오미크론은 어디에서 왔습니까? 세 가지 핵심 이론

[이매진]

오미크론은 어디에서 왔습니까? 세 가지 핵심 이론

https://www.nature.com/articles/d41586-022-00215-2

오미크론은 어디에서 왔습니까? 세 가지 핵심 이론

전염성이 높은 변이체가 다수의 특이한 돌연변이와 함께 나타났습니다. 이제 과학자들은 그것이 어떻게 진화했는지 알아 내려고 노력하고 있습니다.

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  오미크론 사례가 처음 확인된 남아프리카 공화국 요하네스버그의 사람들. 출처: Kim Ludbrook/EPA-EFE/Shutterstock

  남아프리카 공화국에서 처음 발견된 지 2개월이 조금 넘은 코로나바이러스 SARS-CoV-2의 오미크론 변종은 이전 버전보다 빠르게 전 세계에 퍼졌습니다. 과학자들은 120개 이상의 국가에서 그것을 추적했지만 핵심 질문에 어리둥절한 채로 남아 있습니다. 오미크론은 어디에서 왔습니까?

  Omicron을 이전 제품과 연결하는 투명한 전송 경로는 없습니다. 대신, 변종은 연구자의 관점 밖에서 완전히 진화한 특이한 돌연변이 배열을 가지고 있습니다. 오미크론은 알파 및 델타와 같은 초기 변이체와 너무 다르기 때문에 진화 바이러스학자들은 가장 가까운 유전적 조상이 2020년 중반 이후 1년 이상으로 거슬러 올라가는 것으로 추정합니다(참조 1 ). 남아프리카 공화국 케이프타운 대학의 컴퓨터 생물학자인 대런 마틴(Darren Martin)은 “갑자기 나온 것입니다.

  오미크론의 기원에 대한 질문은 학문적 중요성 이상입니다. 캐나다 새스커툰에 있는 University of Saskatchewan Vaccine and Infectious Disease Organization의 바이러스학자인 Angela Rasmussen은 이 전염성이 높은 변이가 어떤 조건에서 발생했는지 알아내는 것은 과학자들이 새로운 변이가 출현할 위험을 이해하고 이를 최소화하기 위한 단계를 제안하는 데 도움이 될 수 있다고 말했습니다. "원격으로 머리를 감쌀 수도 없는 위험을 완화하는 것은 매우 어렵습니다."라고 그녀는 말합니다.

  

  오미크론은 어떻게 그렇게 빨리 퍼지나요? 높은 바이러스 부하가 답은 아닙니다

  세계보건기구(WHO)가 최근 결성한 신종 병원체의 기원에 대한 과학 자문 그룹(SAGO)은 지난 1월 만나 오미크론의 기원에 대해 논의했다. SAGO의 의장인 남아프리카 프리토리아 대학의 의료 바이러스학자인 Marietjie Venter에 따르면 이 그룹은 2월 초에 보고서를 발표할 예정이라고 합니다.

  그 보고서에 앞서 과학자들은 세 가지 이론을 조사하고 있습니다. 연구자들이 수백만 개의 SARS-CoV-2 게놈의 염기서열을 분석했지만 결국 오미크론으로 이어지는 일련의 돌연변이를 놓쳤을 수도 있습니다. 대안으로, 변이체는 장기간 감염의 일부로 한 사람에게서 돌연변이를 진화시켰을 수 있습니다. 또는 생쥐나 쥐와 같은 다른 동물 숙주에서는 보이지 않을 수도 있습니다.

  스위스 바젤 대학의 컴퓨터 생물학자인 리처드 네허(Richard Neher)는 현재로서는 연구자가 선호하는 아이디어가 "종종 어떤 종류의 원칙적인 주장보다 직감에 귀결된다"고 말합니다. 남아프리카 요하네스버그에 있는 국립 전염병 연구소(National Institute for Communicable Diseases)의 의료 과학자인 Jinal Bhiman은 "그들은 모두 공정한 게임입니다."라고 말합니다. "누구나 좋아하는 가설이 있다."

