변경지침 로시글리타존말레인산염 단일제 경구 (분류번호396)

[sigma]

<분류번호 396>  [허가사항 변경지시(정보처리) 의약품관리과-3803 (2009. 04. 14.)]

로시글리타존말레인산염 단일제 (경구)

(Rosiglitazone maleate)

사용상의 주의사항

1. 경고

 1) 로시글리타존을 포함한 치아졸리딘디온계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있다. 이 약으로의 치료를 시작하거나 투여용량을 증가시킨 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 주의깊게 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 심부전은 현재의 표준치료요법에 따라 관리되어야 한다. 또한 이 약의 투여중지 또는 감량이 고려되어야 한다.

 2) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

 3) 대부분의 시험이 위약 대조 시험인 42건의 임상시험(평균 시험기간 6개월 총 피험자 수 14,237명)에 대한 메타-분석 결과, 이 약이 협심증 또는 심근경색과 같은 심근 허혈성 이상반응의 위험성 증가와 관련 있는 것으로 나타났다. 이 약과 몇몇 다른 승인된 경구용 당뇨병 치료제 또는 위약의 비교 임상 시험인 다른 3건의 임상 시험(평균 시험기간 41개월 총 피험자 수 14,067명)에서는 이러한 위험성이 확인되거나 배제되지 않았다. 전체적으로, 심근허혈의 위험성에 대해 현재 이용 가능한 자료로서는 결론을 내릴 수 없다.

 4) 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로, 이 약을 단독투여 또는 다른 당뇨병 치료제와 병용투여했을 때 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 일으킬 수 있다. 심부전의 증상 및 징후에 대하여 환자를 관찰하여야 한다.

 5) 로시글리타존을 투여 받는 뉴욕심장학회(NYHA) 분류 1 또는 2 등급의 울혈성 심부전 환자들은 심혈관계 이상 반응의 위험이 증가되어 있다. 항당뇨 요법 및 울혈성 심부전 치료를 받고 있는 NYHA 분류 1 또는 2 등급의 울혈성 심부전 상태(심박출율≤45%)인 제 2형 당뇨병 환자 224명을 대상으로 52주간의 이중 맹검, 위약 대조, 심장 초음파 검사 연구가 수행되었다. 독립 위원회는 미리 정한 기준(제시된 항목)에 따라 체액 관련 이상 반응(울혈성 심부전 포함) 및 심혈관계 이상 반응으로 인한 입원에 대하여 맹검 평가를 실시하였다. 제시된 항목과 별개로, 연구자들로부터 다른 심혈관계 이상 반응들이 보고되었다. 심박출율의 기저치로부터의 변화에 대한 치료 차이는 관찰되지 않았으나 52주간의 시험 기간 동안 위약군에 비해 로시글리타존 치료군에서 더 많은 심혈관계 이상반응이 관찰되었다(아래 표 참고).

로시글리타존 또는 위약(기존의 항당뇨 약물 및 울혈성 심부전 치료에 추가로 투여)을 투여 받은 울혈성 심부전(NYHA 분류 1, 2 등급) 환자들에서의 응급한 심혈관계 이상 반응
이상반응	위약(N=114) n(%)	로시글리타존(N=110)  n(%)
위원회가 정한 항목에 포함되는 이상 반응 심혈관계 관련 사망 울혈성 심부전 악화  - 1박 입원한 경우  - 1박 입원하지 않은 경우 부종의 발생 또는 악화 호흡곤란의 발생 또는 악화 울혈성 심부전 치료제 용량 증가 심혈관계 관련 입원*	4(4) 4(4) 4(4) 0(0) 10(9) 19(17) 20(18) 15(13)	5(5) 7(6) 5(5) 2(2) 28(25) 29(26) 36(33) 21(19)
연구자가 보고한, 제시 항목 이외의 이상반응 허혈성 이상반응  - 심근 경색  - 협심증	5(4) 2(2) 3(3)	10(9) 5(5) 6(5)

     * 모든 심혈관계 관련 사유에 의한 입원 포함

 6) 이 약으로의 시판 후 경험에서, 용적 확대와 관련이 있을 수 있는 이상 반응들(예, 울혈성 심부전, 폐부종)이 보고되었다. 치아졸리딘디온계 약물은 체액 저류를 유발하며, 이는 울혈성 심부전을 악화시킬 수 있다. 체액 저류는 매우 드물게 급속하고 과도한 체중 증가로 나타나기도 한다. 경등도～중등도의 심부전(NYHA 분류 1, 2 등급) 환자들 또는 심부전의 위험이 있는 환자들(특히 인슐린 투여시)은 체액 저류(심부전 포함)와 관련이 있는 이상 반응들의 증상 및 징후에 대해 모니터링 하여야 한다.

7) 인슐린 요법에 이 약을 추가 투여한 시험에서, 이 약은 울혈성 심부전과 심근허혈의 위험성을 증가시켰다(표 2 참조). 이 약과 인슐린의 병용 투여는 권장되지 않는다.

 메타-분석에 포함되었던 5개의, 26주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서 제 2형 당뇨병 피험자를 이 약과 인슐린의 병용 투여군(N=867) 또는 인슐린 투여군(N=663)에 무작위 배정하였다. 이 5개의 시험에서는 인슐린 요법에 이 약을 추가 투여했다. 이 시험들에는 장기간 당뇨병(지속 기간의 중앙값 12년)을 앓으며 임상시험 시작 전에 말초 신경병증, 망막병증, 허혈성 심질환, 혈관 질환 및 울혈성 심부전을 포함하는 다른 질환의 유병율이 높은 피험자가 참가했다. 응급한 울혈성 심부전이 나타난 총 피험자 수는 이 약과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 21명(2.4%) 및 7명(1.1%) 이었다. 응급한 심근 허혈이 나타난 총 피험자수는 이 약과 인슐린 병용 투여군 및 인슐린 투여군에서 각각 24명(2.8%) 및 9명(1.4%) 이었다(대응비 2.1 [95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 연구된 집단에서 울혈성 심부전 및 심근허혈의 발생률은 낮았지만, 이 약과 인슐린을 병용 투여시의 발생률은 일관되게 2배 이상 더 높았다. 심혈관계 이상반응은 이 약의 1일 4mg 또는 8mg 요법에서 모두 보고되었다(표 2 참조).

표 2. 확립된 인슐린 요법에 이 약을 추가 투여한 5개의 대조 시험에서 심혈관계 질환의 발생

질환*	이 약 + 인슐린(n=867) n(%)	인슐린(n=663) n(%)
울혈성 심부전	21(2.4%)	7(1.1%)
심근허혈	24(2.8%)	9(1.4%)
심혈관계 관련 사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 복합결과	10(1.2%)	5(0.8%)
뇌졸중	5(0.6%)	4(0.6%)
심근경색	4(0.5%)	1(0.2%)
심혈관계 관련 사망	4(0.5%)	1(0.2%)
전체 사망	6(0.7%)	1(0.2%)

      * 사건 발생 수는 중복하여 계산됨. 즉, 심근경색으로 인해 심혈관계 관련 사망한 피험자는 4개의 질환 카테고리에 포함시켰다(심근허혈 ; 심혈관계 관련 사망, 심근경색 또는 뇌졸중 ; 심근경색 ; 심혈관계 관련 사망).

