침술을 이용한 손목터널증후군의 1차 체성감각피질 재배선

[까페지기]

https://academic.oup.com/brain/article/140/4/914/3058778

침술을 이용한 손목터널증후군의 1차 체성감각피질 재배선 

손목 터널 증후군은 가장 흔한 압박 신경병증으로 손목의 정중 신경에 영향을 미칩니다. 침술은 최소 침습적이고 보수적인 치료 옵션이며, 복잡한 수행 의식에 뿌리를 두고 있지만 침술은 많은 기존의 주변부 중심 신경 조절 요법과 상당히 겹칩니다. 그러나 침술이 수용 가능한 주관적/심리적 및 객관적/생리적 결과에 영향을 미치는 신경 생리학적 메커니즘은 잘 이해되지 않았습니다. 적격 환자( n = 80, 여성 65명, 연령: 49.3 ± 8.6세)를 등록하여 세 가지 개입 그룹으로 무작위로 배정했습니다. (i) 더 영향을 받는 손에 '국소' verum 전기 침술; (ii) 더 영향을 받는 손의 반대쪽 병변인 발목 근처의 '원위' 신체 부위에 verum 전기 침술; (iii) 비침투성 위약 바늘을 사용하는 국소 가짜 전기 침술. 침술 요법은 8주 동안 16회 제공되었습니다.

보스턴 손목 터널 증후군 설문지는 기준선, 치료 후, 3개월 추적 관찰 시 통증과 이상 감각 증상을 평가했습니다. 정중 신경 감각 잠복 시간을 평가하는 신경 전도 연구와 뇌 영상 데이터는 기준선과 치료 후에 수집했습니다. 기능적 자기 공명 영상은 3개의 손가락(2, 3, 5)에 대한 진동 촉각 자극을 사용하여 1차 체성 감각 피질의 체성 감각을 평가했습니다. 세 가지 침술 개입 모두 증상 심각도를 감소시켰지만, verum(국소 및 원위) 침술은 손목(즉, 정중 감각 신경 전도 잠복 시간)과 뇌(즉, 손가락 2/3 피질 분리 거리) 모두에서 신경 생리학적 결과의 개선을 가져오는 데 있어 가짜 침술보다 우수했습니다. 게다가 verum 침술 후 2/3 손가락 사이 피질 분리 거리가 더 크게 개선되면 3개월 추적 관찰 시 증상 심각도가 지속적으로 개선될 것으로 예측되었습니다. 우리는 1차 체성 감각 피질에 인접한 백질 미세 구조의 확산 텐서 이미징을 사용하여 국소 침술과 원위 침술의 잠재적인 차등 메커니즘을 추가로 탐구했습니다.

건강한 성인과 비교했을 때( n =34, 28 여성, 49.7 ± 9.9세), 손목 터널 증후군이 있는 환자는 여러 영역에서 분수 이방성이 증가했으며, 이러한 영역에서 정중 신경 잠복기의 개선이 (i) 참침(가짜 침술은 아님) 후 반대쪽 손 부위, (ii) 국소 침술(원위 또는 가짜 침술은 아님) 후 같은 쪽 손 부위, (iii) 원위 침술(국소 또는 가짜 침술은 아님) 후 같은 쪽 다리 부위 근처의 분수 이방성 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 이러한 1차 체성 감각 피질 하위 영역은 국소 대 원위 침술 전기 자극에 의해 뚜렷이 표적이 되므로, 국소 대 원위 부위의 침술은 치료 후 1차 체성 감각 피질에서 체성적으로 구별되는 신경 가소성을 통해 손목의 정중 신경 기능을 개선할 수 있습니다. 저희의 연구는 또한 1차 체성 감각 피질 체성지도의 개선이 손목 터널 증후군의 장기적인 임상 결과를 예측할 수 있음을 보여줍니다.

소개

신경 압박증은 통증과 이상 감각의 흔한 원인이며( Neal 및 Fields, 2010 ), 손목의 정중신경 압박증인 손목터널증후군(CTS)은 이러한 신경 압박증의 90%를 차지합니다( Atroshi 등 , 1999 ; Papanicolaou 등 , 2001 ; Kleopa, 2015 ). 중증 CTS에 대한 수술적 접근에 앞서 보수적 치료가 일반적으로 권장되며( Kleopa 2015 ), 침술이 실행 가능한 옵션으로 제안되었습니다( Yang 등 , 2009 ). 침술은 2000년 전 중국에서 전통 중의학의 구성 요소로 시작된 최소 침습적 치료법입니다( Kaptchuk, 2002 ). 침술 치료는 복잡한 수행 의식에 뿌리를 두고 있지만, 특히 전기 침 자극과 결합될 때 침술 바늘 시술은 말초 신경 수용체를 표적으로 하는 '전기약품'으로 ​​상당한 흥분을 불러일으킨 많은 기존의 말초 신경 조절 요법( Langevin et al. , 2015 )과 상당히 겹칩니다( Famm et al. , 2013 ; Waltz, 2016 ). 그러나 침술이 CTS에서 주관적/심리적(즉, 증상 보고) 및 객관적/생리적(예: 중앙 신경 전도 연구) 결과에 영향을 미치는 신경 생리학적 메커니즘은 잘 이해되지 않았습니다.

이전 신경 영상 연구에서는 CTS가 손목의 정중신경 압박으로 인해 발생하지만 이 장애는 또한 뇌의 1차 체성 감각 피질(S1)에 구조적( Maeda et al. , 2013a , 2016 ) 및 기능적( Druschky et al. , 2000 ; Tecchio et al. , 2002 ; Napadow et al. , 2006 ; Dhond et al. , 2012 ; Maeda et al. , 2014 ) 신경 가소성을 특징으로 한다는 것이 입증되었습니다. 구체적으로, CTS 환자는 더 영향을 받은 손과 반대쪽의 S1 회백질 부피와 피질 두께가 감소한 것을 보이는데, 이는 이상 감각 우세 증상 하위 그룹에서 더욱 두드러지고( Maeda et al. , 2016 ), 이는 비정상적인 정중신경 전도와 관련이 있다( Maeda et al. , 2013a , 2016 ) . 기능적 MRI 평가에서 인접한 정중신경이 지배하는 손가락, 2번과 3번 손가락(D2/D3)의 S1 피질 표현 간 분리가 감소한 것으로 나타났는데, 이는 기능적 MRI( Napadow et al. , 2006 ; Maeda et al. , 2014 )와 MEG( Dhond et al. , 2012 )를 모두 사용하여 다른 CTS 코호트에서 재현 가능한 결과였다. 흥미롭게도, S1에서 D2/D3 분리가 감소하면 중간 감각신경 전도 지연( Napadow et al. , 2006 ), 증상 심각도, 미세 운동 기능 저하, 감각 판별 정확도 감소( Maeda et al. , 2014 )와 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 기능적 뇌 신경 가소성이 실제로 부적응적임을 보여줍니다.

침술은 1997년 NIH 합의 회의에서 CTS에 대한 유망한 보조 치료법으로 제안되었는데, 이 회의는 침술 연구를 비판적으로 평가하기 위해 조직되었습니다( NIH 1998 ). 그 이후로 무작위 대조 시험에서 가짜 침술( Khosrawi et al. , 2012 )이나 경구 스테로이드( Yang et al. , 2009 , 2011 ) 에 비해 침술 후 신경 전도가 개선되고 증상 심각도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 다른 시험에서는 침술 후 증상 심각도가 감소하지 않는 것으로 나타났습니다( Yao et al. , 2012 ). 중요한 점은 이후의 Yao et al. 시험에서는 신경 전도 연구로 CTS를 확인하지 못했고 CTS와 특발성 손 통증 환자를 모두 등록했을 가능성이 있는 반면, 이전의 Yang et al. 시험에서는 전도 잠복기를 기준으로 환자를 등록하고( Yang et al. , 2009 ) 장기 추적 조사를 평가했습니다( Yang et al. , 2011 ). 최근의 몇몇 시험에 앞서 시행된 메타분석에서는 CTS 치료에 있어서 침술의 긍정적이지만 아직 설득력 있는 증거는 없다고 언급했습니다( Sim et al. , 2011 ). 이는 더 많은 무작위 대조 시험을 옹호하는 내용입니다.

