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            마르판 증후군

질환주요정보

Ⅰ. 개요

마르판 증후군(Marfan`s syndrome)은 결합조직에 영향을 미치는 유전질환 입니다.

결합 조직은 세포간의 물질로서 조직에 형태와 힘을 주는 기능을 하며 신체 전반에 분포하고 있으므로 마르판 증후군 환자에서는 여러 기관에 영향을 미칠 수 있으며 주로 심장 및 혈관, 골격, 눈에 영향을 받게 됩니다. 주요 증상으로는 팔과 다리의 긴뼈의 과다한 성장, 척추 만곡, 가슴뼈의 함몰 또는 돌출, 눈의 수정체 탈구, 근시, 대동맥의 확장과 변성, 대동맥판 역류, 승모판 탈출, 승모판 역류 등이 있습니다. 마르판 증후군은 상염색체 우성으로 유전되며, fibrillin-1(FBN1) 유전자의 결함 또는 중복이 마르판 증후군과 관련된 질병과 연결되어 있습니다.

마르판 증후군은 남여 동등한 비율로 영향을 미치고, 인종적인 차이 없이 전 세계적으로 발생하며 일반 인구에서 5,000~10,000명 중 1명의 발생하는 것으로 추정됩니다. 마르판 증후군 증상이 경미한 경우에 진단하는 것이 어려워 일반 인구에서 실제 발병률을 확정하기는 어렵습니다.

Ⅱ. 증상

마르판 증후군(Marfan`s Syndrome)의 특정 증상은 환자마다 다양합니다. 일부 환자는 약간 경미하거나 단지 한 가지 증상만이 발생 할 것이며 일부 환자는 더욱 심각한 합병증이 나타날 수 있습니다. 대부분의 환자에서 마르판 증후군의 증상은 환자가 나이가 들어감에 따라 나타나게 되나 일부 유아에서 마르판 증후군이 빠르게 여러 신체 기관에 일찍 영향을 미치게 되어 유아기 동안에 심하고 빠르게 진행하는 합병증을 일으킬 수 있습니다. 마르판 증후군은 골격, 심장, 혈관, 눈, 신경과 폐를 포함하는 몸의 많은 체계에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

마르판 증후군을 가진 환자는 긴뼈의 과도한 발육으로 비정상적으로 마른 체격과 불균형적으로 길고, 가느다란 팔과 다리(거미다리증 (Dolichostenomelia))같은 독특한 신체 소견이 발달합니다. 게다가 보통 환자는 이상하게 길고, 가느다란 손가락 (거미손가락증(Arachnodactyly))을 가지게 됩니다. 마르판 증후군을 가진 사람들은 보통 키가 매우 크고 말랐으며 그들은 근력이 결여 될 수 있고 피부 밑에 지방이 거의 없습니다. 또 가슴뼈(sternum)를 밀 수 있는 갈비뼈의 과도발육을 포함하는 다양한 골격 기형으로 결과적으로 오목가슴(Pectus excavatum) 혹은 새가슴 (Pectus carnitum)이 될 수 있습니다. 추가적 증상으로 이상하게 헐겁거나 구부리기 쉬운 관절(관절 과 운동), 평발, 영구적으로 굽거나 고정되어 펴거나 똑바로 하지 못하는 손가락(손가락굽증:Camptodactyly)과 감소된 팔꿈치의 펴기가 나타날 수 있습니다. 일부 환자는 부식된 깊은 절구(Acetabulum)를 가집니다. 많은 마르판 증후군 환자는 경미하거나 심각할 수 있는 진행성의 척추 측만증(Scoliosis)과 같은 척추 이상으로 등쪽 통증이 발생 할 수 있습니다. 이러한 골격이상은 아동기에 및 성장하는 동안에 진행 할 수 있습니다.
마르판 증후군을 가진 환자는 긴머리증(Dolichocephaly), 안구함몰(Enophthalmos), 작은턱증, 아래턱 후퇴증(Retrognathia), 광대뼈 형성 저하증(Malar hypoplasia), 이상하게 아래로 경사진 눈과 같은 몇 가지 얼굴 특징을 가질 수 있습니다. 또한 높은 아치형 입천장, 위와 아래 치아가 똑바로 만나지 않는 부정교합이 나타날 수 있습니다.

마르판 증후군을 가진 환자는 흔히 승모판 탈출증(Mitral valve prolapse)으로 알려진 심장 판막의 결함과 같은 중대한 문제를 가질 수 있습니다. 승모판 탈출증은 일부 환자에게는 증상이 없을 수 있으나 가슴 통증, 부정맥(arrhythmias), 피로, 현기증과 같은 증상과 징후를 일으킬 수 있습니다. 대동맥의 확장과 변성, 대동맥 박리(aortic dissection), 대동맥판역류(aortic regurgitation)같은 증상이 나타납니다. 일부 환자는 폐동맥 확장증이 발달할 수 있습니다. 마르판 증후군과 관련된 여러 가지 심장 이상을 만약 치료하지 않은 채 남겨두면, 대동맥박리와 울혈성 심부전과 같은 생명을 위협하는 합병증을 일으킬 수 있습니다.

