전자담배 연기에 쥐를 노출시킨 연구 결과입니다 (2015년 2월4일 발표)

[홀로가는길]

전자담배 연기에 쥐를 노출시킨 연구 결과입니다.

2015년 2월4일 발표이니깐 최신 자료가 되겠네요~

본문 링크 : http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0116861

아래는 구글 번역기 번역 본 입니다.

추상

전자 담배 (E-CIGS) 공격적인 마케팅, 기존의 담배에 증가 제한 및 E-CIGS 담배에 대한 건강한 대안임을 인식 등 많은 요인에 지난 5 년 동안 인기의 급격한 증가를 경험했다. 이러한 인식에도 불구하고, 인간의 건강에 미치는 영향에 대한 연구는 매우 제한적이며 생체 내에서 동물 모델 생성되지 않았습니다. 현재, 우리는 E-CIG 증기는 7 ×이 포함되어 있는지 결정 (11) 퍼프 당 활성 산소를. E-CIG 노출 영향 여부를 생쥐의 폐 반응을 확인하기 위해, 우리는 E-CIG 노출을위한 흡입 챔버를 개발했다. E-CIG 증기에 노출 된 마우스는 인간의 E-CIG 사용자에 필적 코티닌 혈청 농도를 함유 하였다. 이주를위한 E-CIG 노광 산화 스트레스 적당한 식세포 - 매개 염증의 현저한 증가를 만들었다. 만성 폐쇄성 폐 질환 환자는 세균 및 바이러스 감염에 취약하기 때문에, 우리는 면역 반응에 E-CIGS의 효과를 시험했다. E-CIG 증기에 노출 된 마우스와 비강 감염 다음, 공기에 노출 된 마우스와 비교하여, 폐의 박테리아를 현저히 저해 간극을 보였다 폐렴 구균 . 이 결함이있는 세균 통관 E-CIG 노출 된 쥐에서 폐포 대 식세포에 의해 감소 식균 작용에 부분적으로했다. 인플루엔자 바이러스 감염증에 대한 응답으로, E-CIG 노출 된 마우스의 폐 바이러스 역가의 증가 및 바이러스 - 유도 된 질환 및 사망률을 강화 표시됩니다. 요약하면, 본 연구는 E-CIG 노출의 쥐 모델을보고하고 E-CIG 노출이 손상된 폐 항균 방어를 유도하는 것을 보여줍니다. 따라서, 흡연에 대한 대안으로 E-CIG 노출은 엄격 세균 및 바이러스 감염에 대한 면역 반응과 감수성에 미치는 영향에 대한 사용자 테스트해야합니다.

그림

  

인용 : Sussan TE, Gajghate S, Thimmulappa RK, 엄마 J, 김 JH, 등. 전자 담배에 (2015) 노출은 폐 항균 및 마우스 모델에서 항 바이러스 방어는 손상. PLOS ONE 10 (2) : e0116861. 도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861

학술 편집 : 데니스 W. 메츠거, 올 버니 의과 대학, 미국

수신 : 2014년 5월 23일; 허용 : 2014년 11월 24일; 발행일 : 2015년 2월 4일

저작권 : 2015 Sussan 등 알 ©. 이 조의 규정에 따라 배포 오픈 액세스 기사입니다 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이센스 어떠한 정보 매체에 제한없이 사용, 배포 및 재생을 허용, 저자와 소스가 적립 제공

데이터 가용성 : 모든 관련 데이터가 용지에 있습니다.

자금 조달 : TES와 RKT는 승무원 의학 연구소 (FAMRI)에서 젊은 임상 과학자 상에 의해 부분적으로 지원됩니다. SB가 건강의 FAMRI 및 국립 연구소에서 임상 혁신 상 (NIH)에서 지원하는 R01CA140492과 P50CA058184을 부여합니다. 자금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 게시하는 결정, 또는 원고의 준비를 전혀 역할을 없었다.

경쟁의 이익 : 저자는 더 경쟁 이익이 없는지 선언했다.

