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[겨울사랑]

Tuberculosis 1. Definition : tuberculosis는 Mycobacterium tuberculosis complex에 속하는 박테리아가 원인이 되는 인간에게 영향을 미치는 가장 오래된 질병중 하나이다. 치료하지 않으면 5년내에 사망할 정도로 치명적이며 전파는 감염된 환자에서 나오는 비말을 통한 airborne spread에 의한다. 2. Etiologic agent M. tuberculosis : rod-shaped, non-spore-forming, thin aerobic bacterium acid-fastness : mycolic acid, long-chain cross-linked fatty acids & other cell-wall lipids 때문 * Mycobacterium 외에 AFB(+)를 보이는 경우 : Nocardia, Rhodococcus, Legionella micdadei, protozoa Isospora, Cryptosporidum 3. Epidemiology WHO의 보고에 따르면 매년 350만~400만명의 새로운 결핵환자가 발생하고 환자의 90%는 개발도상국가이다. 4. From exposure to infection 기침, 재채기 혹은 이야기할 때 비말감염되는데 미세한 비말(직경 5-10 μm미만)에서 수시간 공기중에 떠 있다가 흡입시 terminal air passage로 직접 전파된다. 한번 기침할 때 3000개의 감염가능 핵이 있다고 한다. ① highly infectious 현미경적으로 보이는 AFB를 함유한 객담이 감염의 전파에 중요한 역할을 한다. cavitary pulmonary disease나 endobronchial or laryngeal Tbc의 경우에 한번의 객담에 100000 AFB/ml를 함유한다. ② less infectious 객담에서 smear-negative/culture-positive Tbc는 감염성이 약하다. ③ noninfectious culture-negative pul disease & extrapulmonary Tbc는 감염성이 없다. 환기가 잘 안되는 사람들이 많이 모인 장소는 tubercle bacilli전파의 가장 중요한 요소이다. 5. From infection to disease infection된후에 disease로 발전할 가능성은 개개인의 disease susceptibility와 cell-mediated immunity정도에 달려있다. primary Tbc는 4세이하의 어린이에게서 severe disseminated, not transmissible disease 유발하고 acquired later infection때는 infection후 결핵으로 발전하는 환자들의 대부분은 1-2년내에 생긴다. 그러나 dormant bacilli는 reactivation되어 secdonary(or postprimary) Tbc를 유발한다. 결국 감염된 환자중 대략 10%가 active Tbc로 이행한다. 이전에 감염된 환자들에게서의 재감염(reinfection)은 결핵 전파율이 아주 높은 지역에서 흔하다. 나이는 감염후 disease로 이행할 위험성을 결정하는 가장 중요한 인자이다. late adolescence, early adulthood는 결핵 발생의 highest, 여성에선 25-34세가 peak 면역저하 및 comorbidity 때문에 노인에서 발생빈도가 증가한다. 다양한 질환에서 active Tbc발생가능성이 증가하는데 most potent risk factor는 HIV이다. co-infection(immunosuppression정도에 비례함, 즉 CD4+ cell count에 반비례) * 결핵을 유발할 수 있는 other conditions silicosis, lymphoma, leukemia, other malignant neoplasm, hemophilia, CRF, hemodialysis, IDDM, immunosupppressive tx(solid-organ transplantation), malnutrition(gastrectomy & jejunoileal bypass surgery), old, self-healed, fibrotic tuberculous lesion 6. Natural history of disease 1/3이 진단후 1년내 사망하며 1/2이 진단후 5년내 사망한다. 생존자중 60%는 spontaneous remission되고 40%는 bacilli를 계속 배출한다.  7. Patogenesis and immunity inhaled bacilli의 대부분은 upper airway에 trap된후 ciliated mucosal cell에 의해 밖으로 배출 된다. 일부(<10%)는 alveoli에 도달하게 되고 비특이적으로 활성화된 alveolar macrophage가 bacilli를 탐식하게 된다. Macrophage의 bactericidal activity와 bacillus의 virullence사이의 balance가 phagocytosis이후의 event를 결정한다. 1) M. tuberculosis의 virulence를 결정하는 genes -kat G : catalase encode, catalase - oxidative stress에 대해 보호하는 효소 -rpo V : 몇가지 유전자의 transcription을 시작하는 주 sigma factor 이 두가지 유전자의 손상으로 virulence소실 -erp gene : 증식에 관여 2) Initial stage : macrophage내에서 bacilli가 증식하여 macrophage를 빠른 속도로 죽이고 녹임(lyse). 