Re: postive charge '스퍼미딘' DNA, RAN, protein 안정화 -- 건강, 질병에 영향!! 2023

[문형철]

우리 몸의 모든 생체기능은 단백질의 역할이다. 

유전정보를 담고 있는 DNA

유전정보 발현에 관여하는 RNA

단백질, DNA, RAN는 인산기를 가지고 있어서

음전하를 띈다. 

양전하를 띠는 '스페르미딘, 키토산, 히스톤 단백질, 마그네슘, 아연, 칼슘은 

DNA, RNA, Protein과 결합하여 안정화된다. 

https://www.youtube.com/watch?v=QGGx1URd5lw&list=PLxCiVzKzOZcDezgOX67VBJ4Jg6LNxJp3O&index=3

https://www.mdpi.com/2227-9059/11/10/2827

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• Published: 04 December 2023

Polyamines: their significance for maintaining health and contributing to diseases

• Mengjuan Xuan, 
• Xinyu Gu, 
• Juan Li, 
• Di Huang, 
• Chen Xue & 
• Yuting He 

Cell Communication and Signaling volume 21, Article number: 348 (2023) Cite this article

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Abstract

Polyamines are essential for the growth and proliferation of mammalian cells and are intimately involved in biological mechanisms such as DNA replication, RNA transcription, protein synthesis, and post-translational modification. These mechanisms regulate cellular proliferation, differentiation, programmed cell death, and the formation of tumors. Several studies have confirmed the positive effect of polyamines on the maintenance of health, while others have demonstrated that their activity may promote the occurrence and progression of diseases. This review examines a variety of topics, such as polyamine source and metabolism, including metabolism, transport, and the potential impact of polyamines on health and disease. In addition, a brief summary of the effects of oncogenes and signaling pathways on tumor polyamine metabolism is provided.

폴리아민은 

포유류 세포의 성장과 증식에 필수적이며, 

DNA 복제, RNA 전사, 단백질 합성, 후전사 변형 등 생물학적 메커니즘에 밀접하게 관여합니다. 

cf)

DNA와 RNA는 음전하를 띠고, 스페르미딘은 양전하.

DNA와 RNA의 음전하는 인산기 때문이고, 스페르미딘의 양전하는 아미노기 때문

전기 음성도와 전하는 밀접한 관련이 있지만, 같은 개념은 아니에요. 

전기 음성도는 원자가 공유 결합에서 전자를 끌어당기는 힘을 나타내고, 

전하는 원자나 분자가 실제로 띠고 있는 전하의 양을 의미합니다. 

전기 음성도 차이가 큰 원자들 사이의 결합에서는 전하 분리가 일어나 전하를 띠게 될 수 있지만, 항상 그런 것은 아니랍니다

이러한 메커니즘은 

세포 증식, 분화, 프로그램된 세포 사멸, 종양 형성을 조절합니다. 

여러 연구에서 폴리아민이 

건강 유지에 긍정적인 영향을 미친다는 것이 확인되었으며, 

다른 연구에서는 그 활동이 질병의 발생과 진행을 촉진할 수 있음을 보여주었습니다. 

이 리뷰는 

폴리아민의 원천과 대사(대사, 운반 등)를 포함해 

폴리아민이 건강과 질병에 미치는 잠재적 영향에 대한 다양한 주제를 검토합니다. 

또한 종양 폴리아민 대사 과정에 대한 

종양 유전자와 신호 전달 경로의 영향을 간략히 요약합니다.

https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-023-01373-0

Introduction

Polyamines, which are small polycationic compounds with a positive charge, are found in all types of living cells, including those of mammals, plants, and prokaryotes [1]. It is well known that there are three primary types of polyamines present in mammalian cells: putrescine (Put), spermidine (Spd), and spermine (Spm). The discovery of polyamines, specifically spermidine and spermine, dates back to 1678 when Antonie van Leeuwenhoek made the initial observation [2]. Throughout the twentieth century, their structure was characterized and their biosynthetic pathway was determined as a result of ongoing research [3]. Although all eukaryotic cells are capable of synthesizing the three major polyamines, polyamines can also be obtained through diet and other alternative sources [4], including intestinal bacteria. In addition, polyamines are essential for the growth and proliferation of mammalian cells and are intricately linked to biological processes, such as replication, transcription, translation, and post-translational modification, which modulate cellular proliferation, differentiation, apoptosis, and tumorigenesis [4, 5]. Briefly, polyamines within mammalian cells are irreplaceable, as the depletion of polyamines will completely halt cell growth and proliferation.

소개

폴리아민은

양전하를 띠는 작은 양이온성 화합물로,

포유류, 식물, 원핵생물 등 모든 유형의 살아있는 세포에서 발견됩니다 [1].

포유류 세포에는

세 가지 주요 유형의 폴리아민이 존재한다는 것이 잘 알려져 있습니다:

푸트레신(Put), 스페르미딘(Spd), 스페르민(Spm).

폴리아민의 발견,

특히 스퍼미딘과 스퍼민은 1678년 안토니 반 레벤후크가 최초의 관찰을 통해 이루어졌습니다 [2].

20세기 동안 지속적인 연구를 통해

그들의 구조가 특성화되었고 생합성 경로가 규명되었습니다 [3].

모든 진핵세포는

세 가지 주요 폴리아민을 합성할 수 있지만,

폴리아민은 식이 및 기타 대체 원천[4]을 통해 섭취될 수도 있습니다.

이는 장내 세균을 포함합니다.

또한 폴리아민은 포유류 세포의 성장과 증식에 필수적이며,

복제, 전사, 번역, 번역 후 변형과 같은 생물학적 과정과 밀접하게 연관되어

세포 증식, 분화, 아포토시스, 종양 형성을 조절합니다 [4, 5].

간단히 말해,

포유류 세포 내의 폴리아민은 대체할 수 없는 역할을 하며,

폴리아민이 고갈되면 세포 성장과 증식이 완전히 중단됩니다.

Numerous empirical studies support the claim that spermidine, the most abundant polyamine in mammals, acts as an elixir of life [6, 7]. Previous studies have demonstrated that polyamine concentrations tend to decrease with age, demonstrating a negative correlation with advancing age [8, 9]. One study, for instance, elucidated the relationship between polyamine levels and age, revealing that individuals aged 31–56 years and over 90 years have significantly lower total polyamine concentrations than those aged 60–80 years and older. Surprisingly, however, the concentrations of spermidine and spermine in the aforementioned two age groups are greater than in those aged 60 to 80 years, and individuals aged over 90 years have the highest relative proportion of spermine among these three age groups [10]. In this experiment, the relationship between polyamine concentration and age differed from the above statement. There were two primary factors that contributed to the observed results, namely, a small sample size of only 78 individuals, and the discrepant levels of polyamines in plasma as compared with those found in tissue [11]. Additionally, the administration of Spm has been demonstrated to markedly increase the lifespan of several model organisms (such as yeast, fruit flies, worms, and etc.), which suggests that spermidine may be a promising agent for enhancing health and longevity [8, 12].

수많은 실증 연구는

포유류에서 가장 풍부한 폴리아민인

스페르미딘이 생명 연장의 약으로 작용한다는 주장을 뒷받침합니다 [6, 7].

이전 연구들은

폴리아민 농도가 연령과 함께 감소하며,

연령 증가와 음의 상관관계를 보임을 보여주었습니다 [8, 9].

예를 들어,

한 연구는 폴리아민 수준과 연령 간의 관계를 밝히며,

31–56세와 90세 이상 연령층의 총 폴리아민 농도가

60–80세 이상 연령층보다 유의미하게 낮다는 것을 보여주었습니다.

그러나 놀랍게도,

앞서 언급된 두 연령 그룹의 스퍼미딘과 스퍼민 농도는 60~80세 그룹보다 높았으며,

90세 이상 그룹은 세 연령 그룹 중 스퍼민의 상대적 비율이 가장 높았습니다 [10].

이 실험에서 폴리아민 농도와 연령 간의 관계는 위의 주장과 달랐습니다.

관찰된 결과에 기여한 두 가지 주요 요인은 다음과 같습니다.

첫째, 표본 크기가 78명이라는 작은 규모이며,

둘째, 혈장 내 폴리아민 농도가 조직에서 발견된 수준과 차이가 났습니다 [11].

또한 스퍼민(Spm)의 투여는

여러 모델 생물체(예: 효모, 과일 파리, 벌레 등)의 수명을 현저히 연장시키는 것으로 입증되었으며,

이는 스퍼민이 건강과 수명을 향상시키는 유망한 물질일 수 있음을 시사합니다 [8, 12].

It has been experimentally demonstrated that polyamines exert a crucial function in ensuring the survival of cells and promoting their growth [13, 14]. Consequently, the regulation of polyamine concentration and activity is of the utmost importance and is achieved via a complex network of pathways. The regulation of intracellular polyamine levels and activities is governed by pathways involved in polyamine synthesis, degradation, and transport, which have been extensively studied in bacteria, yeast, and higher organisms [15]. Consequently, fluctuations in polyamine concentrations and disruptions in polyamine metabolism will inevitably have negative effects on overall health, possibly even initiating the occurrence and progression of diseases, such as acute kidney injury, Alzheimer's disease, diabetes, etc. [16,17,18]. Furthermore, it is essential to acknowledge that numerous studies have elucidated notable alterations in the quantities and functions of polyamines in cancer [19, 20].

The primary objective of the present review is to examine the source and metabolic mechanism of polyamines in humans, investigate the functions and mechanisms of polyamines in both non-neoplastic and neoplastic diseases, and ultimately provide potential insights for the treatment of said ailments.

실험적으로 폴리아민이

세포 생존을 보장하고 성장 촉진에 필수적인 기능을 수행한다는 것이 입증되었습니다 [13, 14].

따라서

폴리아민 농도와 활성의 조절은 극히 중요하며,

이는 복잡한 경로 네트워크를 통해 이루어집니다.

세포 내 폴리아민 수준과 활성의 조절은

폴리아민 합성, 분해, 운반에 관여하는 경로에 의해 조절되며,

이는 세균, 효모, 고등 생물에서 광범위하게 연구되었습니다 [15].

폴리아민 유전자 ODC1, ODC2, AMD1, SRM, SMS

따라서

폴리아민 농도의 변동과 폴리아민 대사 장애는

전반적인 건강에 부정적인 영향을 미칠 뿐만 아니라

급성 신장 손상, 알츠하이머 병, 당뇨병 등 질병의 발생과 진행을 유발할 수 있습니다[16,17,18].

또한,

수많은 연구에서

암에서 폴리아민의 양과 기능에 대한 주목할 만한 변화가 밝혀졌다는 점을

인식하는 것이 필수적입니다[19, 20].

본 리뷰의 주요 목적은

인간에서의 폴리아민 원천 및 대사 메커니즘을 조사하고,

비종양성 및 종양성 질환에서의 폴리아민의 기능과 메커니즘을 탐구하며,

최종적으로 해당 질환의 치료에 대한 잠재적 통찰을 제공하는 것입니다.

The source and metabolism of polyamine

Polyamine biosynthesis

The biosynthesis pathway of mammalian polyamine is depicted in Fig. 1 as a series of enzymatic reactions that lead to the production of these important intracellular components. Numerous microorganisms and higher plants have the ability to synthesize putrescine from agmatine via decarboxylation of arginine (ADC) [21, 22]. Despite the presence of evidence for ADC in mammals, Coleman et al. observed that ADC within mitochondrial extracts lack catalytic activity [23]. However, Wang et al. has indicated that the deficiency of ornithine decarboxylase (ODC) in ovine conceptus trophectoderm would ultimately result in an elevation of the activity of ADC [24]. Accordingly, the prevailing pathway for the de novo biosynthesis of putrescine in these species is via the enzyme ODC [25]. ODC is a pyridoxal phosphate-dependent enzyme and is frequently thought to be the rate-limiting factor in modulating the concentration of Put [26]. Ornithine, which is obtainable from the plasma and can also be generated intracellularly through arginase (Arg 1) activity, serves as the substrate for the synthesis of Put. Thus, it is possible that arginase, which is more widely distributed than other urea cycle enzymes, is present in extrahepatic tissues in order to ensure the availability of ornithine for polyamine synthesis. Arginase can, therefore, be regarded as the first step in the polyamine biosynthetic pathway [27].

폴리아민의 원천 및 대사

폴리아민 생합성

포유류의 폴리아민 생합성 경로는

그림 1에 표시된 것처럼 아르기닌의 탈카복실화(ADC)를 통해

아그마틴에서 푸트레신으로 이어지는 일련의 효소 반응으로 구성됩니다.