마르판 증후군 환자는 눈의 이상이 발생 할 수 있습니다. 특히, 초기 아동기에 나타날 수 있고 후천적으로 심한 근시가 될 수 있습니다. 환자의 약 60%는 안구의 중심으로부터 멀리 눈의 수정체의 이동이 발생 합니다(수정체 편위: Ectopia lentis). 추가적인 눈의 증상에는 편평한 각막, 저 형성 홍채, 망막 박리가 있습니다. 마르판 증후군 환자는 백내장 또는 녹내장이 조기에 발달할 위험이 있습니다. 만약 치료하지 않은 채 남겨두면, 눈의 이상은 시력 소실을 일으킬 수 있습니다.

그 외에 마르판 증후군 환자는 폐의 말단부위에 여러 개의 기포 또는 주머니가 발달 하여 외부적인 원인이 없이 자발적 기흉이 발생할 수 있습니다.일부 환자에서 이러한 기흉은 재발할 수 있습니다.
일부 환자에서는 척수를 둘러싼 낭의 확장이 발생 할 수 있습니다(경막 확장: Dural Ectasis). 이 질환은 대부분의 경우 증상을 일으키지 않지만, 등 하부의 통증과 관련될 수 있습니다.
환자는 또한 명확한 원인 없이 피부 위축선(stria atrophicae)이 발달 할 수 있습니다. 일부 환자에서는 창자의 일부가 팽창되거나 복부 벽의 약해진 부분을 통한 돌출로 서혜부 탈장을 가질 수 있습니다.

1. 마르판 증후군 타입 II

일부 연구자는 마르판 증후군의 증상과 매우 유사한 증상을 가진 환자를 일부에서 다른 유전자의 돌연변이를 확인했습니다. 일부 연구자는 마르판 증후군 타입 II 를 가진 것으로 이들 환자를 가리켰습니다. 다른 연구자들은 이들 환자가 전형적인 마르판 증후군과 유사하지만 다른 질환을 가졌다고 말하고 있습니다.

Ⅲ. 원인

마르판 증후군은 fibrillin 1 (FBN1) 유전자의 결손이나 중복과 연관되어 있습니다. 이 질환은 상염색체 우성형질로 유전되는 질환이며 양쪽 부모로부터 각각 물려받은 1쌍의 유전자 중 어느 한 쪽이라도 질병 유전자를 포함하고 있으면 그 유전자가 정상 유전자에 대해 우세하게 작용하여 질병이 나타나게 됩니다. 환자의 아이는 성별에 관계없이 마르판 증후군이 유전될 50% 의 확률을 가집니다. 하지만 유전자의 돌연변이를 가진 모든 사람이 마르판 증후군의 증상이 나타나는 것이 아닙니다. 상염색체 우성으로 유전하지만, 가족력 없이 산발적으로 발생하기도 합니다.

연구자들은 염색체 15번 장완(q)(15q21.1)에 위치하는 FBN1 유전자의 돌연변이 가 마르판 증후군의 대부분의 원인(>95%)으로 확인되었습니다. FBN1 유전자는 fibrillin-1 으로 알려진 단백질의 생산과 관련 있습니다. 연구자들은 fibrillin-1이 결합 조직에 탄력성과 강도를 제공 하는데 있어 필수적인 역할을 설명합니다.

마르판 증후군 타입 II 는 염색체 3번의 단완(p)(3p22)에 위치하는 전환 성장 인자 베타수용체 2(transforming growth factor beta receptor 2: TGFBR2)와 관련된 유전자 돌연변이가 원인이 되며 TGF beta 라는 세포의 형태를 지시하는 분자의 표면에 결합 부위를 제공합니다.

Ⅳ. 진단

마르판 증후군의 조기 진단은 심혈관계에 발생하는 심각한 문제들을 피하기 위해 중요합니다. 진단은 여러 임상증상을 조합하여 임상적으로 진단할 수 있습니다. 골격, 안구, 심장혈관, 폐, 피부 및 외피, 경막 등의 특징적 임상 증상과 가족력을 조사하여 마르판 증후군을 진단하며, 초음파, 세극등 검사(Slit-lamp eye examination) 등을 실시합니다.

마르판 증후군의 원인 유전자인 FBN1 유전자의 변이는 분자 유전학적 검사를 통해 혈액 내 백혈구의 DNA를 통해서 알 수 있습니다. 이는 마르판 증후군의 진단을 도울 수 있지만 신체적 소견이 없을 경우 진단을 확증하기 충분하지 않습니다. FBN1 돌연변이 스캐닝과 cDNA 염기 서열 분석으로 돌연변이가 대략 70~93% 정도 발견됩니다. 마르판 증후군 타입 II 의 경우 역시 TGFBR 2 유전자의 돌연변이를 확인 해 볼 수 있습니다.