이때 무증상. 3) 2-4주후 : 2가지 숙주반응이 일어나는데 첫째, tissue-damage response : delayed-type hypersensitivity(DTH) 증식하는 균을 함유한 n[안내]태그제한으로등록되지않습니다-onactivated macrophage를 파괴 둘째, macrophage-activating response : cell-mediated phenomenon tubercle bacilli를 죽이고 탐식할수 있는 macrophage를 activation 4) Granuloma(tubercle) 많은 수의 activated macrophage가 primary lesion내에 축적되어 granulomatous lesion(tubercle)을 형성한다. tubercle은 lymphocyte & activated macrophage(epitheloid cell & giant cell)로 이루어지는데 tubercle은 low oxygen & low pH의 necrotic environment 이므로 여기서 M. tuberculosis는 살수는 있으나 증식이 억제된다. 5) Cytokines infection된후 alveolar macrophage는 많은 cytokines을 분비한다. IL-1 : fever IL-6 : hyperglobulinemia TNF-α : mycobacteria killing, granuloma formation, fever & weight loss등 systemic effect reactive CD4+ lymphocyte TH1 CD4+ cell : INF-γ, IL-2 -> cell-mediated immunity촉진 INF-γ는 NO를 유리토록 한다. TH2 CD4+ cell : IL-4, 5, 10 -> humoral immunity촉진 여러 가지 cytokines의 상호작용으로 host's response가 결정된다. 8. Clinical manifestations Tbc는 보통 pulmonary or extrapulmonary로 구분되는데 HIV(-) -80%에서 lung에 국한 HIV(+) -2/3에서 pul. & extrapulmanary ds 혹은 extrapul. ds단독 1) Pulmonary Tbc (1) Primary disease - middle & lower lung zone, peripheral location - hilar or paratracheal lymphadenopathy동반 : CXR에서 발견되지 않을수도 있다. - 대부분 spontaneous healing된 후에 small calcified nodule로 나타난다(Ghon lesion). - 아이나 면역이 손상된 경우(malnutrition or HIV infection)에 primary pul. Tbc가 빨리 진행 되기도 한다. - pleural effusion이 흔한데 균이 pleural space로 penetration된 결과로 생긴다. - 심할경우엔 primary site가 빨리 커져 central portion이 괴사되어 acute cavitation이 생성 된다 (progressive primary Tbc). - 어린아이의 결핵은 폐실질에서 lymphatic vs을 타고 전파되어 다양한 정도의 hilar or mediastinal lymphadenopathy를 동반한다. 임파선이 커져 기관지를 압박하여 obstruction & subsegmental or lobar collapse를 일으키기도 하며 partial obstruction을 일으킨 경우엔 obstructive emphysema & bronchiectasis를 일으키기도 한다. - hematogenous dissemination이 흔한데 이때는 보통 증상이 없으며, primary M. tuberculosis infection이 아주 심할때이다. 혈액이나 임파선을 타고 균이 여러장기에 전파 되어 granulomatous lesion을 형성한다. - healing되지만 면역이 억제된 환자들은 miliary Tbc and/or Tbc meningitis가 생기기도 한다. (2) Postprimary disease - latent infection이 endogenous reactivation되어 발생한다. - upper lobe apical & post. segment, lower lobe의 sup. segment에서 잘 생기는데 이곳은 산소농도가 높아 마이코박테리움이 성장하기 좋은 장소이기 때문이다. - 폐 실질이 침범되는 경우엔 미세한 침윤에서부터 extensive cavitary ds까지 다양한데 cavity가 형성되면 liquefied necrotic content가 airway내로 흘러들어가 satellite lesion을 형성하게 된다. 