Re: CIDP 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경염증 진단과 치료 2020

[문형철]

• Review
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• Published: 08 December 2020

Comprehensive approaches for diagnosis, monitoring and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

• Anna Lena Fisse, 
• Jeremias Motte, 
• Thomas Grüter, 
• Melissa Sgodzai, 
• Kalliopi Pitarokoili & 
• Ralf Gold 

Neurological Research and Practice volume 2, Article number: 42 (2020) Cite this article

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Abstract

Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is the most common chronic inflammatory neuropathy. CIDP is diagnosed according to the European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) criteria, which combine clinical features with the electrophysiological evidence of demyelination. However, firstly, diagnosis is challenging, as some patients e.g. with severe early axonal damage do not fulfil the criteria. Secondly, objective and reliable tools to monitor the disease course are lacking. Thirdly, about 25% of CIDP patients do not respond to evidence-based first-line therapy. Recognition of these patients is difficult and treatment beyond first-line therapy is based on observational studies and case series only. Individualized immunomodulatory treatment does not exist due to the lack of understanding of essential aspects of the underlying pathophysiology.

Novel diagnostic imaging techniques and molecular approaches can help to solve these problems but do not find enough implementation. This review gives a comprehensive overview of novel diagnostic techniques and monitoring approaches for CIDP and how these can lead to individualized treatment and better understanding of pathophysiology.

초록

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증 (CIDP)는

가장 흔한 만성 염증성 신경병증이다.

CIDP는

임상적 특징과 탈수초화의 전기생리학적 증거를 결합한

유럽 신경학회 연합/말초신경학회(EFNS/PNS) 기준에 따라 진단된다.

그러나

첫째,

일부 환자(예: 초기 심각한 축삭 손상 환자)는 기준을 충족하지 않아 진단이 어렵다.

둘째,

질병 경과를 모니터링할 객관적이고 신뢰할 수 있는 도구가 부족하다.

셋째,

CIDP 환자의 약 25%는 근거 기반 1차 치료에 반응하지 않는다.

이러한 환자를 식별하기 어렵고,

1차 치료를 넘어선 치료는 관찰 연구와 사례 보고에만 의존한다.

근본적인 병리생리학적 측면에 대한 이해 부족으로

개인 맞춤형 면역조절 치료는 존재하지 않는다.

새로운 영상 진단 기법과 분자적 접근법이

이러한 문제 해결에 도움이 될 수 있으나,

아직 충분히 활용되지 못하고 있다.

본 리뷰는

CIDP를 위한 새로운 진단 기법과 모니터링 접근법을 포괄적으로 개괄하고,

이러한 기법들이 어떻게 개별화된 치료와 병리생리학에 대한

더 나은 이해로 이어질 수 있는지 설명한다.

Background

The chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is the most common chronic inflammatory neuropathy. Chronic and recurrent polyneuritis was first described in 1890 by Eichhorst (Eichhorst H.: Polyneuritis recurrens. Correspondenzblatt f. Schweizer Ärzte 1890, publication not digitally available). Around 1950 reports about steroid responsive chronic polyneuritis arose. The term ‘chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy’ was firstly described by Dyck et al. 1982 [1]. CIDP is a relapsing-remitting or progressive inflammatory neuropathy with a multifaceted presentation. There are multiple other chronic inflammatory neuropathies besides CIDP. In the past decades several diagnostic criteria for diagnosis of CIDP were established. The European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (EFNS/PNS) criteria [2] published in 2006 and revised in 2010, were validated in a multicenter European cohort and have since been broadly adopted in special for clinical trials. They combine clinical features with the electrophysiological evidence of demyelination. Despite these criteria misdiagnosis of CIDP is a problem.

About 25% of CIDP patients do not respond to evidence-based first-line therapy with steroids, plasma exchange and intravenous immunoglobulins. Individualized immunomodulatory treatment does not exist due to the lack of understanding of essential aspects of the underlying pathophysiology. Definition of treatment response is often difficult, as objective and reliable tools to monitor the disease course are lacking. This review gives a comprehensive overview of diagnosis, monitoring and treatment as well as pathophysiology of CIDP.

배경

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병증(CIDP)은

가장 흔한 만성 염증성 신경병증이다.

만성 재발성 다발성 신경염은

1890년 Eichhorst에 의해 최초로 기술되었다

(Eichhorst H.: Polyneuritis recurrens. Correspondenzblatt f. Schweizer Ärzte 1890, 출판물 디지털화 미제공).

1950년경

스테로이드 반응성 만성 다발신경염에 대한 보고가 등장했다.

만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증'이라는 용어는

1982년 Dyck 등[1]에 의해 처음 기술되었다.

CIDP는

재발-완화형 또는 진행성 염증성 신경병증으로 다양한 양상을 보인다.

CIDP 외에도

여러 만성 염증성 신경병증이 존재한다.

지난 수십 년간 CIDP 진단을 위한

여러 진단 기준이 확립되었다.

2006년 발표되어 2010년 개정된 유럽신경학회연합/말초신경학회(EFNS/PNS) 기준[2]은

유럽 다기관 코호트 연구에서 검증되었으며,

특히 임상시험에서 널리 채택되어 왔다.

이 기준은

임상적 특징과 탈수초화의 전기생리학적 증거를 결합합니다.

이러한 기준에도 불구하고

CIDP의 오진은 여전히 문제입니다.

CIDP 환자의 약 25%는

스테로이드, 혈장 교환, 정맥 내 면역글로불린 투여와 같은

근거 기반 1차 치료에 반응하지 않습니다.

근본적인 병리생리학적 측면에 대한 이해 부족으로 인해

개인 맞춤형 면역조절 치료는 존재하지 않습니다.

질병 경과를 모니터링할 객관적이고 신뢰할 수 있는 도구가 부족하여

치료 반응의 정의는 종종 어렵습니다.

본 리뷰는 CIDP의 병리생리학뿐만 아니라

진단, 모니터링 및 치료에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다.

The challenge of correct diagnosis and lucid terminology

Preval‎ence of CIDP is estimated between 0.8 to 8.9 cases per 100,000 [3,4,5]. Typically, more men than women are affected (2:1), and mean age is about 40–50 years [3,4,5]. Regional differences of preval‎ence between continents as known for acute inflammatory demyelinating polyneuropathies are not known for CIDP, as systematic data on epidemiology are lacking [6]. Dietary habits and antecedent infections may have an impact on the risk, onset and clinical presentation of the disease [7].

The challenge of the correct diagnosis is depicted through the fact that more than 15 sets of diagnostic criteria were used over the last 50 years [8, 9]. The currently most widely accepted criteria, the EFNS/PNS criteria, were established in 2005, revised in 2010 [2]. They combine clinical criteria with electrophysiological evidence of demyelination, while the evidence of inflammation is only included in the supportive criteria through consideration of nerve biopsy and magnetic resonance imaging (MRI). Clinically, EFNS/PNS criteria differentiate typical CIDP with proximal and distal weakness and sensory dysfunction of all extremities from atypical CIDP, in which predominantly distal, asymmetric or focal, pure sensory or pure motor symptoms occur. Supportive criteria also include elevation of protein in cerebrospinal fluid (CSF), response to treatment and abnormal sensory electrophysiology in at least one nerve. Additionally, laboratory exclusion of other conditions is demanded for correct diagnosis.

However, there are some limitations of EFNS/PNS criteria described below. Electrophysiological criteria are complex and extensive and therefore difficult to use in daily clinical practice. The use of incomplete electrophysiological protocols can lead to misdiagnoses and delayed diagnoses [9]. Also, clinical experience reveals patients i.e. with predominant axonal damage who do not fulfil electrophysiological criteria, although they probably have an inflammatory neuropathy.

The supportive criteria include some further difficulties as well. Breiner et al. suggested age-dependent cut-off values [10] for elevation of protein in CSF with a sensitivity of 80–90% and specificity of 50–60%, but the optimal cut-off value to avoid overdiagnosis is unclear [9]. Also, the role and right timepoint of nerve biopsy in detection of inflammatory infiltrates and demyelination compared to electrophysiological studies remains unknown [11,12,13]. MRI is difficult to use in everyday practice, due to the required technical expertise in specific imaging protocols and costs. Treatment response as a supportive criterion is not defined and challenging to objectify, possibly leading to over-diagnosis. Moreover, knowledge about pathophysiology of distinct subgroups like nodo- and paranodopathies is not yet represented in EFNS/PNS criteria.

Studies on somatosensory evoked potentials (SEP) to detect demyelination in CIDP showed that SEP are an useful additional tool to NCS [14]. Therefore, SEP are part of the EFNS/PNS additional criteria. However, in daily clinical practice, SEP may be time consuming and technically difficult to analyze and therefore do not play a major role.

Clinical definition of atypical CIDP mentioned in EFNS/PNS criteria is vague. 2018 Doneddu et al. [15] defined more specific and detailed criteria for atypical CIDP. Described subtypes are distal acquired demyelinating symmetric neuropathy (DADS) without proximal limb-trunk-face involvement, pure sensory CIDP without weakness and Lewis-Sumner syndrome with a multifocal distribution of symptoms, also called multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy (MADSAM). Again, these definitions are based on the clinical and electrophysiological aspects only and do not consider pathophysiology or novel imaging techniques. Definitions of Doneddu et al. partly seem to be somewhat rigid as patients may change from one clinical subtype to another during their disease course. A more precise characterization of atypical CIDP, both clinically and paraclinically, as well as consensus criteria for atypical CIDP are still lacking. As a result, misdiagnosis of CIDP is common, especially in patients that are classified as atypical CIDP.

There are multiple other chronic inflammatory neuropathies besides CIDP with distinct pathophysiology such as multifocal motor neuropathy (MMN), paraproteinemic demyelinating neuropathies (PDN) with and without anti-MAG (Myelin-associated glycoprotein) antibodies as well as nodo- and paranodopathies. Further entities like MADSAM and DADS are defined as subgroups of CIDP but also have distinct clinical characteristics, treatment response and probably distinct pathophysiology. As the terminology of CIDP subgroups therefore seems to be heterogenous, the term ‘chronic inflammatory neuropathies’ (CIN) has been used in order to summarize all these entities [6] (Fig. 1). On the other hand, differentiation of subgroups and not lumping all entities together is necessary to enable individualized treatment and better understanding of pathophysiology.

정확한 진단과 명확한 용어 사용의 어려움

CIDP의 유병률은

10만 명당 0.8~8.9건으로 추정됩니다 [3,4,5].

일반적으로

남성 발병률이 여성보다 높으며(2:1),

평균 발병 연령은 40~50세이다[3,4,5].

남성이 더 많은 질환!!