 이 약과 인슐린을 병용 투여한 또 다른 24주, 대조, 무작위배정, 이중-맹검 시험에서, 아반다메트(로시글리타존말레인산염과 메트포르민염산염의 복합제)로 단일-맹검 투여한 8주간의 준비기간 이후 아반다메트에 인슐린을 병용(n=161) 투여한 군과 인슐린과 위약(n=158)의 병용투여군을 비교했다. 약물 요법이 필요한 부종 환자 및 울혈성 심부전 환자는 시험 전 및 준비 기간동안 시험에서 제외시켰다. 아반다메트와 인슐린의 병용 투여군에서 심근허혈성 이상반응 1건 및 급사 1건이 관찰되었다. 인슐린 투여군에서 심근허혈은 관찰되지 않았으며, 울혈성 심부전이 보고된 투여군은 없었다.

8) 급성 관상동맥 증후군을 나타내는 환자는 대조 임상 시험에서 연구되지 않았다. 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서의 심부전 발생 가능성을 고려할 때, 급성 관상동맥 질환이 있는 환자에서 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않으며, 이러한 급성기 동안 이 약의 투여 중지가 고려되어야 한다.

9) 심근허혈

    42개의 임상 시험군에서의 심근허혈에 대한 메타-분석 : 42개의 이중-맹검, 무작위 배정, 대조 임상 시험(평균 시험 기간 6개월)에서 보고된 심혈관계 이상 반응을 평가하기 위해 후향적 메타-분석을 수행하였다. 이 시험들은 제 2형 당뇨병 환자에서의 혈당 강하 효능을 평가하기 위해 시행하였으며, 이 시험들에서 심혈관계 이상반응의 판정은 전향적으로 계획되지 않았다. 일부 시험은 위약-대조 시험이었으며, 다른 시험에서는 대조군으로 경구용 당뇨병 치료제를 사용했다. 위약-대조 시험에는 단독요법 시험(이 약 단독요법 vs. 위약 단독요법) 및 병용 요법 시험(설포닐우레아, 메트포르민, 또는 인슐린에 이 약 또는 위약을 병용투여함)이 포함되었다. 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에는 단독요법 시험(이 약 단독 요법 vs. 설포닐우레아 또는 메트포르민 단독요법) 및 병용요법 시험(이 약 + 설포닐우레아 또는 이 약 + 메트포르민 vs. 설포닐우레아 + 메트포르민)이 포함되었다. 총 14,237명이 포함되었으며(이 약을 포함하는 투여군 8,604명, 대조군 5,633명), 이 약에의 노출은 4,143인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 2,675인-년(patient-years)이었다. 심근허혈성 이상반응에는 협심증, 협심증 악화, 불안정협심증, 심장정지, 흉통, 관상동맥 폐쇄, 호흡곤란, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 심근허혈, 관상동맥 질환, 및 관상동맥 장애가 포함되었다. 이 분석 결과, 통합 대조군에 비해 이 약 투여시 심근허혈성 이상반응의 위험성이 증가하는 것으로 나타났다(이 약 2% vs. 대조약 1.5%, 대응비 1.4, 95% 신뢰 구간 1.1, 1.8). 이 약 투여시 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 위약-대조 시험에서는 관찰되었지만, 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험에서는 관찰되지 않았다(그림 1 참조).

인슐린 투여군에 이 약을 병용 투여한 시험에서 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다(이 약 + 인슐린 2.8% vs. 위약 + 인슐린 1.4%, [대응비 2.1, 95% 신뢰구간 0.9, 5.1]). 이러한 위험성 증가는 투여군 간 100인-년(patient-years) 당 3건의 사례에서 차이가 있음을 나타낸다(95% 신뢰구간 - 0.1, 6.3).

그림 1. 42개의 임상 시험에 대한 메타-분석에서 심근허혈성 이상반응의 대응비(95% 신뢰 구간)의 포레스트 플롯(Forest plot)

또한 기존의 질산염 제제 치료와 이 약을 병용한 피험자에서 심근 허혈의 위험성 증가가 더 큰 것으로 관찰되었다. 질산염 제제를 투여하고 있는 피험자에서 대조약(N=244)에 대한 이 약 (N=361)의 대응비는 2.9(95% 신뢰구간 1.4, 5.9)였으며, 질산염 제제를 투여하지 않은 피험자(총 피험자 수 약 14,000명) 에서는 대응비가 1.3(95% 신뢰구간 0.9, 1.7) 이었다. 이러한 위험성 증가는 100인-년(patient-years) 당 심근허혈성 이상반응 발생 건수가 12건 차이가 있음을 나타낸다(95% 신뢰구간 3.3, 21.4). 질산염 제제 복용자의 대부분이 확립된 관상동맥 심질환을 앓고 있었다. 질산염 제제를 투여 받지 않는 관상동맥 심질환 피험자에서 대조약과 비교하여 이 약에서의 심근허혈성 이상반응의 위험성 증가는 밝혀지지 않았다.

 이 약의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 시험에서 관찰된 심근허혈 이상반응 : 다른 3건의 대규모, 장기, 전향적, 무작위배정, 대조 임상 시험의 자료가 메타 분석과 별도로 평가되었다. 이 3개의 임상 시험에는 피험자 총 14,067명이 참가했으며(이 약을 포함하는 투여군 N=6,311, 대조군 N=7,756) 이 약에의 노출은 21,803인-년(patient-years), 대조약에의 노출은 25,998인-년(patient-years)이었다. 각각의 시험에서 추적 조사 기간은 3년을 초과하였다. ADOPT(A Diabetes Outcomes Progression Trial)는 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년, 무작위배정, 치료약-대조 시험이었다. 이는 유효성 및 전반적인 안전성을 평가하는 시험으로, 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절의 지속성에 대해 이 약의 단독 요법(N=1,456)과 대조군인 설포닐우레아 단독 요법(N=1,441) 및 메트포르민 단독 요법(N=1,454)을 비교하여 평가하기 위한 시험이었다. DREAM(Diabetes Reduction Assessment with Rosiglitazone and Ramipril Medicatio)은 내당능 장애 및/또는 공복 혈당 장애를 가진 피험자를 대상으로 한 3～5년, 무작위배정, 위약-대조 시험이었다. 이 시험은 현성 당뇨병의 진행에 라미프릴(안지오텐신 전환 효소 억제제[ACEI])과 별도로 이 약이 미치는 영향을 평가하기 위해 2x2 요인 설계로 하였다. DREAM에서는 이 약을 포함하는 투여군의 피험자가 2,635명, 이 약을 포함하지 않는 투여군의 피험자가 2,634명이었다. RECORD(Rosiglitazone Eval‎uated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)는 평균 투여 기간이 3.75년인 제 2형 당뇨병 피험자를 대상으로 6년간 심혈관계 소견을 연구하는 진행 중인 공개시험으로 이에 대한 중간 결과가 발표되었다. RECORD에는 메트포르민 또는 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자가 포함되었으며 메트포르민 단독 요법에 실패한 피험자는 이 약 또는 설포닐우레아의 병용 요법에 무작위 배정되었고 설포닐우레아 단독 요법에 실패한 피험자는 이 약 또는 메트포르민의 병용 요법에 무작위 배정되었다. RECORD에서 이 약의 추가 투여를 받은 피험자는 총 2,220명, 이 약을 포함하지 않는 추가 요법을 투여 받은 피험자는 2,227명이다.