수많은 미생물과 고등 식물은

아르기닌의 탈카복실화를 통해 아그마틴에서 푸트레신을 합성할 수 있습니다 [21, 22].

Numerous microorganisms and higher plants have the ability to synthesize

putrescine from agmatine via decarboxylation of arginine (ADC).

포유류에서 ADC의 존재 증거가 있음에도 불구하고,

Coleman 등[23]은 미토콘드리아 추출물 내 ADC가 촉매 활성을 나타내지 않는다는 것을 관찰했습니다.

그러나 Wang 등[24]은

양 태반의 트로포에크테르데르에서 오르니틴 탈카복실화효소(ODC) 결핍이

결국 ADC 활성 증가로 이어진다는 것을 보여주었습니다.

따라서

이 종에서 푸트레신의 신규 생합성 경로는

ODC 효소를 통해 이루어지는 것으로 알려져 있습니다 [25].

ornithine decarboxylase

Accordingly, the prevailing pathway for the de novo biosynthesis of putrescine

in these species is via the enzyme ODC.

ODC는 피리독살 인산에 의존하는 효소로,

푸트레신 농도를 조절하는 속도 제한 인자로 자주 언급됩니다 [26].

오르니틴은 혈장에서 얻을 수 있으며,

아르기나제(Arg 1) 활성을 통해 세포 내에서도 생성될 수 있으며,

푸트레신 합성의 기질로 작용합니다.

따라서,

다른 요산 회로 효소보다 더 널리 분포된 아르기나제가

간 외 조직에 존재하여 폴리아민 합성을 위해 오르니틴의 공급을 보장하기 위해 존재할 수 있습니다.

따라서

아르기나제는 폴리아민 생합성 경로의 첫 번째 단계로 간주될 수 있습니다 [27].

Fig. 1

The source and metabolism of polyamine. a The presence of polyamines is ubiquitous in virtually all food sources. The main polyamines in breast milk are spermidine and spermidine, and the content and distribution of polyamines in plant-derived and animal-derived foods differ based on their respective categorizations. b The intestinal microbiota has the capability to produce polyamines. c The biosynthesis of polyamines commences with the conversion of L-ornithine into putrescine via the action of ornithine decarboxylase (ODC). Subsequently, the addition of an aminopropyl group, which is contributed by dcAdoMet, results in the formation of spermidine and spermine. In the process of polyamine catabolism, the enzyme SSAT are responsible for the acetylation of spermine and spermidine, resulting in the production of N1-acetylspermine and N1-acetylspermidine. SMOX can oxidize spermine directly to spermidine These metabolites are either secreted from cells or undergo reconversion back into spermidine and putrescine via the enzyme PAOX. Created with BioRender.com

폴리아민의 원천과 대사.

a 폴리아민은 거의 모든 식품 원천에 널리 존재합니다. 모유에 존재하는 주요 폴리아민은 스페르미딘과 스페르민이며, 식물성 및 동물성 식품에 함유된 폴리아민의 함량과 분포는 각각의 분류에 따라 다릅니다.

b 장내 미생물은 폴리아민을 생성할 수 있습니다.

c 폴리아민의 생합성은 오르니틴 디카르복실라제(ODC)의 작용으로 L-오르니틴이 푸트레신으로 전환되는 과정으로 시작됩니다. 이후 dcAdoMet에 의해 기여되는 아미노프로필 그룹이 추가되어 스페르미딘과 스페르민이 형성됩니다. 폴리아민 분해 과정에서 SSAT 효소는 스페르민과 스페르미딘의 아세틸화를 촉진하여 N1-아세틸스페르민과 N1-아세틸스페르미딘을 생성합니다. SMOX는 스퍼민을 직접 스퍼미딘으로 산화시킬 수 있습니다. 이러한 대사산물은 세포에서 분비되거나 PAOX 효소를 통해 스퍼미딘과 푸트레신으로 재전환됩니다. BioRender.com에서 생성되었습니다.

Full size image

A group of aminopropyl-transferases, specifically spermidine synthase (SRM) and spermine synthase (SMS), catalyzes the conversion of putrescine to spermidine and spermine during the synthesis of higher polyamines [28]. The aforementioned aminopropyl group originates from methionine and undergoes a two-step process consisting of conversion to S-adenosylmethionine and decarboxylation [27]. Subsequently, the decarboxylated S-adenosylmethionine (dcAdoMet) serves as an aminopropyl donor in a manner comparable to the use of S-adenosylmethionine as a methyl donor. Despite a close similarity in their responses, human SRM and SMS are discrete enzymes and exhibit stringent selectivity for their respective substrates [29]. Human SRM, a dimer comprised of two identical subunits, encompasses an active site within its C-terminal domain that shares a structural similarity with that of SMS [30]. Although the configurations of their active sites are comparable, they differ primarily in the constricted spatial allowance for the amine substrate within the framework of SRM, which guarantees putrescine is the only substrate for SRM [5].

During the synthesis of spermidine and spermine, the aminopropyl donor dcAdoMet produces the secondary metabolite 5'-methylthioadenosine (5'-MTA) [19]. In the methionine salvage pathway, MTA is initially phosphorylated by 5′-methylthioadenosine-phosphorylase (MTAP), after which it is converted into adenine (one of the primary components of ATP) and 5-methylthioribose-1-phosphate. Methionine metabolism involves the conversion of 5-methylthioribose-1-phosphate into a metabolite that can serve as a substrate for AdoMet synthesis through a cascade of enzymatic reactions. This is facilitated by methionine adenosyl-transferase 2 (MAT2), which catalyzes the final step of AdoMet synthesis by facilitating the ATP-dependent transfer of an adenosyl group to methionine. MTAP deficiency results in the inability of endogenous MTA to salvage methionine or adenine, resulting in impaired polyamine biosynthesis and the accumulation of dcAdoMet and 5'-MTA [31].

아미노프로필 전이효소 그룹 중 특히

스퍼미딘 합성효소(SRM)와 스퍼민 합성효소(SMS)는

고차 폴리아민 합성 과정에서 푸트레신(putrescine)을

스퍼미딘과 스퍼민으로 전환하는 반응을 촉매합니다 [28].

앞서 언급된 아미노프로필 그룹은

메티오닌에서 유래하며,

S-아데노실메티오닌으로의 전환과 탈카복실화라는 두 단계 과정을 거칩니다 [27].

이후 탈카복실화된 S-아데노실메티오닌(dcAdoMet)은

S-아데노실메티오닌이 메틸 기증체로 사용되는 방식과 유사하게

아미노프로필 기증체로 작용합니다.

반응 패턴이 유사함에도 불구하고,

인간 SRM과 SMS는 서로 다른 효소로, 각각의 기질에 대해 엄격한 선택성을 보입니다 [29].

인간 SRM은

두 개의 동일한 서브유닛으로 구성된 이량체로,

C-말단 도메인 내에 SMS와 구조적 유사성을 공유하는 활성 부위를 포함합니다 [30].

활성 부위의 구조는 유사하지만,

SRM의 구조적 틀 내에서 아민 기질에 대한 공간적 제약이 더 엄격하여

SRM의 유일한 기질이 푸트레신임을 보장합니다 [5].

스페르미딘과 스페르민 합성 과정에서 아미노프로필 기증체 dcAdoMet는

2차 대사산물 5'-메틸티오아데노신 (5'-MTA)을 생성합니다 [19].

메티오닌 회수 경로에서 MTA는

5′-메틸티오아데노신-포스포릴라제(MTAP)에 의해 인산화되며,

이후 아데닌(ATP의 주요 구성 요소 중 하나)과 5-메틸티오리보스-1-인산으로 전환됩니다.

메티오닌 대사 과정은

5-메틸티오리보스-1-인산이 아도메트 합성의 기질로 작용할 수 있는 대사물로 전환되는

일련의 효소 반응을 통해 진행됩니다.

이 과정은

메티오닌 아데노실-트랜스퍼레이즈 2(MAT2)에 의해 촉진되며,

MAT2는 ATP 의존적으로 아데노실 그룹을 메티오닌으로 전달하여

아도메트 합성의 최종 단계를 촉매합니다.

MTAP 결핍은

내인성 MTA가 메티오닌이나 아데닌을 회수하지 못하게 하여

폴리아민 생합성 장애와 dcAdoMet 및 5'-MTA의 축적을 초래합니다 [31].

Polyamine catabolism

It is generally accepted that the biochemical reactions catalyzed by spermidine synthase and spermine synthase are effectively irreversible. However, it has been established for many years that the transformation of spermine into spermidine and spermidine into putrescine can occur in vivo [28, 32, 33]. Spermine oxidase (SMOX) catalyzes the conversion of spermine to spermidine, 3-aminopropanaldehyde, and H2O2, with negligible effect on spermidine [33]. On the other hand, the enzyme acetylpolyamine oxidase (PAOX) catalyzes the transformation of N1-acetylspermidine into putrescine and N-acetyl-3-aminopropanaldehyde [34,35,36,37]. PAOX is also highly efficient at converting N1-acetylspermine to spermidine. The substrates required for PAOX-mediated reactions are produced through the catalytic activity of spermidine/spermine-N1-acetyltransferase (SSAT) [38]. The enzyme SSAT, encoded by the gene SAT1, typically exists at minimal concentrations but can be easily stimulated by increased levels of free polyamines [38]. SSAT facilitates the formation of N1-acetylspermine and N1-acetylspermidine, which may be extruded from the cellular environment or converted into 3-acetylaminopropanal, H2O2, and either Spd or Put, through the action of PAOX. The products generated via the reactions SMOX and PAOX, as well as acrolein, a toxic byproduct of spontaneous deamination of 3-aminopropanal [39] and Spm oxidation produced following cellular injury by copper-dependent oxidases present extracellularly [40], have been associated with renal insufficiency [41], ischemia–reperfusion [42] and injury cerebral infarction [43].

폴리아민 분해

스페르미딘 합성효소와 스페르민 합성효소에 의해 촉매되는 생화학적 반응은

일반적으로 효과적으로 가역적이지 않다고 인정됩니다.

그러나

수십 년 동안 스퍼민이 스퍼미딘으로,

스퍼미딘이 푸트레신으로 변환될 수 있다는 것이 입증되었습니다 [28, 32, 33].

스퍼민 산화효소(SMOX)는

스퍼민을 스퍼미딘, 3-아미노프로판알데히드, 및 H₂O₂로 전환하며,

스퍼미딘에는 거의 영향을 미치지 않습니다 [33].

반면,

아세틸폴리아민 산화효소(PAOX)는

N1-아세틸스페르미딘을 푸트레신과 N-아세틸-3-아미노프로파날데히드로 전환합니다 [34,35,36,37].

PAOX는

N1-아세틸스퍼민을 스퍼미딘으로 변환하는 데도 매우 효율적입니다.

PAOX 매개 반응에 필요한 기질은

스퍼미딘/스퍼민-N1-아세틸트랜스퍼라제(SSAT)의 촉매 활성을 통해 생성됩니다 [38].

SAT1 유전자에 의해 암호화되는 SSAT 효소는

일반적으로 최소 농도로 존재하지만,

유리 폴리아민의 농도가 증가하면 쉽게 자극될 수 있습니다 [38].

SSAT는

N1-아세틸스페르민과 N1-아세틸스페르미딘의 형성을 촉진하며,

이는 PAOX의 작용을 통해 세포 환경에서 배출되거나 3-아세틸아미노프로판알, H₂O₂,

또는 Spd 또는 Put로 전환될 수 있습니다.

SMOX 및 PAOX 반응을 통해 생성된 제품과 3-아미노프로파날의 자발적 탈아미노화 과정에서 발생하는 독성 부산물인 아크롤레인[39], 그리고 세포 손상 시 세포 외부에 존재하는 구리 의존성 산화효소에 의해 생성되는 Spm 산화산물[40]은 신장 기능 장애[41], 허혈-재관류[42], 뇌 손상 및 뇌경색[43]과 연관되어 있습니다.

Polyamine uptake

Aside from intracellular biosynthesis, the systemic availability of polyamines also depends on two other essential sources: extrinsic (oral) absorption via dietary intake and synthesis by intestinal microflora (Fig. 1) [44]. Surprisingly, it is believed that food consumption and endogenous production by intestinal microbiota are the primary sources of polyamines in healthy adult humans [45,46,47]. Following absorption by the gastrointestinal tract, polyamines are rapidly assimilated [48], resulting in a rapid elevation of portal vein concentrations and subsequent dispersion throughout the entire spectrum of organs and tissues [49]. Polyamines are ubiquitously present in all food types, such as shellfish with elevated polyamine concentrations per unit of caloric intake, albeit with substantial variation in their concentrations [50]. Given the abundance of polyamine sources, it appears that any effort to reduce the concentration of polyamines in order to promote health or alleviate disease must involve the elimination of all polyamine sources. Otherwise, the residual sources of polyamines could compensate for the maintenance of optimal polyamine levels [45].