소개

전자 담배 (E-CIGS) 2013 E-CIG 시장에서 담배 제품을 능가 할 것으로 예상된다 약 1,700,000,000달러 및 E-CIG 제품의 미국 판매했다 첫째 2007 년 미국 시장에 오기 때문에 인기가 빠르게 성장 십년. 최근 설문 조사는 미국에서 성인에 의한 E-CIGS의 사용은 2009 년과 【2010 년 사이에 배로 표시 1 ], 3.4 % [에서 현재 2 ]. 70 만 명 이상의 개인이 전자 담배 전통적인 담배로 전환했다. E-CIGS는 원래 지금은 E-CIG 시장의 상당 부분을 구성하는 금연 보조제, E-CIG 사용은 또한 흡연자들 사이에서 인기를 얻고있다,로 판매되었지만. 청소년들 사이에서 사용은 2011 년과 [2012 사이에 두 배 3 E-CIGS는 새로운 공중 보건 문제가 있음을 시사 E-CIGS를 사용하여 추정 1,780,000 중, 고등학교 학생들과 함께].

담배 연기는 5,000 개 이상의 서로 다른 화학 물질을 포함하는 동안, E-CIG 증기는 상대적으로 적은 성분으로 구성되어 있습니다. E-CIG 증기 중에서 주성분은 E-CIG 카트리지 전류의 전달을 통해 기화 안정 화제, 전형적으로 프로필렌 글리콜 및 / 또는 글리세롤이다. 이 증기 방울은 니코틴과 멘톨, 피나 콜라다, 딸기 등의 추가 맛을 수행한다. E-CIGS는 모든 연소 제품이나 타르를 생성하지 않기 때문에, 인식은 E-CIGS 실제로 기존의 담배에 안전한 대안 것을, 모두 일반 대중과 많은 의사들, 남아있다. E-CIG 증기의 분석은 분진, 포름 알데히드, 니트로사민, 금속, 카르 보닐, 휘발성 유기 화합물, 다환 방향족 탄화수소를 포함하여, 잠재적으로 독성 또는 발암 물질이 될 수 많은 다른 화학 물질을 확인했다; 이들 화합물은 일반적으로 담배 연기 [보다 낮은 것으로보고되고 있으나 4 - 9 ]. 또한, 이러한 여러 가지 독성 물질의 농도로 인해 전지 [에서 발생하는 열 및 / 또는 전압에, 기화 한 후 증가된다 (10) ]. 최근 생체 외 연구는 E-CIG 에어컨 매체 폐 상피 세포의 노출은 담배 연기 [유사한 유전자 발현 서명 유도함을 밝혀 11 ]. 그러나, E-CIG 노출의 영향에 대한 연구가 매우 인간 단기적인 대응에 한정되지 않고, 전혀 없다되어 생체 내 동물 연구. 현재 정보에 기초하여, 식품의 약국 (FDA), 세계 보건기구 (WHO), 및 유럽 호흡기 학회 전자 담배 흡연 안전한 대안을 고려하지 않은 것으로 나타났다. 또한, 최근의 연구는 E-CIGS는 금연 [대한 효과적인 치료 가능하지 않을 수도 있음을 나타내는 12 ].

담배 연기는 10 포함 14 활성 산소 / 퍼프 [ 13 ] 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 발병을 구동 산화 적 손상, 염증 및 세포 사멸을 야기한다. 더 중요한 것은, 담배 연기 노출은 COPD의 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환 관련 이환율, 사망률 및 건강 관리 비용 [주요 원인에 걸리기 박테리아와 바이러스, 대한 선천성 및 후천성 면역 반응 손상 14 ]. 현재 연구의 목적은 E-CIG 노출 뮤린 모델을 개발하는 세균 또는 바이러스 감염에 대한 방어를 폐보고자 하였다. 우리는 E-CIG 증기가 놀라 울 정도로 활성 산소의 풍부한 원천임을 증명하고, E-CIG 노출은기도 염증, 산화 스트레스의 결과, 폐에 세균 부담과 바이러스 역가 증가 된 항균 및 항 바이러스 반응을 손상 세균 식균 작용을 손상 및 바이러스에 의한 이환율과 사망률을 증가했다. 이 장애 항균 응답은 E-CIG 노출은 흡연에 대한 안전한 대안이 없음을 나타냅니다.