이 3개의 시험에서는 주요 심혈관계 이상 반응(심혈관계 관련 사망, 심근경색 및 뇌졸중)의 복합결과를 이용하여 분석이 수행되었다. 이러한 평가 변수는 메타-분석에서의 광범위한 심근허혈성 이상반응(절반 이상이 협심증이었음)의 평가 변수와는 차이가 있었다. 심근경색에는 치명적인 심근경색 및 비치명적인 심근 경색을 동반한 급사가 포함되었다. 그림 2에 나타낸 것과 같이, 이 약과 대조약 간에 이러한 평가 변수(주요 심혈관계 이상 반응, 심근 경색 및 총 사망률)에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

그림 2. 대조군과 비교하여 이 약 투여 시의 주요 심혈관계 이상 반응(심근경색, 심혈관계 관련 사망, 뇌졸중)의 복합결과, 심근경색 및 총 사망률의 위험성에 대한 위험률

 DREAM 시험의 예비 분석 결과, 그림 2에 제시한 바와 같이 심혈관계 이상반응의 발생 빈도는 라미프릴을 단독 투여 받은 피험자에 비해 이 약과 라미프릴을 병용하여 투여 받은 피험자에서 더 높게 관찰되었다. 이러한 소견은 각각 피험자의 30% 및 40%가 기저 상태에서 ACE-억제제를 복용한 것으로 보고된 ADOPT 및 RECORD(당뇨병 환자를 대상으로 한 다른 당뇨병 치료제와의 대조 시험)에서는 확인되지 않았다.

전체적으로, 심근 허혈의 위험성에 대해 현재 이용 가능한 자료로서는 결론을 내릴 수 없다. 이러한 위험성에 관한 최종적인 결론에 도달하기 위해서는 적절하게 계획된 심혈관계 결과시험의 완료를 기다려야 한다.

이 약 또는 다른 경구용 당뇨병 치료제와 관련하여 대혈관 위험성 감소의 결정적인 증거가 확립된 임상 시험은 없다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

 1) 이 약 또는 이 약 성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

 2) 이 약은 작용기전 상 내인성 인슐린의 존재 하에서만 유효하다. 따라서 이 약은 인슐린 의존성 당뇨병(제 1형) 또는 당뇨병성 케토산혈증(ketoacidosis)의 치료에 사용되어서는 안된다.

 3) 환자가 활동성 간질환 또는 상승된 혈청 트랜스아미나제 수치(치료초기에 ALT가 정상 상한치의 2.5배 이상일 경우)의 임상적 근거를 나타내는 경우, 이 약으로의 치료를 시작해서는 안된다.

 4) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 이 약으로의 치료를

    시작해서는 안된다. NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자(울혈성 심부전이 있거나 없는)는 대조 임상시험에서 연구되지 않았다. NYHA 분류 3, 4 심장상태인 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

 1) 다른 경구용 혈당강하제와 병용투여되는 환자

 2) 폐경전 여성

 3) 부종이 있는 환자

 4) 간기능 장애가 있는 환자

4. 이상반응

 1) 임상 시험에서, 약 9,900명의 제 2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여하였다. 이 약의 단기간 단독요법 임상시험에서 보고된 이상반응 발생빈도 및 종류는 다음 표와 같다.

   

이 약의 단기간# 단독요법 이중맹검 임상시험에서 보고된 이상반응
용어	이약 (단독요법) N=2,526 %	위약 N=601 %	메트포르민 N=225 %	설포닐 우레아계* N=626 %
상기도 감염	9.9	8.7	8.9	7.3
상해	7.6	4.3	7.6	6.1
두통	5.9	5.0	8.9	5.4
요통	4.0	3.8	4.0	5.0
고혈당증	3.9	5.7	4.4	8.1
피로	3.6	5.0	4.0	1.9
부비강염	3.2	4.5	5.3	3.0
설사	2.3	3.3	15.6	3.0
저혈당증	0.6	0.2	1.3	5.9

   # 8주～1년 범위의 단기간 임상시험

   *글리뷰리드(N=514), 글리클라지드(N=91) 또는 글리피지드(N=21) 투여 환자를 포함함

 2) 전반적으로, 이 약과 설포닐우레아 또는 메트포르민과의 병용투여시 보고된 이상반응의 종류는 이 약의 단독요법시에 나타난 이상반응과 유사하였다. 빈혈과 부종이 고용량에서 더 빈번하게 보고되었으며, 전반적으로 정도 면에서 경등도～중등도였으며, 일반적으로 이 약의 투여 중지가 필요하지 않았다.

 3) 빈혈

  ① 이중맹검 시험에서, 빈혈은 이 약 단독 투여시 1.9%, 위약 투여시 0.7%, 설포닐우레아계 투여시 0.6%, 메트포르민 투여시 2.2%로 보고되었다. 빈혈의 보고는 이 약 단독 투여시 또는 이 약과 설포닐우레아를 병용 투여시(2.3%)와 비교하였을때, 이 약과 메트포르민 병용 투여(7.1%) 및 이 약과 설포닐우레아+메트포르민을 병용 투여(6.7%)한 환자들에서 더 높았다.

  ② 메트포르민과 병용투여한 임상시험에 참가한 피험자 중에서 시험약 투여전의 헤모글로빈치/헤마토크리트치가 더 낮은 경우에 빈혈의 발생율이 더 높았던 것으로 보인다.

  ③ 빈혈(헤모글로빈 감소)은 전반적으로 용량과 관련이 있었으며, 경등도～중등도였다.

 4) 부종

  ① 임상 시험에서 이 약 단독 요법을 투여 받은 환자의 4.8%, 위약 투여군의 1.3%, 설포닐우레아 투여군의 1.0%, 메트포르민 투여군의 2.2%에서 부종이 보고되었다. 이 약 8mg과 설포닐우레아 병용 투여군의 부종 보고율(12.4%)은 인슐린 병용 투여군을 제외한 다른 병용 투여군에 비해 더 높았다. 26주 간의 고정 용량 투여, 이중 맹검 임상 시험에서 부종은 이 약과 인슐린을 병용 투여한 시험에서 더 높은 빈도로 보고되었다(인슐린 단독 투여시 5.4%, 이 약과 인슐린 병용 투여시 14.7%). 울혈성 심부전의 새로운 발현 및 악화가 인슐린 단독 투여시 1%, 이 약과 인슐린 병용 투여시 2%(이 약 4mg 투여), 3%(이 약 8mg 투여) 비율로 보고되었다.

  ② 부종은 전반적으로 용량과 관련이 있었으며, 경등도～중등도였으며 이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용 투여시 더 자주 관찰되었다.

 5) 울혈성 심부전/폐부종

  ① 치아졸리딘디온계 약물을 투여 받은 환자들에서의 시판 후 경험에서, 치명적인 결과를 포함하거나 포함하지 않는 용적 확대와 관련 있을 수 있는 심각한 이상 반응(예, 울혈성 심부전, 폐부종, 흉막 삼출)이 보고되었다.

  ② 이 약의 시판 후 경험에서 이 약 단독 투여시 및 다른 경구용 당뇨병 치료제와의 병용 투여시 울혈성 심부전과 폐부종이 드물게 보고되었다. 비당뇨병 환자에 비해 당뇨병 환자들에서 심부전의 발전 위험이 대체로 증가하는 것으로 알려져 있다.

  ③ 울혈성 심부전, 폐부종 : 이 약과 인슐린 병용 투여 및 인슐린 단독 투여시 흔하게 보고되었다. 인슐린 단독 투여시보다 이 약을 인슐린과 병용 투여시 심부전의 발생률이 높게 나타났다. 심부전을 경험한 환자들은 평균적으로 더 고령이었고, 당뇨병의 병력이 길었으며 대부분 이 약을 고용량(8mg)으로 투여 받은 환자들이었다. 울혈성 심부전 및 폐부종은 이 약과 설포닐우레아를 병용 투여한 임상 시험에서 설포닐우레아 투여군에 비해 드물게(0.1% 이상, 1% 미만), 이 약과 인슐린 또는 이 약과 설포닐우레아 및 메트포르민을 병용 투여한 임상 시험에서 대조 약물군(인슐린 투여군, 설포닐우레아 + 메트포르민)에 비해 흔하게(1% 이상, 10% 미만) 나타났다.