통풍 2~3배, 탈모, CIDP 3~4배, 파킨슨병 2배 
강직성 척추염 

환자군에서 남성은 여성보다 조기에 인공 고관절 치환술을 받았으며, 중앙값 연령은 각각 31세(범위, 19–67세) vs 36세(범위, 23–67세)였다(P<0.05). 고관절 침범 연령은 남성(중앙값 18세, 범위 7–56세)이 여성(중앙값 23세, 범위 5–55세)보다 유의하게 낮았다(P<0.05). 또한 양측 고관절 동시 발병 빈도는 남성(66.2%)이 여성(39.4%)보다 높았다(P<0.05). (P＜0.05). 양측성 진행성 고관절 침범 비율에서는 성별 차이가 없었다(85.3% vs 72.7%) (P＞0.05). 척추 침범 환자 비율(89.1% vs 69.7%), 고관절 굴곡 구축(43.8% vs 24.2%), 고관절 가동 범위 =0°(53.5% vs 30.3%), 그리고 C-반응성 단백질 (CRP) 상승(69.1% vs 51.5%)은 여성보다 남성에서 유의하게 높았다(P<0.05). 발병 연령과 질병 지속 기간을 PSM(1:1)으로 조정한 후에도 양측 고관절 발병 남성은 여전히 해당 증상을 보이는 여성보다 빈도가 높았으며(76.7% vs 40.0%), 척추 침범(90.0% vs 66.7%) 및 CRP 상승(80.0% vs 53.3%) 환자 비율도 남성에서 여성보다 유의하게 높았다(P＜0.05)

급성 염증성 탈수초성 다발신경병증에서 관찰되는

대륙별 유병률 차이는 CIDP에서는 확인되지 않았는데,

이는 역학에 관한 체계적인 데이터가 부족하기 때문이다[6].

식습관과 선행 감염은

이 질환의 위험도, 발병 시기 및 임상 양상에 영향을 미칠 수 있다 [7].

지난 50년간 15개 이상의 진단 기준이 사용된 사실은

정확한 진단의 어려움을 보여준다[8, 9].

현재 가장 널리 인정받는 기준인 EFNS/PNS 기준은

2005년에 제정되어 2010년에 개정되었다[2].

이 기준은 임상적 기준과 탈수초화의 전기생리학적 증거를 결합한 반면,

염증 증거는 신경 생검 및 자기공명영상(MRI)을 고려한 보조 기준에만 포함된다.

임상적으로 EFNS/PNS 기준은

사지의 근위부 및 원위부 쇠약과 감각 장애를 동반하는 전형적 CIDP와

주로 원위부, 비대칭 또는 국소적, 순수 감각 또는 순수 운동 증상이 나타나는 비전형적 CIDP를 구분한다.

보조 기준에는

뇌척수액(CSF) 내 단백질 상승, 치료 반응,

최소 한 신경에서의 비정상적 감각 전기생리학적 소견이 포함된다.

또한 정확한 진단을 위해

다른 질환에 대한 실험실적 배제가 요구된다.

그러나

아래에서 설명하는 EFNS/PNS 기준에는

몇 가지 한계가 있습니다.

전기생리학적 기준은

복잡하고 광범위하여 일상적인 임상 실무에서 사용하기 어렵습니다.

불완전한 전기생리학적 프로토콜을 사용하면

오진 및 진단 지연으로 이어질 수 있습니다[9].

또한 임상 경험에 따르면,

주로 축삭 손상이 있는 환자들 중에는 전기생리학적 기준을 충족하지 않지만

염증성 신경병증을 가질 가능성이 있는 경우도 있습니다.

보조 기준에도

몇 가지 추가적인 어려움이 존재한다.

Breiner 등은

뇌척수액 단백질 상승에 대해 연령별 기준값[10]을 제안했으며,

이 기준의 민감도는 80–90%, 특이도는 50–60%였으나,

과진단을 피하기 위한 최적의 기준값은 불분명하다[9]. .

또한

전기생리학적 검사와 비교하여 염증성 침윤 및 탈수초화를 확인하는 데 있어

신경 생검의 역할과 적절한 시점은 여전히 알려지지 않았다[11,12,13].

MRI는

특정 영상 프로토콜에 필요한 기술적 전문성과 비용으로 인해

일상 진료에서 사용하기 어렵다.

지지 기준으로서의 치료 반응은 정의되지 않았으며 객관화하기 어려워 과진단으로 이어질 수 있다.

게다가, EFNS/PNS 기준에는 아직 결절성 및 결절주위병증과 같은 별개의 하위군 병리생리학에 대한 지식이 반영되어 있지 않다.

CIDP에서 탈수초화를 검출하기 위한

체성감각 유발전위(SEP) 연구는

SEP가 신경전도검사(NCS)에 유용한 추가 도구임을 보여주었다 [14].

따라서

SEP는 EFNS/PNS 추가 기준의 일부입니다.

그러나

일상적인 임상 실무에서 SEP는 시간이 많이 소요되고

기술적으로 분석이 어려울 수 있어 주요 역할을 하지 않습니다.

EFNS/PNS 기준에 언급된 비정형 CIDP의 임상적 정의는 모호합니다.

2018년 Doneddu 등[15]은

비정형 CIDP에 대해 보다 구체적이고 상세한 기준을 정의했습니다.

기술된 하위 유형은

근위 사지-체간-안면 침범이 없는 말초 후천성 탈수초성 대칭성 신경병증(DADS),

근력 저하가 없는 순수 감각성 CIDP, 그리고

다초점 증상 분포를 보이는 루이스-섬너 증후군

(다초점 후천성 탈수초성 감각운동 신경병증(MADSAM)이라고도 함)이다.

다시 말해, 이러한 정의는

임상적 및 전기생리학적 측면만을 기반으로 하며 병리생리학이나

새로운 영상 기법은 고려하지 않습니다.

Doneddu 등의 정의는 부분적으로 다소 경직된 것으로 보입니다.

환자들은 질병 경과 중 한 임상 하위 유형에서 다른 유형으로 전환될 수 있기 때문입니다.

비정형 CIDP에 대한 임상적·의학적 검사 측면에서의 보다 정밀한 특성화 및 합의 기준은 여전히 부족하다.

그 결과, 특히 비정형 CIDP로 분류되는 환자들에서 CIDP 오진이 흔히 발생한다.

CIDP 외에도 병리생리학적으로 구별되는

다발성 운동 신경병증(MMN),

항-MAG(미엘린 관련 당단백질) 항체 유무에 따른 파라프로테이니미성 탈수초성 신경병증(PDN), 그리고

노도병증 및 파라노도병증 등 여러 만성 염증성 신경병증이 존재한다.

multifocal motor neuropathy (MMN),

paraproteinemic demyelinating neuropathies (PDN) with and without anti-MAG (Myelin-associated glycoprotein) antibodies as well as nodo- and paranodopathies.

다초점 운동 신경병증(MMN)은 감각 손실 없이 서서히 진행되는 비대칭적 말초 사지 근력 약화를 특징으로 하는 드문 염증성 신경병증이다. MMN의 임상 증상은 근위축성 측삭경화증, 기타 운동 신경 질환 변이형 또는 비대칭적 발병을 보이는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증과 유사할 수 있다. 이들 질환은 예후와 치료법이 다르므로 감별 진단이 중요하다. 감각 신경 이상 없이 전도 차단이 관찰되는 전기생리학적 소견은 MMN의 특징적 소견이지만, 검출이 어려울 수 있다. 정맥 내 면역글로불린은 대부분의 환자에서 효과적이지만, 장기 유지 요법은 서서히 진행되는 축삭 퇴행을 막지 못한다. 또한 시클로포스파미드는 효과적이지만 상당한 부작용이 있으며, 리툭시맙을 포함한 다른 면역억제제의 효능은 확립되지 않았다. MMN의 근본적인 병리학적 기전은 명확하지 않으나, GM1 강글리오사이드에 대한 IgM 자가항체가 신경절 및 신경절 주위 구조의 변화를 유발하여 신경 전도를 저해할 수 있다. 질병 기전의 추가적인 규명은 궁극적으로 개선된 치료 전략으로 이어질 수 있다. 본 리뷰에서는 MMN의 진단 기준을 논의하고, MMN 발병 기전에 대한 최신 이해를 업데이트한다. 또한 이용 가능한 치료법과 유망한 새로운 치료 전략을 설명한다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11887531/

다초점 운동 신경병증(MMN)은 거의 전적으로 운동 신경 섬유를 침범하는 후천성 자가면역 다발신경병증이다. 주로 중년 성인에서 관찰되며, 주요 임상 특징은 만성적으로 진행되는 비대칭성 근력 저하로, 상지 말단이 가장 현저하게 영향을 받는다. 소수의 환자에서 하지에 경미한 감각 증상, 감각 검사 소견 또는 비정상적인 감각 신경 전도 검사 결과가 나타날 수 있다. 전기진단 검사에서는 압박되지 않는 부위에서 운동 신경전도 차단이 관찰되며, 전도 지연이나 시간적 분산과 같은 기타 탈수초화 특징의 경미한 소견이 나타난다. MMN 환자의 절반 미만에서 항-GM1 항체 역가가 상승하며, 최근 연구에서는 란비에 접합부에서 항체에 의한 보체 공격과 그에 따른 이온 채널 기능 장애를 포함한 기전이 제시되고 있다. 말초 신경 자기공명영상(MRI) 및 신경근 초음파 검사는 신경근, 신경총 또는 말초 신경 부위의 불균일한 비대를 종종 보여주어 진단 보조에 유용하다. MMN의 감별진단에는 주로 운동신경세포 질환 또는 탈수초성 감각운동 다발신경병증이 포함된다. 면역글로불린 치료는 1차 치료이자 주된 치료법으로, 대다수 환자에서 근력 유지 또는 회복에 효과적이다. 그러나 유지 면역글로불린 치료를 시행하더라도 장기적으로 운동 기능이 서서히 저하되는 경우가 흔하다. MMN의 서서히 진행되는 악화를 막기 위해서는 보다 효과적인 면역요법이 필요하며, 보체 억제 요법이 가까운 미래에 유망한 치료 옵션으로 부상하고 있다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4731930/

파라프로테이니믹 신경병증은 혈청 내 균일한 면역글로불린의 존재를 특징으로 하는 이질적인 신경병증 집단을 지칭한다. 혈액학적 악성종양의 맥락에서 발생할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 B-림프구 또는 형질세포의 비정상적인 클론성 증식이 과잉의 면역글로불린을 생성한다. 악성종양이 확인된 경우 치료는 신생물을 대상으로 해야 한다. 그러나 대부분의 사례는 원인 불명의 단클론성 감마병증(MGUS) 형태로 발생한다. 파라프로테인성 신경병증 관리에 대한 지침을 제공할 수 있는 전향적 무작위 위약 대조 임상시험은 거의 없다. 임상 경험과 소규모 비대조 연구 데이터를 종합하여 권고안을 마련할 수 있으나, 이는 파라프로테인이 발생하는 특정 임상 상황에 따라 달라진다. 본 리뷰에서는 이러한 환자의 진단 및 관리에 대한 임상적으로 실용적인 접근법을 제시한다

MADSAM 및 DADS와 같은 추가 질환들은 CIDP의 하위군으로 정의되지만, 뚜렷한 임상적 특징, 치료 반응 및 아마도 뚜렷한 병리생리학적 특성을 지닙니다. 따라서 CIDP 하위군의 용어는 이질적으로 보이기 때문에, 이러한 모든 질환들을 요약하기 위해 '만성 염증성 신경병증(CIN)'이라는 용어가 사용되어 왔습니다 [6] (그림 1). 반면, 개별화된 치료와 병리생리학적 이해를 위해서는 모든 질환을 한데 묶지 않고 하위군을 구분하는 것이 필요합니다.

