Re: 카르니틴.. 지방산 대사 촉진, 내당능 장애 치료 2018 네이처 논문!!

[문형철]

문치연 결론

대사질환(초기당뇨, 혈압, 고지혈증, 만성염증 등)

건생병사 4과제를 실천하면서 L-carnitine 2g/day .. acetyl-carnitine 1g/day

2~3개월만 복용하자!!

수용성물질이라 운동전후에 먹어도 괜찮지만

식후 복용이 흡수율이 높다!!

당뇨병으로인한 신경통은

acetyl-carnitine 3g/day.. 1년 복용

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Role of carnitine and its derivatives in the development and management of type 2 diabetes

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• Published: 07 March 2018

Role of carnitine and its derivatives in the development and management of type 2 diabetes

• Judit Bene, 
• Kinga Hadzsiev & 
• Bela Melegh 

Nutrition & Diabetes volume 8, Article number: 8 (2018) Cite this article

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Abstract

Type 2 diabetes is a highly preval‎ent chronic metabolic disorder characterized by hyperglycemia and associated with several complications such as retinopathy, hyperlipidemia and polyneuropathy. The dysregulated fatty acid metabolism along with tissue lipid accumulation is generally assumed to be associated in the development of insulin resistance and T2D. Moreover, several studies suggest a central role for oxidative stress in the pathogenesis of the disease. Since L-carnitine (LC) has an indispensable role in lipid metabolism via its involvement in the β-oxidation of long-chain fatty acids and it has antioxidant properties as well, carnitine supplementation may prove to be an effective tool in the management of the clinical course of T2D. In this review we summarize the results from animal and clinical studies demonstrating the effects of supplementation with LC or LC derivatives (acetyl-LC, propionyl-LC) on various metabolic and clinical parameters associated with T2D.

초록

제2형 당뇨병은

고혈당을 특징으로 하는 매우 흔한 만성 대사 질환이며,

망막병증, 고지혈증, 다발성신경병증과 같은 여러 합병증과 관련이 있습니다.

조직 지질 축적과 함께 조절되지 않는 지방산 대사는

일반적으로 인슐린 저항성과 제2형 당뇨병 발병과 관련이 있다고 추정됩니다.

더욱이,

여러 연구에서 산화 스트레스가 질병 발병에 중요한 역할을 한다고 제안합니다.

L-카르니틴(LC)은

장쇄 지방산의 베타-산화에 관여하여

지질 대사에서 필수적인 역할을 하며 항산화 특성도 가지고 있기 때문에,

카르니틴 보충은 제2형 당뇨병의 임상 경과 관리에 효과적인 도구가 될 수 있습니다.

본 리뷰에서는

LC 또는 LC 유도체(아세틸-LC, 프로피오닐-LC) 보충이

제2형 당뇨병과 관련된 다양한 대사 및 임상 매개변수에 미치는 영향을 보여주는

동물 및 임상 연구 결과를 요약합니다.

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Introduction

Type 2 diabetes (T2D) is a complex heterogeneous group of metabolic conditions. The hallmark of the disorder is the increased levels of blood glucose due to impaired insulin action and/or insulin secretion. The increasing preval‎ence of the disorder is spreading intensively throughout the world as a consequence of an aging population and changes in lifestyle. Today, more than 150 million people have been affected worldwide, and this number is estimated to increase to 366 million by the year 20301. There are many complications associated with diabetes, such as atherosclerosis, coronary artery disease, ischemic heart disease, stroke, neuropathy, retinopathy, and nephropathy. An affected carbohydrate and lipid metabolism is clearly established in this disorder. Scientific data support the theory in which the dysregulated fatty acid metabolism along with tissue lipid accumulation are associated with the development of insulin resistance and T2D2,3,4. Since carnitine has a crucial role in fatty acid metabolism, it is likely to be a potential adjuvant in the treatment of T2D. This brief review will focus upon the recent knowledge of carnitine and its derivatives in the development and management of T2D.

소개

제2형 당뇨병(T2D)은

복잡하고 이질적인 대사 질환 그룹입니다.

이 질환의 특징은

인슐린 작용 및/또는 인슐린 분비 장애로 인한 혈당 수치 증가입니다.

노령화 인구와 생활 방식의 변화로 인해 이 질환의 유병률은

전 세계적으로 급격히 확산되고 있습니다.

오늘날 전 세계적으로 1억 5천만 명 이상이 영향을 받았으며,

이 숫자는 2030년까지 3억 6천6백만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다1.

당뇨병과 관련된 합병증은

죽상경화증, 관상동맥 질환, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 신경병증, 망막병증, 신장병증 등

다양합니다.

탄수화물 및 지질 대사의 이상은

이 질환에서 명확하게 확립되어 있습니다.

과학적 데이터는

조직 지질 축적과 함께 조절되지 않는 지방산 대사가

인슐린 저항성 및 T2D 발병과 관련이 있다는 이론을 지지합니다2,3,4.

카르니틴은 지방산 대사에서 중요한 역할을 하므로,

T2D 치료에 잠재적인 보조제가 될 가능성이 있습니다.

Carnitine homeostasis in humans

Carnitine is a vitamin-like water soluble small molecule featuring a number of essential roles in intermediary metabolism. The primary physiological role is associated with the cellular energy producing processes through the transport of long-chain fatty acids from the cytosol into the mitochondria, where their degradation takes place via β-oxidation. This role is fundamental, since neither the free long chain fatty acids, nor their Coenzyme-A esters can cross the inner mitochondrial membrane on their own; the transport is possible exclusively in carnitine ester form5. The acyl moieties are transferred between the Coenzyme-A and the carnitine by the carnitine palmitoyltransferase I and II reversible reactions. The direct transfer of the carnitine esters across the membrane is catalyzed by the carnitine translocase6. Beyond its classical physiological role, carnitine has additional crucial functions in the body. Notably, carnitine modifies the acyl-CoA/CoA ratio, which in turn regulates the activity of several mitochondrial enzymes involved in tricarboxylic acid cycle (TCA), fatty acid oxidation, urea cycle and gluconeogenesis7. It is involved in energy storage in the form of acetyl carnitine, and modulates the toxicity of partially metabolized acyl groups by facilitating their excretion in carnitine ester form8. Furthermore, L-carnitine has been demonstrated to bear anti-inflammatory and antioxidant properties9,10,11 and improves insulin sensitivity, protein nutrition, dyslipidemia, and membrane stability12. Due to its pivotal role in intermediary metabolism it is not surprising that plasma and tissue levels of L-carnitine are maintained within a relatively narrow homeostatic range which is controlled by carrier mediated gastrointestinal absorption from dietary sources, endogenous biosynthesis, extensive renal tubular reabsorption, and compartmentalization through carrier-mediated transport between plasma and tissue.

인간의 카르니틴 항상성

카르니틴은

중간 대사에서 여러 필수적인 역할을 하는

비타민 유사 수용성 소분자입니다.

주요 생리적 역할은

장쇄 지방산을 세포질에서 미토콘드리아로 운반하여

β-산화를 통해 분해하는 세포 에너지 생산 과정과 관련이 있습니다.

이 역할은 근본적입니다.

왜냐하면 유리 장쇄 지방산이나 그 코엔자임-A 에스테르 모두

스스로 내부 미토콘드리아 막을 통과할 수 없기 때문입니다.

운반은

카르니틴 에스테르 형태로만 가능합니다5.

아실기는

카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 I 및 II 가역 반응에 의해

코엔자임-A와 카르니틴 사이에서 전달됩니다.

카르니틴 에스테르가 막을 직접 통과하는 것은

카르니틴 트랜스로카제에 의해 촉매됩니다6.

고전적인 생리적 역할 외에도 카르니틴은

신체에서 추가적인 중요한 기능을 합니다.

특히 카르니틴은

아실-CoA/CoA 비율을 조절하며,

이는 차례로 트리카르복실산 회로(TCA),

지방산 산화,

요소 회로 및 포도당신생합성에 관련된

여러 미토콘드리아 효소의 활성을 조절합니다7.

또한 아세틸 카르니틴 형태로 에너지를 저장하고,

부분적으로 대사된 아실 그룹이 카르니틴 에스테르 형태로 배설되도록 촉진하여

독성을 조절합니다8.