심한 경우 병변들이 뭉쳐져서 Tbc pneumonia를 형성하기도 한다. - Massive hemoptysis를 야기하기도 하는데 cavity내에 dilated vessel의 rupture로 인해(Rasmussen's aneurysm) or aspergilloma formation in an old cavity - most common hematologic findings : mild anemia & leukocytosis, hyponatremia due to SIADH 2) Extrapulmonary Tbc LN, pleura, genitourinary tract, bone & joints, meninges, peritoneum (1) Lymph-node Tbc(25%) HIV-infected patients에서 흔하다. children & women(특히 non-Caucasians)가 특히 susceptible. most common : cervical & supraclavicular site 처음엔 분명하지만 시간이 지나면서 fistulous tract이 형성되어 caseous material이 배액되기도 한다. 진단은 fine-needle aspiration or surgical biopsy, AFB는 50%까지 culture는 70-80%에서 양성이고 histology에서는 granulomatous lesion이 관찰된다. (2) Pleural Tbc bacilli가 pleural space로 penetration되어 발생한다. pleural effusion은 straw color, 간혹 hemorrhagic exudate, a normal to low glucose, pH<7.2, WBC↑(500-2500 /mL) early stage에서 neutrophil predominant later stage는 mononuclear cell mesothelial cell은 없거나 드물다. AFB smear 는 흔히 음성이고 culture는 1/3에서 양성으로 나타나며 needle biopsy는 70%에서 양성이므로 진단을 위해서 반드시 필요하다. * Tbc empyema : less common Cx cavity rupture, delivery of large number of organism into the pleural space, bronchopleural fistula form a pul. lesion에 의해 발생 -> severe pleural fibrosis & restrictive lung disease야기함. (3) Upper airway Tbc -거의 항상 cavitary pulmonary Tbc가 악화된 합병증이다. larynx, pharynx, epiglottis를 involve. (4) Genitourinary Tbc(15%) - primary site로 부터의 hematogenous spread - Urinalysis에서 90%이상에서 이상소견을 보임. pyuria & hematuria - culture-negative pyuria in acidic urine일 때 의심 - IVP에서 calcification & ureteral stricture은 Tbc 의심소견 - 확진을 위해서는 urine culture가 필요하다, 3 morning urine culture에서 90%(+) - severe ureteral strictures가 심할 때 hydronephrosis & renal damage를 야기할 수도 있다. - genitourinary Tbc는 chemotherapy에 잘 반응한다. (5) skeletal Tbc(10%) - hematogenous foci reactivation or adjacent paravertebral LN로부터의 spread. - weight-bearing joint(spine>hip>knee)가 가장 흔히 침범되며 - spinal Tbc(Pott's disease or Tbc spondylitits)의 경우 2개 이상의 vertebral body가 침범된다. - most common site는 children에서는 upper thoracic spine, adult에서는 lower thoracic & upper lumbar (6) Tbc meningitis & tuberculoma CSF에서 WBC가 증가 (lymphocyte predominat) - early stage엔 neutrophil predominant protein이 증가(1-8 g/d = 100-800 mg/dL) ,a low glucose concentration AFB stain(+) 20% , AFB culture(+) 80% CT & MRI : hydrocephalus & abnormal enhancement of basal cisterns or ependyma neurologic sequalae(25%) - 주로 진단이 지연된 경우에 발생. adjunctive glucocorticoid : CSF abnormality를 빨리 회복시키고 CSF pressure를 낮춘다. 생존률을 향상시키고 neurologic sequalae를 감소시킨다. tuberculoma는 드물다. (7) Gastrointestinal Tbc - 몇가지 pathogenic mechanism.  