폴리아민 흡수

세포 내 생합성 외에도 폴리아민의 체내 가용성은

두 가지 다른 필수적인 원천에 의존합니다:

외인성(경구) 흡수(식이 섭취를 통해)와 장 미생물에 의한 합성(그림 1) [44].

놀랍게도,

건강한 성인 인간에서 폴리아민의 주요 원천은

식이 섭취와 장 미생물에 의한 내인성 생산으로 추정됩니다 [45,46,47].

위장관 흡수 후 폴리아민은

빠르게 흡수됩니다 [48],

이는

문맥 정맥 농도의 급격한 상승과

이후 모든 장기 및 조직으로의 확산을 초래합니다 [49].

폴리아민은 모든 식품 유형에 널리 존재하며,

칼로리 섭취량당 폴리아민 농도가 높은 갑각류와 같은 식품에서도 발견되지만,

농도는 크게 다양합니다 [50].

폴리아민 원천의 풍부함을 고려할 때,

건강 증진이나 질병 완화를 위해 폴리아민 농도를 감소시키려는 노력은

모든 폴리아민 원천을 제거하는 것을 포함해야 합니다.

그렇지 않으면

잔여 폴리아민 원천이 최적의 폴리아민 수준 유지를 보상할 수 있습니다 [45].

Polyamine transport

Due to the protonation of the primary and secondary amino groups of polyamines at the physiological pH of the extracellular environment [51], polyamine is conceptually incapable of diffusing passively through cellular membranes. While there exists a certain degree of comprehension regarding the polyamine transport, further researches are required to substantiate the precise transport mechanism and the transportation carriers involved. There have been three postulated models regarding the transport of polyamine, which include glypican-mediated endocytosis, plasma transport and vesicular sequestration, and caveolin-mediated endocytosis [52]. The glypican-1 molecule possesses a side chain consisting of heparan sulfate that can bind with Spm and facilitate its transport into the cytoplasm [53]. It has been hypothesized that polyamine transport may also involve transporters on the plasma membrane, which are similar to those found in yeast and bacteria [54]. Solute carrier (SLC) transporters and ATP transporters (such as ATP13A2 and ATP13A3) serve as a mediator for the transport of polyamine in mammalian cells [52, 55,56,57]. For instance, SLC family 3 member 2 (SLC3A2) facilitates the export of acetylated polyamines through a reaction involving the exchange of polyamines with arginine [58]. In addition, the finding of a vesicular polyamine transporter (VPAT, also known as SLC18B1) in astrocytes [59] and mast cells [60] highlights the potential neuro- and immune-modulatory effects of this transport mechanism [60, 61]. Moreover, the activated K-RAS modulates polyamine transport in colon cancer cells by regulating the expression‎ of caveolin-1, which exerts a suppressive effect on caveolar endocytosis [62]. Therefore, the accurate delineation of the polyamine transport system will generate novel perspectives regarding the management and prognosis of certain diseases.

폴리아민 운반

생리적 pH 조건 하에서

폴리아민의 일차 및 이차 아미노 그룹이 프로톤화되기 때문에 [51],

폴리아민은 세포막을 통해 수동적으로 확산될 수 없습니다.

참고)

폴리아민은 생리적 조건에서 양전하를 띠는 특성 때문에 세포막을 자유롭게 통과하기 어려워요. 세포막은 지방 성분으로 이루어져 있어 전하를 띤 물질은 통과하기 어렵거든요. 마치 자석의 같은 극끼리 밀어내는 것과 비슷하다고 생각하시면 돼요. 그래서 폴리아민은 세포막에 있는 특별한 수송 단백질의 도움을 받아야 세포 안으로 들어갈 수 있답니다

폴리아민은 질소를 가진 유기 화합물로, 1차, 2차 아미노 그룹은 질소 원자에 수소 이온이 붙어 있는 형태를 말합니다. 이 그룹들은 수용액 상태에서 수소 이온과 결합하려는 성질이 강해서, 주변의 수소 이온을 끌어당겨 결합하는 경향이 있어요. 이를 '프로톤화'라고 부르며, 폴리아민이 양전하를 띠게 되는 원인이랍니다.

폴리아민 운반에 대한 일정한 이해가 존재하지만,

정확한 운반 메커니즘과 관련된 운반체를 규명하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

폴리아민 운반에 대한 세 가지 가설적 모델이 제안되었습니다.

이는 글리피칸 매개 내포작용, 혈장 운반 및 소포 격리, 그리고 카베올린 매개 내포작용입니다 [52].

글리피칸-1 분자는 헤파란 설페이트로 구성된 측쇄를 가지고 있으며,

이는 Spm과 결합하여 세포질로 운반을 촉진합니다 [53].

폴리아민 운반이 혈장막에 존재하는 운반체와 유사한 구조를 가진 운반체를 통해 이루어질 수 있다는 가설이 제기되었습니다 [54].

용질 운반체 (SLC) 운반체와 ATP 운반체 (예: ATP13A2 및 ATP13A3)는 포유류 세포에서 폴리아민 운반의 매개체로 작용합니다 [52, 55,56,57].

예를 들어, SLC 가족 3의 2번 멤버(SLC3A2)는 아세틸화 폴리아민을 아르기닌과의 교환 반응을 통해 세포 밖으로 배출하는 데 기여합니다 [58]. 또한, 아스트로사이트[59]와 마스트 세포[60]에서 발견된 소포체 폴리아민 운반체(VPAT, SLC18B1)는 이 운반 메커니즘의 신경 및 면역 조절 효과를 강조합니다[60, 61]. 또한 활성화된 K-RAS는 카베올린-1의 발현을 조절함으로써 대장암 세포에서의 폴리아민 수송을 조절하며, 이는 카베올라 내포체를 억제하는 효과를 발휘합니다 [62]. 따라서 폴리아민 수송 시스템의 정확한 규명은 특정 질환의 관리 및 예후에 대한 새로운 관점을 제시할 것입니다.

The effect and mechanism of polyamine on disease

Growing evidence suggests that polyamines exert a substantial effect on the pathogenesis and progression of numerous diseases. In this regard, it has also been established that polyamines have diagnostic value in certain conditions, including cardiovascular disease [63, 64] and metabolic syndromes [65, 66]. Furthermore, their prognostic potential in predicting disease outcomes has also been demonstrated. Tables 1 and 2 provide extensive data on the properties and potential biological functions of polyamines in both neoplastic and non-neoplastic diseases.

폴리아민의 질병에 대한 효과와 메커니즘

증가하는 증거는

폴리아민이 다양한 질병의 병인 및 진행에 상당한 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

이 점에서 폴리아민은

심혈관 질환 [63, 64] 및 대사 증후군 [65, 66]과 같은

특정 질환에서 진단적 가치를 갖는 것으로 확립되었습니다.

또한

질병 예후를 예측하는 데 대한 잠재력도 입증되었습니다.

표 1과 2는 종양성 및 비종양성 질환에서

폴리아민의 특성 및 잠재적 생물학적 기능에 대한 광범위한 데이터를 제공합니다.

Table 1 The regulation and function of polyamine in carcinogenesis

Neoplasm typeTarget geneRegulationExpression‎Associated proteinInhibitorConcentration/ActivityPolyamine levelFunctionRefs

OC	MYC	positive	High	ODC	DFMO	↓	↓	inducing apoptosis through regulation of AP-1 by DFMO	[67]
	/	/	/	ODC	DEMO + aza	↓	↓	Increasing anti-tumor M1 macrophages through DFMO and aza	[68]
	/	/	/	ODC	DFMO	↓	↓	enhancing the cytotoxicity of PARP inhibitors via DFMO	[69]
	/	/	/	ODC	SBP-101	↓	↓	suppressing OC via SBP-101	[70]
HCC	MAT1A	positive	Low	MATI/III	/	↓	↓	increasing HCC cell proliferation	[71,72,73]
	MAT2A	positive	High	MATII	/	↑	↑	activating MAT2A in turn	[74]
	/	/	/	GSK-3β	SSAT	↓	↓	suppressing tumor progression and metastasis	[75]
	/	/	/	HDAC4	Spd	↓	↑	enhancing autophagy flux	[76]
GC	SMO	positive	High	SMO	/	↑	↓	promotes H. pylori-induced carcinogenesis	[77]
	/	/	/	SMO	/	↑	↓	increasing gastric cancer risk by H. pylori-induced overexpression‎ of SMO	[78]
	CagA	positive	High	SMO	/	↑	↓	increasing malignant transformation through CagA	[79]
	AMD1	positive	High	AMD1	SAM486A	↓	↓	suppressing tumor growth by inhibiting AMD1	[80]
CRC	MAT2A	positive	High	MATII	/	↑	↑	activating MAT2A in turn	[74]
	MYC	positive	High	ODC	/	↑	↑	activating ODC through mutant APC	[81,82,83]
	APC	positive	High	ODC	DFMO	↓	↓	suppressing colorectal carcinogenesis by DFMO	[83]
	/	/	/	GSK-3β	SSAT	↓	↓	suppressing tumor progression and metastasis	[75]
	K-RAS	negative	High	Caveolin-1	/	↓	↑	boosting polyamine uptake via caveolin-1 phosphorylation	[84]
PDAC	/	/	/	EP300	Spd	↓	↑	inhibiting EP300 via Spd	[85,86,87]
	MTAP	negative	Low	ODC	/	↑	↑	increasing ODC through the loss of MTAP	[88, 89]
PCa	/	/	/	MTAP; SSAT	MTDIA + BENSpm	↓;↑	↓	Delaying or preventing PCa recurrence	[90]
	PTEN	negative	Low	AdoMetDC	/	↑	↑	promoting tumor growth	[91]
	MYC	positive	Low	ODC	PGC1-α	↓	↓	suppressing PCa	[92]
Neuroblastoma	MYCN	positive	High	ODC	DFMO	↓	↑	inhibiting MYCN-induced Neuroblastoma initiation and progression by DFMO	[93,94,95,96]
	MYCN	positive	High	SLC3A2	/	↑	↑	increasing polyamine synthesis by regulating SLC3A2	[97]
	MYC	positive	High	ODC	DFMO + AMXT-1501	↓	↓	emphasizing the necessity of polyamines in Neuroblastoma	[98]
	MYC	positive	Low	ODC	/	↓	↓	inhibiting polyamine metabolism by glucose deprivation	[99]

Table 2 The regulation and Function of polyamine in non-neoplastic diseases

Non-neoplastic DiseasesOrganismTissueAssociated protein/cytokineFunctionTreatmentConcentration/ActivityEffectRef(s)

Circulatory system	mice	vessel in gastric cancer	ODC	biosynthesis of polyamine	DFMO	↓	decreasing the vessel density	[100]
	mice	artery	ODC	biosynthesis of polyamine	extracellular spermidine	↓	increasing NO bioavailability	[101, 102]
	mice	heart	TNF-α	inflammation of cardiomyocytes	spermidine	↓	decreasing the passive stiffness of cardiomyocytes	[63, 103]
	rats	heart	AMPK	activation of autophagy	/	↑	promoting autophagy by Spd-activated AMPK	[104]
	rats	heart	SIRT1	biogenesis of mitochondrion	/	↑	improving mitochondrial biogenesis by Spd	[105]
Alzheimer’s disease	mice	cerebrum	Arg 1; ODC	biosynthesis of polyamine	/	↑	inducing memory loss	[106, 107]
Asthma	mice	lung	SSAT; SMO	catabolism of polyamine	MDL72.527	↓	airway epithelial injury	[108]
	mice	lung	ODC	biosynthesis of polyamine	/	↑	airway hyperresponsiveness	[109]
Obesity	mice	WAT	SSAT	catabolism of polyamine	/	↑	increasing lipid oxidation	[110,111,112]
	drosophila	abdomen	SPDSY; SPMSY	biosynthesis of polyamine	/	/	regulating triglyceride storage	[113]
	mice	WAT	SSAT	catabolism of polyamine	/	↑	decreasing fatty acid synthesis	[114]
Pancreatitis	rats	pancreas	SSAT	catabolism of polyamine	/	↑	increasing trypsinogen activation	[115,116,117]
Psoriasis	mice	skin	Arg 1	biosynthesis of polyamine	nor-NOHA	↓	inhibiting self-RNA sensation within keratinocytes	[118]

Full size table

Non-neoplastic diseasesPolyamines in cardiovascular protection

Polyamines are essential to the angiogenesis process, which occurs in response to tissue damage or tumor growth [4]. It has been demonstrated that the inhibition of polyamine synthesis inhibits angiogenesis in both gastric ulceration models [119] and tumor models [100, 120].