산정특례 진단기준

- 분자유전학적 검사: 염색체 15번에 위치한 FBN1 유전자의 돌연변이(type 1) 혹은 염색체 3번의 단완(p)(3p22)에 위치하는 TGF-베타 수용체 2(TGFBR2)유전자의 돌연변이(type 2)를 확인
- 임상증상: 키가 크고 마르고 얼굴과 사지가 길다. 척추 측만증, 승모판 탈출증,대동맥판역류(aortic regurgitation), 기흉, 수정체 위치이상, 녹내장, 백내장, 근시, 안구돌출,망막 박리, 경막 확장, 평발, 거미다리증(dolichostenomelia), 거미손가락증(arachnodactyly), 오목가슴, 새가슴, 관절 과운동, 손가락굽증(camptodactyly), 긴머리증(dolichocephaly), 작은턱증, 광대뼈 형성저하증(malar hypoplasia), 서혜부 탈장

*진단방법: 유전학 검사

Ⅴ. 치료

마르판 증후군의 치료는 환자마다 나타나는 특정 증상을 위한 대증적 치료입니다. 유전학 전문의, 소아과의사, 외과의사, 심장전문의, 치과 전문의, 안과의사, 정형외과의사 등의 전문 의료 팀의 조화된 노력이 요구 됩니다.

심혈관계의 증상이 악화되는 것을 피하기 위해 경쟁적이거나 격렬한 운동이나, 무거운 물건을 드는 것 등의 심장에 심한 무리가 가는 운동은 피하는 것이 좋습니다. 이런 활동의 제한은 대동맥 확장의 비율을 느리게 할 수 있습니다. 일반적으로, 적당한 운동은 마르판 증후군을 가진 사람을 위해 좋을 것으로 생각되며 규칙적인 이러한 운동은 자연히 심장 박동(맥박)과 혈압을 낮출 것입니다.

프로프라놀롤(Propranalol)과 아테놀롤(Aenolol)과 같은 베타 차단제(교감신경 차단제)는 마르판 증후군과 관련된 심 혈관 문제를 치료하는데 있어서 종종 사용됩니다. 이 약들은 대동맥 벽에 대한 긴장을 감소시킬 수 있습니다. 베타 차단제는 일반적으로 부작용은 적고 심장 수술 대한 필요성을 지연 시킬 수 있습니다. 투여량은 개개의 환자의 필요에 따라 조정되며 치료는 엄밀하게 모니터 되어야 합니다. 일부 환자는 이 약을 복용할 수 없을 수 있으며 천식을 가진 사람은 약들을 복용해서는 안 됩니다.

심장과 대동맥의 상태를 확인하기 위해 매년 심장초음파 검사를 해야 합니다. 만약 대동맥의 확장 또는 박리나 대동맥류를 가지면, 결국 대동맥의 외과적 시술이 필요하게 될 수 있다. 예방적 수술은 대동맥의 지름이 5cm를 초과할 때, 1년에 1cm 이상 커질 때, 대동맥 판막을 통한 혈액의 역류가 심하거나 진행될 때 권장됩니다. 또한 대동맥 또는 승모 판막의 누출 및 역류로 수술이 필요 할 수 있습니다. 이러한 심장 판막의 문제로 판막 치환 수술 등을 시행 했을 때 혈액 응고를 예방하는 항응고제 약물을 평생 먹어야 합니다. 또한 마르판 증후군에 관계있는 심 혈관 문제는 심내막염과 같은 반복되는 박테리아 감염에 대한 환자 민감성이 증가됩니다.

근골격계에 발생하는 증상으로 가슴뼈의 변형과 척추 측만증 등은 정형 외과적 관리가 필요합니다. 보조기는 일부 척추 측만증 환자에게 시도 될 수 있지만 효과가 없을 수도 있다. 심한 척추 측만증은 수술을 해야 하지만, 아이들의 경우에는 에스트로겐과 같은 호르몬을 이용하여, 성장이 가속화하여 척추가 휘어지는 것을 어느 정도 막을 수 있습니다. 이 치료는 특히 여아에게 효과가 좋으나, 조기 성숙으로 사회적, 심리적인 어려움을 겪을 수 있습니다. 가슴뼈의 변형은 미용적인 이유로 혹은 드물게는 의학적 합병증을 예방하기 위해 청소년기 이후에 수술로 교정해야 할 수 있습니다.

눈에 발생하는 문제에 대해서는 어린 시절부터 주의 깊은 관리가 필요합니다. 눈에 발생하는 문제를 적절히 대처하지 못한다면 시력 저하나 시력 소실이 올 수 있기 때문입니다. 망막 박리의 위험이 증가 되어 있으므로 특별한 주의가 요구되는데 눈을 외상으로부터 보호해야 하므로, 미식축구, 권투, 다이빙과 같이 두부외상이 생길 수 있는 운동은 피하는 것이 좋습니다. 수정체의 탈구는 안경 또는 렌즈로 치료 할 수 있고 일부 환자는 수술적인 치료가 필요할 수 있습니다.

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것입니다. 유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자와 가족들이 가장 적절한 대응과 결정을 내리는 것을 돕습니다.

[참고문헌 및 사이트]

http://www.rarediseases.org
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=marfan
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=154700
http://emedicine.medscape.com/article/946315-overview
Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC et al. Towards a revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010: 47: 476~485. 진단기준 개정 2010년