더 나아가, L-카르니틴은

항염증 및 항산화 특성을 가지고 있으며9,10,11

인슐린 감수성,

단백질 영양,

이상지질혈증 및 막 안정성을 개선하는 것으로 입증되었습니다12.

중간 대사에서의 핵심적인 역할로 인해

혈장 및 조직의 L-카르니틴 수치가

비교적 좁은 항상성 범위 내에서 유지되는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

이는 식이 공급원으로부터의 운반체 매개 위장관 흡수,

내인성 생합성,

광범위한 신장 세뇨관 재흡수,

그리고 혈장과 조직 간의 운반체 매개 운반을 통한 구획화에 의해 조절됩니다.

Carnitine is present in the body as free and esterified form (acylcarnitines). Most of the endogenous carnitine pool is distributed between the skeletal and cardiac muscle (approximately 98%) and only less than 1% is located within the plasma. The total carnitine content of human body is in a fairly dynamic state. Carnitine and acylcarnitines migrate among the gastrointestinal tract, the liver, the kidneys and carnitine dependent tissues, such as heart or skeletal muscle. Redistribution between the carnitine and acylcarnitine pools can be observed in the affected tissues after any metabolic change. Kinetics of the carnitine homeostasis and the total carnitine content can vary significantly from tissue to tissue, since carnitine and acylcarnitines cannot directly cross plasma membranes, and carnitine is transported through the membranes by tissue specific transport systems13. Dramatic changes can occur in carnitine homeostasis of certain tissues simultaneously with no observable change in others14.

Plasma transports only the carnitine and acylcarnitines, therefore it is not surprising in which, their plasmalemmal concentrations are relatively low. In healthy adults, free L-carnitine concentration of plasma is 40–50 μmol/l, that of acetylcarnitine (the most abundant ester) is typically 3–6 μmol/l. Total L-carnitine concentration is approx. 50–60 μmol/l15. Since carnitine has no known metabolic function in plasma, changes in plasma carnitine concentrations can be understood only in the relationship with other metabolic or tissue specific information. Majority of the total carnitine content of the body can be found in muscles due to the large mass of the skeletal muscle, and only very small amounts are present in plasma or extracellular compartments. In addition, the concentration of carnitine is much higher in kidney and in liver than in plasma14. While total carnitine content of the liver is approximately 500–1000 nmol per gram wet weight, ca. 3000–5000 nmol per gram wet weight can be found in skeletal muscle. Considerable difference in the exchange rates of plasma carnitine with carnitine pools of the two tissues can be observed, as well. There is a rapid exchange between liver carnitine and plasma carnitine and carnitine has a half-life of one to two hours in liver. In contrast, skeletal muscle carnitine does not readily communicate with plasma, and has a half-life of several days16. Therefore, changes in carnitine content in liver rapidly appear in plasma, whereas changes in skeletal muscle content may not be as readily apparent in it17.

카르니틴은

체내에 유리형과 에스테르화된 형태(아실카르니틴)로 존재합니다.

내인성 카르니틴 풀의 대부분은

골격근과 심장근(약 98%) 사이에 분포되어 있으며,

혈장 내에는 1% 미만이 존재합니다.

인체의 총 카르니틴 함량은

상당히 동적인 상태에 있습니다.

카르니틴과 아실카르니틴은

위장관, 간, 신장 및 심장이나 골격근과 같은 카르니틴 의존 조직 사이를 이동합니다.

대사 변화 후 영향을 받은 조직에서는

카르니틴과 아실카르니틴 풀 간의 재분배가 관찰될 수 있습니다.

카르니틴 및 아실카르니틴이 혈장 막을 직접 통과할 수 없고,

카르니틴은 조직 특이적 운반 시스템에 의해 막을 통해 운반되므로,

카르니틴 항상성 및 총 카르니틴 함량의 역동성은 조직마다 크게 다를 수 있습니다13.

일부 조직에서 카르니틴 항상성의 극적인 변화가 동시에 발생할 수 있으며,

다른 조직에서는 관찰 가능한 변화가 없을 수도 있습니다14.

혈장은

카르니틴과 아실카르니틴만을 운반하므로,

혈장 막 농도가 상대적으로 낮은 것은 놀라운 일이 아닙니다.

건강한 성인의 경우,

혈장의 유리 L-카르니틴 농도는 40-50 μmol/l이고,

아세틸카르니틴(가장 풍부한 에스테르)은 일반적으로 3-6 μmol/l입니다.

총 L-카르니틴 농도는

약 50-60 μmol/l15입니다.

카르니틴은

혈장에서 알려진 대사 기능이 없으므로,

혈장 카르니틴 농도의 변화는 다른 대사 또는 조직 특이적 정보와의 관계에서만 이해될 수 있습니다.

인체 총 카르니틴 함량의 대부분은

골격근의 큰 질량으로 인해 근육에서 발견되며,

혈장이나 세포외 구획에는 매우 소량만 존재합니다.

또한, 카르니틴 농도는

신장과 간에서 혈장보다 훨씬 높습니다14.

간의 총 카르니틴 함량은 습윤 중량 그램당 약 500-1000 nmol인 반면,

골격근에서는 습윤 중량 그램당 약 3000-5000 nmol이 발견될 수 있습니다.

혈장 카르니틴과 두 조직의 카르니틴 풀 간의 교환율에서도

상당한 차이가 관찰될 수 있습니다.

간 카르니틴과 혈장 카르니틴 간에는 빠른 교환이 있으며,

간에서 카르니틴의 반감기는 1~2시간입니다.

이와 대조적으로,

골격근 카르니틴은 혈장과 쉽게 소통하지 않으며,

반감기가 수 일에 이릅니다16.

따라서

간의 카르니틴 함량 변화는 혈장에 빠르게 나타나는

반면, 골격근 함량 변화는 혈장에서 쉽게 나타나지 않을 수 있습니다17.

Carnitine and its derivatives and insulin resistance

Diabetes mellitus is one of the most common chronic metabolic diseases with an underlying absolute or relative insulin deficiency. The main function of insulin is the stimulation of glucose uptake in skeletal muscle for oxidation and storage (as glycogen) and in adipose tissue for synthesis of triacylglycerols. Meanwhile, it inhibits glucose efflux from the liver. In certain pathological conditions, such as T2D, insulin resistance occurs meaning, these tissues show an impaired biological response to either exogenous or endogenous insulin. The measured biological response can be caused by metabolic (changes in carbohydrate, lipid, or protein metabolism) and/or mitogenic processes (alterations in growth, differentiation, DNA synthesis and regulation of gene transcription)18. Many theories have been proposed for the molecular mechanism of insulin resistance and its role in glucose and lipid metabolism. One group of theories focuses on the contribution of lipids to the development of insulin resistance.

카르니틴 및 그 유도체와 인슐린 저항성

당뇨병은

절대적 또는 상대적 인슐린 결핍을 기저로 하는

가장 흔한 만성 대사 질환 중 하나입니다.

인슐린의 주요 기능은

산화 및 저장(글리코겐 형태)을 위해 골격근에서 포도당 흡수를 자극하고,

트리글리세롤 합성을 위해 지방 조직에서 포도당 흡수를 자극하는 것입니다.

동시에 간에서 포도당 유출을 억제합니다.

T2D와 같은 특정 병리학적 조건에서는

인슐린 저항성이 발생하는데,

이는 이러한 조직이 외부 또는 내인성 인슐린에 대한 생물학적 반응이 손상되었음을 의미합니다.

측정된 생물학적 반응은

대사 과정(탄수화물, 지질 또는 단백질 대사 변화) 및/또는

유사분열 과정(성장, 분화, DNA 합성 및 유전자 전사 조절의 변화)에 의해 발생할 수 있습니다18.

인슐린 저항성의 분자 메커니즘과 포도당 및 지질 대사에서의 역할에 대해

많은 이론이 제시되었습니다.

이론 그룹 중 하나는

인슐린 저항성 발병에 대한 지질의 기여에 초점을 맞춥니다.