영어: 저희의 다중 모드 무작위 신경 영상 시험은 CTS에 대한 침술 결과를 평가하는 저희의 더 작은( n= 13) 비대조(가짜 침술 없음) 파일럿 영상 연구를 후속 조치합니다( Napadow et al. , 2007 a ). 현재 연구에서는 (i) verum 침술이 증상 심각도를 줄이고, 정중 신경 전도 지연 시간을 개선하고, S1에서 기능적 MRI 평가 D2/D3 분리 거리를 늘리는 데 가짜 침술보다 우수한지, (ii) 원위 경혈(즉, 국소 침으로 유발된 생리적 반응 없음)에서의 verum 침술도 가짜 침술보다 우수한지, (iii) verum 침술 직후의 생리적 결과의 개선은 장기적인 증상 감소를 예측하는지, (iv) 확산 텐서 영상(DTI)으로 평가한 S1 인접 백질 미세 구조의 신경 가소성은 국소 침술과 원위 침술이 CTS 결과를 개선하는 잠재적인 뇌 기반 메커니즘을 알려줄 수도 있습니다. 우리는 verum과 sham 침술이 모두 CTS 증상의 심각도를 감소시키지만 verum 침술만이 생리적 결과를 개선하고 이러한 변화가 장기적인 임상 결과를 예측한다고 가정했습니다. 게다가, 우리는 침술 후 정중 신경 전도의 개선이 국소 대 원위 침술이 표적으로 삼는 체성 특정 S1-인접 백질 미세 구조의 가소성과 관련이 있다고 가정했습니다.

재료 및 방법실험 설계

이것은 ClinicalTrials.gov(NCT01345994)에 사전 등록한 단일 센터, 맹검, 위약 대조, 무작위 병행군 종단 신경 영상 연구였습니다. 이 연구는 2009년 1월부터 2014년 12월까지 매사추세츠주 보스턴에 있는 매사추세츠 종합병원(MGH) 방사선과, 스폴딩 재활 병원(SRH)과 아티놀라 A. 마르티노스 생물의학 영상 센터(Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging)에서 진행되었습니다. 모든 연구 프로토콜은 MGH와 Partners Human Research Committee에서 승인했으며 모든 피험자는 서면 동의를 제공했습니다.

과목

CTS가 있는 20~65세의 환자는 MGH와 SRH에서 모집되었습니다. 연구 의사(할당에 대한 맹검)가 피험자의 동의를 얻고 평가했으며, 증상의 병력, Phalen 기동( Phalen, 1966 ) 및 Durkan 징후( Durkan, 1991 )에 대한 검사, 신경 전도 검사(Cadwell Sierra EMG/NCS 장치)를 수집했습니다. 후자는 양손의 중앙 및 주걱뼈, 감각 및 운동 신경 전도를 평가했습니다. 경증/중등도 CTS 피험자의 포함 기준은 중앙 신경 지배 영역에 통증/이상 감각의 병력이 필요했고, 3개월 이상 지속되었고, 경증 CTS의 경우 중앙 감각 신경 전도 잠복기가 3.7ms 이상, 중등도 CTS의 경우 4.2ms 이상, 경증 및 중등도 CTS의 주걱뼈 감각 신경 잠복기와 비교하여 0.5ms 이상이며, 정상적인 운동 전도를 보였습니다. >4.2ms 중앙 신경 운동 잠복기와 >50%의 운동 진폭 손실이 있는 대상은 '심각'으로 간주되어 이 연구에서 제외되었습니다. 양측 CTS로 진단된 대상의 경우, 증상 보고에 따라 더 영향을 받은 손을 1차 결과로 사용했습니다. 제외 기준은 다음과 같습니다. MRI 금기증, 당뇨병 병력, 류마티스 관절염, 중앙 신경에 직접 외상을 입은 손목 골절, 처방 오피오이드 약물의 현재 사용, 심각한 테나 위축, CTS에 대한 이전 침술 치료, 비중앙 신경 압박, 경부 신경근병증 또는 척수병증, 전신성 말초 신경병증, 심각한 심혈관, 호흡기 또는 신경 질환, 혈액 장애 또는 응고병 또는 현재 항응고제 요법 사용. 20~65세의 건강한 대조군도 기준 신경 영상 비교를 위해 모집되었습니다.

연구 일정

기준 임상 및 MRI 평가에 따라 적격 대상자는 세 가지 병행 연구군 중 하나에 무작위로 배정되었습니다( 그림 1 ). 컴퓨터 생성 순열 블록 무작위화(6개 블록)를 사용하여 CTS 심각도(경미/중간)에 따라 계층화했습니다. 침술사는 첫 번째 치료 방문 시 그룹 배정에 대해 알게 되었습니다. 세 가지 개입 군은 (i) 더 영향을 받는 손에 '국소'로 verum 침술; (ii) 더 영향을 받는 손과 반대쪽 병변인 신체의 '원위' 부위에 verum 침술; (iii) 비관통 위약 바늘을 사용하는 가짜 침술이었습니다. 뇌 MRI 스캔은 기준 시와 치료 후에 얻었습니다. 신경 전도 연구는 기준 시와 침술 치료 후에 얻었고, 보스턴 손목 터널 증후군 설문지(BCTQ, Levine et al. , 1993 )로 평가한 증상 심각도는 3개월 추적 조사에서 추가로 평가했습니다(아래 참조).

그림 1

연구 개요. ( A ) 침술 개입을 통한 무작위 대조 신경 영상 시험의 연구 설계; 다중 모달 평가는 기준선, 침술 후 및 3개월 추적 조사에서 수행되었습니다. ( B ) 세 연구군 모두의 경혈 위치: 국소(verum, 더 영향을 받는 손 근처), 원위(verum, 반대쪽 병변 발목 근처), 가짜(더 영향을 받는 손 근처의 비경혈 위의 비침투성 바늘). 바늘에 부착된 전극을 통해 전기 자극이 제공된 경혈(예: 전기 침술)은 표시되어 있습니다(번개). fMRI = 기능적 MRI.

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침술 치료

피험자들은 클리닉에서 흔히 사용하는 테이퍼링 일정을 사용하여 8주 동안 16회의 침 치료를 받았습니다. 3주 동안 주 3회 치료; 2주 동안 주 2회 치료; 3주 동안 주 1회 치료. 침 치료는 최소 3년의 임상 경험이 있는 4명의 훈련되고 면허가 있는 침술사 중 한 명이 피험자에게 앙와위 자세로 시행했습니다. 국소 침술 그룹의 경우, 파일럿 연구( Napadow et al. , 2007 b )에서 사용된 프로토콜을 기반으로, 하이브리드 설계는 생태학적으로 더 타당한 개인화된 경혈 선택과 표준화된 침술 요법의 균형을 이루었습니다. 모든 피험자에게 침술 바늘은 더 영향을 받는 손의 전완의 등쪽과 배쪽 측면에 있는 경혈 TW5와 PC7(모든 지점 위치에 대한 그림 1 )에 놓았습니다. 전극을 이 침에 부착하고, 2Hz 전기 자극을 일정 전류 전기 침술 장치(Acus II, Cefar)를 사용하여 20분 동안 시행했습니다. 전류 강도는 '적당히 강하지만 고통스럽지 않음'의 지각 수준으로 설정했습니다. 또한 침술 바늘을 삽입하고, 피험자의 개별 증상에 따라 침술사가 HT3, PC3, SI4, LI5, LI10, LU5 중에서 선택한, 더 영향을 받은 전완의 세 개의 추가 경혈에 수동으로 자극했습니다. 모든 위치에서 수동 자극을 시행하여 특징적인 deqi 침술 감각을 유도했습니다( Kong et al. , 2007). 원위 침술 그룹의 경우, 더 영향을 받은 손의 반대쪽 신체에 있는 하퇴의 SP6과 LV4에 바늘을 꽂아 전침술을 시행했습니다. 이 팔다리의 GB34, KD3, SP5의 세 개의 추가 경혈에서도 수동 침술을 시행했습니다. 모든 verum 침술 바늘은 일회용 바늘(직경 0.20~0.25mm, 길이 20~40mm, 스테인리스 스틸 바늘; Asiamed)로 위치에 따라 10~30mm 깊이에 삽입했습니다. 또한 이 시술의 신뢰성을 유지하기 위해 더 영향을 받은 손의 팔뚝에 있는 비경혈 SH1에 삽입하지 않는 단일 비삽입형 가짜 침술 바늘(Streitberger Needle; Asiamed)을 놓았습니다. 가짜 침술 그룹의 경우, 비삽입형 Streitberger 바늘을 더 영향을 받은 전완의 척골 측면에 있는 비경혈(SH1 및 SH2)에 놓았습니다. 국소 verum 침술 팔과 유사하게, 전극을 이 바늘에 부착하고, 전기 침술 기기를 켰지만, 전극을 기기의 활성 포트에 삽입하지 않았습니다. 피험자에게는 이 시술로 인해 '전기적 감각을 느낄 수도 있고 느끼지 못할 수도 있다'고 말했습니다. 또한, 다른 세 개의 가짜 바늘을 더 영향을 받은 전완의 방사형 측면에 있는 비경혈 SH3과 반대쪽 하지에 있는 비경혈 SH4, SH5에 놓았습니다. 평가 및 치료 기간 내내, 피험자, 연구 의사 및 실험자는 그룹 할당에 대해 알지 못했으며, 모든 데이터 수집 양식은 할당을 숨기기 위해 중립적인 그룹 코드인 'ektorp', 'klobo', 'poang'을 사용했습니다. 피험자가 활성 침술 요법을 받았는지에 대한 인식은 첫 번째 치료 후에 평가되었습니다. 치료 후 MRI 방문 후, 피험자들의 그룹 배정에 대한 공개가 해제되었습니다.