방법

동물

남성 C57BL / 6 (나이 8 주령)는 NCI 프레드릭에서 구입 하였다. 모든 마우스는 12 시간 광 / 암주기를 이용하여, 특정 무균 시설에서 온도 및 습도 제어 된 조건 하에서 보관 하였다. 마우스를 무작위로 각 처리 군에 할당 하였다. NIH 가이드 라인과 존스 홉킨스 대학 동물 관리 및 사용위원회의 정책 및 절차 매뉴얼에 명시된 모든 실험 프로토콜은, 미국의 동물 복지 법률에 의해 설립 된 기준에 따라 수행되었다. 모든 절차는 존스 홉킨스 대학 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었습니다. 동물을 매일 모니터링하고, 고통의 흔적이 나타나는 마우스를 안락사시켰다. 마우스를 이소 플루오 란 마취를 통해 흡입 한 후, 모든 동물은 방혈 하였다 이산화탄소 흡입으로 안락사시켰다.

동물 노출

마우스를 지시 된 경우를 제외하고는 굵은 NJOY 멘톨 (1.8 % 니코틴) 재충전 가능한 E-CIGS, 노출시켰다. 마우스의 서브 세트 NJOY 기존의 대담한 (1.8 % 니코틴) 충전식 E-CIGS에 노출되었다. E-CIG 증기 (35ML)이 S 퍼프 / 분 1.05 L로 설정 펌프를 통하여 매 10 초를 취하고 희석 공기와 혼합시킨 재규어 바움가트너 CSM 2080 (CH 기술)을 사용하여 생성 하였다. 이 마우스는 주령 동안 하루 두번, 1.5 시간 동안 전신 노출 시스템을 통해 노출시켰다. 노출 레벨은 MicroDust 프로 (카셀라 CEL)를 통해 실시간으로 관찰하고, 노광은 노광 후의 1 시간에서 혈청 코티닌을 측정함으로써 평가 하였다. 연기 기계는 1 RPM으로 회전 컨베이어 상에 로딩 될 수있다 (30) E-CIGS의 최대 용량을 갖는다. 각각의 노광을 위해, 우리는 각각의 E-CIG 분당 6 퍼프, 총 분당 한 번, 2 초 동안 부풀어가되도록 균일하게 이격 된 6-E를 CIGS로드. E-CIG 배터리 전에 각 노광에 충전하고, E-CIG 카트리지 매주 교체 하였다. 각 카트리지의 수명이 현저하게 변화하기 때문에 실시간 노광 모니터 특정 E-CIG의 출력의 저하를 검출 할 때마다, 그들은 또한 교체 하였다. 탁계 수치는 1613 ± 165 ㎎ / m 평균 3 는 탁계은 E-CIG 증기에 대한 보정되지 않았 음을 주목해야하지만, 노출을 통해. 따라서, 이들 수치는 단순히 노출 일관성을 유지하기보다는 노출을 정량화하기 위해 사용되었다. 공기에 노출 된 마우스는 E-CIG 노출 된 마우스와 같은 유량으로 여과 된 공기에 노출시켰다.

혈중 코티닌

혈중 코티닌은 제조업체에서 권장 코티닌 직접 ELISA 키트 (BQ 키트, Inc의)를 통해 측정 하였다. 혈액을 마우스의 꼬리 정맥으로부터 수집 하였다 (N = 5) 중 어느 하나의 최종 노광은 H 또는 노출 후 24 시간 이내에. E-CIGS에 노출 된 후 혈중 코티닌은 인간의 E-CIG 사용자 혈청 코티닌의 보고서와 유사했다. 코티닌은 노출 후 24 시간에서 기본 수준으로 돌아왔다.