Several human and animal studies investigated the effect of lipid oversupply on insulin resistance and it has been found in which, via multiple mechanisms, involving the accumulation of intracellular lipids in ectopic tissues (i.e., lipotoxicity), the oversupply of dietary fat leads to insulin resistance19. In particular, it was observed in which, within muscle the accumulation of fatty acyl CoA derivatives/metabolites inhibits both insulin signaling and glucose oxidation4. Though the exact mechanism is not yet understood, a number of theories have been proposed to assign the signaling event leading to fatty acid induced insulin resistance. One of the most popular hypotheses states that the lipid oversupply results in the accumulation of bioactive lipid metabolites, such as diacylglycerol and fatty acyl-CoA, which activate a serine/threonine kinase cascade, thus, eventually leading to defects in insulin signaling through Ser/Thr phosphorylation of insulin receptor substrate20. According to another theory, the long-chain acyl-CoAs are precursors of ceramide, and as such, insulin resistance is ameliorated through ceramide synthesis inhibition21. Recent investigations suggest that the lipid oversupply resulted in accumulation of incompletely metabolized fatty acids in the mitochondria causing ‘mitochondrial stress’, leading to insulin resistance22.

여러 인간 및 동물 연구에서 지질 과잉 공급이 인슐린 저항성에 미치는 영향을 조사했으며,

세포 내 지질이 이소성 조직에 축적되는(즉, 지방독성) 등

여러 메커니즘을 통해 식이 지방의 과잉 공급이

인슐린 저항성을 초래한다는 것이 밝혀졌습니다19.

특히,

근육 내에서 지방 아실 CoA 유도체/대사 산물의 축적이

인슐린 신호 전달과 포도당 산화를 모두 억제하는 것이 관찰되었습니다4.

정확한 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만,

지방산 유도 인슐린 저항성을 유발하는 신호 전달 사건을 할당하기 위해

여러 이론이 제시되었습니다.

가장 인기 있는 가설 중 하나는

지질 과잉 공급이 디아실글리세롤 및 지방 아실-CoA와 같은

생체 활성 지질 대사 산물의 축적을 초래하여 세린/트레오닌 키나제 연쇄 반응을 활성화시키고,

결국 인슐린 수용체 기질의 Ser/Thr 인산화를 통해 인슐린 신호 전달에 결함을 초래한다는 것입니다20.

또 다른 이론에 따르면,

장쇄 아실-CoA는 세라마이드의 전구체이며,

따라서 세라마이드 합성 억제를 통해 인슐린 저항성이 개선됩니다21.

최근 연구에 따르면,

지질 과잉 공급은 미토콘드리아에 불완전하게 대사된 지방산의 축적을 초래하여

'미토콘드리아 스트레스'를 유발하고

인슐린 저항성으로 이어진다고 합니다22.

To explain lipid-induced suppression of muscle glucose disposal, Randle and colleagues proposed the glucose-fatty acid cycle. In regards to this hypothesis acetyl-CoA molecules derived from glucose and lipid substrates compete for entry into the TCA cycle23. Recently, Muoio and colleagues suggested an alternative mechanism in which fatty acid oxidation (FAO) rate outpaces that of the TCA cycle, resulting in the accumulation of intermediary metabolites, such as acylcarnitines, which may affect insulin sensitivity24,25. Recently, numerous human studies demonstrated in which accumulation of acylcarnitines is associated with insulin resistance, therefore, plasma acylcarnitines have been proposed as biomarkers of insulin resistance26,27.

The exact mechanism of the influence of lipid oversupply on insulin resistance is unclear. Since the fundamental biological function of carnitine is its ester-forming capability with organic acids of both exogenous and endogenous origin, it is able to reduce the accumulated acyl CoA derivatives and/or their metabolites via transporting them out from the mitochondria. Therefore, carnitine could be a potential adjuvant in the treatment or prevention of insulin resistance and T2D.

지질 유발 근육 포도당 처리 억제를 설명하기 위해 Randle과 동료들은 포도당-지방산 회로를 제안했습니다. 이 가설에 따르면 포도당 및 지질 기질에서 유래한 아세틸-CoA 분자는 TCA 회로 진입을 위해 경쟁합니다23. 최근 Muoio와 동료들은 지방산 산화(FAO) 속도가 TCA 회로 속도를 능가하여 아실카르니틴과 같은 중간 대사 산물이 축적되어 인슐린 감수성에 영향을 미칠 수 있다는 대안적인 메커니즘을 제안했습니다24,25. 최근 수많은 인간 연구에서 아실카르니틴 축적이 인슐린 저항성과 관련이 있음을 입증했으며, 따라서 혈장 아실카르니틴이 인슐린 저항성의 바이오마커로 제안되었습니다26,27. 지질 과잉 공급이 인슐린 저항성에 미치는 정확한 메커니즘은 불분명합니다.

카르니틴의 근본적인 생물학적 기능은

외인성 및 내인성 유기산과의 에스테르 형성 능력에 있으므로,

축적된 아실 CoA 유도체 및/또는 그 대사 산물을 미토콘드리아 밖으로 운반함으로써

이들을 감소시킬 수 있습니다.

따라서

카르니틴은 인슐린 저항성 및 T2D의 치료 또는 예방에

잠재적인 보조제가 될 수 있습니다.

Impact of L-carnitine supplementation on glucose metabolism

The effect of L-carnitine supplementation on glucose metabolism in humans were widely investigated using a variety of methods (Table 1). Euglycaemic hyperinsulinaemic clamp studies demonstrated that L-carnitine supplementation has an effect on glucose disposal28,29,30,31,32. Ferrannini et al. examined healthy young volunteers and discovered intravenous L-carnitine infusion was associated with a significant (17%) stimulation of whole body glucose utilization. Carnitine-induced enhancement of non-oxidative glucose disposal was observed, while net oxidation of glucose was apparently unaffected28. In another clamp study, Capaldo et al. investigated the impact of L-carnitine on insulin sensitivity in T2D patients. In this study it was found in which whole body glucose utilization was significantly higher when L-carnitine was infused, currently, there is no additional information available on glucose oxidation under L-carnitine infusion29. Mingrone et al.30 found that L-carnitine administration resulted in higher whole body glucose uptake and glucose storage in both healthy controls and T2D patients, however, glucose oxidation was increased only in T2D group. In healthy volunteers Stephens et al. investigated the effect of L-carnitine on muscle fuel metabolism. At the end of the clamp study, they demonstrated in which L-carnitine infusion resulted in a 30% increase in muscle glycogen and 40% decrease in muscle lactate content. Furthermore, a 15% increase in skeletal muscle carnitine content was detected as well31.

L-카르니틴 보충이 포도당 대사에 미치는 영향

인간에서 L-카르니틴 보충이

포도당 대사에 미치는 영향은 다양한 방법(표 1)을 사용하여 광범위하게 조사되었습니다.

정상혈당-고인슐린 클램프 연구는

L-카르니틴 보충이 포도당 처리(glucose disposal)에 영향을 미친다는 것을 입증했습니다28,29,30,31,32.

Ferrannini 등은

건강한 젊은 자원자를 대상으로 연구하여

정맥 내 L-카르니틴 주입이 전신 포도당 활용에 상당한(17%) 자극과 관련이 있음을 발견했습니다.

카르니틴에 의한 비산화성 포도당 처리의 증가는 관찰되었지만,

순 포도당 산화는 명백히 영향을 받지 않았습니다28.

또 다른 클램프 연구에서 Capaldo 등은

T2D 환자에서 L-카르니틴이 인슐린 감수성에 미치는 영향을 조사했습니다.

이 연구에서는 L-카르니틴이 주입되었을 때

전신 포도당 활용이 유의미하게 더 높았음이 밝혀졌으나,

현재 L-카르니틴 주입 하의 포도당 산화에 대한 추가 정보는 없습니다29.

Mingrone 등30은 L-카르니틴 투여가 건강한 대조군과 T2D 환자 모두에서 전신 포도당 흡수 및 포도당 저장을 증가시켰지만, 포도당 산화는 T2D 그룹에서만 증가했음을 발견했습니다. 건강한 자원자를 대상으로 Stephens 등은 L-카르니틴이 근육 연료 대사에 미치는 영향을 조사했습니다. 클램프 연구가 끝날 무렵, 그들은 L-카르니틴 주입이 근육 글리코겐을 30% 증가시키고 근육 젖산 함량을 40% 감소시켰음을 입증했습니다. 또한 골격근 카르니틴 함량도 15% 증가한 것으로 확인되었습니다31.