임상 결과

BCTQ( Levine et al. , 1993 )는 기준선, 치료 후, 3개월 추적 조사 시에 시행되었습니다. 이는 통증과 무감각의 심각도에 관한 10개 항목을 포함하는 증상 심각도 척도와 1~5점 척도를 사용하는 정확한 손 움직임 작업과 관련된 8개 항목의 기능 심각도 척도로 구성되어 있습니다. 증상 심각도 척도는 증상 평가를 위한 주요 임상 결과 측정으로 사용되었습니다.

신경 전도 연구는 이전에 설명된 방법( Ma et al. , 1983 )에 따라 기준선과 치료 후에 수행되었습니다. 중간 감각 신경 전도 잠복기는 영향을 받는 손(양쪽 CTS 대상자의 경우 더 많은 영향을 받는 손)에서 2번째 손가락(D2)과 3번째 손가락(D3) 측정의 평균에서 계산되었습니다.

MRI 결과기능적 MRI를 이용한 S1 피질 매핑

기준선과 치료 후에 영상 데이터는 32채널 헤드 코일이 장착된 3 T Siemens Trio로 수집되었습니다. 구조적 MRI 데이터는 다중 에코 MPRAGE T 1 가중 펄스 시퀀스(반복 시간 = 2530ms, 에코 시간 1/에코 시간 2 = 1.64/30.0ms, 반전 시간 = 1200ms, 플립 각도 = 7°, 시야 = 256 × 256, 176개 슬라이스, 시상 획득, 공간 분해능 = 1 × 1 × 1mm 3 )로 수집되었습니다. 기능적 MRI 데이터는 공간 분해능을 개선하기 위해 적용된 경사 에코 혈중 산소 수치 의존적 T 2 * 가중 펄스 시퀀스를 사용하여 수집했습니다(반복 시간/에코 시간 = 2000/30ms, 시야 = 200 × 200mm, 중심 주름과 평행한 32개 관상 슬라이스, 폭셀 크기 = 2.1 × 2.1 × 2.5mm, 플립 각도 = 90°). 우리는 이벤트 관련 기능적 MRI 설계를 사용하여 더 영향을 받는 손의 3개 손가락(D2, D3 및 D5)에 대한 진동 촉각 자극에 대한 뇌 반응을 평가했습니다. D2와 D3는 정중 신경(CTS의 영향을 받음)에 의해 지배되는 반면, D5는 영향을 받지 않는 주걱 신경에 의해 지배됩니다. 컴퓨터 제어 진동 촉각 자극은 이전 연구( Maeda et al. , 2014 )에서 설명한 대로 맞춤형 MR 호환 장치를 통해 제공되었습니다. 간단히 말해서, 이 장치는 조정 가능한 4개 손가락 셸 내부에 장착된 4개의 압전 변환기(T220-A4NM-303Y, Piezo Systems)를 포함하고 있으며, 이를 통해 Cortical Metrics에서 제공하는 원위 손가락 패드에 대한 지향성 진동 촉각 자극이 가능했습니다. 자극은 아날로그 신호 발생기(HM8030_5, HAMEG Instruments)의 사인파 입력 전압으로 생성되었으며, 전송은 사용자 지정 소프트웨어(Labview 7.1, National Instruments Corporation)로 제어되는 전자 릴레이를 통해 이벤트 관련 일정에 따라 설정되었습니다. 이벤트 관련 설계(자극 27개, 지속 시간 = 2초, 무작위 지터링 자극 간 간격 = 6~12초, 총 스캔 시간 = 306초)를 사용하여 3개 숫자 각각에 대해 별도의 기능적 MRI 스캔을 수행했습니다. 숫자 자극 순서도 무작위로 지정되었습니다. 모든 기능적 MRI 스캔에서 피험자는 귀마개를 끼고 스캐너에 엎드려서 눈을 감고 스캔 중에 자극을 받는 손가락에 주의를 집중하도록 지시받았습니다. 각 스캔 후에 피험자는 어느 손가락이 자극을 받았는지와 자극 지각의 강도를 0(감각 없음)에서 10(매우 강하지만 통증 없음)까지의 척도로 보고하여 스캔 중에 장치가 제대로 작동하고 주의가 기울어졌는지 확인했습니다.

기능적 MRI 데이터는 이전에 설명된 방법( Maeda et al. , 2014 ) 을 사용하여 분석되었으며 , 자동화되어 그룹 할당에 대한 정보가 없습니다.간단히 말해, 기능적 MRI 데이터는 각 피험자의 구조적 데이터에 등록되었습니다(bbregistration; Greve et al. , 2009 ; Freesurfer v.5.1).전처리에는 슬라이스 타이밍 보정, 머리 움직임 보정, 두개골 스트리핑, 고역 통과 필터링(차단 기간 = 90초) 및 최소 공간 가우시안 평활화(반치폭 = 1mm, FSL v.4.1; Jenkinson et al. , 2012 )가 포함되었습니다.전처리된 기능적 MRI 데이터는 일반 선형 모델(GLM)로 분석되었습니다.

그룹 기능적 MRI 반응 맵을 계산하기 위해 단일 피험자 수준 GLM의 각 숫자에 대한 결과 매개변수 추정치와 분산을 평균 표면 뇌(fsaverage, Freesurfer)에 투영하고 구면 피질 표면(반치폭 = 5mm, mri_vol2surf, mri_surf2surf, Freesurfer)에서 매끄럽게 다듬었습니다. 더 영향을 받은 손이 왼손이어서 왼손에서 손가락 자극을 받은 CTS 피험자의 기능적 및 구조적 데이터를 중앙-시상면에서 뒤집어서 이전 분석( Napadow et al. , 2006 , 2007a ; Maeda et al. , 2013a , 2014 )과 유사하게 오른손 영향을 받은 피험자를 대상으로 그룹 분석을 수행 했습니다 . 시각화(tkmedit, tkregister, Freesurfer)를 통해 정확한 등록이 보장되었습니다. 그룹 맵은 다중 비교를 위해 클러스터 교정되었습니다(z = 2.3, P < 0.05).

관심 영역 분석을 위해 모든 손가락과 모든 피험자에 대한 편향되지 않은 그룹 활성화 맵을 계산하여 브로드만 영역 3b 및 1(BA3b/1)에 대한 Freesurfer 해부학적 중심 후회 레이블과 교차시켜 손가락 표현을 더 정확한 체성지도 구성을 보이는 것으로 알려진 S1 하위 영역으로 더 잘 국소화했습니다. 그런 다음 이 관심 영역 마스크를 사용하여 각 피험자의 가장 중요한 클러스터 내에서 피크 z-stat 정점을 국소화했습니다(mri_surfcluster, Freesurfer v.5.1). 그런 다음 D2, D3 및 D5의 피크 z-stat 정점 쌍 사이의 지오데식 표면 거리를 에지 비용과 다익스트라 알고리즘(mris_pmake, Freesurfer v.5.1)을 사용하여 계산했습니다. 이전 연구에 따르면 기능적 S1 가소성의 주요 결과는 D2/D3 분리 거리의 침술 후 변화로 정의되었습니다. D5는 정중선이 아닌 주걱뼈이고, 신경이 지배하며 안정적인 기준 위치로 사용할 수 있기 때문에 D2/D5 및 D3/D5 분리도 계산되었습니다( Napadow et al. , 2006 , 2007a). 이를 통해 예를 들어 D2/D3 분리 증가가 D2의 복측 이동 때문인지 D3의 등측 이동 때문인지 확인할 수 있습니다.

S1 인접 백질의 확산 텐서 영상

확산 강조 영상은 또한 스핀 에코 펄스 시퀀스(반복 시간/에코 시간 = 8040/84ms, 폭셀 크기 = 2 × 2 × 2mm, 64개 슬라이스, b 값 = 700s/mm 2 , 60개 비공선 방향, 10개 b 0 볼륨)를 사용하여 얻었습니다. 확산 강조 영상은 와전류로 인한 왜곡을 보정하는 아핀 등록을 사용하여 b 0 영상 에 맞춰졌습니다 . 뇌가 아닌 조직을 제거한 후, FMRIB의 DiffusionToolbox(FDT, FSL)를 사용하여 확산 강조 영상에서 DTI 메트릭(분수 이방성 및 평균, 반경 및 축 확산도) 맵을 계산했습니다. 이는 각 폭셀에 확산 텐서 모델을 적용합니다. CTS 환자 중 왼손이 더 큰 영향을 받는 환자의 지도는 기능적 MRI 분석과 유사하게 오른손이 영향을 받는 피험자를 대상으로 한 그룹 분석을 위해 중앙 시상면을 가로질러 뒤집었습니다.