Fig. 1

Overview of inflammatory neuropathies with focus on CIDP, subtypes and distinct disease entities

Full size image

The challenge of clinical and electrophysiological monitoring

Classic methods for monitoring CIDP are clinical course and electrophysiology. Disability and symptom scores enable precise clinical characterization and comparison of symptoms in disease course in an objective manner.

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In the recent years, symptoms other than sensorimotor impairment like quality of life [21] were in focus. Further symptoms like pain and fatigue need to be addressed in future studies.

A bedside tool to monitor grip strength is the Martin Vigorimeter which was shown to be a reliable and responsive tool in CIDP patients [22].

It appears obvious that a worsening of the disease can be depicted by nerve conduction studies. However, nerve conduction studies cannot reproduce clinical dynamics, i.e. due to severe secondary axonal damage [23]. Studies on use of electromyography for disease monitoring are lacking. Recently we described that evidence of persistent spontaneous denervation activity could display disease activity (own work under review). Yet, electromyography is invasive, painful and contraindications may prevent regular use. Therefore, use of electrophysiology for monitoring of CIDP is limited although there is extensive knowledge for many generations of clinical neurologists.

임상 및 전기생리학적 모니터링의 과제

CIDP 모니터링의 전통적 방법은

임상 경과와 전기생리학적 검사이다.

장애 및 증상 점수는

객관적인 방식으로 증상을 정밀하게 임상적으로 특성화하고

질병 경과 중 증상을 비교할 수 있게 한다.

-1970년대 길랭-바레 증후군(GBS) 환자를 위해 개발된 의학연구위원회(MRC) 합산 점수는 근력을 기록하는 데 사용되는 표준 임상 검사법 중 하나이다 [16].

- 2002년 처음 소개된 INCAT-전반적 장애 합산 점수(ODSS)는 CIDP 환자에게 확립되고 검증된 척도로, CIDP의 표준 점수로 자리 잡았다[17]. 그러나 이 척도는 장애나 감각 증상의 미세한 변화를 감지하는 데는 취약하다.

- INCAT 감각 합산 점수(ISS)는 GBS 및 CIDP 환자에서 감각 증상을 민감하게 기록하는 몇 안 되는 척도 중 하나이다 [18].

- Rasch-built Overall Disability Scale(R-ODS)은 CIDP, GBS 및 의미 불명의 단클론 감마병증(MGUS)과 관련된 다발성 신경병증에 대해 검증된 개선된 장애 점수입니다. 실제로, 이는 INCAT-ODSS에 비해 사소한 변화를 감지할 수 있게 합니다 [19, 20].

최근 몇 년간 감각운동 장애 이외의 증상, 예를 들어 삶의 질[21]이 주목받았다.

향후 연구에서는 통증과 피로와 같은 추가 증상도 다루어야 한다.

악력 강도를 모니터링하는 병상 도구로는 마틴 비고리미터(Martin Vigorimeter)가 있으며,

이는 CIDP 환자에서 신뢰성 있고 반응성이 뛰어난 도구로 입증되었다[22].

신경전도 검사로

질병 악화를 묘사할 수 있다는 점은 명백해 보인다.

그러나

신경전도 검사는 임상적 역학을 재현하지 못한다.

즉,

심각한 이차적 축삭 손상[23]으로 인해 그러하다.

질병 모니터링을 위한 근전도 검사 활용에 관한 연구는

부족하다.

최근 우리는

지속적인 자발적 탈신경화 활동의 증거가

질병 활성도를 나타낼 수 있음을 기술하였다(심사 중인 자체 연구).

그러나

근전도는 침습적이고 통증이 있으며 금기 사항으로 인해 정기적 사용이 제한될 수 있다.

따라서

여러 세대에 걸친 임상 신경과 의사들의 방대한 지식에도 불구하고,

CIDP 모니터링을 위한 전기생리학적 검사 활용은 제한적이다.

Peripheral nerve and muscle imaging as novel diagnostic approaches

MRI

Morphologic alterations of nerves can be detected by MRI. Its main advantages are high-resolution and ability to image deep and proximal tissues. However, differences in acquisition and analysis may result in significant limitations regarding validity. Short tau inversion recovery (STIR) sequences and nerve-specific T2-weighted magnetic resonance neurography (MRN) are used to quantify hypertrophy and depict increased signal intensity as signs of inflammation. Diffusion tensor imaging (DTI) enables eval‎uation of microstructural integrity using the parameter of fractional anisotropy, which indicates demyelination [24, 25]. However, these novel techniques are only used in selected patients or as part of cross-sectional studies. Broadly available MRI rather enables imaging of spinal roots and brachial and lumbosacral plexus to depict hypertrophy and gadolinium-enhancement which is represented as supportive criterion in EFNS/PNS criteria.

새로운 진단 접근법으로서의 말초 신경 및 근육 영상

MRI

신경의 형태학적 변화는

MRI로 검출될 수 있다.

주요 장점은 고해상도와 심부 및 근위부 조직 영상화 능력이다.

그러나

촬영 및 분석 방식의 차이로 인해

유효성에 상당한 한계가 발생할 수 있다.

단시간 타우 역전 회복(STIR) 시퀀스와 신경 특이적 T2 가중 자기공명 신경조영술(MRN)은

비후를 정량화하고 염증 징후로 신호 강도 증가를 묘사하는 데 사용된다.

확산 텐서 영상(DTI)은

탈수초화를 나타내는 분수 이방성 매개변수를 활용하여

미세구조적 무결성을 평가할 수 있다 [24, 25].

그러나

이러한 새로운 기법들은 선별된 환자군이나 횡단면 연구의 일부로만 사용됩니다.

널리 이용 가능한 MRI는

오히려 척수 신경근과 상완 신경총 및 요천추 신경총의 영상화를 가능하게 하여,

EFNS/PNS 기준에서 보조적 기준으로 제시되는 비후 및 가돌리늄 강화 현상을 묘사합니다.

Nerve ultrasound

Nerve ultrasound also enables a non-invasive view of morphology of affected peripheral nerves. The benefit of nerve ultrasound in the diagnosis of CIDP has been proven several times over the past 7 years, but it is still not established as standard diagnostic criterion. The measurement of cross-sectional area (CSA) in ultrasound correlates well to CSA detected by MRI and with the nerve T2-weighted signal intensity [26,27,28]. Morphological changes like swollen, hypoechogenic nerve and fascicles detected in ultrasound represent acute inflammation [29, 30], while hyperechogenic nerves rather are supposed to occur in case of fibroid remodeling and axonal damage [29, 31]. Thus, measurement of CSA on the one hand, and assessment of the echogenicity on the other hand are the main parameters for assessing CIDP by ultrasound. Figure 2 exemplarily shows an ultrasound image of a normal median nerve at the forearm of a healthy person and a significantly enlarged nerve of a CIDP patient.

신경 초음파

신경 초음파는 또한 손상된 말초 신경의 형태를

비침습적으로 관찰할 수 있게 합니다.

신경 초음파가

CIDP 진단에 유용하다는 점은

지난 7년간 여러 차례 입증되었으나,

아직 표준 진단 기준으로 확립되지는 않았다.

초음파에서 측정한 단면적(CSA)은

MRI로 검출된 CSA 및 신경 T2 가중 신호 강도와 잘 상관관계를 보인다[26,27,28].

초음파에서 관찰되는

부종성,

저에코성 신경 및 신경다발과 같은 형태학적 변화는

급성 염증을 나타내며[29, 30],

반면

고에코성 신경은

섬유성 재형성 및 축삭 손상 시 발생할 가능성이 높습니다[29, 31].

초음파 해석(저에코성, 고에코성)

초음파 검사에서 저에코성은 초음파 신호가 약하게 반사되어 영상이 어둡게 보이는 것을 의미.
이는 조직의 밀도가 낮거나 수분 함량이 높은 경우에 나타나며, 부종이나 염증이 있을 때 흔히 관찰.

​예를 들어, 
근육이나 지방은 초음파 신호가 잘 반사되어 밝게 보이는 고에코성 조직이지만, 
염증으로 인해 부어오른 조직은 수분 함량이 높아져 초음파 신호가 잘 반사되지 않아 저에코성

따라서

단면적 측정은 물론

에코성 평가가 초음파를 통한 CIDP 평가의 주요 매개변수입니다.

그림 2는

건강한 사람의 전완부에서 정상적인 정중신경의 초음파 영상과

CIDP 환자의 현저히 비대해진 신경을 예시로 보여줍니다.

Fig. 2

a 전완부 중간부, 심지근과 표지근 사이의 정상 정중신경. 정상 단면적(CSA) 6.95 mm2 및 정상 속상 구조를 보임.

b CIDP 환자의 전완부에서 현저히 확대된 정중신경. 단면적(CSA) 31.5 mm2. 일부 부종성 속상과 저에코성 구조가 관찰됨.

초점 외 초음파 설정은 두 영상 모두 동일함

a Normal median nerve at the middle of the forearm between the flexor digitorum profundus and superficialis muscles with a normal CSA of 6.95 mm2 and normal fascicular structure. 

b Significantly enlarged median nerve at the forearm with a CSA of 31.5 mm2 in a patient with CIDP. Some swollen fascicles and a hypoechoic structure can be depicted. Ultrasound stetting except focus are the same in both images

CSA enlargements can occur focally, multifocally or more generalized. Frequently, not only enlarged CSA of the whole nerve, but also individual enlarged fascicles can be observed in some CIDP patients. Multiple publications have shown the value of HRUS as an add-on tool to electrophysiological examinations for the diagnosis of CIDP and several ultrasound protocols, normal values and scores based on CSA were published to diagnose CIDP and differentiate it from GBS as well as differentiation protocols for atypical CIDP forms [32,33,34,35]. Published nerve ultrasound protocols distinguish acute and chronic inflammatory polyneuropathies as well as hereditary polyneuropathies [33, 36]. It has not yet been investigated, whether nerve ultrasound also helps to distinguish axonal non-inflammatory polyneuropathies from CIDP with secondary axonal damage.