In yet another study authored by De Gaetano, healthy human volunteers were subjected to the intravenous glucose tolerance test, coupled with indirect calorimetry after a bolus of glucose plus L-carnitine or a bolus of glucose plus saline. The minimal model, which integrates parameters suitable for the characterization of cellular glucose uptake, sensitivity of pancreatic β-cells to glucose and the kinetics of the delivered insulin, displayed a significant increase in glucose disposal from plasma due to carnitine supplementation. Calorimetry test demonstrated a significant elevation in respiratory quotient, resulting from a significant increase in carbohydrate oxidation rate during carnitine administration32. Rahbar et al. investigated the effect of oral L-carnitine administration on fasting plasma glucose, glycosylated hemoglobin (HbA1c) and lipid parameters in T2D patients. Administration of L-carnitine along with pre-existing antidiabetic therapies resulted in significant reduction in fasting plasma glucose level, increased fasting triglyceride levels, whereas HbA1c did not change statistically33. In contrast to Rahbar’s findings, Derosa et al. could not find significant effects of oral L-carnitine on fasting plasma glucose in newly diagnosed diabetic patients without diabetic complications34. Malaguarnera et al. studied the efficacy of L-carnitine supplementation on plasma glucose and, as well as blood lipid parameters and oxidative stress markers in T2D patients. Although they did not observe significant changes in glucose concentration, the HbA1c level decreased significantly after 12 weeks of treatment. Moreover, a significant decrease was detected in triglyceride, apo A1, apo B-100, and LDL cholesterol, Ox-LDL cholesterol, TBARS (thiobarbituric acid–reactive substances) and conjugated diene concentrations, whereas a significant increase was found in HDL cholesterol concentrations, too35. In a pilot study, Molfino et al. demonstrated, that although L-carnitine administration in association with a hypocaloric diet has no effect on fasting glucose concentration, it reduces plasma insulin levels and improves insulin resistance in T2D and IFG patients36. Similarly to Molfino, Gonzales-Ortiz et al. reported no significant effect of carnitine supplementation on glucose disposal37.

열량 측정과 결합된 정맥 내 포도당 내성 검사를 수행했습니다. 세포 포도당 흡수, 췌장 β-세포의 포도당 민감도 및 전달된 인슐린의 역학을 특징짓는 데 적합한 매개변수를 통합한 최소 모델은 카르니틴 보충으로 인해 혈장으로부터의 포도당 처리량이 유의미하게 증가했음을 보여주었습니다. 열량 측정 검사는 카르니틴 투여 중 탄수화물 산화율의 유의미한 증가로 인해 호흡상수가 유의미하게 상승했음을 입증했습니다32. Rahbar 등은 T2D 환자에서 경구 L-카르니틴 투여가 공복 혈장 포도당, 당화혈색소(HbA1c) 및 지질 매개변수에 미치는 영향을 조사했습니다. 기존의 항당뇨병 치료제와 함께 L-카르니틴을 투여한 결과, 공복 혈장 포도당 수치가 유의미하게 감소하고 공복 트리글리세리드 수치가 증가했지만, HbA1c는 통계적으로 변하지 않았습니다33. Rahbar의 연구 결과와 대조적으로, Derosa 등은 당뇨병 합병증이 없는 새로 진단된 당뇨병 환자에서 경구 L-카르니틴이 공복 혈장 포도당에 유의미한 영향을 미치지 않음을 발견했습니다34. Malaguarnera 등은 T2D 환자에서 L-카르니틴 보충이 혈장 포도당 및 혈액 지질 매개변수와 산화 스트레스 표지자에 미치는 효능을 연구했습니다. 포도당 농도에 유의미한 변화는 관찰되지 않았지만, 치료 12주 후 HbA1c 수치는 유의미하게 감소했습니다. 또한 트리글리세리드, 아포 A1, 아포 B-100, LDL 콜레스테롤, Ox-LDL 콜레스테롤, TBARS(티오바르비투르산 반응성 물질) 및 공액 리놀레산 농도가 유의미하게 감소했으며, HDL 콜레스테롤 농도도 유의미하게 증가했습니다35. 예비 연구에서 Molfino 등은 저칼로리 식단과 함께 L-카르니틴을 투여하면 공복 혈당 농도에는 영향을 미치지 않지만, 혈장 인슐린 수치를 감소시키고 T2D 및 IFG 환자의 인슐린 저항성을 개선한다는 것을 입증했습니다36. Molfino와 유사하게 Gonzales-Ortiz 등은 카르니틴 보충이 포도당 처리량에 유의미한 영향을 미치지 않는다고 보고했습니다37.

Table 1 Effect of carnitine supplementation on glycemic and lipid parameters in human studies with and without diabetic subjects

Experimental animal studies clearly demonstrate in which carnitine supplementation improves glucose tolerance during insulin- resistant states, such as diabetes or obesity38.

Several mechanisms have been suggested in support of the favorable effect of carnitine on glucose metabolism: the enhancing of the mitochondrial oxidation of long chain acyl CoA, the accumulation, of which, would otherwise lead to insulin resistance in muscle and heart; modulating the intramitochondrial acetyl-CoA/CoA ratio and the activity of the pyruvate dehydrogenase complex (PDHC); altering the expression‎ of glycolytic and gluconeogenic enzymes; modifying the expression‎ of genes of the insulin signaling cascade, stimulation of the insulin-like growth factor-1 (IGF-1) axis and IGF-1 signaling cascade38.

Although the beneficial effect of L-carnitine supplementation on glucose metabolism was not established in a relative number of human studies, it has improved several T2D related factors, such as, a number of lipid parameters and oxidative stress markers. Therefore, L-carnitine supplementation may have an effect on insulin resistance and possibly be involved in the pathogenesis of T2D. Therefore L-carnitine could be considered to use as an adjuvant in the management of T2D.

실험 동물 연구는 카르니틴 보충이 당뇨병이나 비만과 같은 인슐린 저항성 상태에서 포도당 내성을 개선한다는 것을 명확히 보여줍니다38. 카르니틴이 포도당 대사에 미치는 유리한 효과를 뒷받침하는 여러 메커니즘이 제안되었습니다: 장쇄 아실 CoA의 미토콘드리아 산화 촉진 (그렇지 않으면 근육과 심장에서 인슐린 저항성으로 이어질 수 있는 축적), 미토콘드리아 내 아세틸-CoA/CoA 비율 및 피루브산 탈수소효소 복합체(PDHC) 활성 조절, 해당 과정 및 포도당신생합성 효소 발현 변화, 인슐린 신호 전달 연쇄 유전자 발현 변형, 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 축 및 IGF-1 신호 전달 연쇄 자극38. L-카르니틴 보충이 포도당 대사에 미치는 유익한 효과가 상대적으로 많은 인간 연구에서 확립되지는 않았지만, 지질 매개변수 및 산화 스트레스 표지자 등 여러 T2D 관련 요인들을 개선했습니다. 따라서 L-카르니틴 보충은 인슐린 저항성에 영향을 미치고 잠재적으로 T2D의 병인에 관여할 수 있습니다. 그러므로 L-카르니틴은 T2D 관리에 보조제로 사용되는 것을 고려할 수 있습니다.

Carnitine and its derivatives in diabetes complications

One of the characteristic hallmarks of T2D is the chronic hyperglycemia. Uncontrolled elevated blood glucose level is supposed to be associated with the development of severe, late diabetic complications, such as neuropathy, retinopathy and nephropathy. Many studies suggest a central role for oxidative stress in the pathogenesis of the disease, therefore, intensive research has been performed in the use of antioxidants as a complementary therapeutic approach to improve the prognosis of diabetic patients with late complications39. In addition to its role of lipid metabolism, carnitine possesses antioxidant properties as well, therefore, it has been suggested as an adjunctive in the treatment of diabetes.

당뇨병 합병증에서 카르니틴 및 그 유도체

제2형 당뇨병의 특징적인 표식 중 하나는

만성 고혈당증입니다.

