홍삼이 근육에서 인슐린 민감성을 증가시키고 당뇨를 개선시킨다는 실험 논문-끝

[권강범]

다시 시작하네요...ㅋㅋ

아래 논문은 홍삼의 효과를 비교적 정확하게 실험한 논문입니다. 연세대학교 의과대학에서 실험한 논문으로 깔끔하게 정리돼 있습니다.

좀 깊이 있는 분자생물학적 논문을 앞으로 올릴까 합니다. 그래서 제가 생각하기에 쉬운 논문부터 차근차근 1년의 시간을 두고 공부하게요...

홍삼-metabolism.pdf

Korea red ginseng: 홍삼

Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats(OLETF rat): In 1992, a new animal model of NIDDM, the OLETF rat, was established from a spontaneously diabetic Long-Evans rat from Charles River Canada (St Constant, Quebec, Canada) by selective mating. OLETF rats are characterized by (1) late onset of hyperglycemia (after 20 weeks of age), (2) a mild and chronic course of DM, (3) the conversion of DM from NIDDM to IDDM after about 40 weeks of age, (4) mild obesity, and (5) inheritance by males.

1992년에 처음 알려진 제2형 당뇨 모델 쥐입니다. 연령적으로 14 weeks (prediabetic phase, 당뇨전단계), 30 weeks (NIDDM phase, 제2형단계), and 54 weeks (IDDM phase, 제1형단계)의 과정을 거칩니다.

임상적으로 당뇨병은 제1형(인슐린 의존형)과 제2형(인슐린 비의존형)으로 구분하게 되는데 대부분 제2형 당뇨병이죠. 제2형 당뇨병은 인슐린 작용의 문제입니다. 제2형 당뇨병의 경우 꼭 기억해야 할것은 초기에 혈중 포도당의 농도가 올라가 있으나 시간이 흐르다 정상 혈중 포도당 농도를 유지하게 됩니다(이때 인슐린의 농도는 정상보다 높습니다). 그 이유는 초기 혈중 포도당 농도가 높다 보면 췌장 베타세포에서는 내가 분비하는 인슐린의 농도가 적어서 포도당이 높은 줄 알고 무리해서 인슐린을 분비하게 됩니다. 그럼 높아진 인슐린 때문에 일시적으로 혈중 포도당의 농도가 정상이 됩니다. 그러나 얼마가지 않아 무리한 췌장 베타세포는 망가지게 되어 더이상 인슐린을 분비하지 못합니다. 그래서 제2형 당뇨병 환자의 경우 대부분 제1형 당뇨병처럼 시간이 흐르면 췌장 베타세포가 망가지게 됩니다. 이런 과정을 거치는 당뇨병의 특성과 유사하게 진행되는 당뇨 병태 모델이 OLETF rat이고 이 rat의 대조군이 LEFT rat입니다.

서론

Consequently, insulin-sensitizing agents such as thiazolidinediones and metformin are important for reducing the risk of metabolic syndrome, T2DM, and associated complications. Recently, thiazolidinediones and metformin were both reported to have stimulatory effects on the activation of adenosine monophosphate–activated protein kinase (AMPK) and peroxisome proliferator–activated receptor–γ coactivator–1α (PGC-1α) [9,10].

에고...회의에..수업에..놀기에...바쁘네요..ㅋㅋ 다시 이어서 올립니다.

Thiazolidinedione(TZD): 인슐린 내성과 제2형 당뇨를 치료하는 제 3세대 약으로 주된 작용기전은 PPARgamma(전사인자)를 활성화시킴. PPARgamma는 주로 지방세포에서 발현하며 다양한 유전자의 발현을 조절하는데 그 중의 하나가 adiponectin임. 전사인자란 특정유전자의 발현을 조절하는 단백질. Adiponectin은 지방세포에서 발현되어 혈액으로 방출되어 표적세포에 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 통해 작용을 하는데 특히 간의 지방의 함량을 감소시키고 인슐린 민감성을 증가시켜 줌. 그래서 PPARgamma는 혈중 유리지방산(free fatty acid)을 감소시켜 인슐린 민감성을 증가시켜줌.

Metformin: 제2형 당뇨병 치료제로서 30년 이상 사용된 대표적인 약임. 작용 기전은 간에서 신생당합성(gluconeogenesis)을 억제하여 혈중 포도당의 농도를 낮춰주고, 또한 간에서 지방의 합성을 억제함. 이러한 작용은 AMPK를 활성화시켜 작용을 함.

위에서 설명들인 두가지 제2형 당뇨치료제의 공통점이 AMPK임.