The correlation between a morphologically focal swollen nerve observed by ultrasound and a corresponding clinical and electrophysiological damage is still under discussion [37]. In other diseases such as entrapment syndromes or pressure palsies, the morphological change often correlates with the function [38]. For example, in cases of acute pressure palsy of radial nerve, conduction blocks can often be found at exactly that section of the upper arm where sonomorphologically focal CSA enlargement occurs [39]. For CSA enlargement in CIDP, only some authors have described similar connections [37, 40]. It was suggested that inflammatory morphological changes in CIDP can probably be displayed by ultrasound even before functional and electrophysiological impairment.

In disease course, increase or decrease of CSA enlargement, i.e. measured by intra-nerve CSA variability, can provide information about disease activity and response to therapy [23, 41].

Regarding eval‎uation of echogenicity, HRUS might be useful as prognostic tool, as it was shown that patients with hyperechogenic nerves have a worse prognosis than that with hypoechogenic nerves. Also, the extent of hypoechogenic fraction often occurring along with CSA enlargement correlates to disease course [31, 42].

A limitation of nerve ultrasound is that proximal and deep nerves such as lumbosacral plexus cannot be displayed and that the quality of imaging is dependent on the expertise and experience of the examiner.

단면적 확대는

국소적, 다발성 또는 더 광범위하게 발생할 수 있다.

일부 CIDP 환자에서는

신경 전체의 단면적 확대뿐만 아니라

개별 신경다발의 확대도 관찰되는 경우가 빈번하다.

다수의 연구에서

CIDP 진단 및 GBS와의 감별을 위한 추가 도구로서

고해상도 초음파(HRUS)의 가치를 입증하였으며,

CIDP 진단 및 비정형 CIDP 형태 감별을 위한 초음파 프로토콜,

정상값 및 단면적 기반 점수 체계가 발표되었다[32,33,34,35].

발표된 신경 초음파 프로토콜은

급성 및 만성 염증성 다발신경병증과 유전성 다발신경병증을 구분합니다[33, 36].

신경 초음파가 축삭성 비염증성 다발신경병증과

이차적 축삭 손상이 동반된 CIDP를 구분하는 데도

도움이 되는지는 아직 연구되지 않았습니다.

초음파로 관찰된 형태학적으로 국소적인 신경 부종과 이에 상응하는

임상적·전기생리학적 손상 간의 상관관계는 여전히 논의 중이다[37].

압박 증후군이나 압박성 마비 같은 다른 질환에서는

형태학적 변화가 기능과 종종 상관관계를 보인다[38].

예를 들어,

요골 신경의 급성 압박 마비 사례에서는

초음파 형태학적으로 국소적인 신경 단면적(CSA) 확대가 발생하는

상완부 부위에서 정확히 동일한 위치에 전도 차단이 발견되는 경우가 흔하다 [39].

CIDP에서의 CSA 확대와 관련하여

유사한 연관성을 기술한 저자는 일부에 불과하다 [37, 40].

CIDP의 염증성 형태학적 변화는

기능적 및 전기생리학적 손상보다 앞서

초음파로 관찰될 수 있을 것으로 제안되었다.

질병 경과에서

신경 내 단면적 변동성으로 측정되는 단면적 확대의 증가 또는 감소는

질병 활동성과 치료 반응에 대한 정보를 제공할 수 있다[23, 41].

에코 발생성 평가와 관련하여,

고에코성 신경이 있는 환자는

저에코성 신경이 있는 환자보다 예후가 나쁘다는 것이 입증되었으므로

HRUS는 예후 도구로 유용할 수 있다.

또한,

신경 단면적 확대와 함께 흔히 발생하는

저에코성 분획의 범위는 질병 경과와 상관관계를 보인다[31, 42].

신경 초음파의 한계는

요천추 신경총과 같은 근위부 및 심부 신경은 표시할 수 없으며,

영상 품질이 검사자의 전문성과 경험에 좌우된다는 점이다.

Muscle ultrasound

Muscle ultrasound in CIDP was described to be useful to detect secondary axonal damage via reduced muscle thickness and hyperechogenic remodeling of muscles in one CIDP study [43]. In conditions like motor neuron diseases, muscle ultrasound can also be used to detect fasciculations [44,45,46], even better than electromyography [47].

근육 초음파

CIDP에서 근육 초음파는 한 연구에서

근육 두께 감소 및 근육의 고에코성 재형성을 통해

이차적 축삭 손상을 감지하는 데 유용하다고 보고되었다[43].

운동신경 질환과 같은 상태에서는

근육 초음파가 근섬유 떨림을 감지하는 데에도 사용될 수 있으며[44,45,46],

이는 근전도 검사보다 더 우수할 수 있다[47].

Corneal confocal microscopy

Corneal confocal microscopy (CCM) is a novel promising tool for eval‎uation of disease activity in CIDP. As a transparent medium, the cornea allows nerves of the subbasal plexus of the ophthalmic branch of the trigeminal nerve and immune cells to be visualized in vivo [48, 49] and opens up possibilities for the detection of nerve fiber reduction (Fig. 3). For inflammatory-demyelinating diseases such as CIDP, there are contradictory results about the diagnostic value of the nerve fiber length, density and branching shown by CCM [50, 51]. It is currently still unclear whether these parameters change dynamically in the course of the disease. Moreover, corneal nerve fibers are surrounded by immune cell populations, which can easily be quantified and change dynamically during disease course and might correlate with disease activity [28].

각막 공초점 현미경

각막 공초점 현미경 검사(CCM)는 CIDP의 질환 활성도를 평가하는 새로운 유망한 도구이다. 투명한 매질인 각막은 삼차신경 안과 분지의 하부 기저 신경총과 면역 세포를 생체 내에서 시각화할 수 있게 하여[48, 49] 신경 섬유 감소의 검출 가능성을 열어준다(그림 3). CIDP와 같은 염증성 탈수초성 질환의 경우, CCM이 보여주는 신경 섬유 길이, 밀도 및 분지의 진단적 가치에 대해 상반된 결과가 존재한다[50, 51]. 이러한 매개변수들이 질병 경과에 따라 동적으로 변화하는지 여부는 현재까지 여전히 불분명하다. 더욱이 각막 신경 섬유는 면역 세포 집단에 둘러싸여 있으며, 이는 쉽게 정량화될 수 있고 질병 경과 동안 동적으로 변화하며 질병 활동성과 상관관계를 보일 수 있다 [28].

Fig. 3

Corneal confocal microscopy showing nerve fiber reduction and immune cell infiltration in a CIDP patient with progressive disease course (b) compared to a healthy person (a). (With the kind permission of Professor Martin Tegenthoff, Bochum, and Dr. Dietrich Sturm, Wuppertal, 2020)

그림 3

진행성 CIDP 환자(b)와 건강한 사람(a)의 각막 공초점 현미경 사진 비교. CIDP 환자에서 신경 섬유 감소 및 면역 세포 침윤이 관찰됨. (보훔의 Martin Tegenthoff 교수 및 부퍼탈의 Dietrich Sturm 박사, 2020년 친절한 허가를 받아 게재)

Conclusion of the novel strategies in diagnosis and monitoring: what could be improved based on current knowledge?

The EFNS/PNS criteria were developed for use in daily clinical care as well as in clinical trials. Nevertheless, they are too complicated for routine use in non-specialized centers and misdiagnosis of CIDP is a current problem. MRI is the only imaging technique mentioned as supportive criterion in EFNS/PNS criteria that involves a high level of technical effort. In contrast, ultrasound is widely available, relatively easy to learn and efficient but is not yet included in the criteria. Nerve imaging offers the possibility of directly imaging inflammation. Nerve ultrasound should play a greater role in diagnosis of CIDP in the future as part of the diagnostic criteria, complementary to electrophysiology and MRI. As monitoring tools nerve conduction studies have shortcomings and the relevance of electromyography is not examined sufficiently. Neuromuscular ultrasound and CCM are promising approaches for disease monitoring, but the number of studies is too small to generally recommend them as standard diagnostics and monitoring. Hence, there is currently no solitary technical method that can reliably track the course of the disease.

진단 및 모니터링을 위한 새로운 전략의 결론: 현재 지식에 기반하여 개선될 수 있는 점은 무엇인가?

EFNS/PNS 기준은 일상적인 임상 진료 및 임상 시험에서 사용하기 위해 개발되었습니다. 그럼에도 불구하고 비전문 센터에서의 일상적 사용에는 너무 복잡하며, CIDP의 오진 문제는 현재까지도 존재합니다. EFNS/PNS 기준에서 보조 기준으로 언급된 영상 기법 중 MRI만이 높은 수준의 기술적 노력이 필요한 기법이다. 반면 초음파는 널리 이용 가능하고 상대적으로 배우기 쉬우며 효율적이지만 아직 기준에 포함되지 않았다.

신경 영상은

염증을 직접 영상화할 수 있는 가능성을 제공한다.

신경 초음파는

향후 CIDP 진단에서 전기생리학 및 MRI를 보완하는 진단 기준의 일부로서

더 큰 역할을 해야 한다.

모니터링 도구로서 신경전도검사는 한계가 있으며,

근전검사의 관련성은 충분히 검토되지 않았다.

신경근 초음파와 CCM은

질병 모니터링에 유망한 접근법이지만,

연구 수가 너무 적어 표준 진단 및 모니터링으로 일반적으로 권장하기에는 부족하다.

따라서 현재 질병 경과를 신뢰성 있게 추적할 수 있는 단독 기술적 방법은 존재하지 않는다.

The challenge of understanding nerve inflammation in CIDP

The clinical heterogeneity, different diagnostic patterns and different treatment response suggest distinct immunological pathophysiology in CIN, CIDP and subgroups. Humoral and cellular, T-cell driven, autoantibody-induced as well as complement-mediated autoimmunity occurs in all CIN and synergistically lead to damage of peripheral nerves [52].

