페르민)은 오르니틴을 통해 탈카복실화 과정을 거쳐 생성되는 분자군입니다. 이들은 세포 성장과 증식, DNA의 음전하 안정화, RNA 전사, 번역, 그리고 아포토시스 등에 필수적입니다. 최근 연구에서 외부에서 투여된 스페르미딘이 효모, 파리, 벌레, 인간 배양 면역 세포에서 수명을 연장시킨다는 것이 입증되었습니다. 본 연구에서는 교차 단면 관찰 연구를 통해 78명의 성별 일치 무관 개인을 세 개의 연령 그룹으로 나누어 전혈 폴리아민 수치를 측정했습니다: 그룹 1 (31–56세, n=26, 평균 연령 44.6±6.07), 그룹 2 (60–80세, n=26, 평균 연령 68.7±6.07), 그룹 3 (90–106세, n=26, 평균 연령 96.5±4.59). 폴리아민 총 함량은 그룹 2와 3에서 그룹 1에 비해 유의미하게 낮았습니다 (p=3.6×10^(−12)). 흥미롭게도 이 감소는 주로 푸트레신 함량의 감소에 기인합니다. 그룹 2는 스페르미딘과 스페르민 함량이 가장 낮았습니다. 반면, 90세 이상(그룹 3)은 총 폴리아민에 대한 스페르민의 중간 상대적 함량이 다른 그룹에 비해 유의미하게 높았습니다(13.2% vs. 14.1% vs. 30.6%, p=6.0×10^(−4)). 우리는 건강한 90세 이상 노인(90세 이상)의 전혈에서 폴리아민 프로파일을 처음으로 보고했으며, 우리의 결과는 폴리아민이 인간 장수 결정에 미치는 역할에 대한 이전 연구 결과를 확인하고 확장합니다. 그러나 폴리아민 수준과 연령 그룹 간의 중요한 상관관계를 발견했음에도 불구하고, 폴리아민이 수명 결정에 미치는 역할을 완전히 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 또한, 장기적 추적 연구와 영양학적 연구는 건강한 노화를 유지하고 인간 수명을 연장하기 위한 잠재적인 치료적 접근법을 제시할 수 있습니다.

그러나

건강한 노화를 위해 최적의 자가포식 수준을 유지하기 위한

인간에게 최적의 스페르미딘 농도는 아직 더 많은 연구가 필요합니다.

연령에 따른 스페르미딘 감소는

스페르미딘의 체내 가용성을 결정하는 하나 이상의 요인의 변화와 관련이 있을 것입니다 (그림 1).

원칙적으로 스페르미딘의 생체 이용률은 이 폴리아민의 3가지 주요 공급원:

(i) 세포 내 생합성,

(ii) 장내 미생물 생산,

(iii) 영양 공급, 그리고

(iv) 분해 및

(v) 요로 배설에 의해 결정됩니다.

Figure 1.

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Possible routes to counteract the age-induced decline of spermidine levels. With old age, endogenous spermidine concentrations diminish due to alterations in one or several factors that determine the bioavailability of the substance in the body. This detrimental decline may be counteracted by ingesting polyamine-rich food items, polyamine-enriched plant extracts, synthetic spermidine, or by stimulating polyamine synthesis in the gut microbiome through supplementation of prebiotics or probiotics.

스피르미딘 수치의 연령 관련 감소에 대응하기 위한 가능한 방법.

노화 과정에서 체내에서 스페르미딘의 생체 이용률을 결정하는 한 가지 또는

여러 요인의 변화로 인해 내인성 스페르미딘 농도가 감소합니다.

이 유해한 감소는

폴리아민이 풍부한 식품, 폴리아민 강화 식물 추출물, 합성 스페르미딘을 섭취하거나,

프리바이오틱스 또는 프로바이오틱스 보충을 통해 장 미생물군에서 폴리아민 합성을 자극함으로써 역전될 수 있습니다.