통제되지 않은 높은 혈당 수치는

신경병증, 망막병증, 신장병증과 같은 심각하고 후기 당뇨병 합병증의 발병과 관련이 있다고 여겨집니다.

많은 연구에서 산화 스트레스가 질병 병인에 핵심적인 역할을 한다고 제안하므로,

후기 합병증을 가진 당뇨병 환자의 예후를 개선하기 위한 보완적인 치료 접근법으로

항산화제 사용에 대한 집중적인 연구가 수행되었습니다39.

카르니틴은

지질 대사에서의 역할 외에도 항산화 특성을 가지고 있으므로,

당뇨병 치료의 보조제로 제안되어 왔습니다.

Inexplicably, there are a very limited number of studies which effectively investigate the role of L-carnitine levels in the clinical course of diabetes and the development of its late complications. Consequently, the results are reportedly controversial. Poorabbas et al. investigated the free L-carnitine levels in type 2 diabetic women with and without complications. In this study, they found that T2D women with complications displayed almost 25% lower serum free L-carnitine levels than compared with diabetic patients with no complications. However, the free carnitine levels were not significantly different between the groups with retinopathy, hyperlipidemia and polyneuropathy. Furthermore, they did not observe a significant relationship between serum free L-carnitine and blood glucose, lipid profile and systolic and diastolic blood pressure in any of the groups40. In another study, Tamamogullari et al. recorded similar results when comparing serum total, free and ester carnitine levels between T2D patients with and without complications. While the levels of total and free carnitines were lower in the patient group with retinopathy, hyperlipidemia and polyneuropathy compared to T2D patients with no complications, there were no significant differences in carnitine levels between the three study groups with different diabetes complications. Moreover, the amounts of esterified carnitine did not show significant differences among all the study groups41.

설명할 수 없게도,

당뇨병의 임상 경과 및 후기 합병증 발병에서

L-카르니틴 수치의 역할을 효과적으로 조사한 연구는 매우 제한적입니다.

결과적으로, 보고된 결과는 논란의 여지가 있습니다. Poorabbas 등은 합병증 유무에 따른 제2형 당뇨병 여성의 유리 L-카르니틴 수치를 조사했습니다. 이 연구에서 그들은 합병증을 가진 T2D 여성들이 합병증이 없는 당뇨병 환자에 비해 혈청 유리 L-카르니틴 수치가 거의 25% 더 낮음을 발견했습니다. 그러나 망막병증, 고지혈증 및 다발성 신경병증을 가진 그룹 간에는 유리 카르니틴 수치에 유의미한 차이가 없었습니다. 또한, 그들은 어떤 그룹에서도 혈청 유리 L-카르니틴과 혈당, 지질 프로파일 및 수축기 및 확장기 혈압 사이에 유의미한 관계를 관찰하지 못했습니다40. 또 다른 연구에서 Tamamogullari 등은 합병증 유무에 따른 T2D 환자 간의 혈청 총, 유리 및 에스테르 카르니틴 수치를 비교했을 때 유사한 결과를 기록했습니다. 망막병증, 고지혈증 및 다발성 신경병증을 가진 환자 그룹에서 총 카르니틴 및 유리 카르니틴 수치가 합병증이 없는 T2D 환자에 비해 낮았지만, 서로 다른 당뇨병 합병증을 가진 세 연구 그룹 간에는 카르니틴 수치에 유의미한 차이가 없었습니다. 또한, 에스테르화된 카르니틴의 양은 모든 연구 그룹 간에 유의미한 차이를 보이지 않았습니다41.

The detected lower levels of carnitine in diabetic patients with diabetic complications encouraged researchers, suggesting that L-carnitine supplementation may likely have therapeutic consequences18,29. Although some animal studies42,43 demonstrated the beneficial effects of L-carnitine in the management of diabetic complications, in consideration of human studies the effects of L-carnitine in healthy subjects or in T2D patients are yet, controversial37. In their study, Liepinsh et al. hypothesized, in which when considering patients with low levels of L-carnitine the occurrence of diabetic complications would have been more frequent, and in these cases, the carnitine supplementation might have a beneficial effect in the prevention of late complications. In this study, they found very similar L-carnitine concentrations in diabetic patient subgroups with or without late diabetic complications, and finally they concluded that L-carnitine concentration is not associated with the preval‎ence or severity of diabetic complications, such as neuropathy, retinopathy, hypertension, and nephropathy44. Briefly, diabetic patients with low levels of L-carnitine did not have increased preval‎ence of late diabetic complications, and patients with higher average L-carnitine concentrations did not have a decreased preval‎ence of late diabetic complications.

당뇨병 합병증을 동반한 당뇨병

환자에서 발견된 낮은 카르니틴 수치는

L-카르니틴 보충이 치료적 효과를 가질 수 있음을 시사하며

연구자들에게 용기를 주었습니다18,29.

일부 동물 연구42,43는 당뇨병 합병증 관리에서 L-카르니틴의 유익한 효과를 입증했지만, 인간 연구를 고려할 때 건강한 피험자 또는 T2D 환자에서 L-카르니틴의 효과는 여전히 논란의 여지가 있습니다37. Liepinsh 등은 그들의 연구에서 L-카르니틴 수치가 낮은 환자를 고려할 때 당뇨병 합병증 발생 빈도가 더 높을 것이고, 이 경우 카르니틴 보충이 후기 합병증 예방에 유익한 효과를 가질 수 있다고 가정했습니다. 이 연구에서 그들은 후기 당뇨병 합병증 유무에 따른 당뇨병 환자 하위 그룹에서 매우 유사한 L-카르니틴 농도를 발견했으며, 최종적으로 L-카르니틴 농도가 신경병증, 망막병증, 고혈압 및 신장병증과 같은 당뇨병 합병증의 유병률 또는 심각성과 관련이 없다고 결론 내렸습니다44. 요컨대, L-카르니틴 수치가 낮은 당뇨병 환자는 후기 당뇨병 합병증 유병률이 증가하지 않았고, 평균 L-카르니틴 농도가 높은 환자도 후기 당뇨병 합병증 유병률이 감소하지 않았습니다.

In addition to L-carnitine its derivatives, acetylcarnitine (ALC) and propionyl-carnitine (PLC), are promising therapeutic agents in the treatment of diabetic complications. ALC has been observed to cross the blood-brain barrier through a sodium-dependent saturable process and improves neuronal energetic and repair mechanisms, while modifying acetylcholine production in the central nervous system45. A number of clinical trials were conducted to eval‎uate the efficacy of ALC in diabetes. De Grandis et al. investigated the efficacy and tolerability of ALC in the treatment of diabetic neuropathy over a 1-year period, focusing on the effects of the treatment on electrophysiological parameters and pain symptoms. They observed in which ALC was well tolerated and improved the neurophysiological parameters and reduced pain46. The analysis of two randomized placebo-controlled trials revealed ALC treatment is efficacious in alleviating symptoms, particularly pain, and improves nerve fiber regeneration and vibration perception in patients with established diabetic neuropathy47. Clinical trials of ALC administration in type 2 diabetic polyneuropathy have shown beneficial effects on nerve conduction slowing, neuropathic pain, axonal degenerative changes and nerve fiber regeneration48. In another study, Giancaterini et al. eval‎uated the effect of ALC administration on glucose uptake and oxidation rates and they reported the beneficial effects of ALC in patients with T2D mellitus49.

PLC has been demonstrated to exert a protective effect in cardiac and endothelial dysfunction, to hinder the progression of atherosclerosis, and to promote some of the cardiometabolic alterations which frequently accompany insulin resistance50. Furthermore, PLC protects plasma membranes and reduces vascular-related symptoms in diabetic patients51.

L-카르니틴 외에도

그 유도체인 아세틸카르니틴(ALC)과 프로피오닐-카르니틴(PLC)은

당뇨병 합병증 치료에 유망한 치료제입니다.

ALC는

나트륨 의존성 포화 과정을 통해 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것이 관찰되었으며,

중추 신경계에서 아세틸콜린 생성을 조절하면서

신경 에너지 및 복구 메커니즘을 개선합니다45.