A crucial step is the break-down of the blood-nerve barrier, indicated by increased protein in CSF, gadolinium enhancement in of the nerve trunks, roots and plexuses in MRI studies as well as nerve swelling in ultrasound studies [52,53,54]. Activated CD4+ T-cells play a major role here, as they are the first cells to cross the blood-nerve barrier. The migrating T-cells secrete cytokines and chemokines and enable macrophages and antibodies to enter the peripheral nervous system. Different CD4+ T-cell subsets (Th1, Th17) were described in CIDP subgroups, which indicate differences in underlying T-cell responses between atypical and typical CIDP [55]. Sural nerve biopsies show CD4+, CD8+ cells and macrophages [56,57,58,59], but also immunoglobulin and complement on the outer surface of Schwann cells and the compact myelin [60, 61].

The concept of classical macrophage-induced myelin destruction, reduced conduction velocities and conduction block resulting from segmental demyelination is considered typical of CIDP and related disorders [62, 63].

Indeed, macrophages are the key player in this concept. They appear as antigen-presenting cells, create a pro-inflammatory environment, destroy the myelin through phagocytosis and directly attack the myelin [64, 65]. This results in early secondary axonal damage in CIDP [66, 67].

Nerve biopsy shows features of segmental demyelination and remyelination, onion bulb formation (as a result of repeated thin-regenerating and demyelinating Schwann cell effort), nerve edema and occasionally T-cells [68]. Inflammatory infiltrates are typically both endoneurial and epineurial and frequently perivascular [69]. Macrophages are scattered either throughout the endoneurium or in small perivascular clusters in the endoneurium and mediate demyelination [69,70,71]. Demyelination typically occurs paranodally and only for a short time, Schwann cells quickly remyelinate the destroyed segment insufficiently with shorter internodes and thinner myelin resulting in the onion bulb formation. Schwann cells upregulate the antigen presenting major histocompatibility complex class (MHC)-II, so that a pro-inflammatory environment is maintained in the nerve.

Increased systemic concentrations of TNFα and Interleukin-2 are markers for T-cell activation [72, 73]. However, a single triggering antigen has not yet been found. Therefore, a strong evidence for a molecular mimicry-like mechanism as presumed in GBS is absent. Antibody responses against the myelin proteins P0 and P2 [74] and peripheral myelin protein 22 (PMP22) have been reported [75, 76] but are under discussion [77, 78]. The detection of T cells with γδ-receptors in nerve samples of CIDP underlines the possible pathogenetic role of cellular immune response against non-protein antigens like gangliosides [79].

There is increasing evidence that MHC-I-restricted, CD8+ T-cell-mediated attack against peripheral nerve tissue components contributes to the pathogenesis of CIDP [56, 80, 81]. The role of CD8+ T-cells is controversial. Similar clonal expansion of CD8+ cells in sural nerve biopsies and peripheral blood was described [56]. Also, the analysis of the T-cell repertoire in peripheral blood of CIDP patients showed an extensive oligoclonal expansion in CD8+ T-cells that was reduced after treatment with intravenous immunoglobulins (IVIg) [82]. An increase of natural killer-T-cells and CD8+ T-cells in CSF of CIDP patients was shown recently [81]. These studies suggest a central role of cytotoxic cell types in inflammatory neuropathies. However, up to now, no foreign- or self-antigen has been identified as a CD8+ target in CIDP. Also, in experimental autoimmune neuritis (EAN, animal model of CIDP), CD8+ T-cells do not play a significant role [52]. However, EAN may represent human CIDP insufficiently and animal models driven by CD8+ T-cells have to be developed. Also, it is currently unknown whether CD8+ T-cells mediated pathophysiology is part of classical macrophage-induced myelin destruction or a distinct entity.

The role of B-cells is incompletely understood. In spontaneous autoimmune polyneuropathy (SAP) in non-obese diabetic mice, depletion of B-cells and plasmablasts with anti-CD19 antibodies leads to the prevention and attenuation of SAP [83]. The role of regulatory B-cells was described as secondary in this model [84]. In contrast, in immune cell profiling of CSF in CIDP a B-cell pattern was not found [81].

Yet, therapy response after using rituximab as a CD20-depleting antibody in CIDP patients may imply a relevant role of B-cells unless their antigen-presenting capacity toward T-lymphocytes stands in the center.

The efficacy of plasma exchange [85] and bortezomib depleting plasma cells [86] in CIDP indicates a pivotal role of humoral mechanisms. Also, immunoglobulin and complement were found deposited on the outer surface of Schwann cells and the compact myelin in sural nerve biopsies [60, 61]. They were also detected in sera and CSF from CIDP patients [87, 88]. Activation of complement system is considered as a relevant part of CIDP pathophysiology [65].

In the context of macrophage-induced demyelination an antibody-mediated pathway is assumed [65]. Autoantibodies from the serum of CIDP patients directed against various myelin proteins such as P0, P2, PMP22 were reported to trigger demyelination after passive transfer in the animal model [52, 87]. However, other authors did not confirm‎ these findings [6, 75, 89]. Therefore, the role of autoantibodies directed against compact myelin proteins in CIDP is still unclear [90].

In contrast, the identification of antibodies against nodal and paranodal structures brought significant progress in understanding about the role of autoantibodies in immune neuropathies [91,92,93]. The nodal antibodies target antigens such as the nodal proteins neurofascin (NF) 186 and gliomedin or paranodal proteins as Contactin-associated protein (CASPR) 1, NF 155 and contactin 1. These proteins are important in clustering Na+-channels and to maintain the functional structure (“compartmentalization”) of the myelinated axon essential for the saltatory conduction. The paranodal disarrangement resulting from the attachment of IgG4 at paranodal junctions and the absence of macrophage-induced demyelination are characteristic pathologic features in patients who have these antibodies [94, 95]. Antibodies against NF 155 and contactin 1 are of IgG4 class, which are not complement-activating [65]. These mechanisms are different to demyelination in classical macrophage-induced CIDP, which is why paranodopathies should be regarded as a distinct disease entity.

The incidence of these paranodal antibodies is reported around 2–13% in CIDP patients [52, 91, 92]. Some authors recommended the term “seropositive CIDP” for these patients [96]. Patients are clinically characterized as younger than typical CIDP, with a subacute and more severe onset, disabling tremor, ataxia, distal dominant weakness, and poor response to IVIg [96]. It is not known why these (para-) nodal proteins become an autoimmune target. Moreover, unknown nodal autoantibodies are reported in up to 30% of CIDP patients [97], showing the need for differentiation of further antibodies.

CIDP에서 신경 염증을 이해하는 과제

임상적 이질성, 다양한 진단 패턴 및 치료 반응 차이는

CIN, CIDP 및 하위군에서 서로 다른 면역학적 병리생리학을 시사합니다.

체액성 및 세포성, T세포 매개, 자가항체 유발성, 보체 매개 자가면역이

모든 CIN에서 발생하며 시너지적으로 말초 신경 손상을 초래합니다 [52].

중요한 단계는

혈액-신경 장벽의 파괴로,

뇌척수액(CSF) 내 단백질 증가, MRI 연구에서 신경간, 신경근 및 신경총의 가돌리늄 강화,

초음파 연구에서 신경 부종으로 나타납니다[52,53,54].

활성화된 CD4+ T세포가

여기서 주요 역할을 하는데,

이들은 혈액-신경 장벽을 최초로 통과하는 세포들입니다.

이동하는 T 세포는

사이토카인과 케모카인을 분비하여

대식세포와 항체가 말초 신경계로 진입할 수 있게 합니다.

CIDP 하위군에서 다양한 CD4+ T 세포 하위집단(Th1, Th17)이 보고되었으며,

이는 비정형 CIDP와 전형적 CIDP 간

근본적인 T 세포 반응의 차이를 시사합니다[55].

비복신경 생검에서는

CD4+, CD8+ 세포 및 대식세포가 관찰되며[56,57,58,59],

슈반 세포 외막과 단단한 미엘린 층에서도

면역글로불린과 보체 성분이 확인됩니다[60, 61].

전형적인 대식세포에 의한 수초 파괴,

전도 속도 감소 및 분절성 탈수초화로 인한 전도 차단 개념은

CIDP 및 관련 질환의 전형적인 특징으로 간주됩니다 [62, 63].

실제로 대식세포는

이 개념에서 핵심 역할을 한다.

대식세포는

항원제시세포로 작용하며,

염증 촉진 환경을 조성하고,

식작용을 통해 미엘린을 파괴하며,

미엘린을 직접 공격한다 [64, 65].

이는

CIDP에서 초기 이차적 축삭 손상을 초래한다 [66, 67].

신경 생검에서는

분절성 탈수초화 및 재수초화,

양파 모양 구조 형성(반복적인 슈반 세포의 얇은 재생 및 탈수초화 노력의 결과),

신경 부종, 때로는 T세포가 관찰된다[68].

염증성 침윤은 전형적으로

내신경막 및 외신경막 모두에서 발생하며,

혈관 주위에서도 빈번히 관찰된다[69].

대식세포는

내신경막 전체에 산재하거나

내신경막 내 혈관 주위 소집단을 이루며 탈수초화를 매개한다[69,70,71].

탈수초화는

일반적으로 신경절 주위에서 발생하며 단기간만 지속된다.

슈반 세포는

파괴된 부위를 신속히 재수초화하지만,

수초 간격이 짧아지고 수초 두께가 얇아져 양파 모양 결절 형성을 초래한다.

슈반 세포는

항원 제시 주요 조직 적합성 복합체(MHC)-II를 상향 조절하여

신경 내 염증 촉진 환경을 유지합니다.

TNFα 및 인터루킨-2의 체내 농도 증가는

T세포 활성화의 지표입니다[72, 73].

그러나

단일 유발 항원은 아직 발견되지 않았다.

따라서

GBS에서 추정되는 분자 모방 유사 기전에 대한 강력한 증거는 부재하다.

미엘린 단백질 P0 및 P2[74]와 말초 미엘린 단백질 22(PMP22)에 대한 항체 반응이 보고되었으나[75, 76] 논란 중이다[77, 78]. CIDP 신경 조직에서 γδ-수용체를 가진 T 세포의 검출은 강글리오사이드와 같은 비단백질 항원에 대한 세포성 면역 반응의 병인적 역할을 시사한다[79].

MHC-I 제한성 CD8+ T 세포 매개 공격이 말초 신경 조직 구성 요소에 가해져 CIDP 발병 기전에 기여한다는 증거가 점차 증가하고 있다[56, 80, 81]. CD8+ T 세포의 역할은 논란의 여지가 있다. 비신경 생검과 말초 혈액에서 유사한 CD8+ 세포의 클론성 증식이 보고되었다[56]. 또한 CIDP 환자의 말초 혈액 내 T세포 레퍼토리 분석 결과, CD8+ T세포에서 광범위한 다클론성 증식이 관찰되었으며, 이는 정맥 내 면역글로불린(IVIg) 치료 후 감소하였다[82].