 6) 심허혈과 전형적으로 관련된 사례들 : 이 약과 인슐린을 병용 투여시 및 인슐린 단독 투여시 흔하게 나타났다. 이 약을 인슐린과 병용 투여시 심허혈과 전형적으로 관련된 사례들이 아주 적은 숫자로 관찰되었으며, 이러한 사례들은 인슐린 단독 투여시보다 이 약과 인슐린 병용 투여시 더 높은 빈도로 발생하였다. 이 약과의 연관성은 확립되지 않았다.

 7) 설포닐우레아와 병용투여한 대조 임상 시험에서 용량과 관련된 것으로 보이는 경등도～중등도의 저혈당 증상이 보고되었다. 극소수의 환자가 저혈당으로 인해 시험을 중단하였고(<1%) 극소수의 저혈당증 사례가 중증으로 간주되었다(<1%). 저혈당으로 인해 시험에서 탈락한 환자가 거의 없었음에도 불구하고(이 약과 인슐린 병용투여시 408명 중 4명, 인슐린 단독투여시 203명 중 1명) 인슐린 고정용량을 병용투여한 임상시험에서 저혈당이 가장 빈번한 이상반응으로 보고되었다. 모세혈관 혈당이 50mg/dL 이하인 저혈당의 발생률은 인슐린 단독투여시 6%, 이 약 4mg과 인슐린 병용투여시 12%, 이 약 8mg과 인슐린 병용투여시 14%였다.

 8) 임상시험에서 보고된 이상반응 이외에 아래 기술된 이상반응들이 이 약의 시판 후 사용을 통해 확인되었다. 이러한 이상반응들은 추정되지 않는 수의 환자에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 신뢰성 있게 추정한다거나 약물 노출과의 연관성을 확립하는 것은 불가능하다. 이 약의 시판 후 경험에서 발진, 소양증, 아나필락시스반응, 혈관 부종, 두드러기, 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다.

 9) 고지혈증 : 이 약과 메트포르민 병용 투여시 및 메트포르민 단독 투여시 때때로, 이 약 단독 투여시 및 위약 투여시, 이 약과 설포닐우레아 병용 투여시 및 설포닐우레아 단독 투여시, 이 약과 메트포르민, 설포닐우레아 병용 투여시 및 메트포르민과 설포닐우레아 병용 투여시, 이 약과 인슐린 병용 투여시 및 인슐린 단독 투여시 흔하게 고지혈증이 나타났다.

    상승된 총 콜레스테롤 수치는 LDLc와 HDLc 증가와 관련이 있었으며, 총 콜레스테롤 : HDLc 비율은 6개월의 시험 기간 동안 변하지 않았다.

 10) 임상 검사치 이상

  ① 혈액학 : 평균 헤모글로빈치 및 헤마토크리트치 감소가 이 약 투여군에서 용량 의존적으로 나타났다(헤모글로빈의 평균 감소는 약 1.0g/dL였고 헤마토크리트치 감소는 3.3%까지였다). 이러한 변화는 이 약 투여 시작 또는 증량 후 처음 3개월 동안 주로 나타났다. 시간 경과 및 감소 정도는 이 약과 다른 혈당 강하제를 병용투여하거나 이 약을 단독투여한 환자에서도 유사하였다. 투여 전 헤모글로빈 및 헤마토크리트치는 메트포르민 병용투여시보다 낮았으며 높은 빈혈 보고율에 영향을 주었을 수 있다. 소아 환자를 대상으로 한 시험에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트치 감소가 나타났다(헤모글로빈의 평균 감소는 약 0.29g/dL였고 헤마토크리트치 평균 감소는 0.95%였다). 또한 헤모글로빈 및 헤마토크리트치의 약간의 감소가 이 약을 투여한 소아 환자에서 보고되었다. 백혈구 수치도 또한 이 약 투여 환자에서 약간 감소하였다. 혈액학적 수치 감소는 이 약 투여시 관찰된 혈장용적 증가와 관련 있을 수 있다.

  ② 지질 : 혈장 지질 변화가 이 약 투여 후 관찰되었다. 이 약을 24주 동안 투여한 소아환자에서 혈청 지질 값에서 약간의 변화가 관찰되었다.

  ③ 혈장 트랜스 아미나제 : 이 약(3,600인-년(patient-years) 노출)을 투여 받은 4,598명에 대한 허가 전 임상시험과 이 약(4,954인-년(patient-years) 노출)을 투여받은 1,456명에 대한 4～6년간의 장기간 연구에서 약물 유발성 간독성 또는 ALT 상승의 증거는 없었다.

     허가 전 대조 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 0.2%, 위약 투여군의 0.2%, 양성 대조약물군의 0.5%에서 ALT의 가역적인 상승이 나타났다(>정상 상한치의 3배). 과빌리루빈혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 0.3%, 위약 투여군의 0.9%, 양성 대조약물군의 1%에서 나타났다.

     장기간의 공개 임상 시험을 포함하는 임상 시험에서, 정상 상한치의 3배를 초과하는 ALT 상승에 노출된 비율은(100명당) 이 약을 투여 받은 환자의 0.35, 위약 투여군의 0.59, 양성 대조약물군의 0.78이었다.

     허가 전 임상시험에서 간부전을 유발하는 특이체질 약물 반응은 없었다. 이 약의 시판 후 경험에서 간효소 수치 상승(정상 상한치의 3배 이상)과 간염이 보고되었다.

     4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 단독요법으로서 이 약(4,954인-년(patient-years) 노출), 글리뷰리드(4,244인-년(patient-years) 노출), 또는 메트포르민(4,906인-년(patient-years) 노출)을 투여 받은 환자들에서 같은 비율로 ALT가 정상상한치(100인-년(patient-years) 노출 당 0.3)의 3배가 넘게 상승했다.

 11) 이 약의 시판 후 조사에서 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반 부종의 새로운 발현 또는 악화가 보고되었다.

 12) 국내에서 재심사를 위하여 5,066명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 1.68%(85명, 94건/5,066명)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 것은 1.11%(56명, 63건/5,066명)로 부종이 0.79%(40건)로 가장 많았고, 그 다음은 과혈당증 0.16%(8건), 체중증가 0.06%(3건)의 순으로 나타났다. 피로, 간효소 증가, 두통이 각 2건씩, 저혈당증, 간기능 이상, 소화불량증, 상기도감염, 두드러기가 각 1건씩 보고되었다.

13) 이 약의 장기간 단독요법 시험 : 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 당뇨병 치료 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년간의 임상시험(ADOPT)에서 이 약(n=1,456), 글리뷰리드(n=1,441), 메트포르민(n=1,454)을 각각 단독요법으로 투여하여 비교하였다. 이상반응은 인과관계와 관계없이 아래 표에 제시하였다. : 비율은 세 투여군에서 약물노출의 차이를 설명하기 위해 100인-년(patient-years) 당 노출로 나타냈다.

     이 시험에서 글리뷰리드(3.5%, 1.3/100인-년) 또는 메트포르민(5.1%, 1.5/100인-년) 투여군과 비교하여 이 약(9.3%, 2.7/100인-년)을 투여한 여성 환자에서 골절이 더 많이 보고되었다,  이 약을 투여한 여성에서 나타난 골절의 대부분은 상완, 손, 발에서 발생하였다. 남성 환자에 대한 골절 발생 빈도는 세 투여군에서 유사하였다.