Within mammalian cells, spermidine is generated from its precursor putrescine (which itself is generated from ornithine) or by oxidative degradation of spermine [2,3,28]. The net cytosolic spermidine content further depends on its catabolism, which is mainly driven by acetylation and subsequent oxidation [29–31], but also on its uptake from the extracellular space and its excretion by the cell. This may be mediated by membrane transporters such as the ones operating in yeast and bacteria [32], but could also involve endocytosis/exocytosis processes. Still, polyamine transport in mammals remains not well understood and needs further examination.

포유류 세포 내에서 스페르미딘은

전구체인 푸트레신(오르니틴에서 생성됨)이나

스페르민의 산화 분해로부터 생성됩니다 [2,3,28].

세포질 내 스페르미딘의 순 농도는

주로 아세틸화 및 후속 산화 [29–31]에 의해 주도되는 분해 과정에 따라 결정되며,

세포 외 공간으로부터의 흡수 및 세포 내 배설에도 영향을 받습니다.

이는 효모와 세균에서 작동하는 막 운반체[32]를 통해 매개될 수 있지만,

내포/외포 과정도 포함될 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 포리파민의 포유류 내 운반 메커니즘은

여전히 잘 이해되지 않으며 추가 연구가 필요합니다.

The intestinal microbiota represents another source of spermidine synthesis within our body. In mice, the concentration of spermidine in the gut lumen has been shown to directly depend on the colonic microbiota [33]. Thus, commensal gut bacteria may regulate polyamine concentration in the human intestine [34]. In fact, preclinical studies support the critical involvement of the gut microbiome in generating health-relevant spermidine. Therefore, blood levels of spermidine and spermine can be upregulated through oral administration of the polyamine-producing probiotic Bifidobacterium LKM512, resulting in suppressed inflammation and improved longevity in old mice [35]. Interestingly, these effects can be enhanced, if combined with additional supplementation of arginine, a polyamine precursor [36]. Thus, arginine may be considered as a prebiotic for stimulating intestinal spermidine synthesis. However, other prebiotic strategies may consist of providing agents that favor the selective expansion of polyamine-producing bacteria or the upregulation of spermidine synthesis by the existing gut microbiota.

Dietary spermidine is rapidly resorbed from the intestine and distributed in the body without degradation [37]. Thus, food items with high spermidine content can contribute to raising the bioavailability of this polyamine. Such spermidine-rich food items comprise unprocessed plant-derived foods including the durian fruit, shitake mushrooms, fresh green pepper, wheat germ, amaranth grain, cauliflower and broccoli, just to mention a few, but also products resulting from fermentation processes that involve polyamine-generating bacteria and fungi, e.g. soybean products such as natto or many types of mature cheese [38]. Therefore, the systemic levels of spermidine are influenced by diet either directly, by the ingestion of polyamine-rich food items, or indirectly, by effects of the diet on the spermidine-producing microbiota.

장내 미생물군은

우리 몸 내 스페르미딘 합성의 또 다른 원천입니다.

쥐에서 장 내강 내 스페르미딘 농도는

대장 미생물군에 직접적으로 의존한다는 것이 밝혀졌습니다[33].

따라서

장 내 공생 세균은 인간 장 내 폴리아민 농도를 조절할 수 있습니다 [34].

실제로 전임상 연구는

장 미생물이 건강에 관련된 스페르미딘 생성에 중요한 역할을 한다는 것을 지원합니다.

따라서

폴리아민 생성 프로바이오틱스 Bifidobacterium LKM512의 경구 투여를 통해

혈중 스페르미딘과 스페르민 농도가 증가하며,

이는 노화 마우스에서 염증 억제와 수명 연장 효과를 나타냅니다 [35].

흥미롭게도 이러한 효과는

폴리아민 전구체인 아르기닌의 추가 보충과 결합될 때 강화될 수 있습니다 [36].

따라서

아르기닌은 장 내 스페르미딘 합성을 자극하는 프리바이오틱스로 고려될 수 있습니다.

그러나

다른 프리바이오틱스 전략은 폴리아민 생성 세균의 선택적 증식을 촉진하거나

기존 장내 미생물군집에 의한 스페르미딘 합성을 증가시키는 물질을 제공하는 것을 포함할 수 있습니다.