최근 CIDP 환자의 뇌척수액(CSF)에서

자연살해(NK) T세포와 CD8+ T세포의 증가가 확인되었다[81].

이러한 연구들은

염증성 신경병증에서 세포독성 세포 유형의 중심적 역할을 시사한다.

그러나

지금까지 CIDP에서 CD8+ 표적으로 확인된 외래 또는 자가 항원은 없다.

또한 실험적 자가면역 신경염(EAN, CIDP 동물 모델)에서는 CD8+ T세포가 중요한 역할을 하지 않는다[52]. 그러나 EAN은 인간 CIDP를 충분히 반영하지 못할 수 있으며, CD8+ T세포에 의해 유도되는 동물 모델이 개발되어야 한다. 또한 CD8+ T세포 매개 병리생리학이 고전적인 대식세포 유발성 미엘린 파괴의 일부인지, 아니면 별개의 실체인지는 현재 알려지지 않았다.

B세포의 역할은

완전히 이해되지 않았다.

비비만 당뇨병 마우스의 자연발생성 자가면역 다발신경병증(SAP)에서, 항-CD19 항체로 B세포와 플라스마블라스트를 제거하면 SAP의 예방 및 경감 효과가 나타났다[83]. 이 모델에서 조절성 B세포의 역할은 이차적이라고 기술되었다[84]. 반면, CIDP 환자의 뇌척수액(CSF) 면역세포 프로파일링에서는 B세포 패턴이 발견되지 않았다[81].

그러나 CIDP 환자에게 CD20 소모 항체인 리툭시맙을 사용한 후 치료 반응이 나타난 것은, T림프구에 대한 항원제시 능력이 핵심이 아니라면 B세포의 관련 역할이 있음을 시사할 수 있다.

CIDP에서 혈장 교환[85] 및 보르테조밉을 이용한 혈장 세포 제거[86]의 효능은 체액성 면역 기전의 핵심적 역할을 시사한다. 또한, 비골 신경 생검에서 슈반 세포 외막과 조밀 수초에 면역글로불린과 보체 침착이 확인되었다[60, 61]. 이들은 CIDP 환자의 혈청 및 뇌척수액에서도 검출되었다[87, 88]. 보체 시스템의 활성화는 CIDP 병리생리학의 관련 부분으로 간주된다 [65].

대식세포에 의한 탈수초화 맥락에서는 항체 매개 경로가 가정된다[65]. CIDP 환자의 혈청에서 P0, P2, PMP22 등 다양한 수초 단백질을 표적으로 하는 자가항체가 동물 모델에서 수동적 이식 후 탈수초화를 유발한다는 보고가 있다[52, 87]. 그러나 다른 연구자들은 이러한 결과를 확인하지 못했다[6, 75, 89]. 따라서 CIDP에서 밀집형 미엘린 단백질을 표적으로 하는 자가항체의 역할은 여전히 불분명하다[90].

반면, 노달 및 파라노달 구조를 표적으로 하는 항체의 확인은 면역성 신경병증에서 자가항체의 역할에 대한 이해에 상당한 진전을 가져왔다[91,92,93]. 노달 항체는 노달 단백질인 뉴로파신(NF) 186 및 글리오메딘이나, 접촉단백질 관련 단백질(CASPR) 1, NF 155 및 접촉단백질 1과 같은 접촉단백질과 같은 항원을 표적으로 한다. 이러한 단백질들은 Na+ 채널의 군집화와 도약성 전도에 필수적인 수초화된 축삭의 기능적 구조(“구획화”) 유지에 중요합니다. 파라노드 접합부에 IgG4가 부착되어 발생하는 파라노드 구조의 혼란과 대식세포에 의한 탈수초화 부재는 이러한 항체를 가진 환자에서 특징적인 병리학적 소견입니다 [94, 95]. NF 155 및 콘택틴 1에 대한 항체는 보체 활성화 능력이 없는 IgG4형이다[65]. 이러한 기전은 고전적 대식세포 유발 CIDP의 탈수초화와 다르므로, 파라노도병은 별개의 질환으로 간주되어야 한다.

CIDP 환자에서 이러한 파라노달 항체의 발생률은 약 2~13%로 보고된다[52, 91, 92]. 일부 저자들은 이러한 환자를 “혈청 양성 CIDP”라는 용어로 명명할 것을 권고하였다[96]. 환자들은 전형적인 CIDP보다 젊은 연령대이며, 아급성적이고 더 심각한 발병, 장애를 유발하는 진전, 운동 실조, 말초 우세성 근력 약화, IVIg에 대한 반응이 좋지 않은 것이 임상적 특징이다 [96]. 이러한 (파라-)노드 단백질이 자가면역 표적이 되는 이유는 알려져 있지 않습니다. 또한, 알려지지 않은 노드 자가항체가 CIDP 환자의 최대 30%에서 보고되어[97], 추가 항체 검사의 필요성을 시사합니다.

The challenge of understanding aetiology of CIDPNutrition and environmental factors

The data on the influence of nutrition and environmental factors in CIDP are scarce. Several studies have shown an association of diet and environmental factors like tobacco and alcohol consumption with the progression of disability in different autoimmune diseases [98, 99]. In neuroinflammatory and neurodegenerative diseases, the immunological influence of the gut microbiome has increasingly gotten into focus of research [100]. Short-chain fatty acids are reduced in autoimmune diseases as a consequence of an altered gut microbiome. This leads to reduced regulatory T-cell function. Supplementation of short-chain fatty acids like propionic acid shows beneficial immunomodulatory effects, as well as a neuroprotective effect in multiple sclerosis [101, 102]. So far for diseases of the peripheral nervous system short-chain fatty acids were only described in a single case report [103].

Capsaicin is an alkaloid contained in spicy food. It is a direct agonist of the transient receptor potential channel vanilloid subfamily member 1, that is expressed in different cell types of the nervous system as well as the immune system. This receptor and its modification by capsaicin shows beneficial immunomodulatory effects in EAN [104] as well as in Schwann cells [105].

In real life the influence of these factors is under discussion. In a study with 323 CIDP patients physical activity improves symptom severity, disability and quality of life, but other environmental factors as smoking, alcohol and different dietary regimes did not have an impact on the severity and health perception of CIDP [98].

CIDP 발병 기전 이해의 과제

영양 및 환경 요인

영양 및 환경 요인이

CIDP에 미치는 영향에 대한 데이터는 부족합니다.

여러 연구에서 식이 및 환경 요인(담배 및 알코올 섭취 등)이

다양한 자가면역 질환의 장애 진행과 연관성이 있음을 보여주었다[98, 99].

신경염증성 및 신경퇴행성 질환에서

장내 미생물 군집의 면역학적 영향은 점차 연구의 초점이 되고 있다[100].

자가면역 질환에서는

장내 미생물 군집 변화의 결과로

단쇄 지방산이 감소한다.

이는 조절 T세포 기능 저하로 이어집니다.

프로피온산과 같은 단쇄 지방산 보충은

다발성 경화증에서 유익한 면역조절 효과와 신경보호 효과를 나타냅니다[101, 102].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11597849/

Propionic Acid Impact on Multiple Sclerosis: Evidence and Challenges - PMC

지금까지 말초 신경계 질환에 대한 단쇄 지방산 연구는

단일 사례 보고에서만 기술되었습니다[103].

캡사이신은 매운 음식에 함유된 알칼로이드입니다. 이는 신경계 및 면역계의 다양한 세포 유형에서 발현되는 일시적 수용체 잠재력 채널 바닐로이드 아과 1(TRPV1)의 직접 작용제입니다. 이 수용체와 캡사이신에 의한 그 변형은 EAN[104] 및 슈반 세포[105]에서 유익한 면역조절 효과를 보입니다.

실생활에서 이러한 요인의 영향은 논의 중이다. 323명의 CIDP 환자를 대상으로 한 연구에서 신체 활동은 증상 중증도, 장애 및 삶의 질을 개선했으나, 흡연, 음주 및 다양한 식이 요법과 같은 다른 환경적 요인은 CIDP의 중증도와 건강 인식에 영향을 미치지 않았다[98].

Genetics

The association between genetic risk factors and CIDP is under discussion and not yet clearly described. There have been many attempts to find a human leukocyte antigen (HLA) association with CIDP with little success [106]. Some genes show association with disease severity rather than disease susceptibility [106]. The greatest problem is the limited numbers of subjects in the genome association studies. Therefore, it would be beneficial to repeat the studies with larger cohorts [106] as there is need for more detailed molecular studies about HLA influence and modern genetic approaches to CIDP.

유전학

유전적 위험 인자와 CIDP의 연관성은 논의 중이며 아직 명확히 규명되지 않았다. CIDP와 인간 백혈구 항원(HLA)의 연관성을 찾으려는 많은 시도가 있었으나 성공은 미미했다[106]. 일부 유전자는 질병 감수성보다는 질병 중증도와 연관성을 보인다[106]. 가장 큰 문제는 유전체 연관성 연구의 대상자 수가 제한적이라는 점이다. 따라서 HLA 영향에 대한 보다 상세한 분자 연구와 CIDP에 대한 현대적 유전학적 접근이 필요하므로, 더 큰 규모의 코호트를 대상으로 연구를 반복하는 것이 유익할 것이다[106].

The challenge to find potential biomarkers

Serum neurofilament light chain (sNfL) levels are increased in about a third of CIDP patients and seem to reflect ongoing axonal damage in the peripheral nervous system. sNfL could therefore be a potential biomarker of disease activity however further studies are needed [107,108,109].

Compound scores created from multi-dimensional CSF parameters like immune cell subtypes could become potential novel diagnostic tools as they differentiate distinct disease mechanisms in subgroups of inflammatory neuropathies [81].

잠재적 바이오마커 발굴 과제

혈청 신경섬유 경쇄(sNfL) 수치는 CIDP 환자의 약 3분의 1에서 증가하며, 이는 말초 신경계에서 진행 중인 축삭 손상을 반영하는 것으로 보인다. 따라서 sNfL은 질병 활성도의 잠재적 바이오마커가 될 수 있으나 추가 연구가 필요하다[107,108,109].

면역 세포 하위 유형과 같은 다차원적 뇌척수액(CSF) 매개변수로 생성된 복합 점수는 염증성 신경병증 하위군에서 서로 다른 질병 기전을 구분하므로 잠재적 신규 진단 도구가 될 수 있다[81].

What can we learn from current knowledge of pathophysiology, aetiology and biomarkers for clinical routine?