당뇨병에서 ALC의 효능을 평가하기 위해 여러 임상 시험이 수행되었습니다. De Grandis 등은 1년 동안 당뇨병성 신경병증 치료에서 ALC의 효능과 내약성을 조사했으며, 치료가 전기생리학적 매개변수 및 통증 증상에 미치는 영향에 초점을 맞췄습니다. 그들은 ALC가 잘 내약되었고 신경생리학적 매개변수를 개선했으며 통증을 감소시켰음을 관찰했습니다46.

두 건의 무작위 위약 대조 시험 분석 결과,

ALC 치료가 증상,

특히 통증 완화에 효과적이며,

확립된 당뇨병성 신경병증 환자의 신경섬유 재생 및 진동 지각을 개선하는 것으로 나타났습니다47.

OBJECTIVE—We eval‎uated frozen databases from two 52-week randomized placebo-controlled clinical diabetic neuropathy trials testing two doses of acetyl-l-carnitine (ALC): 500 and 1,000 mg/day t.i.d.

RESEARCH DESIGN AND METHODS—Intention-to-treat patients amounted to 1,257 or 93% of enrolled patients. Efficacy end points were sural nerve morphometry, nerve conduction velocities, vibration perception thresholds, clinical symptom scores, and a visual analogue scale for most bothersome symptom, most notably pain. The two studies were eval‎uated separately and combined.

RESULTS—Data showed significant improvements in sural nerve fiber numbers and regenerating nerve fiber clusters. Nerve conduction velocities and amplitudes did not improve, whereas vibration perception improved in both studies. Pain as the most bothersome symptom showed significant improvement in one study and in the combined cohort taking 1,000 mg ALC.

CONCLUSIONS—These studies demonstrate that ALC treatment is efficacious in alleviating symptoms, particularly pain, and improves nerve fiber regeneration and vibration perception in patients with established diabetic neuropathy.

제2형 당뇨병 다발신경병증에서

ALC 투여의 임상 시험은

신경 전도 속도 저하, 신경병증성 통증, 축삭 퇴행성 변화 및 신경섬유 재생에

유익한 효과를 보여주었습니다48.

초록

당뇨병성 다발성 신경병증(DPN)은 당뇨병의 가장 흔한 후기 합병증입니다. 그 기전은 다면적이며, 부분적으로 상호 연관된 메커니즘이 동적 과정을 보입니다. 제1형과 제2형 당뇨병에서 DPN의 기전은 중첩되거나 다를 수 있습니다. 이러한 차이는 주로 제1형 당뇨병에서 인슐린 결핍이 고혈당으로 인한 이상을 악화시키기 때문입니다.

쥐 모델을 이용한 실험적 DPN 연구에서는 신경 전도 속도와 내신경 혈류에 영향을 미치는 초기 대사 이상이 확인되었습니다. 이러한 초기 기능적 결함이 교정되면 보통 정상화됩니다. 반면, 교정되지 않을 경우 지질 과산화 및 신경영양 인자 발현의 이상이 발생하며, 이는 축삭, 노드 및 파라노드 퇴행성 변화로 이어져 신경 기능이 악화됩니다. 구조적 변화가 진행됨에 따라 대사적 개입에 대한 반응이 점점 감소합니다.

최근 몇 년간 알도즈 환원효소 억제제, 항산화제, 단백질 키나제 C 억제제 등 실험적 약물이 임상 시험을 거쳤으나 실망스러운 결과를 보였습니다. 이러한 약물은 단일 병인 요인을 표적으로 삼아 대부분 DPN의 진행 단계에서 투여되었습니다. 반면, 1형 DPN에서 아세틸-L-카르니틴(ALC) 또는 C-펩타이드를 대체하는 치료법은 다중 기전을 표적으로 삼아 병리학적 기전의 더 넓은 범위에 효과적일 가능성이 높습니다.

ALC를 활용한 임상 시험은 DPN의 자연 경과에서 상대적으로 늦게 시작되었음에도 불구하고 신경 전도 속도 감소, 신경병증성 통증, 축삭 퇴행성 변화 및 신경 섬유 재생에 유익한 효과를 보여주었습니다. ALC의 우수한 안전성 프로파일로 인해 조기 치료 시작이 정당화될 수 있으며, 잠재적으로 더 큰 혜택을 기대할 수 있습니다

또 다른 연구에서 Giancaterini 등은 ALC 투여가

포도당 흡수 및 산화 속도에 미치는 영향을 평가했으며,

T2D 환자에서 ALC의 유익한 효과를 보고했습니다49.

PLC는 심장 및 내피 기능 장애에 보호 효과를 발휘하고,

죽상경화증 진행을 억제하며,

인슐린 저항성에 자주 동반되는 일부 심장-대사 변화를 촉진하는 것으로 입증되었습니다50.

또한, PLC는 혈장 막을 보호하고

당뇨병 환자의 혈관 관련 증상을 줄입니다51.

Acylcarnitine analysis in T2D

Several years ago, the investigations of carnitine homeostasis were limited to the analyses of free and total carnitine using classical enzymatic or radioenzymatic assays. Later, the ESI/MS/MS technique was introduced and it enabled the characterization of the alterations in carnitine ester profiles through the highly specific and sensitive determination of various carnitine esters52, thus, this tool brought a new perspective to carnitine research. The circulating carnitine ester spectrum can mirror the affected cellular metabolism of amino acids and the short-, medium- and long-chain fatty acids. Due to this diagnostic feature, the mass spectrometric analysis of carnitine profile became a preferred screening test for various inherited metabolic disorders, such as fatty acid oxidation defect, and it has been also used to investigate more common metabolic derangements such as insulin resistance.

T2D의 아실카르니틴 분석 몇 년 전에는 카르니틴 항상성 조사가 고전적인 효소 또는 방사선 효소 분석을 사용하여 유리 및 총 카르니틴 분석에만 국한되었습니다. 나중에 ESI/MS/MS 기술이 도입되면서 다양한 카르니틴 에스테르를 매우 특이적이고 민감하게 결정함으로써 카르니틴 에스테르 프로필의 변화를 특성화할 수 있게 되었고52, 이 도구는 카르니틴 연구에 새로운 관점을 제시했습니다. 순환하는 카르니틴 에스테르 스펙트럼은 아미노산 및 단쇄, 중쇄, 장쇄 지방산의 영향을 받는 세포 대사를 반영할 수 있습니다. 이러한 진단적 특징으로 인해 카르니틴 프로필의 질량 분석은 지방산 산화 결함과 같은 다양한 유전성 대사 장애에 대한 선호되는 선별 검사가 되었으며, 인슐린 저항성과 같은 더 흔한 대사 교란을 조사하는 데도 사용되었습니다.

Numerous studies utilize mass spectrometric measurements as a tool for analyzing the acylcarnitine profile of T2D, in order to find out the pathogenesis of this metabolic disorder (Table 2). Urine samples taken from diabetes patients were examined using ESI/MS by Möder et al., and as a result they observed that diabetes mellitus patients excrete more long-chain acylcarnitines (C12-C16) than the controls, supposedly caused by a disrupted fatty acid metabolism53. Adams and colleagues detected significantly higher levels of plasma acetyl-, medium-chain (C6, C8, C10) and long-chain (C14, C18:1) carnitine esters and lower amount of propionylcarnitine in T2D African-American women. The observed plasma acylcarnitine profiles suggested an incomplete long-chain fatty acid oxidation and altered tricarboxylic acid cycle activity in T2D African-American women54. Plasma acylcarnitine profiles were characterized in patients with obesity and T2D during fasting and insulin-stimulated conditions in Mihalik’s study27 to find out the site of derangements in FAO and electron transport chain (ETC) activity in obesity and T2D. T2D patients presented increased levels of short- and medium-chain acylcarnitines, both saturated and hydroxyl, as well as C4-dicarboxylcarnitine which showed a correlation with an index of poor glycemic control. Moreover, significantly increased long-chain acylcarnitine concentrations and elevated levels of free carnitine were detected. Insulin infusion resulted in a significant decrease in every acylcarnitine species between carbon lengths from 2 through 18. The observed increased amounts of long-chain acylcarnitine species may likely be the results of increased flux of fatty acids into the mitochondria, whereas the accumulation of many shorter species in T2D suggesting a generalized complex oxidation defect27. Dramatically higher amount 8 amino acids (among others leucine/isoleucine and valine) and increased levels of C3 and C5 acylcarnitines in obese versus lean subjects, were found in Newgard’s study55. They proposed that elevated levels of branched-chain amino acids are associated with insulin resistance, moreover, the increased branched-chain amino acid catabolic flux may increase gluconeogenesis and may be involved in the development of glucose intolerance via glutamate transamination to alanine55. Zhang et al. investigated the serum acylcarnitine profiles in different glucose tolerance states. They observed higher free carnitine and long-chain acylcarnitine levels among the newly diagnosed T2D patients compared to controls, which may suggest different degrees of involvement of dysregulated mitochondrial function and incomplete long-chain fatty acid oxidation pathways in the natural course of T2D56.