식이 스페르미딘은

장에서 빠르게 흡수되어 분해 없이 체내에 분포됩니다 [37].

따라서

스페르미딘 함량이 높은 식품은

이 폴리아민의 생체 이용률을 높이는 데 기여할 수 있습니다.

스페르미딘이 풍부한 식품에는

두리안 과일, 시イタ케 버섯, 신선한 녹색 고추, 밀 배아, 아마란스 곡물, 콜리플라워, 브로콜리 등

가공되지 않은 식물성 식품이 포함되며,

폴리아민 생성 세균과 곰팡이가 관여하는 발효 과정으로 만들어진 제품도 포함됩니다.

예를 들어,

나토와 같은 대두 제품이나 다양한 종류의 숙성 치즈 등이 있습니다 [38].

따라서

체내 스페르미딘 수준은 식이 요인에 의해 직접적으로(폴리아민이 풍부한 식품 섭취를 통해) 또는

간접적으로(식이 요인이 스페르미딘 생성 미생물에 미치는 영향) 영향을 받습니다.

The use of a spermidine-rich diet to elevate systemic spermidine levels in human organs [39] may constitute a promising strategy for promoting healthy aging. Spermidine shows no adverse effects during life-long administration in mice [5], and a currently ongoing clinical trial on supplementation of spermidine-rich plant extracts to elderly persons indicates good safety and tolerability [40]. Recently, for the first time, an epidemiological study has reported a positive association between nutritional spermidine uptake and human health span and lifespan [38]. A total of 829 participants aged 45–84 were observed over a time frame of 15 years, during which 341 became deceased. The spermidine uptake of each participant was calculated based on food-frequency questionnaires every 5 years. Individuals with high total nutritional spermidine uptake displayed a reduced incidence of cancer and cardiovascular diseases, correlating with an overall improved survival. This was even the case after correction for possibly confounding factors such as age, sex, body mass index, alcohol and aspirin consumption, dietary quality, metabolic diseases, physical activity, and socioeconomic status.

Importantly, the association between high dietary spermidine uptake and reduced mortality has been recapitulated in a second, independent cohort of 1770 healthy participants aged 39–67 with a medium follow-up of 13 years [38]. However, one limitation of the aforementioned epidemiological studies resides in the absence of laboratory assessments of spermidine concentrations. It will be important to perform similar observational studies while correlating the plasma spermidine levels of each individual patient with dietary patterns (and other lifestyle factors), ideally in a longitudinal fashion. It would be particularly interesting to correlate these measurements with the quantification of autophagic flux and protein acetylation levels, which can be determined in peripheral blood mononuclear cells [41], hoping to establish an epidemiological triangulation between spermidine, autophagy and health.

인간 장기 내 체내 스페르미딘 수치를 높이기 위해

스페르미딘 풍부한 식단을 사용하는 것은

건강한 노화를 촉진하는 유망한 전략이 될 수 있습니다 [39].

스페르미딘은 쥐에서 평생 투여 시 부작용이 없었으며 [5],

현재 진행 중인 노인 대상 스페르미딘 풍부한 식물 추출물 보충 임상 시험에서도

좋은 안전성과 내약성이 보고되었습니다 [40].

최근 처음으로 역학 연구에서

영양 섭취를 통한 스페르미딘 섭취와 인간 건강 수명 및 수명 사이의 긍정적인 연관성이 보고되었습니다 [38].

45세에서 84세 사이의 829명을 15년간 관찰한 결과,

이 중 341명이 사망했습니다.

각 참가자의 스페르미딘 섭취량은

5년마다 실시된 식품 빈도 설문지를 기반으로 계산되었습니다.

총 영양성 스페르미딘 섭취량이 높은 개인은 암 및 심혈관 질환의 발생률이 낮았으며,

이는 전체 생존율 개선과 관련이 있었습니다.

이는 연령, 성별, 체질량 지수, 알코올 및 아스피린 섭취, 식이 품질, 대사 질환, 신체 활동, 사회경제적 지위 등

잠재적 혼란 요인을 조정해도 마찬가지였습니다.