i) sputum swallowing with direct seeding ii) hematogenous spread iii) ingestion of milk from cows affected by bovine tuberculosis(rarely today) - most common site는 terminal ileum & cecum - Tbc peritonitis : ruptured LN & intraabdominal organ으로부터의 tubercle bacilli의 direct spread 혹은 hematogenous seeding으로 생김. - 증상은 nonspecific abdominal pain, fever & ascites - paracentesis : exudative fluid, high protein contents, leukocytosis(lymphocyte) - 진단을 위해 peritoneal biopsy가 필요함. 8) Pericardial Tbc(Tbc pericarditis) - case-fatality : 40% - pericardial effusion : exudate, leukocyte↑(mononuclear cell), hemorrhagic effusion culture(30%) - 급성기엔 glucocorticoid가 도움이 되기도 한다. : effusion감소, hemodynamic recovery촉진 => mortality감소 그러나 chronic constrictive pericarditis로의 진행에는 영향을 미치지 않는다. 9) Miliary or disseminated Tbc - hepatomegaly, splenomegaly, lymphadenopathy(+) - eye - choroidal tubercles(30%) = pathognomonic - sputum smear : 80%에서 negative - PPD : 반수에서 음성 - bacteriologic confirmation을 위해 BAL or transbronchial biopsy필요. 10) less common extrapulmonary forms chorioretinitis, uveitis, panophthalmitis, painful hypersensitivity-related phlyctenular conjunctivitis Tbc otitis - rare cutaneous manifestation : direct inoculation에 의한 primary infection 11) HIV-associated Tbc - 3-15% annual risk - 진단이 어렵다. 왜냐하면 sputum-smear negativity↑(40%) atypical radiographic findings classic granuloma(-) PPD skin test(-) - short-course chemotherapy에 대한 치료반응은 HIV-seronegative pt와 유사하다. - highly active antiretroviral tx(HAART) regimen을 동시에 투여할 때 sx & sign, lab or radiographic manifestation이 악화되는 현상(paradoxical reaction)이 생기기도 하는데 이는 효과적인 화학요법으로 균이 죽으면서 항원을 분비하여 이에 대한 면역반응으로 생기는 것으로 생각된다. - 최근 antiretroviral tx를 시작한 환자는 면역기능이 향상되기 때문에 paradoxical reaction이 생긴다. - paradoxical reaction management에서 최우선은 치료실패나 다른 감염발생이 아니라는 것을 확신하는 것이다. - mild한 경우 sx-based tx하고 심한 경우 antiretroviral tx중단이 필요할수도 있다. - glucocorticoid같은 immunomodulator를 사용할수도 있다. 9. Diagnosis 진단의 열쇠는 강하게 의심(high index of suspicion)하는 것이다. 고위험군, 예를 들면 homeless alcoholics가 전형적 증상을 보이고 CXR상 upper lobe infiltrate with cavity formation을 보이는 경우엔 진단이 쉬우나 노인이나 가정간호를 받는 환자 혹은 십대에서 국소적 침윤을 보이는 경우엔 쉽게 놓칠수 있다. 면역이 억제되지 않은 환자에서는 CXR가 전형적 모양을 보이지만 HIV infection과 같이 immunosuppresed pt에선 "atypical" finding을 보일수 있다. 예로 lower zone infiltrates without cavity formation 1) AFB microscopy 폐결핵을 의심할때는 이른 아침 객담을 3개 받아 AFB smear & culture를 시행토록 한다. 조직을 얻었을 때 culture할 부분을 formaldehyde에 담그면 안된다. urine & gastric lavage에서 AFB microscopy는 false (+) result가 많으므로 상업적 이용은 제한적이다. 2) Mycobacterial culture M. tuberculosis를 포함한 대부분의 mycobacteria는 천천히 성장하므로 성장을 detect하는 데 4-8주가 필요하다. 