수많은 연구에서 이 대사 장애의 병인을 알아내기 위해 T2D의 아실카르니틴 프로필을 분석하는 도구로 질량 분석 측정을 활용합니다(표 2). Möder 등은 ESI/MS를 사용하여 당뇨병 환자의 소변 샘플을 검사했으며, 그 결과 당뇨병 환자가 대조군보다 더 많은 장쇄 아실카르니틴(C12-C16)을 배설한다는 것을 관찰했으며, 이는 교란된 지방산 대사로 인해 발생한다고 추정됩니다53. Adams와 동료들은 T2D 아프리카계 미국인 여성에서 혈장 아세틸-, 중쇄(C6, C8, C10) 및 장쇄(C14, C18:1) 카르니틴 에스테르 수치가 유의미하게 더 높고 프로피오닐카르니틴 양은 더 적음을 발견했습니다. 관찰된 혈장 아실카르니틴 프로필은 T2D 아프리카계 미국인 여성에서 불완전한 장쇄 지방산 산화와 변경된 트리카르복실산 회로 활성을 시사했습니다54. Mihalik의 연구27에서는 비만 및 T2D 환자의 금식 및 인슐린 자극 조건에서 혈장 아실카르니틴 프로필을 특성화하여 비만 및 T2D에서 FAO 및 전자 전달 사슬(ETC) 활성의 장애 부위를 알아냈습니다. T2D 환자는 짧은 사슬 및 중간 사슬 아실카르니틴(포화 및 하이드록실 모두)뿐만 아니라 불량한 혈당 조절 지표와 상관 관계를 보인 C4-다이카르복실카르니틴 수치 증가를 나타냈습니다. 또한, 유의미하게 증가된 장쇄 아실카르니틴 농도와 증가된 유리 카르니틴 수치가 감지되었습니다. 인슐린 주입은 탄소 길이 2에서 18 사이의 모든 아실카르니틴 종에서 유의미한 감소를 초래했습니다. 관찰된 장쇄 아실카르니틴 종의 증가된 양은 미토콘드리아로의 지방산 흐름 증가의 결과일 가능성이 높으며, T2D에서 많은 짧은 종의 축적은 일반화된 복합 산화 결함을 시사합니다27. Newgard의 연구55에서는 비만 대 저체중 피험자에서 8가지 아미노산(특히 류신/이소류신 및 발린)의 극적으로 높은 양과 C3 및 C5 아실카르니틴 수치의 증가가 발견되었습니다. 그들은 분지사슬 아미노산 수치 증가가 인슐린 저항성과 관련이 있으며, 또한 분지사슬 아미노산 이화 작용 흐름 증가는 포도당신생합성을 증가시키고 글루탐산 트랜스아미네이션을 통해 알라닌으로 전환되어 포도당 불내증 발병에 관여할 수 있다고 제안했습니다55. Zhang 등은 서로 다른 포도당 내성 상태에서 혈청 아실카르니틴 프로필을 조사했습니다. 그들은 새로 진단된 T2D 환자에서 대조군보다 더 높은 유리 카르니틴 및 장쇄 아실카르니틴 수치를 관찰했으며, 이는 T2D의 자연 경과에서 조절되지 않는 미토콘드리아 기능과 불완전한 장쇄 지방산 산화 경로의 다양한 개입 정도를 시사할 수 있습니다56.

Table 2 Analytical studies of acylcarnitines in humans with and without T2D

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Recently, a study originating from our research group investigated the circulating acylcarnitine profiles in type 1 Diabetes, type 2 Diabetes and metabolic syndrome patients conjecturing in which carnitine homeostasis may likely possess similarities in these metabolic disorders. The carnitine ester profile analysis of adult patients revealed a significantly decreased levels of several medium- and long-chain acylcarnitines in T2D patients compared to the healthy controls, while the levels of free carnitine did not display significant differences. Similar to a previous theory57, we inferred in which an inhibited carnitine palmitoyltransferase-1 (CPT1)-mediated entry of free fatty acids into mitochondria may likely be responsible for the observed decreased levels of both long-chain and medium-chain acylcarnitines in our patients. Moreover, sera of T2D patients displayed significantly elevated levels of nearly all short-chain carnitine esters, ranging from C2 to C5 carnitine, thus increased amount of total short-chain esters58.

The serum carnitine ester profile consists of metabolites of the amino acid catabolism in addition to those of β-oxidation of fatty acids as well. Odd-chain acylcarnitines originate from amino acid catabolism, whereas the even-chain-length species up to 20 carbons, are predominantly the derivatives of fatty acid β-oxidation intermediates. Whereas C3 derive from isoleucine and valine catabolism, C5 is a byproduct of both leucine and isoleucine catabolism. C4 carnitine ester species can be originated from either fatty acid or amino acid metabolism and C2 produced mostly by carbohydrate catabolism and by β-oxidation including a minor contribution of the degradation of certain amino acids.

The question whether acylcarnitines reflect or inflict insulin resistance was the focus of a recent review59. Lipotoxicity is believed to play a crucial role in the induction of insulin resistance and increased attention is turning toward the acylcarnitines via the theory of the role of impairments of fatty acid oxidation in insulin resistance. Acylcarnitines possess distinct functions in the mitochondrial lipid metabolism. It is suggested in which acylcarnitines not only prevent the accumulation of noxious acylCoAs, but also reduce CoA trapping. Additionally, the metabolism of short-chain acylcarnitines and the interaction of acetyl-CoA and acetylcarnitine through carnitine acetyl transferase may regulate the pyruvate dehydrogenase complex, thus have an effect upon glucose oxidation. However, there is an emerging theory on the role of increased, although incomplete, FAO by disproportional regulation of FAO, TCA and respiratory chain in the development of insulin resistance. Schooneman et al. suggest in which acylcarnitines may only, simply reflect the FAO flux and do not play a vital role in the induction of insulin resistance itself59. Following this theory, Auger et al. treated differentiated C2C12, primary mouse, and human myotubes with acylcarnitines (C4:0, C14:0, C16:0) and they observed in which the treatment resulted in 20–30% decrease in insulin response at the level of Akt phosphorylation and/or glucose uptake. Eventually, they concluded, incomplete muscle fatty acid β-oxidation causes acylcarnitine accumulation and associated oxidative stress, and these metabolites likely are responsible in the development of muscle insulin resistance60. The aim of Liepinsh’s study was to investigate whether there is a beneficial effect of the combination of exercise and long-chain AC decreasing treatment on insulin sensitivity. Their results demonstrated in which long-term acylcarnitine accumulation in the fed state is a feature of T2D. Administration of methyl-GBB (4-ethyl(dimethyl)ammonio-butanoate) resulted in decreased acylcarnitine levels, which, in turn, improved insulin sensitivity and significantly reduced blood glucose and insulin levels in mice with impaired insulin sensitivity and diabetes. Moreover, they experienced that exercise and the combination of methyl-GBB and exercise improved insulin sensitivity in db/db mice. Thus, the reduction of long-chain acylcarnitine content represents an effective strategy towards improving insulin sensitivity61.

Today, acylcarnitine profile analysis is extensively used in the investigation of metabolic derangements observable in T2D and several studies demonstrated in which altered AC content is associated with insulin resistance, therefore, pharmacological interventions targeting acylcarnitine accumulation may likely prove to be a promising treatment strategies in the management of T2D.