비종양성 질환: 폴리아민과 심혈관 보호

폴리아민은 조직 손상이나 종양 성장에 반응하여 발생하는 혈관新生 과정에 필수적입니다 [4]. 폴리아민 합성의 억제가 위궤양 모델 [119] 및 종양 모델 [100, 120]에서 혈관新生을 억제한다는 것이 입증되었습니다.

The process of aging induces two critical alterations in arteries, which markedly elevate the susceptibility to cardiovascular diseases (CVD): 1. The rigidity of the major elastic arteries (viz. the aorta and carotid arteries) and 2. The emergence of vascular endothelial dysfunction [121, 122]. Arterial stiffening results from age-related changes in the arterial wall, including increased collagen deposition, decreased elastin content, and cross-linking of these and other structural proteins via the formation of advanced glycation end products (AGEs) [123]. Age-related vascular endothelial dysfunction is primarily the result of decreased nitric oxide (NO) bioavailability, as indicated by impaired endothelium-dependent dilation (EDD) mediated by NO [124, 125]. LaRocca et al., suggested that spermidine has a remarkable anti-aging effect on arteries, which is due to its ability to increase the bioavailability of nitric oxide, reduce oxidative stress, alter structural factors, and enhance autophagy [101]. In addition, Eisenberg et al., concurred that spermidine administration promoted myocardial autophagy, mitophagy, and mitochondrial respiration, while simultaneously enhancing the mechanical and elastic properties of cardiomyocytes in vivo, which was accompanied by elevated titin phosphorylation and the suppression of subclinical inflammation [63]. Following the experiments conducted by Eisenberg et al., numerous researchers have endeavored to determine the precise mechanism by which spermidine promotes cardiac protection. As evident from the studies conducted by Yan et al., increasing autophagy via Spd-mediated targeting of the AMPK/mTOR signaling pathway improves cardiac dysfunction after myocardial infarction [104]. Notably, the aforementioned conclusions were all derived from in vivo experiments conducted on mice. Holbert et al. definitively highlighted that bovine serum amine oxidase in vitro experimentation can catalyze the oxidation of exogenous polyamines and subsequently trigger the release of reactive oxygen species (ROS), leading to the induction of autophagy [126]. Therefore, it is challenging to establish the particular mechanism of polyamines, particularly Spd, in facilitating cardiac protection. In 2020, Wang et al., conducted a study proving that Spd stimulates mitochondrial biogenesis [105]. The protective effect of Spd on the cardiovascular system has been confirmed in quite a few studies [102, 103]. This activation occurred as a result of SIRT1-mediated deacetylation of PGC-1α, which subsequently led to the alleviation of cardiac aging. Multiple other studies have verified the cardioprotective properties of spermidine on the cardiovascular system [127,128,129]. Therefore, spermidine is a potentially effective nutraceutical intervention for the mitigation of arterial aging and the prevention of age-related cardiovascular diseases (Fig. 2).

노화 과정은

심혈관 질환(CVD)의 발병 위험을 크게 증가시키는

두 가지 중요한 변화를 동맥에 유발합니다:

1. 주요 탄성 동맥(예: 대동맥 및 경동맥)의 경직성과

2. 혈관 내피 기능 장애의 발생 [121, 122].

동맥 경직은 동맥 벽의 연령 관련 변화,

즉 콜라겐 침착 증가, 엘라스틴 함량 감소, 그리고

이러한 구조 단백질과 다른 단백질 간의 교차 결합을 통해 형성되는 고급 당화 최종산물(AGEs) [123]에 의해 발생합니다.

연령 관련 혈관 내피 기능 장애는

주로 일산화질소(NO)의 생체 이용률 감소로 인해 발생하며,

이는 NO에 의해 매개되는 내피 의존성 확장(EDD) 장애로 나타납니다 [124, 125].

LaRocca 등은

스페르미딘이 산화질소의 생체 이용률을 높이고,

산화 스트레스를 감소시키며,

구조적 요인을 변화시키고,

자가포식을 강화하는 능력으로 인해

동맥에 놀라운 노화 방지 효과가 있다고 제안했습니다 [101].

또한 Eisenberg 등[63]은 스페르미딘 투여가 심근 자가포식, 미토파지, 미토콘드리아 호흡을 촉진하는 동시에 생체 내 심근세포의 기계적 및 탄성 특성을 향상시키고, 티틴 인산화 증가 및 무증상 염증 억제를 동반한다는 데 동의했습니다. Eisenberg 등[63]의 실험에 이어, 수많은 연구자들이 스페르미딘이 심장 보호를 촉진하는 정확한 메커니즘을 밝히기 위해 노력해 왔습니다. Yan 등[104]의 연구에서 알 수 있듯이, Spd를 통한 AMPK/mTOR 신호 경로의 표적화를 통해 자가포식을 증가시키면 심근 경색 후 심장 기능 장애가 개선됩니다. 특히, 앞서 언급한 결론은 모두 생쥐를 대상으로 한 생체 내 실험에서 도출된 것입니다. Holbert 등은 체외 실험을 통해 소 혈청 아민 산화효소가 외인성 폴리아민의 산화를 촉매하고, 그 결과 활성 산소 종(ROS)의 방출을 유발하여 자가포식을 유도한다는 사실을 명확히 밝혔습니다 [126]. 따라서 폴리아민, 특히 Spd가 심장 보호를 촉진하는 구체적인 메커니즘을 확립하는 것은 어려운 일입니다. 2020년 Wang 등[105]은 Spd가 미토콘드리아 생성을 자극한다는 것을 입증했습니다. Spd의 심혈관 시스템에 대한 보호 효과는 여러 연구에서 확인되었습니다[102, 103]. 이 활성화는 SIRT1에 의한 PGC-1α의 탈아세틸화 결과 발생했으며, 이는 심장 노화 완화로 이어졌습니다. 기타 다수의 연구에서도 스페르미딘의 심혈관 시스템에 대한 심장 보호 효과가 검증되었습니다 [127,128,129]. 따라서 스페르미딘은 동맥 노화 완화 및 연령 관련 심혈관 질환 예방을 위한 잠재적으로 효과적인 영양 보조제 개입으로 제안됩니다 (그림 2).

Fig. 2

Cardiovascular protective effect of polyamines. (I) Spd effectively reinstates the NO-mediated endothelium-dependent dilation (EDD) by augmenting the level of NO bioavailability and abating oxidative stress, therefore reducing blood pressure. (II). Spd increases autophagy flux through the AMPK-mTOR signaling pathway, contributing to the stimulation of cardiomyocyte protective autophagy. (III). The structure and function of cardiomyocytes can be improved through Titin phosphorylation and mitochondria formation. And Spd can activate mitochondrial biogenesis through SIRT1-mediated PGC-1α deacetylation. (IV). Spd effectively suppresses the release of TNF-α by immune cells, consequently lowering levels of subclinical chronic inflammation and ultimately preventing the onset of myocardial injury. Created with BioRender.com

폴리아민의 심혈관 보호 효과.

(I) Spd는 NO의 생체 이용률을 높이고 산화 스트레스를 완화하여 NO 매개 내피 의존성 확장 (EDD)을 효과적으로 회복시켜 혈압을 낮춥니다.

(II). Spd는 AMPK-mTOR 신호 경로를 통해 자가포식 흐름을 증가시켜 심근세포 보호 자가포식을 자극합니다.

(III). 티틴 인산화와 미토콘드리아 형성을 통해 심근 세포의 구조와 기능이 개선됩니다. 또한 Spd는 SIRT1 매개 PGC-1α 탈아세틸화를 통해 미토콘드리아 생성을 활성화합니다.

(IV). Spd는 면역 세포의 TNF-α 방출을 효과적으로 억제하여 잠재적 만성 염증 수준을 낮추고 결국 심근 손상의 발병을 예방합니다.

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Polyamines in alzheimer's disease

Alzheimer's disease (AD) is recognized as the leading cause of cognitive dysfunction or dementia in individuals aged 65 and older and is rapidly emerging as one of the most expensive, lethal, and burdensome diseases of the twenty-first century [130, 131]. Alzheimer's disease is characterized by the deposition of beta-amyloid (Aβ) plaques and subsequent memory loss [132, 133]. The initial neuronal impairment in Alzheimer's disease patients typically occurs in regions of the brain responsible for cognitive processes such as memory, language, and thought. This, in turn, results in the emergence of early symptoms that typically involve difficulties in these particular cognitive domains [134, 135].

Considering the close association between the genes expressed by glial cells and AD, genetic studies suggest that AD research should shift its focus from neurons to glial cells and neuroinflammation [136]. Evidence from prior studies suggests that Put has the ability to produce GABA via the enzyme MAO-B (monoamine oxidase B) in astrocytes, which may pose a risk for memory impairment [137, 138]. In addition, a recent study demonstrates that the administration of β-amyloid induces a noteworthy upregulation of Put and GABA expression‎ within astrocytes through the activation of specific intracellular signaling cascades [137]. Arg 1 and ODC are enzymes that catalyze the putrescine synthesis process, and inhibiting their activity would lead to a significant reduction in the production of putrescine. Therefore, inhibition of specific enzymes represents a potential therapeutic avenue for ameliorating cognitive impairments and potentially reducing β-amyloid plaque burdens [106, 107].

알츠하이머 병에서의 폴리아민

알츠하이머 병(AD)은 65세 이상 개인에서 인지 기능 장애 또는 치매의 주요 원인으로 인정되며, 21세기 가장 비용이 많이 들고 치명적이며 부담스러운 질병 중 하나로 급속히 부상하고 있습니다 [130, 131]. 알츠하이머 병은 베타-아밀로이드(Aβ) 플라크의 침착과 이후 기억 상실로 특징지어집니다 [132, 133]. 알츠하이머 병 환자의 초기 신경 세포 손상은 기억, 언어, 사고와 같은 인지 기능을 담당하는 뇌 부위에서 발생합니다. 이는 해당 인지 영역에서 어려움을 동반하는 초기 증상의 출현으로 이어집니다 [134, 135].

글리아 세포에서 발현되는 유전자와 알츠하이머 병(AD) 간의 밀접한 연관성을 고려할 때, 유전적 연구는 AD 연구의 초점을 신경세포에서 글리아 세포와 신경염증으로 전환해야 한다는 것을 시사합니다 [136]. 이전 연구 결과에 따르면, Put은 아스트로사이트에서 MAO-B(모노아민 산화효소 B) 효소를 통해 GABA를 생성할 수 있으며, 이는 기억 장애 위험을 초래할 수 있습니다 [137, 138]. 또한 최근 연구는 β-아밀로이드 투여가 특정 세포 내 신호 전달 경로의 활성화로 인해 아스트로사이트 내 Put과 GABA 발현이 유의미하게 증가함을 보여주었습니다 [137].

Arg 1과 ODC는 푸트레신 합성 과정을 촉매하는 효소이며,

이들의 활성을 억제하면 푸트레신 생산이 크게 감소합니다.

따라서 특정 효소의 억제는

인지 장애 개선 및 β-아밀로이드 플라크 부담 감소에

잠재적인 치료적 접근법이 될 수 있습니다 [106, 107].

Polyamines in asthma

Asthma is a respiratory disorder characterized by intermittent bronchospasm, which results in dyspnea and wheezing [139, 140]. It is characterized by airway inflammation, airway hyperresponsiveness, and mucus hypersecretion, all of which contribute to variable airflow obstruction. The heterogeneous underlying inflammatory mechanisms in asthma further add complexity to the disease [140]. In this regard, elevated polyamine concentrations have been observed in the circulation of individuals experiencing asthma attacks, in addition to significantly elevated polyamine concentrations in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients [109, 141, 142].