최근 새로운 방법들이 개발되어 균 동정기간을 2-3주로 줄일수 있게 되었다. * 새로운 방법들 i) liquid media with radiometric growth detection(예, BACTEC-460) ii) nucleic acid probe에 의한 균 동정 iii) high-pressure liquid chromatography of mycolic acid 이와 같은 새로운 방법들의 기존의 생화학 검사에 의한 균동정 및 solic media에서 균동정 하던 전통적 방법을 대신하고 있다. 3) Nucleic acid amplification 진단하는데 몇시간이면 될 정도로 빨리 할수 있게 되었으나 low sensitivity(culture보다) & high cost 때문에 이용은 제한적이다. AFB-negative pul. & extrapul. Tbc에 이용할수 있다. 4) Radiographic procedure respiratory symtom들을 가지고 있는 환자에서 chest radio graphic findings는 폐결핵의 initial suspicion.  5) PPD skin testing M. tuberculosis infection screening을 위해 가장 널리 사용되고 있다. active Tbc진단에는 사용이 제한적이다.(low sensitivity & specificity 때문) ① false negative reaction이 흔하다. : immunosuppressed patient, overwhelming Tbc patient ② positive reaction M. tuberculosis infection with no active disease Nontuberculous mycobacteria BCG vaccination 6) Drug susceptibility testing liquid medium에선 3주만에 결과가 나온다. solid media를 이용한 indirect test는 8주 이상 걸린다. PCR를 이용하여 drug resistance를 알수 있는데 rpo B gene에 대한 PCR로 rifampin에 대한 drug resistance를 알수 있다. 10. Treatment 1) Drug Fig 169-1 First-line agents - Isiniazid, rifampin, pyrazinamide, ethabutol, streptomycin. - HERZ : PO후 2-4시간째 peak level에 도달한후 24시간내 완전히 제거된다. - 2nd-line drug은 efficacy가 낮고, intolerability & toxicity가 높으므로 first-line drug에 resistant할때만 사용토록 한다. - 최근 quinolone이 가장 널리 사용되는 2차약제이다. (ofloxacin- most widely used, levofloxacin, sparfloxacin - most active) 2) Regimens initial(or bactericidal) phase & continuation(or sterilizing phase) 2개월의 initial phase(HRZ) + 4개월의 continuation phase(HR) * Pyridoxine(10-25 mg/d) - Vit deficiency risk가 높은 환자에게 투여 : alcoholics, malnourished person, pregnant & lactating women, CRF, DM, HIV infection or AIDS 3) Response monitoring ① culture negative될때까지 매달 객담검사하도록 한다. 6개월 단기요법을 시행하는 환자의 80%이상은 첫 2개월까지 객담 배양이 음성화되며 3개월까지는 거의 모든 환자가 배양음성이 되어야 한다. 3개월 이후에도 culture positive일때는 treatment failure or drug resistance를 의심해야 한다. ② AFB smear는 2, 5, 6개월째 시행하는데 5개월 이후에도 양성이면 치료실패를 의미한다. serial CXR는 추천되지 않는다: bacteriologic response뒤에 따르며 not highly sensitive. 치료종료후 F/U목적으로 객담검사 혹은 CXR어느것도 추천되지 않으나 CXR는 치료종료 후 증상이 있는 환자에서 비교목적으로 시행할수 있다. ③ 치료중 drug toxicity를 잘 관찰해야 하는데 가장 흔한 것이 hepatitis이다. : routine biochemical monitoring이 추천되진 않지만 모든 환자에서 baseline LFT를 시행 하도록 한다. older pt, hepatic ds Hx(+), daily alcohol user는 특히 주의깊게 관찰하도록 한다(예, 매달 LFT시행) 치료환자의 20%까지 무증상의 경미한 AST상승(<3배)이 있는데 이때는 치료를 지속하며 일부 symptomatic hepatitis(5-6배)환자는 약제를 중단하고 LFT가 정상화된후 rechallenge. ④ Hyperuricemia + arthraligia(Pyrazinamide) - Aspirin but gouty arthritis는 약제를 중단 ⑤ autoimmune thrombocytopenia(rifampin) -중단, 재사용금지 ⑥ optic neuritis(ethambutol), 8th CN damage(SM) - 중단, 재사용금지. 4) Treatment failure & relapse 치료실패의 정의 : sputum culture가 3개월후에도 양성이거나 sputum AFB smear가 5개월후에도 양성일 때. 1st & 2nd-line agent에 대한 감수성 검사를 의뢰하여 수주내에 결과가 나오면 결과가 나올 때까지 regimen change를 연기할수 있으나 환자 임상상태가 악화된다면 조기에 약제를 교체해야 한다. * 약제교체시 cardinal rule : 한 개 이상의 약제를 추가한다. 