  가장 미친 게놈

  연구원들은 Omicron이 최근에 도착했다는 데 동의합니다. 2021년 11월 초 남아프리카와 보츠와나에서 처음 발견되었습니다('Omicron 인수' 참조). 후향적 검사는 11월 1일과 3일에 영국에서, 11월 2일에 남아프리카, 나이지리아, 미국에서 개인의 초기 샘플을 발견했습니다. 수백 개의 시퀀싱된 게놈의 돌연변이 비율과 12월까지 바이러스가 인구를 통해 얼마나 빨리 퍼졌는지에 대한 분석은 그 출현을 그보다 얼마 전인 작년 9월 말이나 10월 초로 추정 합니다 . 남부 아프리카에서 오미크론은 요하네스버그와 프리토리아 사이의 밀집된 도시 지방인 가우텡(Gauteng)에서 다른 지방과 이웃한 보츠와나로 퍼졌을 것입니다.

  

  출처: GISAID

  그러나 요하네스버그에는 아프리카 대륙에서 가장 큰 공항이 있기 때문에 이 변종은 전 세계 어디에서나 나타날 수 있었다. 더반에 있는 KwaZulu-Natal과 Stellenbosch University의 전염병 대응 및 혁신 센터에서 그는 Omicron을 포함한 바이러스 변이체를 추적하기 위한 남아프리카의 노력을 이끌었습니다 .

  

  더반에 있는 콰줄루나탈 대학의 툴리오 데 올리베이라 연구소에서 박사 과정 학생인 우파사나 람팔은 남아프리카에서 오미크론 및 기타 변종을 추적하기 위한 노력을 주도하고 있습니다. 크레딧: Joao Silva/NYT/Redux/eyevine

  Omicron에서 눈에 띄는 것은 놀라운 수의 돌연변이입니다. Martin은 그가 이제까지 본 것 중 가장 미친 SARS-CoV-2 게놈을 보도록 요청한 de Oliveira로부터 전화를 받았을 때 그것에 대해 들었습니다.

  변종은 중국 우한에서 분리된 원래 SARS-CoV-2 바이러스와 비교할 때 50개 이상의 돌연변이를 가지고 있습니다( go.nature.com/32utxva 참조 ). 이들 중 약 30개 는 코로나바이러스가 세포에 부착하고 융합하는 데 사용하는 스파이크 단백질 1 의 아미노산 변화에 기여합니다 . 우려되는 이전 변이체에는 이러한 스파이크 돌연변이가 10개 미만이었습니다. Neher는 이렇게 말합니다('대부분 돌연변이' 참조).

  

  출처: Nextstrain

  연구원들은 이전에 이러한 돌연변이를 많이 보았습니다. 일부는 이전에 바이러스가 숙주 세포를 장식하고 SARS-CoV-2의 도킹 지점인 ACE2 수용체 단백질에 결합하는 능력을 증가시키거나 신체의 면역 체계를 회피하는 데 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. Omicron은 이전에 본 변형 3 보다 ACE2에서 더 강력한 그립을 형성합니다 . 또한 예방 접종을 받았거나 이전 변이체에 감염된 사람들이 생성 하는 바이러스 차단 '중화' 항체 4 를 피하는 것이 더 좋습니다. 스파이크 단백질의 다른 변화는 오미크론이 세포에 들어가는 방식을 수정한 것으로 보입니다: 세포막과 직접 융합하는 데 덜 능숙한 것으로 보이며 대신 엔도솜(지질로 둘러싸인 거품) 3 에 휩싸인 후 항목을 얻는 경향이 있습니다.

  그러나 12개 이상의 오미크론 돌연변이는 극히 드문 경우입니다. 일부는 이전에 전혀 볼 수 없었고, 다른 일부는 갑자기 나타났다가 빠르게 다시 사라졌습니다. 아마도 바이러스에 불리한 점을 주었기 때문일 것 입니다 1 .