AMPK의 주된 역할을 정리하면

1. 지방산의 합성을 억제함(Acetyl CoA Carboxylase를 억제). 주로 간에서

2. 콜레스테롤의 합성을 억제함(HMG CoA reductase를 억제). 주로 간에서

3. 근육에서 포도당의 흡수를 증가시킴(인체에서 insulin 의존적 포도당의 흡수가 일어나는 조직은 지방과 근육인데, 그 중에서 혈중 포도당 농도를 낮춰주는데 중요한 역할을 하는 조직은 근육임--나중에 상세히 설명)

Adenosine monophosphate–activated protein kinase is thought to be an important regulator of glucose and fat metabolism and is activated under cellular stress, typically in response to changes in the intracellular AMP–adenosine triphosphate ratio [14,15]. Recent reports have shown that the activation of AMPK increases fatty acid oxidation and glucose uptake in skeletal muscle [16]. Remarkably, PGC-1α has been shown to be a key intermediate molecule involved in the mitochondrial biogenesis pathway and the activation of AMPK in skeletal muscle [17]. Recent evidence indicates that PGC-1α also plays a role in the regulation of ㅡmuscle glucose metabolism through the activation of glucose transporter 4 (GLUT4) by coactivation of myocyte enhancer factor–2 (MEF-2) [18,19]. In this regard, therapeutic strategies that target skeletal muscles to stimulate fatty acid oxidation or mitochondrial biogenesis may have beneficial effects on whole-body energy expenditure and insulin sensitivity.

AMPK를 어떻게 이해하시면 되냐? 우리가 음식물을 섭취하는 이유는 생화학 적으로 ATP를 만들어내기 위함입니다. ATP가 ADP로 분해되면서 나오는 에너지를 이용해서 모든 세포의 활동이 이뤄지고 우리가 살아나가는데 ADP는 다시 AMP로 분해가 됩니다. 그래서 세포가 에너지를 요구하느냐 요구하지 않느냐의 문제는 결국 ATP/AMP ratio에 의해 결정되는데, 세포내 AMP의 농도가 높아지면 빨리 에너지를 생산하기 위한 신호를 자꾸 주는데 근육에서 주로 혈중에 존재하는 포도당을 받아들여서 에너지를 내기 위한 작업을 하게되고 지방산을 분해해서 에너지를 내는 작업을 하게 되는 거죠..AMPK의 활성화에 의해서....

PGC-1alpha은 근육에서 포도당을 흡수하는 통로 역할을 하는 GLUT4를 활성화시키고 또한 미토콘드리아의 재생, 지방산의 산화하는데 중추적인 역할을 하는 전사인자 입니다. 미토콘드리아의 재생은 뭐냐면....미토콘드리아는 지방산을 분해하는 장소입니다. 그리고 대부분의 ATP를 생산해 내는 힘을 생산하는 전자전달계가 존재하는 곳이고 TCA회로가 일어나는 장소입니다. 즉 미토콘드리아 숫자가 많단 애기는 에너지를 낼 수 있는 공간이 많단 애기죠...그래서 근육에서 포도당을 흡수하거나, 지방산을 흡수해서 에너지를 낼 수 있는 공간이 많아진단 애기니까 제2형 당뇨, 비만의 치료제를 개발하는데 중요한 target 유전자가 되는 겁니다.

좀 지루하고 힘들어도 최대한 자세히 할려고 노력할거예요.....

배고파요.....점심먹고 계속.........

결과

in vivo(쥐에 직접 약물을 먹여서 실험)실험은 다음과 같은 군으로 나누어 시행함.

LETO rats: 대조군

OLETF rats: 제2형 당뇨 모델 쥐

OLETF + KRG: OLETF rat에 200mg/kg의 농도로 40주 동안 입으로 먹임

결과를 보시면 25주 후에 공복시 혈당이 OLETF rat에 증가하였으나 KRG를 투여한 군 증가폭이 대조군이 비하여 유의하게 낮음.

당뇨판단의 중요한 수치인 HbA1c의 농도도 25주, 42주에서 각각 효과가 있었음.

전반적인 혈액내 lipid profiles(TG, cholesterol 등)들이 효과가 있음.

A: 50간의 몸무게를 측정한 결과

LETO 대조군에서 정상 쥐니까 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가하였고....

OLETF rat에서 32주까지 증가하다가 그 이후로 서서히 감소함: 이 당뇨 모델쥐에서 32주 이후에는 췌장 베타세포가 깨져서(위에서 설명) 더 이상 인슐린을 분비하지 못하므로 전체적으로 몸안에 존재하는 에너지를 낼 수 있는 물질을 분해하는 신호가 작용함. 대표적으로 지방이 분해되기 시작하므로 더이상 몸무게의 증가가 일어나지 않고 감소하기 시작함(당뇨환자가 서서히 말라가는 현상을 설명할 수 있음). 이럴 경우 임상적으로 매우 중요한데 그 이유는 지방이 과도하게 분해되어 혈중내 지방산이 많아지면 이 지방산에 인체 각 조직(근육, 지방, 간 등)에 해를 끼침니다. 이게 바로 lipotoxicity(지방독성)이라고 합니다.

KRG 투여군: 몸무게가 꾸준히 증가하죠..이는 인슐린의 작용이 원활이 이뤄짐을 나타내고 또한 lipotoxicity를 방어한다는 말.