    표. 이 약의 4～6년 단독요법 임상시험에서 약물 투여 중 보고된 이상반응(≥5례/100인-년〔PY〕)

	이 약 N=1,456 PY=4,954	글리뷰리드 N=1,441 PY=4,244	메트포르민 N=1,454 PY=4,906
비인두염	6.3	6.9	6.6
요통	5.1	4.9	5.3
관절통	5.0	4.8	4.2
고혈압	4.4	6.0	6.1
상기도감염	4.3	5.0	4.7
저혈당	2.9	13.0	3.4
설사	2.5	3.2	6.8

    소아 : 제 2형 당뇨병이 있는 소아 환자를 대상으로 한 단회, 활성대조 임상시험에서(이 약 : 99명, 메트포르민 : 101명) 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약 또는 메트포르민 투여시 인과관계와 상관없이 가장 흔하게 나타난 이상반응은 두통(17% vs 14%), 오심(4% vs 11%), 비인두염(3% vs 12%), 설사(1% vs 13%)였다. 이 시험에서 당뇨병성 케토산혈증 1례가 메트포르민 투여군에서 보고되었다. 또한, 이 약 투여군 중 3명의 환자에서 300mg/dL까지의 공복시 혈당치, 2+케톤뇨증, 음이온차 상승이 관찰되었다.

5. 일반적 주의

 1) 환자들에게 제 2형 당뇨병 치료시에 식이요법을 함께 해야 함을 알려야 한다. 인슐린 민감성 증가에 도움을 주므로 열량 제한, 체중 감소, 운동 등이 당뇨병 치료에 중요함을 알려야 한다.  이는 제 2형 당뇨병의 1차적인 치료뿐만 아니라 약물 치료의 효능을 유지시키는데 있어도 중요하다.

 2) 임상 수치 검사 : 치료 반응을 모니터링하기 위해 주기적으로 공복시 혈당치 및 HbA1c를 측정한다. 모든 환자에 대하여 이 약 투여 시작 전 및 이후에는 주기적으로 간효소 모니터링이 권장된다.

 3) 지속적인 식이조절과 혈당, 당화 혈색소(HbA1c)의 정기적 검사는 중요하다. 신기능과 혈액학적 수치에 대한 정기적인 검사의 중요성에 대해서도 강조되어야 한다. 이 약 투여시작 후 2주에 혈당이 감소되고 완전한 효과를 보기 위해서는 2～3개월이 소요됨을 환자에게 알려야 한다. 치료 시작 전 및 그 후 의사의 판단에 따라 주기적으로 간기능을 검사하기 위하여 혈액을 채취해야 함을 환자에게 알려야 한다.

    오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 또는 짙은 요 등의 설명되지 않는 증상이 나타났을 때 환자들은 이를 즉시 의사에게 보고하여야 한다. 이 약 투여 중 비정상적인 급격한 체중 증가, 부종을 경험하거나 숨참 또는 다른 심부전 증상을 경험했을 때 환자는 즉시 이를 의사에게 알려야 한다.

 4) 다른 경구용 혈당강하제와 병용투여되는 환자는 저혈당 위험 가능성이 있으므로 병용투여 약물의 용량을 감량하는 것이 필요할 수 있다. 치료 반응을 모니터링하기 위해 공복 혈당 및 당화 혈색소의 정기적 검사를 수행해야 한다.

 5) 다른 혈당강하제와 이 약을 병용투여할 때 저혈당의 위험 및 증상과 치료, 저혈당이 되기 쉬운 상태 등을 환자와 가족에게 설명해야 한다.

 6) 배란 : 다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 이 약에 의해 폐경전, 무배란성 여성에서 배란이 시작될 수 있다. 따라서 이러한 환자는 이 약을 복용하고 있는 동안 임신 가능성이 높아질 수 있으므로 폐경전 여성에서 적절한 피임이 권장된다. 이러한 효과는 임상시험에서 구체적으로 연구되지 않았고 발생 빈도는 알려진 바 없다. 호르몬 불균형이 전임상 시험(발암성, 유전독성, 수태능 시험)에서 나타났으나 이에 대한 임상적 유의성은 알려진 바 없다. 예상 밖의 월경 이상이 나타난다면 이 약의 지속적인 치료는 재검토되어야 한다.

 7) 혈액학 : 임상시험에서 헤모글로빈 및 헤마토크리트 수치의 감소가 이 약의 단독요법 및 설포닐우레아 또는 메트포르민과의 병용요법에서 관찰되었다(평균 감소는 헤모글로빈치≤1.0g/dL, 헤마토크리트치≤3.3%). 이러한 변화는 이 약 투여 시작 또는 증량 후 처음 3개월 동안 주로 나타났다. 백혈구 수치도 이 약으로 치료 받는 환자에서 약간 감소하였다. 관찰된 이들 변화는 이 약의 치료시 관찰된 혈장량 증가와 관련이 있을 수 있고, 용량과 관련이 있을 수 있다.

 8) 부종 : 이 약은 부종이 있는 환자에는 신중히 사용되어야 한다. 이 약 1일 1회 8mg 요법으로 8주 동안 투여 받은 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서, 위약군에 비해 혈장용적 중앙값이 통계학적으로 유의성 있게 증가하였다(1.8mL/kg).

   다른 치아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로 이 약을 단독 투여 혹은 다른 항당뇨병 약물과 병용 투여하는 것은 울혈성 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있는 체액 저류를 일으킬 수 있으므로 심부전의 위험이 있는 환자에게는 주의하여 투여한다. 심부전의 증상 및 징후에 대해 환자들을 모니터링 해야 한다. 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자에서 경등도 내지 중등도의 부종이 보고되었으며 용량과 관계있을 수 있다. 부종이 있는 환자에게 인슐린과 이 약의 병용 치료를 시작하는 경우에 부종과 관련된 이상반응이 더 많이 나타나는 것으로 보인다.

 9) 간에 대한 영향

  ① 같은 치아졸리딘디온 계열의 다른 약인 트로글리타존이 간독성 특이체질과 관련있고 간부전, 간 이식, 사망 등이 임상경험에서 매우 드물게 보고되었다. 제 2형 당뇨병 환자의 허가 전 대조 임상시험에서 트로글리타존은 위약군에 비하여 간효소치가 임상적으로 유의성 있게 상승(ALT가 정상 상한치의 3배 초과)한 것과 더 빈번히 관련 있었고 가역적인 황달이 매우 드물게 보고되었다.

  ② 수년간 이 약을 투여한 3,600여명을 포함하여 4,598명의 환자를 대상으로 한 허가 전 임상시험에서 약물 유발성 간독성 또는 ALT 상승의 징후는 없었다. 허가 전 대조 임상시험에서 이 약 투여군의 0.2%, 위약군의 0.2%, 양성 대조군의 0.5%에서 ALT가 정상 상한치의 3배를 초과하였다. 이 약 투여군의 ALT 상승은 가역적이었고 이 약 투여와 명확하게 연관성은 없었다.