The pathophysiology of CIDP shows complex inflammatory mechanisms that result not only in demyelination but also in early axonal damage. Therefore, clinical classifications without regarding pathophysiology cannot be comprehensive. The discovery of nodo- and paranodopathies in the recent years illustrates how knowledge of distinct pathophysiology can lead to clinical differentiation of new disease entities. Therefore, biomaterial like blood, CSF and neural tissue of patients with atypical or unusual clinical characteristics needs to be available to the scientific community for further research.

병리생리학, 원인 및 바이오마커에 대한 현재 지식으로부터 임상 실무에 무엇을 배울 수 있는가?

CIDP의 병리생리학은

탈수초화뿐만 아니라 초기 축삭 손상까지 초래하는 복잡한 염증 기전을 보여준다.

따라서

병리생리학을 고려하지 않은 임상 분류는 포괄적일 수 없다.

최근 발견된 노도병증(nodo-pathies) 및 파라노도병증(paranodopathies)은

독특한 병리생리학 지식으로 새로운 질환 실체를 임상적으로 구분할 수 있음을 보여준다.

따라서 비정형적 또는 특이한 임상 특징을 보이는 환자의 혈액, 뇌척수액, 신경 조직과 같은

생체재료가 추가 연구를 위해 과학계에 제공되어야 한다.

이러한

병리생리학에 대한 심층적 이해는

특정 치료 옵션을 가능하게 하는 데 핵심적이다.

This further understanding of the pathophysiology is crucial to enable specific treatment options.

Treatment of CIDPFirst line treatment options: immunoglobulins, corticosteroids (STE) and plasma exchange

(PE)Immunoglobulins

In ICE trial, the largest and longest randomized-controlled trial comparing intravenous immunoglobulin (IVIg) treatment to placebo in 117 patients for 24 weeks, IVIg were applied with an initial dosage of 2 g/kg body weight for 2–4 days, maintained by 1 g/kg body weight for 1–2 days every 3 weeks [110], with a therapy response of 54%. Dose reduction after stabilization is attempted individually in everyday clinical practice. Alternatively, subcutaneous application of immunoglobulins (SCIg) in a dosage of 0.2–0.4 g/kg per week with individual dosing after stabilization was shown to be effective in 172 patients compared to placebo. 65–81% of patients treated with SCIg were relapse free in this study [111]. Subcutaneous administration of immunoglobulins is a novel effective option for CIDP patients, enabling convenient treatment at home, reducing infusion-related side-effects and outpatient visits for CIDP patients.

Mechanism of action of immunoglobulins is multimodal. IgG as the major component of IVIg are considered responsible for most of the immune-modulating effects [112, 113]. Antigen-binding fragment (Fab)-dependent effects like blockade of cell-cell interactions and neutralization of cytokines, activated complement proteins and autoantibodies, as well as fragment crystallizable region (Fc)-dependent pathways like competitive blockade of low-affinity Fc-Receptors, modulation of Fc-Receptor expression‎, and saturation of the Fc-Receptors have been described [114, 115]. These effects ultimately result in a modification of inflammatory mediators, downstream signaling molecules of inflammatory cascades and changes in activation of immune cells [113, 114]. Difference of immunoglobulin levels in serum before and after IVIg treatment is considered as possible marker for therapy response, as CIDP patients with low post-treatment IgG levels resulting from fast decay of IVIg are associated with clinical worsening during IVIg treatment [116].

CIDP 치료1차 치료 옵션: 면역글로불린, 코르티코스테로이드(STE), 혈장 교환

(PE)면역글로불린

가장 규모가 크고 기간이 긴 무작위 대조 시험인 ICE 시험에서 117명의 환자를 대상으로 24주간 정맥 내 면역글로불린(IVIg) 치료와 위약을 비교한 결과, IVIg는 초기 용량 2g/kg 체중으로 2~4일간 투여한 후, 3주마다 1g/kg 체중으로 1~2일간 유지 투여되었습니다 [110], 치료 반응률은 54%였습니다. 일상적인 임상 현장에서는 증상 안정화 후 용량 감량을 개별적으로 시도합니다. 대안으로, 안정화 후 개별 용량 조절을 통해 주당 0.2–0.4 g/kg 용량의 피하 면역글로불린(SCIg) 투여가 위약 대비 172명의 환자에서 효과적인 것으로 나타났습니다. 이 연구에서 SCIg 치료를 받은 환자의 65–81%가 재발 없이 유지되었다 [111]. 피하 면역글로불린 투여는 CIDP 환자에게 새로운 효과적인 치료 옵션으로, 가정에서의 편리한 치료를 가능하게 하며, CIDP 환자의 주입 관련 부작용과 외래 방문 횟수를 줄여준다.

면역글로불린의 작용 기전은 다중 모드입니다. IVIg의 주요 성분인 IgG는 대부분의 면역 조절 효과에 관여하는 것으로 간주됩니다 [112, 113]. 항원결합단편(Fab) 의존적 효과(세포 간 상호작용 차단, 사이토카인/활성화된 보체 단백질/자가항체 중화)와 결정화 가능 단편(Fc) 의존적 경로(저친화성 Fc 수용체 경쟁적 차단, Fc 수용체 발현 조절, Fc 수용체 포화)가 보고되었다[114, 115]. 이러한 효과는 궁극적으로 염증 매개체, 염증 캐스케이드의 하류 신호 전달 분자 및 면역 세포 활성화 변화의 변형을 초래한다[113, 114]. IVIg 치료 전후 혈청 내 면역글로불린 수치의 차이는 치료 반응의 가능한 지표로 간주되는데, IVIg의 빠른 감쇠로 인해 치료 후 IgG 수치가 낮은 CIDP 환자는 IVIg 치료 중 임상적 악화와 연관되기 때문이다[116].

Corticosteroids

Regarding STE treatment a Cochrane Review from 2017 revealed low evidence levels for treatment with oral or intravenous STE, mostly based on observational, but not on randomized controlled studies [117]. Nevertheless, corticosteroids are commonly used in practice. In a retrospective trial, response rate to STE treatment was around 60% [118]. Recommended treatment regimens are prednisolone 1 mg/kg per day orally, or intermittent high dose therapy with 500-1000 mg methylprednisolone for 3–5 days.

코르티코스테로이드

STE 치료와 관련하여, 2017년 코크란 리뷰는 경구 또는 정맥 내 STE 치료에 대한 증거 수준이 낮다고 밝혔으며, 이는 대부분 관찰 연구에 기반한 것이지 무작위 대조 연구에 기반한 것이 아닙니다 [117]. 그럼에도 불구하고, 코르티코스테로이드는 임상에서 흔히 사용됩니다. 한 후향적 연구에서, STE 치료에 대한 반응률은 약 60%였습니다 [118]. 권장 치료 요법은 프레드니솔론 1mg/kg/일 경구 투여 또는 500-1000mg 메틸프레드니솔론을 3-5일간 간헐적으로 고용량 투여하는 것이다.

Plasma exchange

For PE, several available small trials have shown that between 33 and 66% of CIDP patients have significant short-term improvement from PE, but rapid deterioration may occur after completion of treatment [85]. Reliable data on long-term effects of PE are not available. Usually 5–10 cycles of PE are applied during 2–4 weeks. Immunoadsorption was reported as equally effective as PE [119].

First-line therapies are non-specific and which of these first line therapies is suited best for which patient is still not understood. Future challenge is to differentiate further subgroups to enable more specific therapies.

혈장 교환

혈장 교환(PE)의 경우, 여러 소규모 임상시험에서 CIDP 환자의 33~66%가 PE 후 상당한 단기적 개선을 보였으나, 치료 완료 후 급속한 악화가 발생할 수 있음을 보여주었다[85]. PE의 장기적 효과에 대한 신뢰할 수 있는 데이터는 아직 없다. 일반적으로 2~4주 동안 5~10회의 PE 주기를 시행한다. 면역흡착은 혈장교환과 동등한 효과가 있다고 보고되었다[119].

1차 치료법은 비특이적이며, 어떤 1차 치료법이 어떤 환자에게 가장 적합한지는 아직 명확하지 않다. 향후 과제는 더 세분화된 하위군을 구분하여 보다 특이적인 치료를 가능하게 하는 것이다.

Other immunotherapies

For CIDP patients who do not respond to first line therapies treatment is challenging due to lack of studies. About 25% of patients do not respond to any of the three first-line therapies [86, 120]. Further treatment options for these patients include immunosuppressants or even an autologous stem cell transplantion. However, sufficient data on therapy response from controlled trials do not exist and therapies can have severe side effects [121,122,123]. Randomized studies are only available for azathioprine [124], interferon beta-1a [124,125,126], fingolimod [127] and methotrexate [128] showing no significant treatment response, but these studies were not large enough to detect minor or moderate benefit [121].

Observational studies including cyclophosphamide, ciclosporin, mycophenolate, rituximab, bortezomib as proteasome antagonist and peripheral blood stem cell transplantation have been performed with positive results, but do not provide enough high-level evidence [121]. Two commonly used drugs are rituximab and cyclophosphamide. Sixty CIDP cases with a response rate of 78% to rituximab have been reported in different case series [121, 129,130,131,132]. For cyclophosphamide fifty-one CIDP cases have been reported, of which 35 (69%) benefited from therapy [121]. A novel increasingly used treatment in refractory CIDP is bortezomib, a proteasome inhibitor for which efficacy was described in ten CIDP patients [86].

The knowledge about distinct entities of CIN like PDN or nodo- and paranodopathies led to more specific therapies in these diseases:

PDN are defined as demyelinating neuropathy, clinically often with DADS phenotype, and proof of IgM-paraproteinemia with or without anti-MAG-antibodies [133]. PDN is known to respond poorly to standard CIDP therapy with IVIg, STE or PE. Also, effect of other immunosuppressants is limited [133, 134]. Some observational and small controlled studies with cumulatively over 200 PDN patients suggest that rituximab can be helpful in 30–50% of these patients [134, 135], probably by suppressing IgM and anti-MAG antibody production, however, large randomized controlled studies are lacking.

There are no prospective data about treatment of nodo- and paraponopathies, but observational studies show low therapy response to IVIg [136, 137]. A possible cause of poor IVIg response is that autoantibodies are often IgG4 subgroup, which is not complement activating [96, 137]. Good response to rituximab was reported in small case series [96, 138, 139].

기타 면역요법

1차 치료법에 반응하지 않는 CIDP 환자의 경우 연구 부족으로 치료가 어렵다. 환자의 약 25%는 세 가지 1차 치료법 모두에 반응하지 않습니다 [86, 120]. 이러한 환자를 위한 추가 치료 옵션으로는 면역억제제 또는 자가 줄기세포 이식 등이 있습니다. 그러나 통제된 임상시험에서 치료 반응에 대한 충분한 데이터가 존재하지 않으며, 치료법은 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다 [121,122,123]. 무작위 연구는 아자티오프린[124], 인터페론 베타-1a[124,125,126], 핑골리모드[127], 메토트렉세이트[128]에 대해서만 존재하며, 이들 연구는 유의미한 치료 반응을 보여주지 않았으나, 소규모 또는 중간 정도의 이점을 확인하기에는 연구 규모가 충분하지 않았다[121].