우리는 이전 분석과 유사한 종단 확산 처리 방식을 채택했습니다( Douaud et al. , 2009 ; Engvig et al. , 2012 ). 먼저, 기준선과 치료 후 시점에서 뇌에서 추출한 이미지 간의 초기 정렬은 FMRIB의 선형 이미지 등록 도구(FLIRT, 자유도 = 6)를 사용하여 수행되었고, 두 이미지 모두 두 이미지의 중간 지점에 있는 공통 공간으로 리샘플링되었습니다( Jenkinson et al. , 2002 ). 이는 볼륨당 단일 등록만 필요하므로 두 시점 중 하나에 대한 등록 편향을 최소화합니다. 다음으로, 두 개의 등록된 분수 이방성 맵의 평균을 내어 피험자별 중간 공간 템플릿을 생성했고, 이미지는 FMRIB의 비선형 등록 도구( Jenkinson et al. , 2012 )를 사용하여 FMRIB58_FA 템플릿에 정렬되었습니다. 평균 분획 이방성 맵은 분획 이방성 > 0.2에서 얇아지고 임계값이 설정되어 모든 피험자에게 공통적인 영역의 중심을 나타내는 백질 영역 골격을 생성했습니다( Smith et al. , 2006 ). 각 이미지는 이러한 변환을 사용하여 표준 MNI 공간으로 워핑되었고 공간 평활화(반치폭 = 4mm) 후 골격화되었습니다.

건강한 대조군과 환자 간의 분수 이방성 골격에 대한 통계적 비교는 비모수 순열 검정( n = 5000 순열)을 사용하여 수행되었습니다. 기준선에서 평균 골격 분수 이방성과 연령이 유의미하게 상관관계가 있었지만(r = −0.39; P = 0.002) 성별은 상관관계가 없었기 때문에( P = 0.33), 연령은 관심 없는 공변량으로 작용했습니다. 유의성 임계값은 P < 0.05로 설정되었고, 임계값 없는 클러스터 강화(Randomise 2.0, FSL; Winkler et al. , 2014 )를 사용하여 폭셀 간 다중 비교를 위해 가족별 오차(FWE)가 수정되었습니다 .

또한 이전 연구에서 CTS 환자의 S1 구조와 기능에서 특정 신경 가소성이 입증되었기 때문에( Napadow et al. , 2006 ; Maeda et al. , 2013a , 2016 ) 분석은 S1 인접 백질에 집중되었습니다. 이 관심 영역은 하버드-옥스포드 아틀라스에서 가져온 중심 후회의 확장된 마스크로 정의되었고 백질 골격과 교차했습니다(보충 그림 1 ). 주목할 점은 이 마스크에는 교차 섬유 영역에서 분수 이방성을 해석하기 어렵기 때문에 S1 인접 U 섬유의 중앙에 위치한 상위 종방향 섬유속이 포함되지 않았다는 것입니다( Douaud et al. , 2011 ).

통계 분석

BCTQ 점수, 신경 전도 검사 및 손가락 분리 거리의 변화를 평가하기 위해 반복 측정 ANOVA를 수행(IBM SPSS 버전 20, 시카고, IL)하고 구형성에 대해 Greenhouse-Geisser 보정(적절한 경우)했습니다. 국소 및 원위 침술 그룹의 결과가 다르지 않은 경우(비유의한 그룹 × 시간 상호 작용) 이 두 그룹의 데이터를 결합하여 단일 'verum' 침술 그룹을 만든 다음 가짜 침술과 비교했습니다. verum 대 가짜 대조에 대한 사후 검정은 양측 검정이었고, verum 대 가짜 대조가 유의하거나 추세를 보이는 경우 후속 개별 그룹 대조(예: 국소 대 가짜)에 대한 단일 측 검정이었습니다. 무작위 배정은 CTS 심각도(예: 신경 전도 검사)에 따라 계층화되었지만 다른 결과는 무작위 배정을 계층화하는 데 사용되지 않았습니다. 이전 연구에서 기준선 값에 의한 차이 점수를 효과적으로 정규화하는 % 변화 점수가 절대 차이 점수보다 기준선 차이에 덜 민감하다는 것을 발견했기 때문에( Farrar et al. , 2001 ; Jensen et al. , 2003 ; Hanley et al. , 2006 ), 전자는 BCTQ 및 기능적 MRI 결과에도 사용되었습니다. 유의성은 알파 = 0.05로 설정되었습니다.

결과

총 80명의 CTS 대상자[여성 65명, 나이: 49.3±8.6세, 평균±표준편차(SD)]가 등록되었고, CTS가 있는 79명의 대상자를 세 개의 침술 그룹, 국소( n= 28, 여성 22명, 나이: 48.5±10.1세), 원위( n= 28, 여성 22명, 나이: 49.9±8.4세), 위약( n= 23, 여성 20명, 50.6±7.8세)으로 무작위로 배정했습니다. 그룹 간 연령이나 남녀 분포에 유의미한 차이는 없었습니다[ F (2,76)=0.37, P= 0.69. Fisher's exact test, P= 0.72]. 증상 지속 기간(국소 = 9.9 ± 8.9년, 원위 = 6.8 ± 6.6년, 위약 = 9.4 ± 9.3년)도 그룹 간에 유의미한 차이가 없었습니다[ F( 2,76) = 1.12, P = 0.33]. 일정 조정의 어려움으로 인해 CTS가 있는 총 65명의 피험자가 치료 후 MRI 평가를 완료했고, 56명의 피험자가 3개월 추적 조사에서 BCTQ를 완료했습니다(보충 그림 2 ). 피험자가 기준선에서(Fisher의 정확 검정, n = 64, P = 0.29) 또는 마지막 침술 세션 후(Fisher의 정확 검정, n = 62, P = 0.51) 활성 침술을 받았는지에 대한 인식에서 국소, 원위 또는 가짜 그룹 간에 유의미한 차이는 발견되지 않았으며, 모든 그룹의 피험자의 약 85%가 실제로 활성 침술을 받았다고 생각했다고 보고했습니다. DTI 분석에 대한 더 나은 맥락을 제공하기 위해 연령과 성별이 일치하는 건강한 대조군 피험자 34명(여성 28명, 연령 = 49.7 ± 9.9세)이 CTS 피험자와 비교되도록 포함되었습니다(임상적 및 기능적 MRI 지표에 대한 기준 비교는 이전에 보고됨)( Maeda et al. , 2014 ).

보스턴 손목 터널 증후군 설문지

증상 평가의 주요 임상 결과는 BCTQ의 증상 심각도 척도였습니다. BCTQ 증상 심각도 척도는 기준 연령과 상관 관계가 있었고( n = 80, r = −0.22, P = 0.046) 성별에 따라 달랐습니다(여성: n = 65, 2.8 ± 0.7, 평균 ± SD; 남성: n = 15, 2.3 ± 0.5, P = 0.02). 이후 분석에서는 연령과 성별을 통제한 반복 측정 공분산 분석 ANCOVA(요인: 시간, 그룹)를 사용했습니다. 또한 두 verum 침술 그룹에 대해 그룹(국소, 원위 침술) × 시간(기준선, 치료 후, 3개월 추적 조사) 상호 작용이 유의하지 않았으므로 [ F (1.9, 65.4) = 1.82; P = 0.17], 국소 및 원위 침술 그룹을 후속 분석을 위해 단일 verum 그룹으로 통합했습니다. 반복 측정 ANCOVA는 그룹(진짜, 가짜) × 시간(기준선, 치료 후, 3개월 추적 조사) 상호 작용에 대해 추세적 유의성[ F (2.0,102.2) = 2.39; P = 0.098]을 발견했습니다. 사후 검정은 진짜(-21.3 ± 22.0%, 평균 ± SD, P < 0.001, 단일 표본 t- 검정)와 가짜(-22.7 ± 22.6%, P = 0.001) 침술 모두 치료 직후 BCTQ 증상 심각도 척도 점수를 상당히 감소시켰음을 보여주었습니다( 그림 2 및 표 1 ) . 나이와 성별을 통제한 경우에는 차이가 없었습니다( P = 0.92). 기준선과 3개월 추적 조사를 비교한 결과 verum(-25.1 ± 20.8%, P < 0.001)의 경우 유의미한 백분율 개선이 유지되었고, 위약(-11.1 ± 24.7%, P = 0.08)의 경우 추세적 개선만 유지되었으며, 연령과 성별을 통제한 추적 조사에서 두 그룹 간에 유의미한 차이가 있었습니다( P = 0.04). verum 침술 그룹 내에서 국소(-24.6 ± 22.2%, P < 0.001)와 원위(-25.6 ± 19.7%, P < 0.001) 침술 모두 3개월 추적 조사에서 BCTQ 증상 심각도 척도가 유의미하게 감소한 것으로 나타났습니다. BCTQ 기능 척도의 결과는 표 1 에 나와 있습니다 .