  ③ 이 약의 시판 후 경험에서, 간효소의 정상 상한치의 3배 이상 증가와 간염이 보고되었다.  비록 인과관계가 확립되지는 않았지만, 치명적인 결과를 동반 또는 동반하지 않는 간부전이 아주 드물게 보고되었다. 이 약은 미국에서는 더 이상 판매되지 않는 치아졸리딘디온계 약물인 트로글리타존과 구조적으로 관련이 있는데 트로글리타존은 임상 사용 기간 동안 특이 체질로 인한 간독성 그리고 드물게 보고된 간부전, 간이식, 사망 사례와 관련이 있었다. 간에 대한 안전성 프로필을 충분히 정의하기 위해 추가로 장기간 동안의 대규모 임상시험 및 시판 후 안전성 자료가 유용할 때까지 이 약을 투여 받는 환자는 간효소에 대하여 주기적으로 모니터링 하는 것이 권장된다.

  ④ 이 약 투여를 시작하기 전에, 그리고 그 후 의사의 임상적 판단에 따라 주기적으로 간효소를 검사해야 한다. 이 약을 기저 간효소 수치가 상승한(ALT가 정상 상한치의 2.5배 초과) 환자에게 투여해서는 안된다. 경미하게 기저 간효소 수치가 상승한 환자(ALT가 정상 상한치의 2.5배 이하)에게 이 약 투여시 또는 투여기간 동안 간효소 수치 상승의 원인 확인을 위한 평가를 해야 한다. 이 약의 투여 시작시 또는 투여기간 동안 경미하게 간효소 수치가 상승한 환자는 간효소 수치 상승이 정상화되는지 또는 악화되는지 확인하기 위하여 간효소 모니터링을 자주 하는 등 주의 깊게 지속적으로 관찰해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 ALT가 정상 상한치의 3배를 초과할 경우 가능한 빨리 재검사를 하며 ALT가 정상 상한치의 3배를 초과한 상태가 지속되면 투약을 중지한다.

  ⑤ 트로글리타존 투여시 간 이상, 간기능 부전, 또는 황달 등을 나타낸 환자에서 이 약의 안전성을 평가한 자료는 없다. 이 약은 트로글리타존 투여 동안 황달이 나타난 환자에게 투여되어서는 안된다.

  ⑥ 설명되지 않은 오심, 구토, 복통, 피로, 식욕부진 및/또는 짙은 요 등 간기능 부전을 나타내는 증상이 발생할 경우 간효소를 검사한다. 이 약의 투여를 지속하는지에 대한 여부는 임상 검사치로 결정한다. 황달이 관찰될 경우 투여 중지한다.

 10) 체중 증가 : 이 약을 단독으로 또는 다른 혈당강하제와 병용투여하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 나타났다. 체중 증가 기전은 명확하지 않으나 체액 저류 및 지방 축적이 복합된 것으로 보인다. 시판 후 경험에서 급격한 비정상적 체중 증가와 임상시험에서 일반적으로 보고되었던 것 이상의 체중 증가가 드물게 보고되었다. 이러한 체중 증가를 경험한 환자들에서는 체액 축적 및 과도한 부종, 울혈성 심부전과 같은 용적과 관련된 반응들을 평가해야 한다.

< 이 약의 임상시험 기간 동안 초기 체중으로부터 변화된 체중(kg) >

		대조군		이 약 4mg	이 약 8mg
단독 투여	투여 기간		중앙값 (25th, 75th percentile)	중앙값 (25th, 75th percentile)	중앙값 (25th, 75th percentile)
	26주	위약	-0.9 (-2.8, 0.9) n=210	1.0 (-0.9, 3.6) n=436	3.1 (1.1, 5.8) n=439
	52주	설포닐우레아	2.0 (0, 4.0) n=173	2.0 (-0.6, 4.0) n=150	2.6 (0, 5.3) n=157
병용투여
설포닐우레아	24-26주	설포닐우레아	0 (-1.0, 1.3) n=1,155	2.2 (0.5, 4.0) n=613	3.5 (1.4, 5.9) n=841
메트포르민	26주	메트포르민	-1.4 (-3.2, 0.2) n=175	0.8 (-1.0, 2.6) n=100	2.1 (0, 4.3) n=184
인슐린	26주	인슐린	0.9 (-0.5, 2.7) n=162	4.1 (1.4, 6.3) n=164	5.4 (3.4, 7.3) n=150
설포닐우레아 + 메트포르민	26주	설포닐우레아+메트포르민	0.2 (-1.2, 1.6) n=272	2.5 (0.8, 4.6) n=275	4.5 (2.4, 7.3) n=276

     최근에 제 2형 당뇨병으로 진단 받았으며 당뇨병 치료 약물 투여 경험이 없는 피험자를 대상으로 한 4～6년간의 단독요법 비교임상시험(ADOPT)에서 4년째에 기저치로부터 체중 변화의 중앙값(25th, 75th percentile)은 이 약 투여군에서 3.5kg(0.0, 8.1), 글리뷰리드 투여군에서 2.0kg(-1.0, 4.8), 메트포르민 투여군에서 -2.4kg(-5.4, 0.5)였다. 이 약 4～8mg을 일일용량으로 투여한 10～17세 소아환자에 대한 24주 시험에서 체중 증가의 중앙값은 2.8kg(25th, 75th percentile : 0.0, 5.8)로 보고되었다.

 11) 황반 부종 : 이 약의 시판 후 조사에서 이 약 또는 다른 치아졸리딘디온계 약물을 복용하고 있던 몇몇 당뇨병 환자들에서 황반 부종이 보고되었다. 일부 환자들이 흐린 시야 또는 시력 감소를 나타내었으나 일부 환자들은 정기적인 안과 검사를 통해 진단받은 것으로 나타났다. 대부분의 환자는 황반 부종이 진단되었을 당시 말초 부종이 있었다. 일부 환자들은 치아졸리딘디온계 약물 복용 중단 후 황반 부종이 호전되었다. 당뇨병 환자들은 미국 당뇨병 협회의 표준 치료법에 따라 안과 의사에게 정기적인 안과 검사를 받아야 한다. 또한 시력 관련 증상을 보고하는 당뇨병 환자들은 기존에 복용하고 있던 약물 또는 다른 신체적 증상에 관계 없이 즉시 안과 의사와 상담하여야 한다.

 12) 로시글리타존은 졸음 또는 진정 효과를 유발하지 않으며 저혈당과 관련이 없다. 운전 또는 기계조작 능력에 손상을 주지 않는다.

 13) 골절 : 최근에 제 2형 당뇨병으로 진단받았으며, 이전에 약물 치료를 받은 적이 없는 환자에게 당뇨병 치료제를 단독요법으로 투여시의 혈당 조절효과에 대한 4～6년간의 비교임상시험에서 이 약을 투여한 여성 환자에서 골절의 빈도 증가가 관찰되었다. 4～6년의 기간 동안 여성 환자에서 골절의 발생률은 이 약 투여군에서 9.3%(60/645), 글리부리드 투여군에서 3.5%(21/605), 메트포르민 투여군에서 5.1%(30/590)였다. 이러한 발생율의 증가는 투여 첫 해 이후에 나타났고 시험 기간 동안 지속되었다. 이 약을 투여한 여성에서 나타난 골절의 대부분은 상완, 손, 발에서 발생하였다. 이러한 골절 부위는 폐경 후 골다공증(즉, 고관절 또는 척추)과 일반적으로 관련된 부위와는 다르다. 골절의 발생률 증가는 이 약을 투여한 남성 환자에서는 관찰되지 않았다. 골절의 위험성은 이 약을 투여한 환자, 특히 여성 환자의 치료시에 고려되어야 하며 표준치료요법에 따라 골건강을 평가하고 유지하는 데에 주의를 기울여야 한다.

14) 이 약과 인슐린의 병용투여는 권장되지 않는다.