The pathologic characteristics of asthma are intimately connected to the pathologic reactions and morphologic alterations of inflamed and structural cells. Moreover, the interaction between polyamines and immune and structural cells in the context of asthmatic pathophysiology implicates the polyamine pathway as having a beneficial effect on asthmatic responses [143]. SSAT and SMOX play significant roles in the process of polyamine catabolism [33, 38]. Knocking-down of the genes of these enzymes results in a decrease in polyamine catabolism, ultimately leading to an increase in the concentration of spermidine and spermine which will result in the induction of stress and apoptosis in bronchial epithelial cells [108]. In addition, research has shown that upregulation of Arg1 expression‎ results in an increase in polyamine synthesis, ultimately leading to the development of airway hyperresponsiveness, which may be partially attributed to the inhibiting effect of Arg1 overexpression‎ on NO synthesis [109]. Inflammatory cells can release a number of inflammatory factors that result in trachea spasms and severe asthma attacks [144]. Furthermore, it has been discovered that polyamines enhance the disease-causing capacity of cells involved in inflammatory responses, specifically mast cells and granulocytes such as eosinophils and neutrophils, by stimulating the liberation of their pro-inflammatory agents or extending their lifespan [143, 145, 146]. The underlying mechanisms by which polyamine contributes to the onset and progression of asthma have the potential to facilitate the development of therapeutic interventions.

폴리아민과 천식

천식은 간헐적인 기관지 경련으로 인해 호흡 곤란과 천명음을 유발하는 호흡기 질환입니다 [139, 140]. 이는 기도 염증, 기도 과민성, 점액 과다 분비로 특징지어지며, 이 모든 요인이 변동성 공기 흐름 장애에 기여합니다. 천식의 이질적인 기초 염증 메커니즘은 질병의 복잡성을 더욱 증가시킵니다 [140]. 이 점에서, 천식 발작을 경험하는 개인의 혈액에서 폴리아민 농도가 증가했으며, 천식 환자로부터 수집된 기관지 알베올라 세척액에서도 폴리아민 농도가 유의미하게 증가했습니다 [109, 141, 142].

천식의 병리학적 특성은 염증 및 구조적 세포의 병리학적 반응과 형태학적 변화와 밀접하게 연결되어 있습니다. 또한 천식 병리생리학 맥락에서 폴리아민과 면역 및 구조적 세포 간의 상호작용은 폴리아민 경로가 천식 반응에 유익한 영향을 미친다는 것을 시사합니다 [143]. SSAT와 SMOX는 폴리아민 대사 과정에 중요한 역할을 합니다 [33, 38]. 이 효소의 유전자 발현을 억제하면 폴리아민 대사 속도가 감소하여 스페르미딘과 스페르민 농도가 증가하게 되며, 이는 기관지 상피 세포에서 스트레스와 아포토시스 유발로 이어집니다 [108]. 또한 연구 결과, Arg1 발현의 증가가 폴리아민 합성을 증가시켜 기도 과민반응의 발현으로 이어지며, 이는 Arg1 과발현이 NO 합성을 억제하는 효과에 부분적으로 기인할 수 있습니다 [109]. 염증 세포는 기관지 경련과 심각한 천식 발작을 유발하는 다양한 염증 인자를 방출합니다 [144]. 또한, 폴리아민은 염증 반응에 관여하는 세포(특히 비만세포와 호중구 및 호산구와 같은 과립구)의 질병 유발 능력을 강화함으로써 염증성 인자의 방출을 자극하거나 세포 수명을 연장하는 것으로 밝혀졌습니다 [143, 145, 146]. 폴리아민이 천식의 발병 및 진행에 기여하는 기전은 치료적 개입 개발을 촉진할 잠재력을 가지고 있습니다.

Polyamines in obesity

Obesity constitutes a hazard in relation to a multitude of ailments encompassing metabolic morbidities (such as type 2 diabetes and hepatic steatosis), cardiovascular infirmities (such as coronary heart disease and cerebrovascular accidents), neoplastic disorders (such as hepatocellular and renal cell carcinoma), depressive illnesses, and other debilitating conditions, all of which have a negative effect on the health and lifespan of individuals [147,148,149]. The majority of patients may not benefit from traditional and invasive therapeutic approaches [150]. Polyamine exerts an extensive role in energy metabolism, particularly in regulating lipid metabolism, consequently representing a pivotal area of focus in the exploration of obesity and its associated ailments.Numerous studies have investigated the relationship between polyamines and energy metabolism, as well as the effects of variations in the enzymes involved in polyamine metabolism on body mass. The mechanism by which Spm exerts its anti-obesity effects was elucidated in the present study by Nakatani et al. [151]. In particular, Spm promotes β-oxidation [110,111,112] and suppresses pre-adipocyte differentiation, thereby reducing lipid accumulation [151]. The article by Sadasivan et al., demonstrated the significant efficacy of intraperitoneal administration of Spm in mice fed a high-fat diet, as evidenced by a 24% decrease in body weight and a 57% decrease in white adipose tissue (WAT) in comparison to the untreated control group [112]. A significant negative association between spermidine consumption and obesity was demonstrated by the findings of an epidemiological study [152]. Additionally, it was discovered that the administration of spermidine may lead to varying degrees of improvement in the weight status of mice whose obesity was induced by a high-fat diet [153, 154]. In addition, enzymes involved in the metabolism of polyamines regulate the storage site of triglycerides [113] and inhibit fatty acid synthesis [114]. The discoveries presented herein offer fresh perspectives on the pharmacodynamics of polyamine, and its suitability as a curative modality for obesity management.

폴리아민과 비만

비만은 대사 질환(예: 제2형 당뇨병 및 간 지방증), 심혈관 질환(예: 관상동맥 질환 및 뇌혈관 사고), 종양 질환(예: 간세포암 및 신세포암), 우울증, 및 기타 장애를 포함하며, 이는 개인의 건강과 수명에 부정적인 영향을 미칩니다 [147,148,149]. 대부분의 환자는 전통적 및 침습적 치료 접근법에서 혜택을 받지 못할 수 있습니다 [150].

폴리아민은 에너지 대사, 특히 지질 대사 조절에 광범위한 역할을 수행하며, 따라서 비만 및 관련 질환 연구의 핵심 분야로 부상하고 있습니다. 다수의 연구에서 폴리아민과 에너지 대사 간의 관계, 그리고 폴리아민 대사 관련 효소의 변이가 체질량에 미치는 영향이 조사되었습니다. Spm의 항비만 효과 메커니즘은 Nakatani 등[151]에 의해 본 연구에서 규명되었습니다. 특히 Spm은 β-산화를 촉진[110,111,112]하고 전지방세포 분화를 억제함으로써 지방 축적을 감소시킵니다[151]. Sadasivan 등[112]의 연구에서는 고지방 식이를 섭취한 쥐에게 Spm을 복강 내 투여했을 때, 대조군에 비해 체중이 24% 감소하고 백색 지방 조직(WAT)이 57% 감소하는 등 Spm의 유의미한 효능이 입증되었습니다. 역학 연구 결과[152]에서는 스퍼미딘 섭취와 비만 사이에 유의미한 음의 상관관계가 확인되었습니다. 또한, 고지방 식이로 유발된 비만 마우스에서 스퍼미딘 투여가 체중 상태에 다양한 정도의 개선을 초래할 수 있다는 것이 발견되었습니다 [153, 154]. 또한, 폴리아민 대사 관련 효소는 트리글리세라이드 저장 부위를 조절하며 [113], 지방산 합성을 억제합니다 [114]. 본 연구에서 제시된 발견들은 폴리아민의 약동학에 대한 새로운 관점을 제공하며, 비만 관리의 치료적 모달리티로서의 적합성을 제시합니다.

Polyamines in pancreatitis

Acute pancreatitis is a preval‎ent inflammatory disorder of the exocrine gland, the pancreas, which manifests as severe abdominal pain and multi-organ dysfunction [155]. It can precipitate pancreatic tissue death [156] and persistent systemic dysfunction, resulting in a 1–5% mortality rate [155]. Due to the severe complications and increased mortality associated with pancreatitis, as well as the fact that spermidine is found in the highest concentration in pancreatic tissue [157] and polyamines are involved in the processes of cell proliferation and apoptosis [13, 14], it seems plausible that the deficiency of polyamines in individuals may serve as a catalyst for the onset and progression of pancreatitis.

It is essential to emphasize that SSAT is a key enzyme in polyamine catabolism, facilitating the acetylation of spermidine and spermine by transferring acetyl groups from CoA to produce acetylpolyamines [38]. In the previous two experiments, zinc administration was used to induce pancreatitis in transgenic rats genetically modified to overexpress the SSAT gene under the control of the inducible mouse metallothionein I promoter [115, 116]. Both of the aforementioned studies came to the conclusion that the catabolism of polyamines caused pancreatitis. The disagreement between the two groups of researchers relates to their divergent perspectives regarding the precise mechanism of pancreatitis. The former group hypothesized that polyamines function as protease inhibitors and demonstrated that SSAT activated trypsinogen while treatment with polyamine analogs prevented trypsinogen activation [115]. In contrast, the latter group hypothesized that H2O2 (a metabolite of acetylated polyamine) caused pancreatitis, but they disproved this theory by administering PAOX inhibitors, which claimed the inflammatory process was unrelated to the production of H2O2 [116]. The administration of polyamines has been shown to prevent pancreatitis, and the supplementation of polyamine analogs has also been observed to alleviate complications associated with severe pancreatitis [115,116,117, 158].

폴리아민과 췌장염

급성 췌장염은 췌장이라는 외분비선에 발생하는 흔한 염증성 질환으로, 심한 복통과 다기관 기능 장애로 나타납니다 [155]. 이는 췌장 조직의 괴사 [156]와 지속적인 전신 기능 장애를 유발하여 1–5%의 사망률을 초래합니다 [155]. 췌장염과 관련된 심각한 합병증과 높은 사망률, 그리고 스퍼미딘이 췌장 조직에서 가장 높은 농도로 존재한다는 점[157] 및 폴리아민이 세포 증식 및 아포토시스 과정에 관여한다는 점[13, 14]을 고려할 때, 개인의 폴리아민 결핍이 췌장염의 발병 및 진행을 촉진하는 요인이 될 수 있다는 가설이 제기됩니다.

SSAT는 폴리아민 대사에서 핵심 효소로, 코엔자임 A(CoA)로부터 아세틸 그룹을 전달하여 스퍼미딘과 스퍼민을 아세틸화하여 아세틸폴리아민을 생성합니다 [38]. 이전 두 실험에서 SSAT 유전자가 유도형 마우스 메탈로티오닌 I 프로모터의 조절 하에 과발현되도록 유전적으로 변형된 트랜스제닉 쥐에서 젬을 투여하여 췌장염을 유도했습니다 [115, 116]. 두 연구 모두 폴리아민 대사 과정이 췌장염을 유발한다는 결론을 내렸습니다. 두 연구 그룹 간의 불일치는 췌장염의 정확한 메커니즘에 대한 서로 다른 관점에서 비롯됩니다. 전자는 폴리아민이 프로테아제 억제제로 기능한다고 가정했으며, SSAT가 트립시노겐을 활성화시키고 폴리아민 유사체 투여가 트립시노겐 활성화를 방지함을 보여주었습니다 [115]. 반면 후자 그룹은 아세틸화 폴리아민의 대사산물인 H₂O₂가 췌장염을 유발한다고 가설을 세웠지만, PAOX 억제제를 투여하여 이 이론을 반박했으며, 염증 과정이 H₂O₂ 생산과 무관하다고 주장했습니다 [116]. 폴리아민 투여는 췌장염을 예방하는 것으로 나타났으며, 폴리아민 유사체의 보충은 중증 췌장염과 관련된 합병증을 완화하는 것으로 관찰되었습니다 [115,116,117, 158].

Polyamines on psoriasis

Psoriasis, a persistent and chronic inflammatory condition, has been discovered to exhibit a state of heightened arginine metabolism and exaggerated production of polyamines [118]. In particular, the absence of protein phosphatase 6 (PP6) hinders the maintenance of skin homeostasis, and this phenomenon has been shown to be associated with increased transcription of ARG1 via phosphorylation and activation of the C/EBP-β transcription factor, as well as an increased production of polyamines [118]. It is believed that the addition of cationic polyamines, which have a propensity for binding with nucleic acids, accelerates the internalization of self-RNA by psoriatic keratinocytes and the recognition of self-RNA by myeloid dendritic cells [118]. Significantly, the improvement of this inflammatory condition has been demonstrated through the restoration of the urea cycle with the nor-NOHA arginase inhibitor or administering DFMO as a treatment, offering a novel therapeutic approach for psoriasis [17].

폴리아민과 건선

건선은 지속적이고 만성적인 염증성 질환으로,

아르기닌 대사 증가와 폴리아민 과다 생산 상태를 나타내는 것으로 밝혀졌습니다 [118].

특히,

단백질 인산화효소 6(PP6)의 결핍은 피부 항상성 유지에 장애를 초래하며,

이 현상은 C/EBP-β 전사 인자의 인산화 및 활성화로 인한

ARG1 전사 증가와 폴리아민 생산 증가와 연관되어 있습니다 [118].