표 1

인구 통계 및 임상 평가

지역 acup원위부 컵샴 에이컵Verum 대 sham P 값지역적 대 가짜 P 값원위 대 가짜 P 값

나이(년)	48.5 ± 10.1	49.9 ± 8.4	50.6 ± 7.8	0.53	0.42	0.77
증상 지속 기간(년)	9.9 ± 8.9	6.8 ± 6.6	9.4 ± 9.3	0.60	0.86	0.24
BCTQ 변화(Acup 이후 - 기준선)
증상 심각도 점수(%)	-27.0 ± 22.9 (평균)	-14.7 ± 19.6 (평균)	-22.7 ± 22.6 (평균)	0.92	0.26	0.26
기능 상태 점수(%)	-26.2 ± 19.1 (평균)	-6.8 ± 37.6	-18.2 ± 33.6 (평균)	0.93	0.23	0.22
BCTQ 변화(3M - 기준선)
증상 심각도 점수(%)	-24.6 ± 22.2 (평균)	-25.6 ± 19.7	-11.1 ± 24.7 (평균)	0.04	0.04	0.04
기능 상태 점수(%)	-16.8 ± 32.4 (평균)	-17.4 ± 18.1 (평균)	-2.3 ± 33.7 (평균)	0.12	0.18	0.25
중앙신경전도잠복기 변화(Post-Acup − Baseline)
중간 감각 지연 시간(ms)	-0.16 ± 0.42 (-0.16 ± 0.42)	-0.17 ± 0.35	0.12 ± 0.51	0.02	0.03	0.02
S1 피질 분리 거리의 변화(Post-Acup − Baseline)
D2/D3(mm)	2.3 ± 2.3	1.3 ± 3.9	-0.1 ± 3.2 (평균)	0.1	0.02	0.18
D3/D5(mm)	0.8 ± 5.3	-0.1 ± 3.4 (-0.1 ± 3.4)	-0.6 ± 2.6	0.48	0.40	0.69
D2/D5(mm)	2.5 ± 4.0	1.3 ± 4.9	-0.1 ± 3.0 (평균)	0.15	0.07	0.37

데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다. Verum은 국소와 원위 침술 그룹이 합쳐진 것을 의미하며, 국소가 원위와 통계적으로 다르지 않은 경우입니다. 굵은 글씨로 표시된 값은 P <0.05에서 유의성을 나타냅니다. 기울임체로 표시된 값은 추세적 유의성을 나타내며, 이는 향후 연구 설계를 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다.

그림 2

치료에 대한 BCTQ 반응. BCTQ 증상 심각도 척도(SSS)를 사용한 증상 평가는 세 가지 침 치료 모두 후 증상 심각도가 감소한 것으로 나타났습니다. CTS verum은 CTS-국소 및 CTS-원위 연구군 모두의 결과를 결합합니다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(SEM)를 나타냅니다. *** P < 0.001.

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신경전도 검사

신경 전도 연구의 주요 임상 결과는 중앙 감각 신경 전도 잠복기였으며, 이는 성별에 따라 차이가 없었고 연령과도 상관 관계가 없었습니다. 두 피험자의 데이터는 값이 누락되어 사용할 수 없었습니다. 2 × 2 반복 측정 ANOVA에서 verum 침술 그룹에 대해 유의한 그룹(국소, 원위 침술) × 시간(기준선, 치료 후) 상호 작용이 발견되지 않았습니다[ F (1,40) = 0.01, P = 0.95]. 따라서 국소 및 원위 침술 그룹은 후속 분석을 위해 단일 verum 그룹으로 병합되었습니다. verum 및 가짜 침술에 대한 반복 측정 ANOVA에서 유의한 그룹(verum, 가짜 침술) × 시간(기준선, 치료 후) 상호 작용이 나타났습니다[ F (1,61) = 6.25, P = 0.02]. 사후 검정에서 verum과 sham 침술 사이의 잠복기 변화에 유의한 차이가 발견되었습니다(unpaired t -test, P = 0.02; 그림 3 및 표 1 ). 나아가 verum 침술 후에 중앙 감각 신경 잠복기가 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다(-0.16 ± 0.38ms, mean ± SD, P = 0.01, t -test 대 nil). 반면, sham 침술은 전도 잠복기를 유의하게 변화시키지 않았습니다(0.12 ± 0.51ms, P = 0.28). 이러한 결과를 바탕으로, 우리는 각 verum 침술 그룹이 개별적으로 중간 감각 신경 전도 잠복기의 감소를 입증했는지 추가로 평가했고, 국소 및 원위 침술 모두 가짜 침술과 비교하여 잠복기를 감소시켰음을 발견했으며( 각각 P = 0.03 및 P = 0.02; 단측 비페어 t 검정) 및 없음과 비교했을 때(국부: -0.16 ± 0.42ms, P = 0.048, 단측 t 검정; 원위: -0.17 ± 0.35ms, P = 0.02, 단측 t 검정) 잠복기가 없음을 발견했습니다. verum 침술 요법에 따른 중간 감각 신경 잠복기의 감소는 BCTQ 증상 점수의 % 변화와 추세 상관관계(r = 0.26, P = 0.09)를 보였습니다. 또한, 진통침술 후 잠복기 감소와 3개월 추적 조사 시 BCTQ 증상 점수 사이에 유의미한 상관관계(r = 0.37, P = 0.03)가 나타났습니다.

그림 3

치료에 대한 NCS 및 S1 체성지각 반응. ( A ) 정중 감각 신경의 신경 전도 연구는 verum 침술 후 전도 지연 시간에 상당한 개선을 보였지만 가짜 침술에는 개선이 없었습니다. ( B ) 기능적 MRI로 평가한 영향을 받은 2번과 3번 손가락의 1차 체성 감각 피질에서 피질 표현의 분리 거리는 verum 침술 후 상당한 증가를 보였지만 가짜 침술에는 개선이 없었습니다. CTS verum은 CTS-국소 및 CTS-원위 연구군 모두의 결과를 결합한 것입니다. 오차 막대는 SEM을 나타냅니다. * P < 0.05; ** P < 0.01.

기능적 MRI를 이용한 체성감각 피질 매핑

각 피험자에 대해 S1에서 가장 중요한 클러스터에 대한 피크 정점이 각 손가락에 대해 추출되었고, 각 손가락 쌍에 대한 피질 분리 거리가 계산되었으며, 과거 연구( Napadow et al. , 2006 , 2007a ; Dhond et al. , 2012 ; Maeda et al. , 2014 )에 따르면 D2/D3 분리가 1차 결과로 사용되었습니다. 피험자 중도 탈락과 기술적 제한(예: 머리 움직임 > 3mm, 스캐너 아티팩트 등)으로 인해 두 손가락의 기준선 및/또는 치료 후 MRI 평가를 위해 36명의 피험자(국소: n = 11, 원위: n = 13, 가성: n = 12)에 대해 D2/D3 분리 거리의 변화가 계산되었습니다. 2×2 반복 측정 ANOVA에서 verum 침술 군에 대해 유의한 군(국소, 원위 침술) × 시간(기준선, 치료 후) 상호 작용이 없음을 발견하였습니다[ F (1,22) = 0.64, P = 0.43]. 따라서 국소 및 원위 침술 군은 후속 분석을 위해 단일 verum 군으로 통합되었습니다. 반복 측정 ANOVA에서 유의한 군(verum, 가짜 침술) 주 효과[ F (1,34) = 7.30, P = 0.01]가 나타났지만 시간(기준선, 치료 후) 주 효과[ F (1,34) = 2.19, P = 0.15]는 없었고 군 × 시간 상호 작용[ F (1,34) = 2.64, P = 0.11] 도 없었습니다 . 사후 분석에서 verum(침술 후 기준선 = 1.8 ± 3.2mm, 평균 ± SD)의 D2/D3 분리 거리가 위약(-0.1 ± 3.2mm) 침술과 비교하여 더 크게 증가하는 추세적 유의성을 발견했으며(비대응 t- 검정, P = 0.10), 정규 분포되지 않은(Shapiro-Wilk 검정) % 변화 점수(Mann-Whitney U-검정, P = 0.04)를 사용한 유의한 그룹 차이가 있었습니다. 나아가 D2/D3 분리 거리( P = 0.014, 단일 표본 t- 검정)와 % 변화( P = 0.004, Wilcoxon Signed Rank 검정)는 verum의 경우 유의하게 증가했지만 위약( P = 0.93; % 변화: P = 0.94) 침술의 경우 증가하지 않았습니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리는 또한 각 verum 침술 그룹이 개별적으로 위약 침술에 비해 D2/D3 분리 거리의 증가를 입증했는지 평가했으며 국소(2.3 ± 2.3 mm, P = 0.02, 단일 표본 t- 검정; % 변화: P = 0.02, Wilcoxon) 침술은 D2/D3 분리를 증가시켰지만 원위(1.3 ± 3.9 mm, P = 0.18; % 변화: P = 0.21) 침술은 증가시키지 않았다는 것을 발견했습니다.그림 3 및 표 1 ).