  Omicron의 또 다른 흥미로운 특징은 게놈의 관점에서 볼 때 모두 거의 동시에 출현한 것으로 보이는 세 개의 별개의 하위 계통(BA.1, BA.2 및 BA.3이라고 함)으로 구성되어 있다는 것입니다. 전 세계적으로 꺼집니다. 그것은 과학자들이 알아차리기 전에 Omicron이 다각화할 시간이 있었다는 것을 의미합니다. 그것의 기원에 대한 모든 이론은 돌연변이의 수와 함께 이 특징을 고려해야 한다고 캘리포니아 대학 샌디에이고의 분자 역학자인 조엘 베르트하임(Joel Wertheim)은 말합니다.

  조용한 확산

  연구원들은 점진적 진화의 간단한 과정을 통해 우려의 이전 변종의 출현을 설명했습니다. SARS-CoV-2가 복제되고 사람에서 사람으로 전염됨에 따라 RNA 서열에 무작위적인 변화가 발생하며 그 중 일부는 지속됩니다. 과학자들은 주어진 혈통에서 한 달에 약 1-2개의 단일 문자 돌연변이가 일반 바이러스 순환에 영향을 미친다는 사실을 관찰했습니다. 돌연변이 비율은 인플루엔자의 절반입니다. 캘리포니아 라호야에 있는 스크립스 리서치(Scripps Research)의 전염병 연구원인 크리스티안 앤더슨(Kristian Andersen)은 코로나바이러스 게놈 덩어리가 뒤섞이고 도매상으로 재조합될 수도 있다고 덧붙였습니다. 그리고 바이러스는 선택 압력이 있을 때 더 빨리 진화할 수 있다고 그는 말합니다. 왜냐하면 돌연변이가 바이러스에 특정 환경 조건에서 증식하는 능력을 증가시키면 주변에 남아 있을 가능성이 더 높기 때문입니다.

  

  오미크론 너머: COVID의 바이러스 진화를 위한 다음 단계

  일부 과학자들은 사람 간 전파가 2020년 중반 이후 오마이크론만큼 많은 변화를 축적하는 데 도움이 되지 않을 것이라고 생각합니다. Rasmussen은 "많은 돌연변이가 나타나고 분명히 선택되기까지는 1년 반이 정말 짧은 시간인 것 같습니다."라고 말합니다.

  그러나 Bhiman은 충분한 시간이 경과했다고 주장합니다. 그녀는 돌연변이 과정이 유전자 염기서열 분석이 제한된 세계의 지역에서 그리고 일반적으로 검사를 받지 않는 사람들 사이에서, 아마도 증상이 없었기 때문에 눈에 보이지 않게 일어났을 수 있다고 생각합니다. 그녀는 지난 몇 개월 동안 Omicron이 폭발하는 데 도움이 되는 일이 일어났다고 말합니다. 아마도 Delta와 같은 다른 변이의 진행이 백신 접종과 이전 감염으로 인해 축적된 면역에 의해 점차적으로 방해를 받았기 때문일 것입니다. 반면 Omicron은 이 장벽을 피하십시오.

  연구자들이 GISAID 게놈 데이터베이스에 거의 750만 개의 SARS-CoV-2 염기서열을 제출했지만 전 세계적으로 COVID-19에 감염된 사람들의 수억 개의 바이러스 게놈은 염기서열 분석되지 않았습니다. 약 28,000개의 게놈이 있는 남아프리카는 알려진 COVID-19 사례의 1% 미만을 시퀀싱했으며 탄자니아에서 짐바브웨, 모잠비크에 이르기까지 많은 인근 국가에서 GISAID에 1,000개 미만의 염기서열을 제출했습니다('누락된 게놈' 참조).

  

  출처: GISAID

  Martin은 연구자들이 관찰되지 않은 진화의 가능성을 더 잘 이해하기 위해 이들 국가의 SARS-CoV-2 게놈을 시퀀싱해야 한다고 말합니다. 그는 오미크론의 세 가지 하위 계통이 각각 개별적으로 시퀀싱 능력이 제한된 지역에서 남아프리카에 도착했을 가능성이 있다고 말합니다.