최근 우리 연구 그룹에서 수행된 연구는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 대사 증후군 환자의 순환 아실카르니틴 프로필을 조사하여 이들 대사 장애에서 카르니틴 항상성이 유사할 수 있다는 추론을 했습니다. 성인 환자의 카르니틴 에스테르 프로필 분석 결과, T2D 환자에서 건강한 대조군에 비해 여러 중쇄 및 장쇄 아실카르니틴 수치가 유의미하게 감소한 반면, 유리 카르니틴 수치는 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 이전 이론57과 유사하게, 우리는 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(CPT1) 매개 유리 지방산의 미토콘드리아 진입 억제가 우리 환자에서 관찰된 장쇄 및 중쇄 아실카르니틴 수치 감소의 원인일 가능성이 높다고 추론했습니다. 더욱이, T2D 환자의 혈청은 C2에서 C5 카르니틴에 이르는 거의 모든 단쇄 카르니틴 에스테르 수치가 유의미하게 증가하여, 총 단쇄 에스테르의 양이 증가했음을 보였습니다58.

혈청 카르니틴 에스테르 프로필은 지방산의 β-산화 대사산물 외에도 아미노산 이화 작용의 대사산물로 구성됩니다. 홀수 사슬 아실카르니틴은 아미노산 이화 작용에서 유래하며, 20탄소까지의 짝수 사슬 길이 종은 주로 지방산 β-산화 중간체의 유도체입니다. C3은 이소류신 및 발린 이화 작용에서 유래하는 반면, C5는 류신 및 이소류신 이화 작용의 부산물입니다. C4 카르니틴 에스테르 종은 지방산 또는 아미노산 대사에서 유래할 수 있으며, C2는 주로 탄수화물 이화 작용 및 β-산화(특정 아미노산 분해의 미미한 기여 포함)에 의해 생성됩니다.

아실카르니틴이 인슐린 저항성을 반영하는지 또는 유발하는지에 대한 질문은 최근 리뷰의 초점이었습니다59. 지질독성은 인슐린 저항성 유발에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지며, 인슐린 저항성에서 지방산 산화 장애의 역할에 대한 이론을 통해 아실카르니틴에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 아실카르니틴은 미토콘드리아 지질 대사에서 뚜렷한 기능을 가지고 있습니다. 아실카르니틴은 유해한 아실-CoA의 축적을 방지할 뿐만 아니라 CoA 포획을 줄인다고 제안됩니다. 또한, 단쇄 아실카르니틴의 대사와 카르니틴 아세틸트랜스퍼라제를 통한 아세틸-CoA와 아세틸카르니틴의 상호작용은 피루브산 탈수소효소 복합체를 조절하여 포도당 산화에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 인슐린 저항성 발병에서 FAO, TCA 및 호흡 사슬의 불균형한 조절에 의한 증가했지만 불완전한 FAO의 역할에 대한 새로운 이론이 부상하고 있습니다. Schooneman 등은 아실카르니틴이 단순히 FAO 흐름을 반영할 뿐이며 인슐린 저항성 자체를 유발하는 데 중요한 역할을 하지 않을 수 있다고 제안합니다59. 이 이론에 따라 Auger 등은 분화된 C2C12, 원시 마우스 및 인간 근관세포를 아실카르니틴(C4:0, C14:0, C16:0)으로 처리했으며, 치료 결과 Akt 인산화 및/또는 포도당 흡수 수준에서 인슐린 반응이 20-30% 감소함을 관찰했습니다. 결국 그들은 불완전한 근육 지방산 β-산화가 아실카르니틴 축적 및 관련 산화 스트레스를 유발하며, 이러한 대사산물이 근육 인슐린 저항성 발병에 책임이 있을 가능성이 높다고 결론 내렸습니다60. Liepinsh 연구의 목표는 운동과 장쇄 AC 감소 치료의 조합이 인슐린 감수성에 유익한 효과가 있는지 조사하는 것이었습니다. 그들의 결과는 섭식 상태에서 장기적인 아실카르니틴 축적이 T2D의 특징임을 입증했습니다. methyl-GBB(4-에틸(디메틸)암모니오-부타노에이트) 투여는 아실카르니틴 수치를 감소시켰으며, 이는 인슐린 감수성을 개선하고 인슐린 감수성 장애 및 당뇨병 마우스의 혈당 및 인슐린 수치를 유의미하게 감소시켰습니다. 또한 그들은 운동과 methyl-GBB 및 운동의 조합이 db/db 마우스의 인슐린 감수성을 개선했음을 경험했습니다. 따라서 장쇄 아실카르니틴 함량 감소는 인슐린 감수성 개선을 위한 효과적인 전략을 나타냅니다61. 오늘날 아실카르니틴 프로필 분석은 T2D에서 관찰되는 대사 이상 조사에 광범위하게 사용되며, 여러 연구에서 변경된 AC 함량이 인슐린 저항성과 관련이 있음을 입증했습니다. 따라서 아실카르니틴 축적을 목표로 하는 약리학적 개입은 T2D 관리에 유망한 치료 전략임이 입증될 가능성이 높습니다.

Safety concerns of L-carnitine supplementation

In recent years, gut microbiota metabolism of L-carnitine has become a topic of focus in several studies62,63,64,65. It is reported in which dietary L-carnitine consumption results in TMA (trimethylamine) release via the gut microbiota, which is then converted into TMAO (trimethylamine-N-oxide) by hepatic FMO (flavin monooxygenase). Animal studies suggested that TMAO promote atherosclerosis and increased cardiovascular risk62,64, moreover, a significant positive correlation has been found between fasting plasma levels of TMAO and incident major cardiovascular events in a human study65.

L-카르니틴 보충의 안전성 문제

최근 몇 년 동안

L-카르니틴의 장내 미생물 대사는

여러 연구에서 초점 주제가 되었습니다62,63,64,65.

식이 L-카르니틴 섭취가 장내 미생물에 의해 TMA(트리메틸아민) 방출을 유발하고,

이는 간 FMO(플라빈 모노옥시게나제)에 의해

TMAO(트리메틸아민-N-옥사이드)로 전환된다고 보고되었습니다.

동물 연구에서는

TMAO가 죽상경화증을 촉진하고 심혈관 위험을 증가시킨다고 제안했으며62,64,

또한 인간 연구에서는 공복 혈장 TMAO 수치와 주요 심혈관 사건 발생 사이에 유의미한

양의 상관관계가 발견되었습니다65.

Conclusions

Several human and animal studies demonstrated in which L-carnitine supplementation has a beneficial effect on whole body glucose utilization, it improves several lipid parameters or oxidative stress markers as well, moreover, low levels of L-carnitine is associated with various diabetic complications. Furthermore, clinical trials demonstrated that administration of carnitine derivatives, such as, ALC and PLC, improves neurophysiological parameters, reduces pain and reduces vascular-related symptoms in diabetic patients, thus, it could be envisaged as a promising adjuvant in the treatment of diabetes and its complications. However, recent investigations raise the possibility in which L-carnitine-related metabolites exert increased cardio-metabolic risk, therefore further studies will be necessary to effectively eval‎uate the safety concerns of the administration of L-carnitine.

결론

여러 인간 및 동물 연구에서 L-카르니틴 보충이 전신 포도당 활용에 유익한 효과를 가지며, 여러 지질 매개변수 또는 산화 스트레스 표지자도 개선하며, L-카르니틴 수치가 낮으면 다양한 당뇨병 합병증과 관련이 있음을 입증했습니다. 더욱이, 임상 시험에서는 ALC 및 PLC와 같은 카르니틴 유도체 투여가 당뇨병 환자의 신경생리학적 매개변수를 개선하고 통증을 감소시키며 혈관 관련 증상을 줄여주므로, 당뇨병 및 그 합병증 치료에 유망한 보조제로 간주될 수 있습니다. 그러나 최근 연구에서는 L-카르니틴 관련 대사산물이 심혈관-대사 위험을 증가시킬 가능성을 제기하므로, L-카르니틴 투여의 안전성 문제를 효과적으로 평가하기 위한 추가 연구가 필요할 것입니다.

References

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