탐색 분석에서는 또한 D2/D5( n = 39, 국소: n = 12, 원위: n = 14, 가짜: n = 13)와 D3/D5( n = 40, 국소: n = 14, 원위: n = 13, 가짜: n = 13) S1 분리 거리를 평가하였고, verum 침술도 D2/D5 거리를 증가시켰음을 발견하였습니다(1.8 ± 4.5mm, 평균 ± SD, P = 0.047, 단일 표본 t- 검정; % 변화: P = 0.02). 그러나 D3/D5 거리는 증가시키지 않았습니다(0.4 ± 4.4, P = 0.68; % 변화: P = 0.29). 반면 가짜 침술은 두 지표를 모두 변화시키지 않았습니다(D2/D5: −0.1 ± 3.0, P = 0.88, % 변화: P = 0.92; D3/D5: -0.6 ± 2.6, P = 0.42, 변화율: P = 0.35).

그런 다음 verum 침술에 따른 D2/D3 분리 거리의 변화가 치료 후 또는 3개월 추적 CTS 임상 결과와 관련이 있는지 조사했습니다. D2/D3 분리 거리의 변화가 3개월 추적 조사에서 BCTQ 증상 점수의 % 변화와 음의 상관 관계가 있음을 발견했습니다(r = −0.48, P = 0.03, 그림 4 ). 이 연관성은 D2/D3 분리의 % 변화에도 존재했습니다(Spearman rho = −0.51, P = 0.02). D2/D3 분리의 변화(r = 0.10, P = 0.65; 또는 % 변화, rho = 0.13, P = 0.58)는 치료 직후 BCTQ 증상 점수의 % 변화와 관련이 없었습니다.

그림 4

S1 체성지각 반응은 임상적 반응을 예측합니다. verum 침술 직후 영향을 받은 2, 3번째 손가락의 S1 피질 분리 거리의 변화는 3개월 추적 조사에서 BCTQ로 평가한 증상 심각도의 변화와 음의 상관관계를 보였으며, 이는 CTS에 대한 침술 요법 후 장기적인 임상적 결과를 예측하는 S1 신경가소성 지표의 능력을 보여줍니다.

확산 텐서 이미징을 이용한 S1 인접 백질 미세 구조 평가

다양한 형태의 침술이 CTS 임상 결과를 개선하는 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 우리는 또한 가면 골격 분석을 사용하여 S1에 인접한 백질 미세 구조를 평가했습니다.첫째, 우리는 건강한 성인과 비교하여 CTS 환자가 다음에 인접한 백질 골격을 따라 4개의 뚜렷한 클러스터 내에서 분수 이방성이 증가한 것을 발견했습니다: (i) 더 영향을 받는 CTS 손과 반대쪽 병변에 있는 S1-손 영역 [ x = −34.2, y = −27.8, z = 44.5; FWE 교정 P < 0.05, 임계값 없는 클러스터 향상(TFCE)]; (ii) 더 영향을 받는 손과 같은 병변에 있는 S1-손 영역( x = 40.0, y = −22.0, z = 45.7); (iii) 더 영향을 받는 손과 같은 병변에 있는 S1-다리 영역( x = 11.8, y = −38.2, z = 60.9); 그리고 (iv) 더 영향을 받은 손과 반대쪽 병변의 S1-얼굴 영역( x = −49.5, y = −16.7, z = 35.7)( 그림 5 ). S1 마스크 골격 분석은 또한 건강한 성인과 비교하여 CTS 환자가 유사한 S1 동측 병변 손과 다리 영역에서 방사형 확산성이 감소된 것을 발견했습니다(FWE 교정 P < 0.05, TFCE). 또한 더 영향을 받은 CTS 손과 반대쪽 병변의 S1-손 영역에서 방사형 확산성이 감소하는 경향 도 있었습니다(위의 분수 이방성이 증가한 영역과 위치가 유사). 평균 또는 축 확산성에 대한 유의미한 그룹 차이는 나타나지 않았습니다.

그림 5

S1-인접 백질 미세 구조는 CTS와 건강한 대조군 간에 차이가 있습니다. S1에 인접한 백질의 DTI 분석은 건강한 대조군(HC)과 비교하여 CTS의 경우 반대측 및 병변측 손 영역과 병변측 다리 영역에서 분획 이방성(FA)이 증가하고 그에 따라 방사 확산성(RD)이 감소하는 것으로 나타났습니다.

그 후 치료 후 분수 이방성과 방사 확산도 변화를 평가했습니다. 연령은 기준선에서 골격의 평균 분수 이방성과 방사 확산도와 유의한 상관관계를 가졌지만(각각 r = −0.39; P = 0.002; r = 0.44, P < 0.001) 성별은 상관관계가 없었습니다( 각각 P = 0.33, P = 0.68). 이후 분석에서는 연령을 통제한 반복 측정 ANCOVA(요인 클러스터, 시간 및 그룹)를 사용했습니다. 분수 이방성의 경우 클러스터(4개 S1 영역) × 그룹(진통제, 가짜 침술) × 시간(기준선, 치료 후) 상호 작용[ F (2.6,142.9) = 1.17; P = 0.32]도 그룹 × 시간 상호 작용[ F (1,55) = 1.67; P = 0.20] 도 없었습니다 . 방사형 확산도에 대해서도 유의한 클러스터 × 그룹 × 시간 상호 작용[ F (2.7,148.1) = 1.73; P = 0.17]이나 그룹 × 시간 상호 작용[ F (1,55) = 0.11; P = 0.74]이 없었습니다. 그런 다음 치료 후 분획 이방성 변화에서 개인 간 차이가 중앙 감각 신경 전도 잠복기의 개선과 관련이 있는지 조사했습니다( 그림 6 ). 반대쪽 병변 S1-손 영역 클러스터의 경우, verum 침술 후 분획 이방성과 중앙 감각 신경 잠복기 변화(r = 0.37, P = 0.03) 사이에 유의한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 가짜 침술 후 분획 이방성 변화는 잠복기 변화와 상관관계를 보이지 않았습니다(r = 0.26, P = 0.28). 흥미롭게도, 동측 병변 손 영역 클러스터의 경우, 국소 침술 후 분획 이방성과 중앙 감각 신경 잠복기 변화(r = 0.46, P = 0.04) 사이에 유의한 상관관계가 있었지만, 원위 침술(r = 0.05, P = 0.87)이나 위약(r = −0.01, P = 0.96) 침술 후에는 상관관계가 없었습니다. 반면, 동측 병변 다리 영역 클러스터의 경우, 분획 이방성과 중앙 감각 신경 잠복기 변화(r = 0.56, P = 0.03) 사이에 원위 침술 후에만 유의한 상관관계가 있었고, 국소(r = 0.09, P = 0.72)나 위약(r = 0.33, P = 0.16) 침술에서는 상관관계가 없었습니다. S1-얼굴 영역 클러스터의 경우, 어떤 치료 그룹에서도 유의한 상관관계가 없었습니다. 또한, 반경방향 확산도의 변화에 ​​대한 의미 있는 상관관계는 발견되지 않았습니다.

그림 6

신경 전도 연구에서 치료 후 개선은 백질 미세 구조의 체성지질 특이적 치료 후 개선과 관련이 있습니다. 종단 DTI 분석은 신체 부위(즉, 국소 대 원위 침술 치료 팔)에서 침술 치료 후 개선에 대한 체성지질 특이성을 입증했습니다. 구체적으로, 정중 신경 잠복기 감소는 (i) verum 침술 후 반대쪽 손 부위(가짜 침술은 아님), (ii) 국소 침술 후 동측 손 부위(원위 또는 가짜 침술은 아님), (iii) 원위 침술 후 동측 다리 부위(국소 또는 가짜 침술은 아님) 근처의 분수 이방성(FA) 감소와 관련이 있습니다.