  그러나 de Oliveira는 Omicron이 사람 간 전파를 통해 보이지 않게 진화했다는 시나리오는 "극히 그럴듯하지 않다"고 말합니다. Omicron 진화의 중간 단계는 염기서열 분석을 거의 하지 않는 나라에서 많이 하는 나라로 여행하는 사람들의 바이러스 게놈에서 포착했어야 합니다.

  펜실베니아주 필라델피아에 있는 템플 대학의 전산 진화 생물학자인 세르게이 폰드(Sergei Pond)는 “지금은 요트로 한 지점에서 다른 지점으로 이동하는 데 6개월이 걸리는 19세기가 아닙니다.

  Andersen은 오미크론의 돌연변이 중 일부는 이전에 본 적이 없기 때문에 이 변이체가 사람 간 전염 사슬을 포함하지 않는 환경에서 진화했을 수 있다고 덧붙였습니다. Omicron의 일부 변화는 SARS(중증급성호흡기증후군)를 유발하는 바이러스를 포함하는 광범위한 바이러스 그룹의 사르베코바이러스에서도 볼 수 있는 것과 일치하지 않습니다. 예를 들어, 알려진 모든 사르베코바이러스 게놈의 한 특정 부위는 세린 아미노산을 암호화하지만, 오미크론의 돌연변이는 변이체가 위치 1 에 라이신을 갖고 있다는 것을 의미하며 , 이는 해당 영역의 생화학을 변화시킨다고 Andersen은 말합니다.

  그러나 워싱턴주 시애틀에 있는 프레드 허친슨 암 연구 센터(Fred Hutchinson Cancer Research Center)의 바이러스 진화 유전학자인 제시 블룸(Jesse Bloom)은 SARS-CoV-2가 아직 사람에게서 모든 가능성을 탐색하지 않았다고 말했습니다. "바이러스는 여전히 진화 공간에서 확장되고 있습니다."

  만성 감염

  빠르게 진행되는 진화를 위한 대안 인큐베이터는 만성 감염이 있는 사람입니다. 그곳에서 바이러스는 몇 주 또는 몇 달 동안 증식할 수 있으며 신체의 면역 체계를 피하기 위해 다양한 유형의 돌연변이가 나타날 수 있습니다. Omicron의 출현에 대한 그럴듯한 가설이라고 생각하는 Pond는 만성 감염이 바이러스에 "면역 체계로 고양이와 생쥐를 놀릴 수 있는 기회"를 제공한다고 말합니다.

  이러한 만성 감염은 SARS-CoV-2를 쉽게 제거할 수 없는 손상된 면역 체계를 가진 사람들에게서 관찰되었습니다. 예를 들어, 2020년 12월 사례 보고서는 지속적인 감염 5 을 가진 45세 남성에 대해 설명했습니다 . 숙주에서 거의 5개월 동안 SARS-CoV-2는 스파이크 단백질에 12개에 가까운 아미노산 변화를 축적했습니다. 일부 연구자들은 알파가 오미크론처럼 빠른 속도로 변화를 축적한 것으로 보이기 때문에 만성 감염이 있는 사람에게서 나타났습니다( go.nature.com/3yj6kmh 참조 ).

  스톡홀름에 있는 카롤린스카 연구소(Karolinska Institute)의 학제간 바이러스학자인 벤 머렐(Ben Murrell)은 "바이러스가 계속 변하기 위해서는 변해야 한다"고 말했다. 오마이크론의 돌연변이가 많이 집중되어 있는 수용체 결합 도메인은 항체의 쉬운 표적이 되며 장기간 감염 시 변화의 압력을 받을 가능성이 있다.

  

  오미크론(Omicron) 코로나바이러스 사례가 증가하는 가운데 의료 종사자들이 홍콩에서 폐쇄된 건물 밖에 서 있다. 크레딧: Louise Delmotte/AFP/게티

  그러나 지금까지 연구된 만성 감염 환자의 바이러스 중 어느 것도 오미크론에서 관찰된 돌연변이 규모를 갖고 있지 않습니다. 이를 달성하려면 오랜 시간 동안 높은 비율의 바이러스 복제가 필요하며, 이는 아마도 그 사람을 매우 아프게 할 것이라고 Rasmussen은 말합니다. “한 사람에게 많은 돌연변이가 생긴 것 같습니다.”