15) 이 약과 질산염 제제의 병용투여는 권장되지 않는다.

6. 상호작용

  로시글리타존은 in vitro 약물대사시험에서 임상적으로 관련 있는 용량에서 P450 효소를 억제하지 않았으며 CYP2C8(주대사 경로) 및 2C9에 의해 대사됨을 확인하였다. CYP2C8 저해제(예, 겜피브로질)는 로시글리타존의 AUC를 증가시킬 수 있고, CYP2C8 유도제(예, 리팜핀)는 로시글리타존의 AUC를 감소시킬 수 있다. 따라서 이 약으로의 치료 도중 CYP2C8 저해제 또는 유도제의 복용이 시작되거나 중단될 경우 임상적 반응에 근거하여 당뇨병 치료의 변경이 필요할 것이다. 이 약을 CYP2C8 저해제 또는 유도제와 병용 투여시에는 혈당 조절에 대한 자세한 모니터링 및 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다. 이 약(4mg 1일 2회)은 주로 CYP3A4에 의해 대사되는 니페디핀 및 경구용 피임제(에치닐에스트라디올 및 노르에틴드론)의 약동학에 임상적으로 관련성이 있는 영향을 미치지 않았다.

 1) 겜피브로질 : CYP2C8 저해제인 겜피브로질(600mg 1일 2회)과 이 약(4mg 1일 1회)을 7일간 병용 투여시 로시글리타존의AUC가 로시글리타존 단독 투여(4mg 1일 1회)시에 비해 127% 증가되었다. 로시글리타존에 의한 용량-관련 이상 반응에 대한 잠재성을 고려해 볼 때, 겜피브로질 투여시에는 로시글리타존의 용량 감소가 필요할 수 있다.

 2) 리팜핀 : CYP2C8 유도제인 리팜핀(600mg 1일 1회)을 6일간 병용 투여시, 로시글리타존의AUC가 로시글리타존 단독 투여(8mg)시에 비해 66% 감소하였다.

 3) 글리뷰리드 : 이 약(2mg 1일 2회)과 글리뷰리드(1일 3.75-10mg)의 7일간 병용투여는 글리뷰리드 요법에 안정한 당뇨병 환자의 평균 안정상태의 24시간 혈당 농도를 변화시키지 않았다. 건강한 성인 서양인 피험자에게 이 약(8mg 1일 1회)을 8일간 반복 투여하였을때, 글리뷰리드의 AUC 및 C_max의 약 30% 감소를 유발했다. 일본인 피험자들에서는 이 약을 병용 투여시 글리뷰리드의 AUC 및 C_max가 약간 증가하였다.

 4) 글리메피리드 : 건강한 성인 피험자들에서 글리메피리드의 단회 경구 투여는 이 약의 항정 상태에서의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 건강한 성인 피험자들에게 이 약(8mg 1일 1회)을 8일간 병용 투여하였을때 글리메피리드의 AUC 및 C_max 면에서의 임상적으로 유의한 감소는 관찰되지 않았다.

 5) 메트포르민 : 건강한 지원자에게 이 약(2mg 1일 2회) 및 메트포르민(500mg 1일 2회)을 4일간 병용투여시 메트포르민 및 로시글리타존의 항정 상태의 약동학에 어떤 영향도 나타나지 않았다.

 6) 아카보오즈 : 건강한 지원자에게 7일간 아카보오즈(100mg 1일 3회)와 병용투여시 이 약의 단독투여시의 약동학에 대하여 임상적으로 관련 있는 효과는 없었다.

 7) 디곡신 : 14일간 이 약(8mg 1일 1회)의 반복 경구투여는 건강한 지원자에서의 디곡신(0.375mg 1일 1회)의 항정 상태의 약동학을 변화시키지 않았다.

 8) 와파린 : 이 약의 반복투여는 와파린 경상이성체(enantiomers)의 항정 상태의 약동학에 임상적으로 관련 있는 효과를 주지 않았다.

 9) 에탄올 : 적당량의 알코올을 단회 투여시 이 약으로 치료하는 제 2형 당뇨병 환자에서의 급성 저혈당증의 위험성은 증가하지 않았다.

 10) 라니티딘 : 라니티딘(150mg 1일 2회 4일간)의 전처치는 건강한 지원에서 로시글리타존의 단회 경구 또는 정맥 용량의 약동학에 변화를 주지 않았다. 이러한 결과는 경구투여시의 로시글리타존의 흡수는 위장관 pH 증가로 수반되는 상태에서 변화하지 않음을 제시한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

 1) 수태능 손상 : 로시글리타존은 40mg/kg/day까지(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 116배)에서 수컷 랫트의 짝짓기 또는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 암컷 랫트의 혈중 프로제스테론 및 에스트라디올 농도를 감소시켜(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 각각 약 20배, 200배) 발정기의 변화를 유발하였으며(2mg/kg/day) 교미를 지연시키고 수태능을 감소시켰다(40mg/kg/day). 0.2mg/kg/day에서는 이러한 효과는 없었다(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 3배). 원숭이에서, 로시글리타존(0.6 및 4.6mg/kg/day, 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 각각 3배, 15배)은 혈장 에스트라디올의 여포기에서의 상승을 감소시켰고 이어서 황체형성호르몬의 가파른 분비를 감소시켰고 황체기의 프로제스테론 저하, 무월경을 유발하였다. 이러한 효과의 작용기전의 난소의 스테로이드 생성의 직접적인 억제인 것 같다.

 2) 임부 : 초기 임신 랫트에 대한 로시글리타존의 투여는 착상 또는 배자에 영향을 미치지 않았으나 중기 및 후기의 투여로 랫트와 토끼에서 흡수증가, 태자 사망, 태자 체중감소, 골화지연 및 성장 지연을 유발하였다. 랫트(3mg/kg) 및 토끼(100mg/kg)에서 최기형성은 관찰되지 않았다(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 각각 20배, 75배). 로시글리타존은 랫트에서는(>3mg/kg/day) 태반성 병변을 유발하였다. 임신기-수유기 동안 이 약을 투여한 랫트에서 성적 성숙기 이후 가역적인 성장지연과 함께, 한배 새끼수 감소, 신생자 체중 감소, 신생자 체중 및 생존능 감소, 암․수 생식기 발달 지연, 출생 후 성장 감소가 관찰되었다. 태반, 배자/태자 및 차세대에 대한 효과는 랫트에서 0.2mg/kg/day, 토끼에서 15mg/kg/day이 무영향 용량이었다. 이 무영향 용량은 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 약 4배이다.  암컷 랫트에게 출생 27일째부터 성적 성숙기까지 40mg/kg/day(사람에서의 최대 일일 귄고용량 투여시 AUC의 약 68배)로 이 약을 투여시 자궁착상과 자손의 수를 감소시켰다. 무영향 농도는 2mg/kg/day(사람에서의 최대 일일 권고용량 투여시 AUC의 약 4배)였다. 출생 전, 후의 생존률 및 성장에 대해 아무런 영향이 없었다. 이 약이 사람의 태반을 통과하고 태자의 조직에서 발견된다는 보고가 있었다. 이러한 소견의 임상적 유의성에 대해서는 알려지지 않았다. 임부를 대상으로 실시한 적절하고, 잘 조절된 임상 시험은 없다. 이 약은 임신기간 동안 투여해서는 안된다.