논의

무작위 대조 신경 영상 시험에서 CTS에 대한 침술 메커니즘을 뒷받침하는 S1 신경 가소성을 평가했습니다. verum과 sham 침술 모두 CTS 증상을 감소시켰지만 verum이 sham보다 신경 생리학적 결과의 개선을 가져오는 데 더 우수했으며, 이는 손목 국소(즉, 중간 감각 신경 전도 잠복기)와 중추(즉, 뇌의 D2/D3 S1 피질 분리 거리) 모두에서 나타났습니다. 사실, D2/D3와 D2/D5는 verum 침술에 의해 증가했지만 D3/D5는 증가하지 않았으며, 이는 D2가 S1을 따라 복측으로 이동하여 D3와 D5에서 멀어졌음을 시사합니다. 나아가 verum 침술 후 D2/D3 분리가 더 크게 개선되면 3개월 추적 조사에서 증상 심각도가 지속적으로 개선될 것으로 예측되어 S1 체성지도의 개선과 장기적인 임상 결과가 연관됩니다. 흥미롭게도, 더 영향을 받는 손과 반대쪽의 하퇴 원위 부위에 대한 verum 침술은 증상을 감소시켰고 정중신경 전도 잠복기를 개선하는 데 있어서 가짜 침술보다 우수했습니다. S1 인접 백질의 DTI는 건강한 대조군과 비교하여 양측 손 영역과 같은 쪽 병변 다리 영역 근처의 CTS에서 분획 이방성이 증가하고 방사 확산성이 감소한 것을 발견했습니다. 종단적 결과는 정중신경 잠복기의 개선이 (i) verum 침술 후 반대쪽 병변 S1-손 영역 근처의 분획 이방성 감소와 관련이 있음을 보여주었지만 가짜 침술은 그렇지 않았습니다. (ii) 국소 침술 후 같은 쪽 병변 S1-손 영역이지만 원위 또는 가짜 침술은 그렇지 않았습니다. (iii) 원위 침술 후 같은 쪽 병변 S1-다리 영역 근처의 분획 이방성 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 이들 S1 하위 영역은 국소적 침술 전기 자극과 원위적 침술 전기 자극에 의해 명확히 표적으로 삼아지기 때문에 국소적 부위와 원위적 부위에 대한 침술은 치료 후 체성학적으로 구별되는 S1 매개 신경 가소성을 통해 손목의 정중 신경 기능을 개선할 수 있습니다.

CTS에 대한 파일럿 침술 신경 영상 연구( Napadow et al. , 2007 b ) 에 대한 후속 연구로 , 이 연구는 CTS에 대한 최초의 위약 대조 신경 영상 침술 연구입니다. 우리 연구와 유사한 CTS에 대한 다른 침술 임상 시험( Yao et al. , 2012 )에서는 증상 감소에 있어 verum과 위약 침술 사이에 차이가 없다는 것을 발견했습니다. 이는 주관적/심리적 결과입니다. 그러나 우리 결과는 객관적/생리적 결과(손목과 뇌 모두)가 verum 침술에 대한 구체적인 개선을 보여준다는 것을 보여줍니다. 침술이 위약과 다른지 여부에 대한 논란이 여전히 남아 있습니다. 피부 수용체와 그에 따른 뇌 반응을 통해 확실히 감각을 전달하는 가짜 침술( Huang et al. , 2012 )은 특정 의식과 결합된 가짜 장치로서 예를 들어 위약 약물 알약보다 더 강한 위약 효과를 낼 수 있습니다( Linde et al. , 2010 ). 사실, 우리의 결과는 천식에 대한 알부테롤 흡입제의 가짜 대조 연구와 유사할 수 있습니다. 이 연구에서는 가짜 침술과 위약 흡입제가 증상 감소 측면에서 알부테롤 흡입제만큼 효과적이었지만 객관적인 생리적 결과(예: 강제 호기량을 평가하기 위한 폐활량 측정법)는 알부테롤에 대한 상당한 개선을 보였습니다( Wechsler et al. , 2011 ). 저자들은 환자가 증상의 심각성을 스스로 보고하는 것은 객관적인 생리적 결과에 비해 임상 관리 관점에서 신뢰성이 떨어질 수 있다고 제안했습니다. 만성 통증 장애도 마찬가지로 확립된 바이오마커나 객관적인 결과가 부족합니다( Tracey, 2011 ). 그러나 신경병성 통증 장애인 CTS의 경우 국소 말초 신경 결과가 잘 확립되어 있으며 후보 S1 기반 결과도 설명되었습니다. 저희의 결과는 이러한 결과가 가짜 침술에 덜 민감할 수 있으며, 대신 알려진 위약 회로(예: 전두엽 피질, 복측 편도체 등)를 조절할 수 있음을 시사합니다( Wager et al. , 2015 ). 차례로 정중 신경 전도와 S1 신경 가소성은 뇌에 더 오래 지속되고(가짜 침술에 비해) 조절된 감을 제공하는 전기 침술 개입에 더 민감할 수 있습니다.

흥미롭게도, 국소 및 원위 침술 치료는 정중 신경 전도 잠복기의 치료 후 변화에 차이가 없었지만(그리고 둘 다 가짜 침술에 비해 개선을 보임), 이러한 개선을 뒷받침하는 메커니즘은 S1 인접 백질의 뚜렷한 체성지표 매개 가소성과 관련이 있을 수 있습니다( 그림 7 ). 구체적으로, 국소 침술로 치료한 CTS 환자의 경우 정중 신경 잠복기의 개선은 동측 병변 S1-손 영역 근처의 백질 무결성을 측정하는 DTI인 분획 이방성의 감소와 관련이 있었습니다. 반면, 원위 침술로 치료한 CTS 환자의 경우 정중 신경 잠복기의 개선은 대신 동측 병변 S1-다리 영역 근처의 분획 이방성의 감소와 관련이 있었습니다. 기준선 비교에서 CTS 환자는 건강한 대조군과 비교하여 이러한 S1 인접 영역에서 분수 이방성이 증가하고 동일한 영역에서 방사 확산성이 동시에 감소하는 것으로 나타났는데, 이는 확산 이방성이 증가한 것이 주 백질 섬유 방향에 수직인 확산이 감소했기 때문임을 시사합니다. 이러한 변화에 대한 해석은 잘 이해되지 않지만 보상적일 수 있습니다. 예를 들어, CTS 관련 감응에 대한 부적응적 신경가소성 반응의 한 형태로서 골수 형성이 증가한 것입니다( Beaulieu, 2002 ). 신경 활동은 뇌의 골수 형성을 조절할 수 있으며( Baraban et al. , 2016 ), 감소된 방사 확산성과 증가된 분수 이방성은 골수 형성 증가와 일치하며, 후자는 인간과 동물의 학습 모델에서 확인되었습니다( Blumenfeld-Katzir et al. , 2011 ; Zatorre et al. , 2012 ). 따라서, 분수 이방성 감소(예: CTS의 S1 인접 백질)는 유익할 수 있으며, 음악가, 발레 무용수 및 카레이싱 게이머의 감각 운동 훈련 후에 나타났습니다( Imfeld et al. , 2009 ; Hanggi et al. , 2010 ; Hofstetter et al. , 2013 ). 저희 연구에서 침술 후 정중신경 잠복기의 개선은 실제로 S1 인접 백질의 분수 이방성 감소와 관련이 있었습니다. verum 침술에서 추측적이고 반복적인 전기 자극이 백질 미엘린화를 감소시킬 수 있지만, 다른 메커니즘(예: 축삭 막, 신경교 세포 형태 계측 변화)도 분수 이방성을 감소시키고 주변 정중신경 기능의 유익한 변화와 함께 방사형 확산성을 증가시키는 역할을 할 수 있습니다( Beaulieu, 2002 ).

그림 7

CTS가 침술 치료에 반응하는 것을 요약한 개략도. ( A ) 다리의 원위 침술은 간접적인 S1 반구 간 신경 조절 경로를 통해 정중 신경 기능을 조절할 수 있는 반면, 국소 침술은 간접적인 경로(예: 국소 vasa nervorum의 중추 자율 신경 제어에 대한 S1 영향)와 직접적인 경로(예: 국소 vasa nervorum의 직접 축삭 반사 매개 제어)를 통해 손목의 정중 신경 기능을 조절할 수 있습니다. ( B ) 연구 결과는 전기 침술이 증상, 정중 신경 기능, S1 신경 가소성을 개선할 수 있으며, 치료 후 객관적인 변화(정중 신경 기능, 기능적 S1 신경 가소성)가 장기적인 증상 개선을 직접적으로 예측할 수 있음을 보여줍니다.