핵산과 결합하는 경향이 있는 양이온성 폴리아민이

건선 케라티노사이트의 자기 RNA 내재화를 가속화하고

골수성 ден드리틱 세포의 자기 RNA 인식을 촉진한다는 것이 제안되었습니다 [118].

특히,

노르-NOHA 아르기나제 억제제나 DFMO를 치료제로 투여하여

요산 순환을 회복시키는 것으로 이 염증성 질환의 개선이 입증되었으며,

이는 건선에 대한 새로운 치료 접근법을 제시합니다 [17].

https://www.nature.com/articles/s42003-020-01619-4

인간 피부 표면의 불균형한 미생물 생태계는 피부 질환과 밀접하게 연관되어 있으며 염증과 면역 반응과도 관련이 있습니다. 그러나 피부 미생물군이 피부 노화에 미치는 역할에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 본 연구에서는 Streptococcus 종이 피부 구조와 장벽 기능을 개선하여 항노화 효과에 기여한다는 사실을 보고합니다. 메타게놈 분석 결과, 젊은 개인이나 피부 탄력이 높은 개인에서 Streptococcus 속의 풍부함이 관찰되었습니다. 특히, 젊은 개인의 얼굴에서 Streptococcus pneumoniae, Streptococcus infantis, 및 Streptococcus thermophilus를 분리했습니다. S. pneumoniae와 S. infantis의 분비물로 처리한 결과, 인간 피부 세포에서 피부 구조 형성과 피부 장벽 기능과 관련된 유전자 발현이 유도되었습니다. Streptococcus 분비물을 포함한 배양 상청액을 인간 피부에 적용한 결과, 탄력, 수분 함량, 각질 탈락 등 피부 형질에 현저한 개선이 관찰되었습니다. 유전자 기능 분류(Gene Ontology) 분석 결과, 스페르미딘 생합성 과정과 글리코겐 생합성 과정 사이에 중복이 발견되었습니다. Streptococcus가 분비한 스페르미딘은 노화된 세포에서 콜라겐과 지질 합성을 증가시켜 피부 구조와 장벽 기능의 회복에 기여했습니다. 전체적으로, 본 연구 결과는 피부 미생물군이 항노화 및 임상 응용에 미치는 역할을 시사합니다.

Neoplastic diseases

Ovarian cancer

According to ovarian cancer statistics in the United States in 2022, ovarian carcinoma (OC) comprises the leading cause of death among reproductive-related malignancies, with a preval‎ence of ~ 20,000 documented cases and ~ 13,000 fatalities per year [159]. More than 70% of OC patients are diagnosed at advanced stages (III–IV), placing ovarian cancer as the fifth leading cause of cancer-related deaths among women in developed nations [160]. Thus, the involvement of polyamines in the timely detection and subsequent management of ovarian cancer demonstrates great promise and potential.

Elevated levels of putrescine, spermidine, and spermine have been found in the urine of individuals with OC [161, 162]. Correspondingly, they have been utilized as biomarkers for the early detection of ovarian cancer [163, 164]. In addition, Fahrmann et al., presented findings of a distinct pattern of polyamines identified in blood samples, which holds significant potential for the early detection of OC [165]. In addition, this polyamine signature serves as a valuable complement to CA125 (human mucin 16, known as the most optimal marker for the early detection of OC) in identifying a greater number of ovarian cancer cases that would have been missed by CA125 alone [165, 166]. Given the propensity of polyamine to promote the proliferation and invasion of tumors, reducing its activity and concentration would be a crucial therapeutic intervention. As an inhibitor of the rate-limiting enzyme ODC in polyamine biosynthesis, DFMO (also known as α-difluoromethylornithine) is reported to induce apoptosis by regulating AP-1 signaling through JNK phosphorylation [67]. In addition, DFMO has demonstrated the ability to enhance the anticancer potential of co-administered pharmaceutical agents, such as 5-azacytidine [68] and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor [69]. The co-administration of DFMO and 5-azacytidine upregulates M1 macrophage, resulting in a marked improvement in the survival rate of the combined therapeutic modality. In addition, the concomitant utilization of DFMO and inhibitors of PARP confers not only enhanced susceptibility of cancer cells to PARP inhibitors, but also increased cytotoxicity of the cisplatin. Moreover, the polyamine analog SBP-101(diethyl dihydroxyhomospermine) inhibits tumor cells by decreasing the activity of ODC [70]. In a word, the comprehensive investigation into the level and metabolism of polyamine will bring about new insights in diagnosis and treatment of OC.

신생물 질환

난소 암

2022년 미국 난소암 통계에 따르면, 난소 암종(OC)은 생식 관련 악성 종양 중 사망 원인 1위를 차지하며, 연간 약 20,000건의 사례와 약 13,000명의 사망자가 보고되었습니다 [159]. OC 환자의 70% 이상이 진행 단계(III–IV)에서 진단되며, 이는 선진국 여성에서 암 관련 사망 원인 5위를 차지합니다 [160]. 따라서 폴리아민이 난소암의 조기 진단 및 후속 관리에 미치는 영향은 큰 잠재력을 보여줍니다.

OC 환자의 소변에서

푸트레신, 스페르미딘, 스페르민 수치가 증가한 것으로 확인되었습니다 [161, 162].

이에 따라 이들은

난소암의 조기 진단 바이오마커로 활용되어 왔습니다[163, 164].

또한 Fahrmann 등[165]은 혈액 샘플에서 식별된

독특한 폴리아민 패턴이 난소암의 조기 진단에 중요한 잠재력을 지닌다는 연구 결과를 발표했습니다.

또한 이 폴리아민 서명은 CA125(인간 뮤신 16, OC의 조기 진단에 가장 최적화된 마커로 알려진)와 함께 CA125 단독으로 놓칠 수 있는 더 많은 난소암 사례를 식별하는 데 유용한 보완 역할을 합니다 [165, 166].

폴리아민이 종양의 증식 및 침윤을 촉진하는 경향이 있으므로,

그 활성과 농도를 감소시키는 것은 중요한 치료적 개입이 될 것입니다.

Truth reflex

폴리아민은 종양치료를 위해서 인체 스스로 만들어낸 것이다. 스페르미딘 보충제는 암치료에 좋은 선택이다?

예스 400이상

폴리아민 생합성의 속도 제한 효소인 ODC의 억제제인 DFMO(α-디플루오로메틸오르니틴)는 JNK 인산화를 통해 AP-1 신호전달을 조절하여 아포토시스를 유도한다는 보고가 있습니다 [67]. 또한 DFMO는 5-아자시티딘 [68] 및 폴리(ADP-리보스) 폴리메라제(PARP) 억제제 [69]와 같은 동시 투여 약물의 항암 효과를 강화하는 능력을 보여주었습니다. DFMO와 5-아자시티딘의 동시 투여는 M1 대식세포를 활성화시켜 복합 치료법의 생존율을 현저히 개선합니다. 또한, DFMO와 PARP 억제제의 동시 사용은 암 세포의 PARP 억제제에 대한 감수성을 높일 뿐만 아니라 시스플라틴의 세포 독성을 증가시킵니다. 또한 폴리아민 유사체 SBP-101(diethyl dihydroxyhomospermine)은 ODC 활성을 감소시켜 종양 세포를 억제합니다 [70]. 결론적으로, 폴리아민의 수준과 대사 과정에 대한 포괄적인 연구는 OC의 진단 및 치료에 새로운 통찰을 제공할 것입니다.

Hepatocellular carcinoma

Primary hepatic carcinoid tumor, which predominantly results from hepatocellular carcinoma (HCC), imposes a severe economic and health burden on society, especially in China and other Asian countries/regions due to the high preval‎ence of chronic hepatitis B virus (HBV) infection [167]. HCC is a highly preval‎ent malignancy that ranks as the fourth leading cause of cancer-related mortality and the second leading cause of years of life lost due to cancer worldwide [168,169,170]. However, there is a lack of consensus regarding the function and mechanism of polyamines within the hepatic tissue and adjacent normal tissues of HCC-afflicted individuals. Thus, further investigation is necessary to delve more comprehensively in greater depth.

Polyamines exert regulatory control over the progression of the cell cycle and inhibit polyamine biosynthesis, resulting in cell cycle arrest and apoptosis [171], as previously described. A sudden increase in polyamine biosynthesis could potentially promote the rapid proliferation of preneoplastic and neoplastic hepatocytes [71,72,73]. During the progression of hepatocarcinogenesis in rats, there is a gradual increase in the expression‎ of the ODC gene, as well as a concomitant elevation in ODC activity and polyamine synthesis [172, 173]. A similar upregulation of genes involved in polyamine synthesis is also observed in human hepatocellular carcinoma [174]. Frau et al., supported that SAM, acting as the principal supplier of methyl groups and a precursor for the synthesis of polyamines, interferes with polyamine synthesis via inhibition of ODC activity, which is partially dependent on the accumulation of 5'-MTA [71]. However, Lauda et al., demonstrated that increased expression‎ of MAT2A, which encodes for the enzymatic component of MAT that catalyzes the formation of SAM [175], leads to more SAM for polyamine biosynthesis. The elevation in polyamine, specifically putrescine in this instance, resulted in a upregulation of mRNA expression‎ levels for MAT2A and ODC, consequently augmenting the proliferative potential of the neoplastic cell [74]. Strikingly, in mice exposed to a potent chemical carcinogen, the administration of spermidine has been found to inhibit the development of HCC [76]. The selective aggregation of truncated microtubule-associated protein 1S (MAP1S) in response to mitotic arrest results in the disruption of mitochondrial function on the mitotic spindle, ultimately leading in mitotic cell death [176]. Accordingly, MAP1S has been found to interact with HDAC4 via a designated domain, and inhibiting HDAC4 results in increased acetylation and enhanced stability of MAP1S [177]. Spermidine enhances the acetylation and stability of MAP1S while also inducing autophagy flux via the depletion of cytosolic HDAC4, thereby reducing the association between MAP1S and HDAC4 [76]. Thus, the characterization of the autophagic flux induced by MAPS1 in mitigating liver cancer in murine models is likely to provide a novel strategy for harnessing MAP1S-triggered autophagic flux for the prevention, delay, or treatment of HCC [76]. In addition, Wang et al. discovered that the β-catenin pathway, which facilitated HCC cells growth and metastasis, can be inhibited through the upregulation of SSAT. This upregulation was strongly associated with a decrease in polyamines, leading to the inhibition of β-catenin translocation into the nucleus [75].

간세포암

간세포암종(HCC)에서 주로 발생하는 원발성 간 신경내분비 종양은 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 높은 유병률로 인해 중국 및 기타 아시아 국가/지역에서 심각한 경제적 및 건강 부담을 초래합니다[167]. HCC는 전 세계적으로 암 관련 사망 원인 4위, 암으로 인한 생명 연수 손실 원인 2위를 차지하는 고발병률의 악성 종양입니다 [168,169,170]. 그러나 HCC 환자의 간 조직 및 인접 정상 조직 내 폴리아민의 기능과 메커니즘에 대한 합의가 부족합니다. 따라서 더 포괄적이고 심층적인 연구가 필요합니다.