즉, 이전에 사용하지 않았던 약제를 2 or 3개 이상 추가한다. 감수성 결과가 나올때까지 INH, rifampin은 새로운 약제와 계속 사용할수 있다. 성공적 치료후 재발했을때의 재치료 : 약제저항이 발생했을 가능성이 낮다. - 감수성 검사를 시행하고 처음 5가지 1차약제로 치료를 시작한다. 5) Adjunctive glucocorticoid therapy 20-60 mg × 6주 meningitis : Dexamethasone(～ 12mg/d) × 4-6주-> tapering pericarditis 6) Drug-resistant Tbc ① HR resistance : ZE + S 12-18개월 혹은 sputum culture negative후 최소 9개월 더. 많은 저자들이 quinolone을 추가한다. ② 1차약제에 모두 resistant한 경우(24개월) 4가지 2차약제(ethionamide, cycloserine, quinolone, PAS) + 1가지 injectable agent 7) Special clinical situations ① bone/joint Tbc, Tbc meningitis or miliary Tbc children : 최소 12개월 이상 치료 ② mild to moderate renal failure : HRZ 통상 용량 사용 severe renal failure : 투석때를 제외하고는 HZ 감량 ③ severe hepatic disease : ethambutol, SM을 사용. 필요하다면 HR을 조심해서 사용할수 있다. 그러나 liver failure의 경우에 pyrazinamide는 금기. ④ HIV infection or AIDS : 6개월 표준치료에 잘 반응한다. Rifampin이 hepatic microsomal enzyme을 유도하여 HIV protease inhibitor의 반감기를 감소시키므로 이 약을 투여받는 AIDS환자는 rifampin투여가 금기. 대신 rifabutin(150mg/d or 300 mg 주2회)사용 with indinavir or nelfinavir. ⑤ pregnancy : 9개월 수유시 치료를 지속한다. 대부분의 약제는 모유속에 미량이 존재하여 농도가 너무 낮아 아이에게 치료적 및 예방적 이득이 없다. 11. 예방 - 적절한 치료가 가장 중요 그외에 BCG vaccination & preventive chemotherapy 1) BCG vaccination - M. bovis에서 분리하여 1921년부터 사람에게 투여되었는데 현재 전 세계적으로 많은 BCG vaccine이 사용되고 있다. - efficacy : 80-0%로 다양하게 보고 - 안전하고 심한 합병증은 드물다. 접종후 2-3주 후에 local tissue response가 나타나 scar가 형성되고, 3개월내 healing 된다. 가장 흔한 부작용은 접종부위 ulceration & regional lymphadenitis(1-10%) - BCG접종후엔 PPD reactivity가 생기며 시간이 지나면서 약해진다. 그러나 접종후 PPD skin-test reaction size로 앞으로의 예방정도를 예측할 수는 없다. - 유행국가에서는 출생시 전부 접종하는 것이 권장되지만 미국과 같이 low risk국가에서는 일반적 사용이 추천되지는 않는다. 현재 전파 및 감염위험이 높은 지역에 거주하는 PPD-negative infant & children, MDR strain에 의한 감염위험이 높은 곳에 종사하는 보건의료종사자가 추천된다. WHO에선 유행지역의 asymptomatic HIV-infected children은 BCG를 접종할 것을 추천 하지만 CDC에선 HIV-infected adult & children은 BCG를 접종하지 말 것을 권하고 있다. 2) Treatment of Latent infection 대상자- high risk group에서 PPD skin test를 기준으로 결정(Tab 169-3) * PPD skin test(Mantoux method) 5 tuberculin units of polysorbate stabilized PPD -> forearm에 intradermal injection한후 48-72시간후에 판독 induration의 transverse diameter측정(mm) 일부환자에서 시간이 갈수록 약해지지만 1주 이상 지난후 2nd skin test하면 recall된다 (two-step test). PPD-negative일때도 치료대상이 될 수 있다. 감염환자와 친밀한 접촉을 한 infant & children은 2-3개월후 skin test반복하여 여전히 음성이면 치료를 중단한다. 감염환자에 노출된 HIV-infected patient는 PPD test결과에 관계없이 치료를 받아야 한다. * isoniazid 5mg/kg(300mg/d) × 9 mo or 15mg/kg(900 mg 주 2회) alternative : rifampin + pyrazinamide 2 mo + rifampin 4mo CIx : active liver disease alcohol daily abuse, liver ds Hx(+)는 매달 LFT 하면서 주의깊게 치료.