우리의 이전 기능적 MRI 결과는 동측 병변 S1-손 영역이 국소 침술에 의해 비활성화되는 반면, 동측 병변 S1-다리 영역은 원위 침술에 의해 활성화된다는 것을 보여주었습니다( Maeda et al. , 2013 b ). 따라서 국소 및 원위 침술 모두에 대한 임상적으로 관련성 있는 분획 이방성 변화는 S1-인접 백질 전체에 확산적으로 분포되지 않았지만 대신 손목 대 다리 침술의 특정 타겟이 되는 S1 하위 영역에 인접한 영역에 국한되었습니다. 주목할 점은 국소 및 원위 침술을 받은 CTS 환자의 결합 샘플에서 정중 신경 잠복기의 개선이 치료 후 반대쪽 병변 S1-손 영역 근처의 분획 이방성 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 이 반대쪽 병변 영역의 분획 이방성 감소는 CTS에서 말초 신경 기능의 신경 조절 제어에서 두 그룹의 공통 경로에서 역할을 할 가능성이 높습니다( 그림 7 ). 특히, 분수 이방성 변화와 정중 신경 잠복기 변화 간의 연관성이 도발적이었지만, 우리는 어떤 그룹에서도 침술 후 분수 이방성에서 그룹 수준의 개선(즉, 감소)을 발견하지 못했습니다. 그룹 수준에서 분수 이방성 감소가 없는 것은 구조적, 이 경우 백질 가소성에 필요한 시간이 더 길었기 때문일 수 있습니다. 따라서 정중 신경 잠복기 개선과 분수 이방성 감소 간의 상관관계는 백질 미세 구조의 변화가 더 빠른 반응성 높은 환자 하위 집합에 의해 주도되었을 수 있습니다. 또한 국소 침술은 반대쪽 병변 S1-손 영역에서 피질 표현 D2/D3 분리 거리를 증가시켰지만 원위 침술은 증가시키지 않았습니다. 이는 기능적 피질 재매핑이 말초 신경 변화의 하류임을 시사하는데, 국소 및 원위 침술 모두 신경 전도 연구 결과를 개선했고, 위와 유사하게 말초 신경 개선 후 기능적 가소성에 더 긴 시간이 필요하기 때문입니다. 향후 종단 연구에서는 더 많은 시점에서 영상 결과를 샘플링하고 침술 치료 후 주변부와 중앙부의 변화의 시간적 순서를 결정해야 합니다.

뇌 기반 가소성이 CTS에서 정중신경 기능에 영향을 미치는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 정중신경의 혈관에 영양을 공급하는 소동맥의 혈관 긴장도에 대한 중추 자율신경 제어가 포함될 가능성이 있습니다.신경 내 혈류는 교감신경 지배에 의해 제어되는 것으로 알려져 있기 때문입니다( Lundborg, 1988 ). 사실, 최근의 신경영상 메타분석에서 S1이 자율신경, 특히 교감신경 유출을 조절하는 뇌 영역 네트워크의 일부로 나타났습니다( Beissner et al. , 2013 ). 또한, 만성 통증 환자를 대상으로 한 최근 연구에서 통증으로 인해 유발된 S1과 전/중엽 섬피질의 연결성 증가가 심장미주신경 조절 감소와 관련이 있음을 발견했습니다( Kim et al. , 2015 ). 이 연구들은 S1을 자율신경 긴장도의 중추 제어와 연결하며, 향후 연구에서는 예를 들어 S1-섬 연결성이 CTS 환자의 침술에 대한 자율신경(예: 교감신경) 및 정중신경 전도 반응과도 관련이 있는지 알아봐야 합니다. 침술, 특히 국소 침술이 정중신경 혈관 혈류를 조절하는 또 다른 메커니즘은 척추 등쪽 뿌리 자극에 따른 역행성 혈관 확장을 통한 것일 수 있으며, 이 효과는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드( Sato et al. , 1994 , 2000 )에 의해 매개됩니다. 초음파 연구에서 정중신경 과혈관성( Ghasemi-Esfe et al. , 2011 ; Ooi et al. , 2014 ) 을 조사했는데 , 이는 터널 내 허혈에 대한 보상 반응이며, 향후 연구에서는 정중신경 혈관성과 침술 요법에 대한 신경 가소성 반응을 연결해야 합니다.

또한 CTS 증상 감소는 verum 침술 치료를 중단한 후 3개월 후에도 지속되는 것을 발견했습니다. 이러한 개선은 CTS에 대한 침술의 이전 임상 시험( Yang et al. , 2011 )과 일치하며, 이는 증상과 신경 전도 잠복기 모두에서 지속적인 개선을 보고했으며, 치료 후 뇌 신경 가소성도 지속될 수 있음을 시사합니다. 흥미롭게도 verum 침술 후 피질 D2/D3 분리가 증가하면 3개월 추적 조사에서 증상 심각도가 지속적으로 감소하는 것을 예측할 수 있었으며, 따라서 S1 ​​체성형의 개선과 장기적인 임상 결과 예측을 연관시켰습니다. verum 침술 직후의 증상 심각도 감소가 D2/D3 분리 개선과 상관 관계가 없다는 사실은 S1 피질 가소성이 증상 심각도 등급을 결정하는 데 중요한 역할을 하는 전두엽 인지 및 변연계 정서 뇌 영역과 같은 다른 뇌 영역의 가소성에 꾸준히 영향을 미치는 보다 점진적인 메커니즘을 시사합니다. 또는 S1 가소성은 정중신경 기능에 영향을 미치는 데 시간이 걸릴 수 있으며, 이는 위에서 언급한 중추 자율신경 제어 경로를 통해 일어날 수 있으며, 향후 연구에서는 정중신경 전도 지연의 장기적인 변화를 평가하여 중추 및 말초 신경계의 가소성과 환자가 보고하는 증상 결과 간의 상호 연관성을 더 잘 이해해야 할 것입니다.

연구의 한계에 유의해야 합니다. 치료 기간과 인간 피험자 연구 윤리 위원회 규정으로 인해 피험자는 치료 후 MRI 스캔 세션 후 치료 그룹에 대한 맹검이 해제되어 3개월 추적 조사에서 가짜 침술의 증상 심각도가 악화된다는 우리의 발견을 혼동시킬 가능성이 있습니다. 따라서 장기적인 임상 결과에 대한 연관성은 verum 그룹으로만 제한되었습니다. verum 침술 후 감소된 증상 심각도는 이전 임상 시험과 일치하여 치료 후 3개월 후에도 유지되는 것으로 나타났으며( Yang et al. , 2011 ), 우리의 데이터는 이러한 장기적인 완화가 S1의 부적응적 가소성, 즉 D2/D3 분리 거리(객관적 측정)의 성공적인 역전에 달려 있을 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 치료 후 맹검 해제가 가짜 침술 그룹만큼 verum 그룹을 혼동시키지 않았을 수 있습니다. 또한 신경 전도 연구 변화와 DTI 지표의 종단적 변화를 연결하는 분석에서 여러 관심 영역을 수정하지 않았습니다. 그러나 이러한 관심 영역은 S1의 뚜렷한 체성학적으로 정의된 하위 영역에 인접한 백질에 국한되어 있었습니다. 따라서 관심 영역이 다른 침술 개입 그룹에 의해 차별적으로 타겟팅되었기 때문에 이러한 비교를 위해 지역적으로 경계가 지정된 가설을 세웠으며, 각 그룹에 대한 관심 영역 특정 가설을 허용했습니다.

결론적으로, verum과 sham 침술 모두 CTS 증상을 감소시켰지만, verum 침술은 주변 및 뇌 신경 생리학적 결과 모두에서 개선을 가져오는 데 있어 sham 침술보다 우수했습니다. 나아가, 침술 직후 기능적 S1 가소성의 개선은 장기적인 증상 완화를 예측했습니다. 흥미롭게도, 백질 미세 구조에 대한 DTI 분석은 국소 대 원위 침술 부위에서의 침술이 치료 후 체성학적으로 구별되는 S1 매개 신경 가소성을 통해 손목의 정중 신경 기능을 개선할 수 있음을 발견했습니다. 저희 연구는 침술이 S1 신경 가소성을 포함하는 국소 및 뇌 기반 메커니즘을 통해 CTS 병리 생리를 개선할 수 있음을 시사합니다.

자금 조달

본 연구는 국립보완통합건강센터(NCCIH), 미국국립보건원(NIH)(R01-AT004714, R01-AT004714-02S1, P01-AT006663, K24-AT004095), 한국한의학연구원(KIOM)(C16210), 국립연구자원센터(NCRR) NIH(P41-RR14075, S10-RR021110, S10-RR023043)의 지원을 받아 수행되었습니다.

© 저자(2017). Guarantors of Brain을 대신하여 Oxford University Press에서 출판. 모든 권리 보유. 허가를 원하시면 journals.permissions@oup.com으로 이메일을 보내주세요.