폴리아민은 세포 주기 진행을 조절하고 폴리아민 생합성을 억제하여 세포 주기 정지와 아포토시스를 유발합니다 [171], 이전 연구에서 설명된 바와 같습니다. 폴리아민 생합성의 급격한 증가는 전암성 및 암성 간세포의 빠른 증식을 촉진할 수 있습니다 [71,72,73]. 쥐의 간암 발생 과정에서 ODC 유전자 발현이 점차 증가하며, 동시에 ODC 활성과 폴리아민 합성도 상승합니다 [172, 173]. 인간 간세포 암종에서도 폴리아민 합성에 관여하는 유전자의 유사한 발현 증가가 관찰되었습니다 [174]. Frau 등[71]은 SAM이 메틸 그룹의 주요 공급원 및 폴리아민 합성의 전구체로 작용하며, ODC 활성 억제를 통해 폴리아민 합성을 방해하며, 이는 5'-MTA의 축적에 부분적으로 의존한다고 보고했습니다. 그러나 Lauda 등은 SAM의 형성을 촉매하는 MAT의 효소 성분을 암호화하는 MAT2A의 발현이 증가하면 폴리아민 생합성에 더 많은 SAM이 사용된다는 것을 증명했습니다 [175]. 폴리아민, 특히 이 경우 푸트레스신의 증가는 MAT2A 및 ODC의 mRNA 발현 수준을 상향 조절하여 결과적으로 신생 세포의 증식 잠재력을 강화했습니다 [74]. 놀랍게도, 강력한 화학 발암물질에 노출된 쥐에서 스퍼미딘 투여가 HCC의 발달을 억제한다는 것이 발견되었습니다 [76]. 분열 정지 시 단축된 미세관 연관 단백질 1S (MAP1S)의 선택적 집적은 분열 spindle에서의 미토콘드리아 기능 장애를 초래하여 결국 분열 세포 사멸로 이어집니다 [176]. 이에 따라, MAP1S는 지정된 도메인을 통해 HDAC4와 상호 작용하는 것으로 밝혀졌으며, HDAC4를 억제하면 MAP1S의 아세틸화가 증가하고 안정성이 향상됩니다 [177]. 스퍼미딘은 MAP1S의 아세틸화와 안정성을 향상시키는 동시에 세포질 HDAC4의 고갈을 통해 자가포식 플럭스를 유도하여 MAP1S와 HDAC4의 연관성을 감소시킵니다 [76]. 따라서, 쥐 모델에서 MAPS1에 의해 유발된 자식작용 흐름이 간암 완화에 미치는 영향을 특성화하는 것은 MAP1S에 의해 유발된 자식작용 흐름을 활용하여 HCC의 예방, 지연, 또는 치료를 위한 새로운 전략을 제공할 가능성이 있습니다 [76]. 또한 Wang 등[75]은 HCC 세포의 성장과 전이를 촉진하는 β-catenin 경로를 SSAT의 발현 증가를 통해 억제할 수 있음을 발견했습니다. 이 발현 증가는 폴리아민 감소와 밀접하게 연관되어 β-catenin의 핵 내 이동을 억제했습니다.

Gastric cancer

According to current statistics, gastric cancer (GC) stands as the fifth most preval‎ent form of cancer worldwide and the fourth primary mortality-inducing neoplasm [178, 179]. Significant regional disparities exist in the preval‎ence of GC, with notable occurrences in East Asian countries such as Japan and Northern Europe [179]. In addition, there is growing concern regarding the escalating incidence of GC among those under 50 years old [180]. Prior studies have established a link between polyamine metabolism and the infection of gastric epithelial cells, as well as the increased risk of GC mediated by Helicobacter pylori (Hp).

Spermine Oxidase (SMOX) is a crucial enzyme in the metabolism of polyamines in the gastrointestinal tract due to its efficient regulation of spermidine and spermine concentration, which is necessary for maintaining proper physiological function [181]. Numerous studies have elucidated that SMOX can trigger the occurrence of GC by instigating DNA damage [78, 182, 183]. The precise mechanism underlying DNA damage caused by SMOX in Hp-associated gastric cancer requires further elucidation in scholarly literature. The activation of the β-catenin oncogenic signaling pathway in gastric epithelial cells stimulated by Hp is facilitated by the mediator SMOX, as reported by Sierra et al. [77]. As indicated in 2011, there is also the opinion that the pathogenesis of Hp-induced gastric carcinogenesis is associated with the oncoprotein cytotoxin-associated gene A (CagA) of microbiological origin [79]. AMD1, also known as S-adenosylmethionine decarboxylase (AdoMetDC), is one of the key enzymes of polyamine biosynthesis that has a tumorigenic effect on human gastric cancer and affects patient prognosis [80]. In conclusion, it is evident that polyamines play a complex and sophisticated regulatory role in the occurrence and mechanism of Hp-induced GC. The investigation of the regulatory pathway of polyamines in the pathogenesis of gastric cancer and the search for novel polyamine inhibitors have the potential to provide a ray of hope for patients afflicted with this malignancy.

위암

현재 통계에 따르면 위암(GC)은 전 세계에서 다섯 번째로 흔한 암이며, 네 번째 주요 사망 원인 암입니다 [178, 179]. GC의 발생률은 지역 간 큰 차이를 보이며, 일본과 북유럽 등 동아시아 국가에서 특히 높게 나타납니다 [179]. 또한 50세 미만 인구에서 GC 발생률이 증가하는 추세에 대한 우려가 커지고 있습니다 [180]. 이전 연구들은 폴리아민 대사 및 Helicobacter pylori (Hp) 감염과 위 상피 세포 감염, 그리고 GC 발생 위험 증가 사이의 연관성을 밝혀냈습니다.

스퍼민 산화효소(SMOX)는 위장관 내 폴리아민 대사에서 중요한 역할을 하는 효소로, 스퍼미딘과 스퍼민의 농도를 효율적으로 조절하여 정상적인 생리 기능을 유지하는 데 필수적입니다 [181]. 수많은 연구에서 SMOX가 DNA 손상을 유발함으로써 위암의 발생을 촉진한다는 것이 밝혀졌습니다 [78, 182, 183]. Hp와 관련된 위암에서 SMOX에 의해 유발되는 DNA 손상의 정확한 메커니즘은 학술 문헌에서 추가적인 규명이 필요합니다. Hp에 의해 자극받은 위 상피 세포에서 β-catenin 종양 유발 신호 전달 경로의 활성화는 Sierra 등[77]이 보고한 바와 같이 매개체 SMOX에 의해 촉진됩니다. 2011년에 제시된 바와 같이, Hp 유발 위암 발생의 병리학적 기전은 미생물 기원 종양 단백질인 사이토톡신 연관 유전자 A(CagA)와 연관되어 있다는 의견도 있습니다[79]. AMD1(S-아데노실메티오닌 탈카복실화효소, AdoMetDC)는 인간 위암에 종양 유발 효과를 미치고 환자 예후에 영향을 미치는 폴리아민 생합성의 핵심 효소 중 하나입니다[80]. 결론적으로, 폴리아민은 Hp에 의한 위암의 발생 및 메커니즘에서 복잡하고 정교한 조절 역할을 한다는 것이 명확합니다. 위암의 발병 기전에서 폴리아민의 조절 경로를 조사하고 새로운 폴리아민 억제제를 찾는 것은 이 악성 종양으로 고통받는 환자에게 희망의 빛을 줄 수 있는 잠재력이 있습니다.

Colorectal cancer

In the United States, colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer-related deaths and the third most preval‎ent malignancy worldwide [184]. Notably, approximately a quarter of individuals diagnosed with CRC exhibit synchronous liver metastases, and between 50 and 75% of patients experience liver metastases within a three-year timeframe following initial colon surgery [185]. Despite some advancements in early detection and the use of modern surgical techniques in conjunction with radiotherapy and chemotherapy, the prognosis for CRC patients remains dismal to this day [186]. Therefore, it is crucial to identify the putative molecular mechanisms that drive the progression and metastasis of CRC. The WNT signaling pathway has been identified as an ODC gene regulator [81]. The WNT signaling pathway, when activated, upregulates MYC [82], which acts as a transcriptional activator of ODC [187]. While the WNT cascade is normally suppressed in adult intestinal tissues, it can be disrupted by mutations. In particular, the APC tumor suppressor gene, a key component of the WNT cascade, has been identified as the cause of familial adenomatous polyposis (FAP) [188]. Over 80% of sporadic colorectal cancers are also attributable to APC mutations [189]. These mutations and dysregulated WNT signaling ultimately lead to an increase in MYC activity, ODC expression‎, and polyamine pools [83]. K-RAS's mutations are deemed to exert a central influence in both the initial stages of malignant progression of colorectal cells and the advanced metastatic ailment [190]. Rial et al., observed that mutant K-RAS upregulates ODC transcription and downregulates SSAT transcription, leading to an increase in polyamine biosynthesis and a decrease in polyamine catabolism (Fig. 3) [83]. Moreover, polyamines can be internalized by cells via the caveolin-mediated endocytosis pathway. The activation of K-RAS results in the phosphorylation of caveolin-1, which effectively enhances the endocytic process and subsequently increases the cellular intake of polyamines [84]. As early as 1986, it has reported that patients exhibiting elevated levels of polyamines in either their blood or urine tend to present with more advanced stages of disease and a poorer prognosis, especially the type of CRC [191, 192]. Elevated levels of polyamines can facilitate the hypusination of eukaryotic initiation factor 5A (eIF5A), thereby triggering the biosynthesis of MYC and initiating a positive feedback loop that consistently promotes the progression of CRC [193, 194]. Disrupting either link within this loop efficiently inhibits CRC development.

대장암

미국에서 대장암(CRC)은 암으로 인한 사망의 두 번째 주요 원인이며, 전 세계적으로 세 번째로 흔한 악성 종양입니다 [184]. 특히, CRC로 진단받은 환자의 약 25%가 동시성 간 전이를 보이며, 초기 대장 수술 후 3년 이내에 50~75%의 환자가 간 전이를 경험합니다 [185]. 조기 진단과 현대적 수술 기술, 방사선 치료 및 화학 요법의 결합에도 불구하고, CRC 환자의 예후는 여전히 불량합니다 [186]. 따라서 CRC의 진행과 전이를 촉진하는 잠재적 분자 메커니즘을 규명하는 것이 중요합니다. WNT 신호전달 경로는 ODC 유전자 조절자로 확인되었습니다 [81]. WNT 신호전달 경로는 활성화될 때 MYC를 상향 조절하며 [82], MYC는 ODC의 전사 활성화자로 작용합니다 [187]. WNT 신호전달 경로는 성인 장 조직에서 일반적으로 억제되지만, 돌연변이로 인해 방해받을 수 있습니다. 특히 WNT 신호전달 경로의 핵심 구성 요소인 APC 종양 억제 유전자는 가족성 선종성 폴립증(FAP)의 원인으로 확인되었습니다 [188]. 산발성 대장암의 80% 이상도 APC 돌연변이에 기인합니다 [189]. 이러한 돌연변이와 조절 장애를 겪은 WNT 신호전달은 결국 MYC 활성 증가, ODC 발현 증가, 폴리아민 풀 증가로 이어집니다 [83]. K-RAS의 돌연변이는 대장 세포의 악성 진행 초기 단계와 진행된 전이성 질환 모두에서 중심적인 영향을 미친다고 여겨집니다 [190]. Rial 등[83]은 변이된 K-RAS가 ODC 전사 활성을 증가시키고 SSAT 전사 활성을 감소시켜 폴리아민 생합성을 증가시키고 폴리아민 분해를 감소시킨다는 것을 관찰했습니다(그림 3). 또한 폴리아민은 카베올린 매개 내포체 경로를 통해 세포 내로 내재화될 수 있습니다. K-RAS의 활성화는 카베올린-1의 인산화를 유발하여 내포 과정을 효과적으로 촉진하며, 이는 세포 내 폴리아민 흡수를 증가시킵니다 [84]. 1986년 이미 혈액이나 소변에서 폴리아민 수치가 높은 환자는 특히 대장암(CRC)에서 질병의 진행 단계가 더 진행되고 예후가 악화되는 경향이 있다는 보고가 있었습니다 [191, 192]. 폴리아민 수치가 증가하면 진핵생물 초기 번역 인자 5A(eIF5A)의 히푸신화를 촉진하여 MYC의 생합성을 유발하고, 이는 CRC의 진행을 지속적으로 촉진하는 긍정적 피드백 루프를 시작합니다 [193, 194]. 이 루프 내의 어느 한 연결 고리를 차단하면 CRC의 발달을 효과적으로 억제합니다.

Fig. 3

The regulatory pathways of polyamines in CRC. a Activation of the Wnt signaling pathway results in the inability of β-catenin to undergo phosphorylation by GSK-3β, ultimately leading to its accumulation within the cell and subsequent nuclear translocation. Upon entering the nucleus, MYC expression‎ is upregulated through binding to TCF/LEF, which will increase the expression‎ of ODC. B Excessive stimulation of the RAS signaling pathway results in the stimulation of ODC expression‎ while suppressing the expression‎ of SSAT. c. PI3K/AKT pathway can regulat the Wnt and Ras signaling pathways. Elevating the expression‎ of ODC and reducing the expression‎ of SSAT will result in an augmented intracellular pool of polyamines. The elevation in polyamine concentration frequently correlates with an unfavorable prognosis. Created with BioRender.com

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Pancreatic cancer

Pancreatic cancer (PC) is a malignant neoplasm with an extraordinarily high mortality rate. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) represents the predominant form of PC, comprising over 85% of all diagnosed cases [160]. PDAC is a type of cancer that is primarily driven by inflammation and is characterized by a substantial fibroinflammatory microenvironment [195]. Notably, PDAC's reliance on polyamine confers a number of survival advantages. First, the elevated concentrations of spermidine within the intracellular environment serve as a potential reservoir for the biosynthesis and secretion of substantial amounts of immunosuppressive spermine [196]. Second, it has been observed that spermidine can initiate autophagy by inhibiting EP-300 [85], a process that may promote the survival of PDAC cells in light of their increased metabolic rate, elevated levels of ROS and genomic instability [86, 87]. Elevated levels of spermidine synthesis are linked to increased expression‎ of ODC. The upregulation of ODC is a consequence of the MTAP loss, a frequently observed occurrence in PC [88, 89]. Thirdly, the secretion of polyamines can furnish a plethora of polyamine substrates that can drive desmoplasia through extracellular transglutaminase 2 activity [196]. Desmoplasia is observable in both primary PDAC tumors and their metastatic counterparts [197]. Briefly stating, PDAC proliferation, microenvironment, desmoplasia, and immune function are just a few of the many functions of polyamines that have been elucidated in a large number of published articles. Combinatorial therapies that target polyamine depletion have demonstrated efficacy in inhibiting tumor growth and boosting immune response [198,199,200]. SBP-101, a Spm analogue that effectively reduces the activity of ODC and slightly promotes the catabolism of polyamine, has currently been eval‎uated in Phase 2/3 clinical trials for the treatment of PDAC (NCT05254171) [70]. Eventually, this field represents a promising avenue for drug discovery, and the successful development of polyamine-targeted therapies could have far-reaching implications for a variety of human diseases that hinge on polyamines for cellular growth and intercellular communication [201, 202].