    모든 임신은 약물 노출과 관계없이 출생시 결함, 손실, 또는 다른 이상 소견의 기본적인 위험성을 갖는다. 이러한 기본적인 위험성은 고혈당증을 갖는 경우 증가될 수 있으며 적절한 대사 조절로 감소될 수 있다. 당뇨병 환자 또는 임신성 당뇨병의 기왕력이 있는 환자는 임신 전 및 임신 기간 동안 적절한 대사 조절이 유지될 수 있도록 해야 한다. 이러한 환자에서 혈당 조절은 주의깊게 관찰되어야 한다. 임신 기간 동안 가능한 정상에 가까운 혈당치를 유지하도록 인슐린 요법을 사용할 것을 권장한다.

    사람의 분만에 대한 로시글리타존의 영향은 알려진 바 없다.

 3) 수유부 : 약물 관련 물질이 수유 랫트의 유즙에서 검출되었다. 이 약이 모유로 유출되는지에 대해서는 알려진 바 없다. 많은 약물들이 모유로 배출되므로 이 약은 수유부에 투여되어서는 안된다.

8. 소아에 대한 투여

  24주, 이중맹검 임상시험에서 식이요법 상담을 포함하여 위약을 투여한 준비기간 이후, 기저치 평균 체질량지수(BMI, Body Mass Index)가 33kg/m²인 10～17세의 제 2형 당뇨병 소아환자들을 무작위 추출하여 이 약 2mg, 1일 2회 투여군(n=99) 및 메트포르민 500mg, 1일 2회 투여군(n=101)에 배정하였다.  예상대로, 공복시 혈당치(EPG)는 당뇨병 치료 약물 투여 경험이 없는 환자(n=104)에서 감소하였으며 이전에 약물(주로 메트포르민)을 투여하다가 준비기간 동안 투여 중단한 환자(n=90)에서 증가하였다. 투여 최소 8주 이후 이 약 투여군의 49% 및 메트포르민 투여군의 55%는 공복시 혈당치(FPG)기 126mg/dL를 초과하여 약물 용량을 두배로 증량하였다. 전체 ITT 분석군에서 24주째에 당화혈색소(HbAlc)의 기저치로부터의 평균 변화는 이 약 투여군에서 -0.14%, 메트포르민 투여군에서 -0.49%였다. 관찰된 평균 치료효과가 유사한지 또는 차이가 있는지를 통계적으로 확립하기에는 이 시험에서 포함된 환자수로는 부족하였다. 항당뇨 약물 투여 경험이 없는 환자와 이전에 항당뇨 약물을 투여받은 환자에서의 투여효과는 차이가 있었다(아래 표 참조).

  표. 기저치 당화혈색소(HbAlc)값이 6.5%를 초과했던 소아 환자에서의 24주째에 기저치로부터 마지막 방문 관찰시의 공복시 혈당치 및 당화혈색소(HbAlc)의 변화

	약물 투여 경험이 없는 환자		이전에 약물을 투여한 환자
	메트포르민	이 약	메트포르민	이 약
	N=40	N=45	N=43	N=32
공복시 혈당치(mg/dL)
기저치(평균) 기저치로부터의 변화(평균) 두 약물간 차이의 조정값* (로시글리타존-메트포르민)+ (95% CI) 기저치로부터 30mg/dL이상 감소한 환자의 비율(%)	170 -21 43%	165 -11 8 (-15, 30) 27%	221 -33 44%	205 -5 21 (-9, 51) 28%
당화혈색소(HbAlc)(%)
기저치(평균) 기저치로부터의 변화(평균) 두 약물간 차이의 조정값* (로시글리타존-메트포르민)+ (95% CI) 기저치로부터 30mg/dL이상 감소한 환자의 비율(%)	8.3 -0.7 63%	8.2 -0.5 0.2 (-0.6, 0.9) 52%	8.8 -0.4 54%	8.5 0.1 0.5 (-0.2, 1.3) 31%

     ^* 기저치 평균으로부터 변화는 HbAlc, 성별, 지역에 대하여 조정한 최소제곱평균이다.

     ⁺ 차이에 대한 양값(positive values)은 메토포르민에서 더 양호함을 의미

     두 약물간 투여시 차이는 기저치 체질량지수 또는 체중에 따라 다르게 나타났으며 이 약 및 메트포로민의 영향은 체중이 더 많이 나가는 환자에서 더 유사하게 나타났다. 체중 증가의 중앙값은 이 약 투여군에서 2.8kg, 메트포르민 투여군에서 0.2kg이었다. 이 시험에서 이 약 투여군의 54% 및 메트포르민 투여군의 32%는 2kg 이상 증가하였고 이 약 투여군의 33% 및 메트포르민 투여군의 7%는 5kg 이상 증가하였다.

    그림. 약물 투여경험이 없는 소아 환자에서의 이 약과 메트포르민의 24주 시험에서 시간에 따른 평균 당화혈색소(HbAlc)

           

9. 고령자에 대한 투여

  집단 약동학 분석 결과 연령이 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않음이 증명되었다. 따라서, 고령자에서는 용량 조절이 필요치 않다. 대조 임상 시험에서 고령자(≥65세)와 이보다 젊은 환자들(<65세) 간의 안정성 및 유효성 면에서의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

10. 과량투여시의 처치

   사람에서의 과량 투여에 대한 자료는 제한적이다. 건강한 지원자에서의 임상시험에서, 이 약은 20mg까지 경구 투여되었고 내약성이 우수하였다.

   과량투여시, 환자의 임상 상태에 따라 적절한 보조적 처치를 한다. 로시글리타존은 단백 결합율이 높으므로 혈액 투석으로 제거되지 않는다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

 1) 30°C 이하의 건조한 곳에서 보관한다.

 2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

 3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것

12. 기타

 1) 발암성 : 2년간의 발암성 시험에서 마우스에게 0.4, 1.5, 6mg/kg/day을(최고용량은 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 12배와 동등한 용량), 랫트에게 0.05, 0.3, 2mg/kg/day을(최고용량은 사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 10～20배와 동등한 용량) 경구투여 하였다. 로시글리타존은 마우스에서 발암성이 없었다. 1.5mg/kg/day(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 2배 용량) 이상 투여한 마우스에서 지방 과형성의 발생이 증가하였다. 랫트에서는 0.3mg/kg/day(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람의 AUC 2배 용량) 이상에서 양성 지방조직 종양(지방종)의 발생이 유의성 있게 증가하였다. 2종에서의 이러한 증식성 변화는 지방조직에 지속적인 약리학적 자극을 지나치게 가하였기 때문인 것으로 고려된다.

 2) 유전 독성 : 로시글리타존은 유전자 변이 검사를 위한 생체외 세균시험, 사람 림프구에서의 생체외 염색체 이상시험, 생체내 마우스 소핵 시험, 생체내/외 랫트 UDS 시험에서 유전독성 또는 염색체 이상 유발성은 없었다. 생체외 마우스 림포마 시험에서 대사활성체 존재 하에서 유전독성이 약간(약 2배) 증가하였다.

 3) 심장무게가 이 약 투여시 마우스(3mg/kg/day), 랫트(5mg/kg/day), 비글견(2mg/kg/day)에서 증가하였다(사람에게 최대투여 권장용량 투여시 사람 AUC의 각각 5배, 22배, 2배). 혈장용적 확장 결과로서 심장 워크 증가로 인하여 심실조직 비대가 있음이 형태 측정에서 나타났다.

 4) 국내에서 실시한 약동학 시험 결과 한국인(n=24)의 AUC는 512.77hrㆍng/mL, C_max는 90.13ng/mL이고 서양인(n=79)의 AUC는 344.21hrㆍng/mL, Cmax는 68.03ng/mL이라는 보고가 있다.