사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트, 리툭시맙, 프로테아좀 억제제인 보르테조미브 및 말초혈 줄기세포 이식을 포함한 관찰 연구에서 긍정적인 결과가 보고되었으나, 충분한 고수준 증거를 제공하지는 못한다 [121]. 널리 사용되는 두 가지 약물은 리툭시맙과 시클로포스파미드이다. 리툭시맙에 대한 반응률이 78%인 60건의 CIDP 사례가 여러 사례 시리즈에서 보고되었다 [121, 129,130,131,132]. 시클로포스파미드의 경우 51건의 CIDP 사례가 보고되었으며, 그중 35건(69%)이 치료로 혜택을 보았다 [121]. 난치성 CIDP에서 점차적으로 사용이 증가하는 새로운 치료법은 프로테아좀 억제제인 보르테조미브로, 10명의 CIDP 환자에서 그 효능이 보고되었다[86].

PDN이나 결절성 및 결절주위병증과 같은 CIN의 별개의 실체에 대한 지식은 이러한 질환에 대한 보다 특이적인 치료법으로 이어졌습니다:

PDN은 탈수초성 신경병증으로 정의되며, 임상적으로 종종 DADS 표현형을 보이며, 항-MAG 항체 유무와 관계없이 IgM-파라프로테이니미아가 확인됩니다 [133]. PDN은 IVIg, STE 또는 PE를 이용한 표준 CIDP 치료에 반응이 좋지 않은 것으로 알려져 있습니다. 또한 다른 면역억제제의 효과도 제한적이다[133, 134]. 누적 200명 이상의 PDN 환자를 대상으로 한 일부 관찰 연구 및 소규모 대조 연구에 따르면, 리툭시맙이 이 환자군의 30~50%에서 도움이 될 수 있다고 제안된다[134, 135]. 이는 아마도 IgM 및 항-MAG 항체 생성을 억제하기 때문일 수 있으나, 대규모 무작위 대조 연구는 부족하다.

결절성 및 파라포노병증 치료에 대한 전향적 데이터는 없으나, 관찰 연구에서는 IVIg에 대한 치료 반응률이 낮은 것으로 나타났습니다 [136, 137]. IVIg 반응이 낮은 가능한 원인은 자가항체가 종종 보체 활성화가 되지 않는 IgG4 아군이기 때문입니다 [96, 137]. 소규모 사례 연구에서 리툭시맙에 대한 양호한 반응이 보고되었다 [96, 138, 139].

Drug free treatment options

There is evidence from some studies with CIDP patients showing the effect of strength training and physiotherapy to improve muscle strength [140]. Further approaches to improve the quality of life are neurostimulation or electrostimulation, although no controlled studies are available on this in CIDP, but only in other polyneuropathies and central diseases [141, 142].

약물 비의존적 치료 옵션

CIDP 환자를 대상으로 한 일부 연구에서 근력 강화 운동과 물리치료가 근력 개선에 효과적임을 보여주는 증거가 있다[140]. 삶의 질 향상을 위한 추가 접근법으로는 신경자극 또는 전기자극이 있으나, CIDP에 대한 통제된 연구는 없고 다른 다발성 신경병증 및 중추 질환에서만 보고되었다[141, 142].

What can we conclude about the treatment of CIDP?

The first line therapy of CIDP is immunologically unspecific. In more than 20% of the patients these first-line fails. If a patient does not respond to first-line treatment reeval‎uation of the diagnosis is mandatory. The variable treatment response of different subtypes underlines the importance of improving our knowledge on pathophysiology. But even without specific knowledge of the pathophysiology of certain subtypes, the investigation of subgroup-specific treatment responses is needed to improve treatment response rates.

CIDP 치료에 대해 무엇을 결론지을 수 있을까?

CIDP의 1차 치료는 면역학적으로 비특이적이다. 20% 이상의 환자에서 이러한 1차 치료가 실패한다. 환자가 1차 치료에 반응하지 않을 경우 진단의 재평가가 필수적이다. 다양한 하위 유형의 치료 반응 차이는 병리생리학에 대한 지식 향상의 중요성을 강조한다. 그러나 특정 하위 유형의 병리생리학에 대한 구체적인 지식이 없더라도, 치료 반응률을 개선하기 위해서는 하위 그룹별 특이적 치료 반응에 대한 연구가 필요합니다.

Conclusion

CIDP and other chronic inflammatory neuropathies have been better understood in recent years. There are new molecular biological findings and innovative approaches to diagnose and monitor inflammatory neuropathies. Nevertheless, the translation of new diagnostic approaches and new subgroups into diagnostic criteria lacks. Moreover, there is a great need for further knowledge about pathophysiology and therapeutic options of ‘seronegative’ CIDP itself. Further characterization of distinct subgroups i.e. progressive or treatment refractory patients could enable targeted and more individualized therapy. Until now, treatment decisions in atypical and progressive CIDP are not evidence-based due to the lack of large controlled studies. We hope that the era of individualized treatment in CIDP will make significant progress.

Previous studies, regardless of whether they investigate pathophysiology, biomarkers, genetic or environmental associations or treatment of CIN, have in common that the high number of patients to achieve significant results is difficult to obtain. A further challenge along with the emerging knowledge in clinical and molecular research is to link all these aspects. Possible reasons for delayed implementation of the different fields in CIN are the high degree of specialization of the individual international working groups and inhomogeneous structure of data.

Future research about CIDP with its subtypes and pathophysiology, as well as their therapy, requires combination of high-quality prospective clinical data with the opportunity to structured collection of biomaterials from large numbers of patients. This can only be achieved through multicenter, multidimensional registers for immune-mediated neuropathies with attached biobank (Fig. 4). A high degree of standardization with standard operation protocols must be obtained for biomaterials and their processing in order to make the results valid and comparable. All clinical characteristics, neuroimaging and molecular biological examinations and a comprehensive collection of biomaterials need to be sampled. The aim is the recognition of specific characteristics of the various subtypes of the disease. In addition to a better understanding of the disease, the development of targeted and individualized therapies will be a result of this work.

결론

CIDP 및 기타 만성 염증성 신경병증은

최근 몇 년간 더 잘 이해되고 있습니다.

염증성 신경병증을 진단하고 모니터링하기 위한

새로운 분자생물학적 발견과 혁신적인 접근법이 존재합니다.

그럼에도 불구하고,

새로운 진단 접근법과 새로운 하위 그룹을 진단 기준으로 전환하는 데는 미흡한 점이 있습니다.

또한 ‘혈청 음성’ CIDP 자체의 병리생리학적 기전과 치료 옵션에 대한 추가 연구가 시급합니다. 진행성 또는 치료 불응성 환자 등 뚜렷한 하위군을 더욱 정밀하게 규명한다면 표적화되고 개별화된 치료가 가능해질 것입니다. 현재까지 비정형 및 진행성 CIDP의 치료 결정은 대규모 대조 연구 부족으로 인해 근거 기반이 아닙니다. CIDP에서 맞춤형 치료의 시대가 상당한 진전을 이루길 바란다.

기존 연구들은 병리생리학, 바이오마커, 유전적·환경적 연관성 또는 CIN 치료를 조사하든 간에, 유의미한 결과를 얻기 위한 충분한 환자 수 확보가 어렵다는 공통점을 지닌다. 임상 및 분자 연구에서 새롭게 얻어지는 지식과 함께, 이러한 모든 측면을 연계하는 것이 또 다른 과제이다. CIN의 다양한 분야별 적용이 지연되는 가능성 있는 원인으로는 개별 국제 작업 그룹의 높은 전문화 정도와 데이터 구조의 비균질성이 있습니다.

CIDP의 하위 유형 및 병리생리학, 그리고 그 치료법에 관한 향후 연구는 대규모 환자군으로부터 생체재료의 체계적 수집 기회를 갖춘 고품질 전향적 임상 데이터의 결합을 요구합니다. 이는 면역매개성 신경병증에 대한 다기관, 다차원적 등록 시스템과 연계된 바이오뱅크(그림 4)를 통해서만 달성될 수 있습니다. 결과의 유효성과 비교 가능성을 확보하기 위해 생체재료 및 그 처리 과정에 대한 표준 작업 프로토콜을 통한 높은 수준의 표준화가 필수적입니다. 모든 임상적 특성, 신경영상 및 분자생물학적 검사, 그리고 포괄적인 생체재료 수집이 표본화되어야 합니다. 목표는 질병의 다양한 하위 유형별 특이적 특징을 규명하는 것이다. 이를 통해 질병에 대한 이해를 높일 뿐만 아니라 표적화되고 개인화된 치료법 개발로 이어질 것이다.

Fig. 4

Overview of comprehensive approaches for diagnosis, monitoring and treatment of CIDP

Full size image

Availability of data and materials

Not applicable (review article).

Abbreviations

CIDP:

Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy

EFNS/PNS:

European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society

MRI:

Magnetic resonance imaging

CSF:

Cerebrospinal fluid

DADS:

Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy

MADSAM:

Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy

MMN:

Multifocal motor neuropathy

PDN:

Paraproteinemic demyelinating neuropathies

MAG:

Myelin-associated glycoprotein

CIN:

Chronic inflammatory neuropathies

MRC:

Medical Research Council

GBS:

Guillain-Barré-Syndrome

ODSS:

INCAT-Overall Disability Sum Score

ISS:

INCAT sensory sumscore

R-ODS:

Rasch-built Overall Disability Scale

MGUS:

Monoclonal gammopathy of unclear significance

STIR:

Short tau inversion recovery

MRN:

Magnetic resonance neurography

DTI:

Diffusion tensor imaging

CSA:

Cross-sectional area

CCM:

Corneal confocal microscopy

MHC:

Major histocompatibility complex class

PMP22:

Peripheral myelin protein 22

IVIg:

Intravenous immunoglobulins

EAN:

Experimental autoimmune neuritis

SAP:

Spontaneous autoimmune polyneuropathy

NF:

Neurofascin

CASPR:

Contactin-associated protein

HLA:

Human leukocyte antigen

sNfL:

Serum neurofilament light chain

STE:

Corticosteroids

PE:

Plasma exchange

SCIg:

Subcutaneous immunoglobulins

Fab:

Antigen-binding fragment

Fc:

Fragment crystallizable region

References

1.  
2.