Prostate cancers

Prostate cancer (PCa) is the most preval‎ent non-cutaneous neoplasm affecting the male population on a global scale, with an expected incidence of approximately 1.6 million cases and 366,000 deaths per year [203]. Despite advances in therapies targeting the androgen axis, the emergence of castration-resistant prostate cancer (CRPC) among patients is unavoidable [204]. Therefore, there continues to be an urgent need for more effective PCa treatments.

Luminal epithelial cells of the prostate gland exude amounts of acetylated polyamines into the prostatic lumen, rendering them vulnerable to disruptions in associated metabolic pathways [90]. Affronti et. al., have demonstrated that the rapid rate of flux through polyamine biosynthesis in PCa can be utilized in three distinct ways [90]. First, models of both androgen-stimulated and castration-recurrent PCa have revealed that dietary folate depletion is an efficacious means of treatment [205, 206]. Secondly, androgen-sensitive models have shown that the inhibition of the methionine salvage pathway is an effective approach [207]. The current investigation has established that a combination of methionine salvage pathway inhibition and activation of polyamine catabolism is synergistic and highly effective in treating both androgen-sensitive and androgen-independent models of PCa [90]. In addition, a study demonstrates that PGC1-α is a vital regulator in the modulation of PCa cell aggressiveness and that the depletion of PGC1-αinduces a dependence of prostate cancer cells on the polyamine pathway, which promotes metastasis [92]. PGC1-αreduces the expression‎ of MYC and ODC, thereby significantly decreasing intracellular polyamine levels. In other words, PGC1-α effectively suppresses the metastatic properties of prostate cancer cells by downregulating the polyamine biosynthesis pathway. However, Li et al. have reported that the exogenous addition of Spm can impede the proliferation of CRPC [208]. Thus, further investigations are necessary to elucidate the exact function and specific molecular mechanisms underlying the influence of polyamine concentration on the growth and proliferation of prostate cancer cells.

Neuroblastoma

Neuroblastoma is a common childhood tumor that originates in the peripheral nervous system. The amplification of the MYCN proto-oncogene has a strong correlation with advanced disease and is the genetic characteristic most consistently associated with ineffective treatment [209, 210]. The oncogene ODC1, which encodes the rate-limiting enzyme in polyamine synthesis and serves as a compelling target [211], is a compelling mediator of MYC effects [187]. Due to the dysregulation of MYC, the activity of ODC is typically upregulated in cancer, resulting in an increase in polyamine levels that promote the rapid proliferation of tumor cells [99]. The administration of DFMO, a selective inhibitor of ODC, has been shown to be an effective strategy for the inhibition of both the occurrence and progression of MYC-associated Neuroblastoma [93,94,95,96, 98]. Currently, DFMO has progressed to the Phase 2 stage of clinical trials conducted in neuroblastoma (NCT02395666). Furthermore, it has been demonstrated that probenecid can exert inhibitory effects on the renal clearance of DFMO [212]. Therefore, Schultz et al. also indicated that the addition of probenecid as a supplementary medication during the course of neuroblastoma therapy enhanced the therapeutic outcome of DFMO. In this regard, Michael et al., provided evidence that the expansion of polyamines via the broad deregulation of regulatory enzymes, including ODC1, was a defining characteristic of neuroblastomas exhibiting MYCN amplification, and they identified a strong correlation between elevated levels of ODC1 and unfavorable clinical outcomes in a large patient cohort, including those without MYCN amplification [93]. Furthermore, MYC positively regulates the transcriptional activation of SLC3A2, leading to an increase in cellular uptake of polyamines, in addition to its role in upregulating ODC activity [97]. However, Lodeserto et al. argued that when the level of polyamine in cancer cells surpassed a certain threshold, it triggered the generation of oxidative metabolites which ultimately causes cell death [213]. Thus, they elicited cell death in neuroblastoma cell lines by elevating the polyamine concentration of cancer cells through the utilization of nanospermidine.

3. The effect and mechanism of oncogenes and signaling pathway on polyamine

Changes in polyamine concentrations may cause DNA damage [13], which has a close relationship with oncogene dysregulation and the development of cancer. Polyamines are integral components of the downstream target and signaling pathways of numerous oncogenes [75, 165, 214], and the content and activity of polyamines in tumors frequently undergo dramatic alterations [215, 216]. Consequently, a comprehensive examination of the significance of the interaction between polyamines, oncogenes, and signaling pathways in the development and invasion of tumors would yield novel insights into the prevention and treatment of tumors (Fig. 4).

Fig. 4

Regulation of polyamine by oncogenes and signaling pathways. a The translation product of TP53, known as p53, regulates the expression‎ of ODC, a key enzyme in polyamine synthesis. Mutations in the TP53 gene will have a significant impact on the metabolism and function of polyamines. The tumor suppressor gene TP53 can be inactivated in four ways: Missense mutation; Truncating mutation; Frameshift mutation; Splice mutation. b Activated MYC exerts regulatory effects on several crucial enzymes involved in polyamine metabolism, including ODC, SRM and SMS. Genetic aberrations, transcriptional regulation, and protein instability can activate MYC. Increasing phospho-serine 62 (P-S62)-MYC and decreasing phospho-threonine 58 (P-T58)-MYC stabilize MYC protein. c. RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway upregulates the expression‎ of ODC and downregulates the expression‎ of SSAT. d PI3K-mTORC1 signaling pathway increases the expression‎ of dcAdoMet, thus regulating the biosynthesis of polyamine. Created with BioRender.com

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MYC

The MYC gene cluster, which consists of the c-MYC (MYCC), MYCN, and MYCL genes, has been intensively studied in cancer and developmental biology [217]. MYC activation has been observed in numerous types of cancer, which results from genetic mutations, transcriptional regulation, and protein stabilization.

The first indication of direct interaction between polyamine metabolism and oncogene was the demonstration that the MYC oncogene targeted the transcription of ornithine decarboxylase (ODC) [187]. The stimulation of growth, which results in the elevated expression‎ of MYC, induces an increase in ODC1 mRNA, ODC protein, and ODC activity, thereby supplying the cells with the polyamines required for proliferation [187, 218]. Furthermore, Forshell et al. observed in their research that the stimulation of MYC directly led to the induction of SRM [219]. They also demonstrated that the chemical prevention of B-cell lymphoma via the suppression of SRM represented a promising therapeutic strategy. In addition, the expression‎ of MYC may potentially influence the concentration of Spm through the direct stimulation of SMS [220]. Thus, the MYC signaling pathway is deemed as being among the principal culprits responsible for the dysregulation of polyamine metabolism in cancer [19]. As MYC family members are frequently amplified or overexpressed in cancer, the regulation of polyamine biosynthesis by MYC family genes emerges as a significant contributory factor in various cancer types, such as myeloproliferative neoplasms (MPNs) [221, 222], neuroblastoma [93, 223], CRC [224] and breast cancers [225, 226].

TP53

The TP53 gene is responsible for encoding the essential tumor suppressor protein p53, which is necessary for the maintenance of normal cellular growth and the prevention of tumorigenesis [227]. The p53 inhibits the expression‎ of key enzymes involved in the urea cycle, resulting in a decrease in the overall rate of urea synthesis and the accumulation of excess ammonia [228]. The excessive accumulation of ammonia can induce a notable decrease in the expression‎ levels of ODC mRNA [229], the rate-limiting factor in polyamine biosynthesis. As a result, the concentration of polyamines within the cell decreases. Moreover, spermine has the ability to induce autophagy by stimulating p53 [230], contributing to the suppression of tumorigenesis. Given the vital role polyamines play in cell proliferation and survival [13, 14], p53 can potentially exert anticancer effects by regulating the urea cycle and suppressing polyamine synthesis [228, 229]. Unfortunately, TP53 mutations are common in the vast majority of human cancers, resulting in impaired anti-tumor activity of the p53 protein and the protein's endowment with oncogenic properties [231, 232].

PI3K-mTOR complex 1 (mTORC1) signaling pathway

A fundamental signaling molecule that integrates metabolic and growth pathways is the mechanistic target of rapamycin (mTOR) [233, 234], an evolutionarily conserved serine/threonine kinase classified as a member of the phosphoinositide 3-kinase-related kinase (PI3K) family [235]. The central function of mTOR in cellular proliferation has been ascribed to mTORC1 [236], which, upon activation stimulates protein and lipid synthesis while inhibiting autophagy and lysosome formation [235]. In part, these responses are triggered by the phosphorylation of mTORC1 substrates, such as ribosomal S6 kinase 1 (S6K1), eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E)-binding proteins 1 and 2 (4EBP1/2), and p70S6K1 [236, 237].

Akinyele et al., have confirmed that the modulation of polyamine levels results in significant changes in the phosphorylation levels of 4EBP1 and p70S6K, thereby affecting translation initiation in breast cancer cells, and that the knockdown of the mTOR gene inhibits cell proliferation while simultaneously causing a decrease in putrescine and spermidine content [214]. In addition, it has been shown that the PI3K-mTOR complex 1 (mTORC1) signaling pathway is associated with polyamine metabolism in PCa via the induction of AMD1 expression‎ [91, 238, 239]. Current studies demonstrate that mTORC1 is required for the upregulation of AdoMetDC activity and levels of dcAdoMet, and the suppression of mTOR results in a significant decrease in AdoMetDC activity and intracellular polyamine levels [19, 91]. Initiation of polyamine catabolism also induces a shift in the positioning of mTOR in glioma cells, which has a negative effect on mTOR-related protein synthesis and ultimately leads to apoptosis [240].

RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway

The RAS/RAF/MEK/ERK signal transduction pathway is essential for cellular communication both within and between cells, regulating fundamental cellular processes such as growth, survival, differentiation, and oncogenesis [241]. As a substrate of RAS, ODC is composed of four distinct splice variants, each of which contains unique intronic sequences. Notably, all splice variants can be translated by means of IRES (internal ribosome entry site) mechanisms [242]. When the RAS signaling pathway is suppressed in non-cancerous cells, the IRES activity of ornithine decarboxylase (ODC) is reduced; however, in cells that have undergone RAS transformation, there is a noticeable rise in the activity of ODC IRES, leading to heightened levels of ODC activity [243]. Notably, RAS is highly prone to mutations in various types of human cancers, resulting in ODC activity [242]. Activated KRAS substantially enhances the uptake of polyamines, thereby altering the localization of the urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) ligand and resulting in the stimulation of SRC [243]. When stimulated, the SRC enzyme catalyzes the addition of phosphate groups onto caveolin-1, an inhibitor of caveolar endocytosis [84], which has been shown to be associated with increased polyamine uptake in CRC cells [84]. Moreover, the impact of KRAS on the inhibition of SSAT has been proven through its disruption of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) mediated transactivation of SAT1. This interference enables transformed cells to maintain enhanced polyamine levels [19, 244].

Summary

Our work focuses primarily on summarizing the function and mechanism of polyamines in maintaining health and contributing to disease. A brief summary of the origin and metabolism of polyamine is also provided. Ultimately, the manuscript describes the influence of oncogenes and signaling pathways on polyamine metabolism in a variety of cancer types via enzyme modulation. We hope that this review will provide some insights for the further elucidation and empirical study of polyamines.

Availability of data and materials

No original datasets were generated for this review. All data supporting the information given here can be found in the references cited within the paper.

References

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