  그림을 더욱 복잡하게 만드는 것은 오미크론의 속성이 함께 작용하는 돌연변이 조합에서 비롯될 수 있다는 것입니다. 예를 들어, Omicron에서 발견된 두 가지 돌연변이(Q498R와 함께 N501Y)는 세포 연구 6 에 따르면 ACE2 단백질에 결합하는 변이체의 능력을 거의 20배까지 증가시킵니다 . Martin과 그의 동료들의 예비 연구에 따르면 오미크론의 12개 정도의 희귀 돌연변이가 3개의 개별 클러스터를 형성하며, 이 클러스터에서 단일 하나의 부정적인 영향을 보상하기 위해 함께 작동하는 것으로 보입니다 1 .

  이것이 사실이라면 바이러스가 돌연변이 조합의 효과를 탐색하기 위해 사람의 몸에서 충분히 복제해야 함을 의미합니다. 이는 가능한 돌연변이 공간을 하나씩 샘플링하는 것보다 달성하는 데 더 오래 걸릴 것입니다.

  한 가지 가능성은 만성 감염을 가진 여러 개인이 관련되었거나 Omicron의 조상이 장기 감염을 가진 사람에게서 왔으며 발견되기 전에 일반 인구에서 시간을 보냈다는 것입니다. Rasmussen은 "많은 미해결 질문이 있습니다.

  이 이론을 증명하는 것은 불가능에 가깝습니다. 왜냐하면 연구자들은 Omicron의 출현을 촉발할 수 있는 특정 개인이나 그룹을 찾을 수 있을 만큼 충분히 운이 좋아야 하기 때문입니다. 그러나 만성 감염에서 SARS-CoV-2의 진화에 대한 보다 포괄적인 연구는 가능성의 범위를 파악하는 데 도움이 될 것이라고 Neher는 말합니다.

  마우스 또는 쥐

  오미크론은 사람에게서 전혀 나타나지 않았을 수도 있습니다. SARS-CoV-2는 난잡한 바이러스입니다. 야생 표범, 동물원의 하이에나와 하마, 애완용 흰 족제비와 햄스터로 퍼졌습니다. 그것은 유럽 전역의 밍크 농장에 혼란을 일으켰고 북미 전역의 흰꼬리 사슴 개체군에 침투했습니다. 그리고 오미크론은 더 많은 동물을 선택할 수 있을 것입니다. 세포 기반 연구에 따르면 이전 변이체와 달리 Omicron의 스파이크 단백질은 칠면조, 닭 및 생쥐 3 , 7 의 ACE2 단백질에 결합할 수 있습니다 .

  한 연구에 따르면 N501Y-Q498R 돌연변이 조합은 변이체가 쥐의 ACE2에 단단히 결합하도록 합니다(참조 6 ). 그리고 루이지애나주 뉴올리언스에 있는 툴레인 대학의 바이러스학자인 로버트 개리는 실험실 실험에서 설치류에 적응하는 SARS-CoV-2 바이러스에서 오미크론의 다른 몇 가지 돌연변이가 관찰되었다고 지적합니다.

  

  '살인자' 면역 세포는 여전히 오미크론 변이체를 인식합니다

  오마이크론의 게놈에서 관찰된 단일 염기 치환 유형은 코로나바이러스가 생쥐에서 진화할 때 일반적으로 관찰되는 것을 반영하는 것으로 보이며 사람에 적응하는 코로나바이러스에서 관찰되는 스위치와도 일치하지 않는 것으로 나타났다. 오미크론 8 . 연구에 따르면 인간 숙주에서 G에서 U로의 치환은 RNA 바이러스에서 C에서 A로의 전환보다 더 높은 비율로 발생하는 경향이 있지만 Omicron은 이러한 패턴을 나타내지 않습니다.