B: 지방의 함량을 조사한 결과 홍삼을 투여한 군에서 지방의 함량이 많이 줄어 들었죠)

C: 식욕에는 변화가 없고

D: 홍삼을 투여한 군에서 체온의 증가가 있음. 기본적인 대사과정을 증가시켰다는 의미

E: insulin sensitivity를 측정한 거죠(Insulin tolerance test, ITT)..이는 인슐린을 투여하고 30분간 혈액내 포도당이 없어지는(각 세포로 들어가는) 양을 조사하는 겁니다. 홍삼을 투여한 군에서 포도당이 없어지는 정도가 훨씬 낮죠...이는 인슐린 내성을 유의하게 감소시켰다는 의미.

이건 내당능 검사(oral glucose tolerance test, OGTT)로서 실험기간 중 10, 18, 25, 36, 42, 50주에 각각 포도당을 투여하고 혈액에서 투여한 포도당이 없어지는 정도를 측정하는 것. 홍삼을 투여한 군에서 포도당이 없어지는, 즉 각 세포로 들어가는 양이 많아 지죠...즉 인슐린 저항이 홍삼에 의해 많이 사라짐을 간접적으로 증명한 것.

이제 직접 실험이 끝난 쥐의 조직에서 일어나는 유전자적 변화를 조사를 한거죠..그래야 어느 정도 작용기전을 유추해볼수 있으니까요..

A: 근육조직에서 인슐린 저항성과 관련이 깊은 p-AMPK의 양을 조사한 결과 당뇨 쥐(OLETF)에서 감소했고 홍삼투여군은 그렇지 않았죠..여기서 한가지 이해 하셔야 할께..단백질 관련 애긴데.....음.....두가지로 생각하시면 됩니다. 단백질이 어떤 반응을 매개하는 촉매로서 작용할때 양적인 문제와 양과 관련 없이 활성화/비활성화의 문제입니다. 양적인 문제는 일단 양적으로 발현이 많이 돼야 그 반응을 매개하는 정도가 증가하겠죠...그러나 양과 상관없이 AMPK란 단백질은 어떤 신호가 오면 p(인산, phosphate, ATP-->ADP로 분해되면서 떨어지는 p를 이용)가 AMPK에 가서 붙어서 이 효소가 활성화 되는 거죠..p-AMPK는 당뇨쥐에서 감소했으나 홍삼 투여군의 증가했죠..

AMPK에 p가 붙어서 활성화 되면 그 아래 나와있는 ACC에 가서 p를 붙여서 비활성화 시킴니다. ACC는 Acetyl CoA carboxylase로서 지방산을 합성하는데 제일 중요한 효소입니다. 그래서 AMPK의 활성화는 ACC를 비활성화 시켜 지방산의 합성을 억제하는 것이죠

B: 조직에서 일어나는 현상이 세포에서도 일어나는지 C2C12세포(skeletal muscle cell)에서 확인했더니 역시나 비슷하죠..그 오른쪽에 나와있는 AICAR과 metformin은 이미 알려진 AMPK activator로서 양성 대조군으로 쓴거죠....

C: 그럼 실제로 AMPK 활성화에 의해 지방산의 분해가 일어나는지 세포에서 조사했더니 홍삼에 의해 지방산의 산화가 증가했죠....

A: 실험이 끝난 쥐의 근육에서 미토콘드리아 생합성(biogenesis)에 관여하는 단백질(PGC1, MEF-2), 미토콘드리아에 존재하는 단백질(Cyt C, COX-4), 포도당의 흡수에 관여하는 GLUT4의 단백질 발현양을 조사한 결과입니다.....

근육이나 지방조직에서 홍삼을 투여한 군에서 미토콘드리아 생합성, 미토콘드리아 단백질, 포도당 흡수 매개 단백질(GLUT4), 체온에 관련된 단백질(UCP1) 등이 모두 증가되어 있죠.....

결론: 실험적으로 홍삼은 대사 질환을 치료할 수 있는 약물로서 가능성이 있고 제2형 당뇨를 예방하고 치료할 수 있을 가망성이 있는 물질이다....ㅋㅋㅋㅋ

홍삼에 비중을 두지 마시고 기타 분자생물학적 내용에 촛점을 맞춰서 한번 읽어 보시고 기탄없이 댓글로서 물어봐 주시고 comments 해주시길....

즐거운 주말 되세요.....

[문형철]

우와.. 시작했네 ㅎㅎㅎ 홍삼이 인슐린 민감성을 높여주는구나 ㅎㅎㅎ

[정기홍]

역시 홍삼이 여러 가지 좋은 작용을 하는구나. 그렇담 인삼도 대략 비슷하다 봐도 되나?

[권강범]

음...인삼은 논문에 발표된걸로 애기하자면 효과가 없는 것이 없지....pubmed에서 ginseng이라고 치면 4000여편의 논문이 나와...이말은 specificity가 떨어진단 애기도 되는 거 같아...어쩌면 우리 몸자체가 유기적으로 돌아가니까 인삼의 이런 효과가 맞을 수도 있는데....내관점은 한약도(침도 마찬가지) 특정 조직 또는 세포에 specificity가 존재할거라 믿어..ㅎㅎ

[문형철]

그렇구나. 검증이 어렵지만.. 그렇게 믿을 수 있구나 ㅎㅎㅎ

[syc8197]

너무 자세히 자료가 올려져 있어 도움이 되네요~