중요하게도,

식이 스페르미딘 섭취량과 사망률 감소 간의 연관성은 39–67세 건강한 참가자 1,770명을 대상으로 한

두 번째 독립 코호트 연구(평균 추적 기간 13년)에서도 재현되었습니다[38].

스퍼미딘 투여는 여러 동물 모델에서 생존율 증가와 연관되어 있습니다. 목적 이 연구의 목적은 식이 중 스퍼미딘 함량과 인간 사망률 간의 잠재적 연관성을 검증하는 것입니다. 설계 이 전향적 지역사회 기반 코호트 연구에는 45–84세 참가자 829명이 포함되었으며, 이 중 49.9%가 남성입니다. 식단은 1995년, 2000년, 2005년, 2010년에 영양사들이 반복적으로 실시한 검증된 식품 빈도 설문지(2,540회 평가)를 통해 평가되었습니다. 1995년부터 2015년까지의 추적 기간 동안 341명의 사망이 발생했습니다. 결과 전체 사망률(1,000인년당 사망자 수)은 스페르미딘 섭취량 증가에 따라 3분위군에서 40.5(95% 신뢰구간: 36.1, 44.7)에서 23.7(95% 신뢰구간: 20.0, 27.0)로 감소했으며, 이는 연령, 성별 및 칼로리 섭취량 조정 후 20년 누적 사망률 발생률로 각각 0.48 (95% 신뢰구간: 0.45, 0.51), 0.41 (95% 신뢰구간: 0.38, 0.45), 0.38 (95% 신뢰구간: 0.34, 0.41)에 해당합니다. 연령, 성별 및 칼로리 비율 조정 후 모든 원인 사망에 대한 스페르미딘 섭취량 1-SD 증가당 위험비(HR)는 0.74(95% 신뢰구간: 0.66, 0.83; P < 0.001)였습니다. 생활 방식 요인, 사망의 알려진 예측 인자, 기타 식이 요인을 추가로 조정했을 때 HR은 0.76 (95% 신뢰 구간: 0.67, 0.86; P < 0.001)로 나타났습니다. 이 연관성은 하위 그룹에서 일관되었으며, 측정되지 않은 혼란 요인에 대해 견고했으며, 고위험군 대상자 대상 잘츠부르크 동맥경화증 예방 프로그램(SAPHIR) 연구에서 독립적으로 검증되었습니다(연령, 성별, 칼로리 비율 조정 HR: 스페르미딘 섭취량 1-SD 증가당: 0.71; 95% 신뢰구간: 0.53, 0.95; P = 0.019). 스페르미딘 섭취량 상위 3분위군과 하위 3분위군 간의 사망 위험 차이는 5.7년(95% 신뢰구간: 3.6, 8.1년) 더 젊은 연령과 유사했습니다. 결론 우리의 연구 결과는 스페르미딘이 풍부한 영양이 인간에서 생존율 증가와 연관되어 있음을 역학적으로 뒷받침합니다.

그러나

앞서 언급된 역학 연구의 한 한계는

스페르미딘 농도 실험실 검사가缺如했다는 점입니다.

각 환자의 혈장 스페르미딘 농도와

식습관(및 기타 생활 습관 요소)을 상관 관계 분석하는 유사한 관찰 연구를,

이상적으로는 종단적으로 수행하는 것이 중요할 것입니다.

이러한 측정값을 말초 혈액 단핵 세포에서 측정할 수 있는

자가포식 플럭스 및 단백질 아세틸화 수준과 상관 관계 분석하는 것이 특히 흥미로울 것입니다 [41].

이를 통해

스페르미딘, 자가포식 및 건강 사이의 역학적 삼각 측량을 확립할 수 있기를

기대합니다.