  따라서 SARS-CoV-2가 돌연변이를 획득하여 쥐에게 접근할 수 있게 했을 가능성이 있습니다. 아마도 오염된 하수를 통해 아픈 사람에서 쥐로 점프한 다음 해당 동물 개체군에서 확산되어 오미크론으로 진화했을 수 있습니다. 감염된 쥐는 나중에 사람과 접촉하여 오미크론의 출현을 촉발할 수 있습니다. 이 이론에 따르면 오미크론의 세 하위 계보는 충분히 구별되어 각각이 동물에서 인간으로의 별도의 도약을 나타냅니다.

  감염이 인간보다 오래 지속되는 대규모 동물 개체군은 SARS-CoV-2가 다양한 돌연변이를 탐색하고 "아무도 모르는 바이러스의 유령 개체군을 만들 수 있는 여지를 줄 수 있다"고 Martin은 말합니다. 이 '역 인수공통전염병' 이론이 설득력이 있음을 발견했습니다. 바이러스가 동물 숙주에서 더 잘 퍼질 수 있도록 하는 변화가 사람을 감염시키는 능력에 반드시 영향을 미치는 것은 아니라고 그는 말합니다.

  동물 저장소는 또한 오미크론의 일부 돌연변이가 이전에 사람들에게서 거의 볼 수 없었던 이유를 설명할 수 있다고 Andersen은 말합니다.

  어두운 데에서

  그러나 다른 사람들은 세 번은 고사하고 동물에서 사람으로 단 한 번의 바이러스 점프도 드문 경우라고 말합니다. 한편, 바이러스는 사람들 사이에 미끄러질 기회가 많았다. 그리고 Omicron의 돌연변이 중 일부가 설치류에서 관찰되었지만, 이것이 인간에게도 발생할 수 없거나 발생하지 않았다는 의미는 아니며 단순히 놓쳤습니다.

  Murrell은 또한 SARS-CoV-2가 처음으로 사람들에게 뛰어든 후 즉시 가속화된 진화 기간을 거치지 않았다고 지적합니다. 밍크와 사슴에게 퍼졌을 때 변화를 감지했지만 Omicron이 축적한 만큼의 돌연변이는 아니라고 영국 Glasgow 대학의 진화 바이러스학자 Spyros Lytras는 말합니다. 이것은 Omicron의 전임자가 야생에서 새 집을 찾은 후 빠른 선택을 받았을 것이라는 증거가 충분하지 않다는 것을 의미합니다.

  이 이론을 확인하기 위해 연구자들은 다른 동물에서 Omicron의 가까운 친척을 찾아야 하지만 그들은 "끔찍하게 무시된 것"을 찾지 못했다고 Martin은 말합니다. 대유행이 시작된 이래 연구자들은 다른 동물, 주로 밍크, 고양이, 사슴에서 분리한 2,000개 미만의 SARS-CoV-2 게놈을 시퀀싱했습니다.

  이제 오미크론이 이륙했기 때문에 사람들에게서 어떻게 진화하는지가 그 기원에 대한 더 많은 단서를 제공할 수 있습니다. 예를 들어 돌이켜보면 다른 동물 숙주나 만성 감염에 적응하는 데 도움이 된 것으로 밝혀진 돌연변이를 흘릴 수 있습니다. 그러나 그것은 또한 많이 바뀌지 않아 연구원들을 어둠 속에 남겨두었습니다.

  오미크론의 등장에 대한 답은 아마도 세 가지 시나리오 중 하나 또는 조합일 것이라고 Bloom은 말합니다. 그러나 그는 연구원들이 다음 변종이 어떻게 생겼는지 예측하는 것은 고사하고 오미크론을 여기까지 가져온 과정을 설명하는 것과는 거리가 멀다고 덧붙였습니다.

  그리고 많은 과학자들은 오미크론이 어디서 왔는지 결코 알 수 없을 것이라고 말합니다. Bloom은 "Omicron은 SARS-CoV-2와 같은 바이러스의 진화를 형성하는 과정을 이해하는 우리의 능력에 대해 생각할 때 겸손이 필요함을 실제로 보여줍니다."라고 말합니다.

  네이처 602 , 26-28 (2022)