The age-protective effects of increased spermidine intake are in line with the paradigm that a decline of spermidine concentration upon aging is not only causally linked to reduced health- and lifespan, but that it might be reversed. Given the factors that determine spermidine levels in the body (Figure 1), what would be the most feasible avenue to reverse this age-dependent decline? Despite its documented low toxicity in mice and humans [5,39], an ‘overdose’ of spermidine might, at least theoretically, compromise cellular homeostasis if supraphysiological concentrations are reached. Instead, it may be a more feasible strategy to restore the levels of spermidine that are declining in the elderly to physiological levels reminiscent of young(er) individuals. This may be achieved by a polyamine-rich diet, as demonstrated by Kiechl et al. [38], with food extracts rich in spermidine, supplementation of synthetic spermidine, or prebiotics and probiotics that drive microbial polyamine synthesis in the intestine.

In sum, in our view, spermidine is synthesized by our organism in sufficient quantities during youth, but not in old age. Thus, one may argue that, as we age, spermidine evolves to the status of a vitamin, and thus has to be supplemented from external sources to secure the maintenance of autophagic flux required for organismal homeostasis.

스페르미딘 섭취 증가의 노화 보호 효과는

노화에 따른 스페르미딘 농도 감소가

단순히 건강 및 수명 감소와 인과적으로 연결된 것이 아니라

역전될 수 있다는 패러다임과 일치합니다.

스페르미딘 농도를 결정하는 요인(그림 1)을 고려할 때,

이 연령 의존적 감소를 역전시키는 가장 실현 가능한 방법은 무엇일까요?

마우스와 인간에서 낮은 독성이 보고되었음에도 불구하고[5,39],

스페르미딘의 '과다 투여'는 생리적 농도를 초과할 경우

세포 내 균형을 손상시킬 수 있습니다.

대신, 노년기에서 감소하는

스페르미딘 수치를 젊은 개인의 생리적 수준으로 회복시키는 것이

더 실현 가능한 전략일 수 있습니다.

이는 Kiechl 등[38]이 보여준 것처럼

스페르미딘이 풍부한 식품 추출물을 포함한 폴리아민 풍부한 식이요법,

합성 스페르미딘 보충제, 또는

장내 미생물의 폴리아민 합성을 촉진하는 프리바이오틱스와 프로바이오틱스를 통해 달성될 수 있습니다.

요약하자면,

우리 견해에 따르면 스페르미딘은

젊은 시절에는 우리 몸에서 충분한 양으로 합성되지만 노년기에는 그렇지 않습니다.

따라서

노화 과정에서 스페르미딘은 비타민의 지위로 진화하며,

자율적 유동성 유지를 위해 외부에서 보충되어야 한다는 주장이 가능합니다.

Funding Statement

GK is supported by the Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; ANR under the frame of E-Rare-2, the ERA-Net for Research on Rare Diseases; Association pour la recherche sur le cancer (ARC); Cancéropôle Ile-de-France; Chancelerie des universités de Paris (Legs Poix), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); a donation by Elior; the European Commission (ArtForce); European Research Area Network on Cardiovascular Diseases (ERA-CVD, MINOTAUR); the European Research Council (ERC); Fondation Carrefour; Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LeDucq Foundation; the LabEx Immuno-Oncology; the RHU Torino Lumière; the Seerave Foundation; the SIRIC Stratified Oncology Cell DNA Repair and Tumor Immune Elimination (SOCRATE); the SIRIC Cancer Research and Personalized Medicine (CARPEM); and the Paris Alliance of Cancer Research Institutes (PACRI). F.M. is grateful to the Austrian Science Fund FWF (Austria) for grants P23490-B20, P29262, P24381, P29203 P27893, I1000, “SFB Lipotox” (F3012), and DKplus Metabolic and Cardiovascular Diseases (W1226), as well as to Bundesministerium für Wissenschaft, Forschung und Wirtschaft and the Karl-Franzens University for grants “Unkonventionelle Forschung”. We acknowledge support from NAWI Graz and the BioTechMed-Graz flagship project “EPIAge.”.

Conflict of interest

GK, FM and DC-G are scientific co-founders of Samsara Therapeutics. FM and DC-G have equity interest in The Longevity Labs. GK is a co-founder of everImmune.

Disclosure statement

GK, FM and DC-G are scientific co-founders of Samsara Therapeutics. FM and DC-G have equity interest in The Longevity Labs. GK is a co-founder of everImmune.

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