전자 스핀 공명 (EPR)

상술 한 바와 같이 E-CIGS에서 총 입자상 물질은 (TPM), CSM-SSM 단일 흡연 기계 (CH 기술)을 사용하여 E-CIG를 vaping하여 캠브리지 필터 패드에 수집 하였다. 쉰 퍼프 필터상에서 수집 하였다 TPM 30.4 mg을 수득 하였다. 50 퍼프 위에 입자상 물질의 수집 후에, 필터는 즉시 상자성 신호의 측정 EPR 튜브에 옮겼다. EPR 스펙트럼은 각각 100 kHz 및 9.516 GHz의 마이크로파의 변조 및 주파수를 이용하여 이중 캐비티를 구비 한 브루 커 EMX 10 / 2.7 EPR 분광기 (X 대역)를 사용하여 측정 하였다. 급진적 인 신호 측정을위한 매개 변수했다 : 2.05 mW의 전력; 4.0 G의 변조 크기; 100 G의 범위를 스캔; 163.84 ms의 변환에 해당하는 40.96 밀리의 시정; 167.77 초 시간을 청소; 수신기 이득 3.56x10 4 ; 세 검색합니다. 스펙트럼을 수집 한 후, 필터 패드의 기본 배경 신호는 최종 스펙트럼을 얻기 위해 차감 하였다. ΔH의 계산 라디칼 농도는, 상기 신호의 피크 면적과 비교하여 계산 하였다 PP DPPH 표준, 상대 강도를 곱한. g-요인 WinEPR 프로그램에 의해 결정되었다.

염증

폐는 1 ml의 PBS로 3 회를 세척하고, 총 세포 ADAM-MC 자동 세포 계수기 (디지털 BIO) (N = 10)를 통해 AccuStain로 염색하고 계수 하였다. 차동 세포 수는 H & E 염색 및 표준 세포 학적 기준에 따라 결정 cytospin의 최상의 상태로 준비에 의해 결정되었다. IL-6, IFNγ, TNFα, IL-17A, MCP-1 및 MIP-2 ELISA에 의해 측정 하였다 (R & D 시스템). CD36 및 MARCO의 표면 발현의 경우, 폐포 대 식세포는 항체 및 표면 발현 유동 세포 계측법에 의해 정량화 된 CD36-APC와 MARCO-PE 염색 하였다.

세균 감염 및 통관

최종 노광 후의 1 시간 째, 마우스를 이소 플루오 란으로 마취시키고, 감염된 1 × 5 의 CFU S . 폐렴 비강 점적 거쳐서 15 ]. 24 시간 후, 마우스는 CO에 의해 안락사시켰다 2 흡입, 폐는 1 ml의 PBS (N = 10)로 2 회 1ml의 PBS에서 균질화 또는를 세척 중 하나였다. 희석액은 박테리아 성장 플레이트 상에 도말하고 콜로니을 24 시간 후 측정 하였다. 들면 생체 감염, 폐포 마크로파지 BAL로부터 수거 하였다 (N = 5) 미분 도금 및 4 × 비아 사 96- 웰 플레이트. 도금 된 대 식세포 S .폐렴은 4 시간 후, 10 또는 20의 감염 다중도에서 첨가하고, 배지를 제거하고 혈액 아가 플레이트 상에 플레이 팅 하였다. 탐식 정량, 폐포 대 식세포 1 시간 동안 20 MOI로 감염시키고, 그 다음 용지가 제거하고, 세포 외 박테리아 (37 C에서 10 분 동안 200 μg의가 / ㎖) 겐타 마이신으로 사망하고, 식세포는 0.2 % 트리톤으로 용해시켰다 X-100 (실온에서 10 분). 세포 및 세포 분획은 혈액 아가 상에 플레이 팅 하였다.

바이러스 성 감염

마취 된 마우스는 10 투여 2 ~ 10 세 50 % 조직 배양 감염 용량 (TCID 50 ) 마우스 DMEM [30 UL에서 인플루엔자 A / 캘리포니아 / 4 / 2009 H1N1 적응의 16 ]. 마우스 체중 감소 (이환율의 측정)과 사망률 (= 10 N) 매일 관찰 하였다. 사일 감염 후의 쥐의 서브 세트에 (N = 5), 안락사시켰다 폐 절제 및 -70에서 저장 하였다. 마우스 폐 칭량 DMEM에서 10 % 현탁액 균질화시켰다. 감염성 바이러스 역가 TCID 수행하여 결정 하였다 (50) 이전에 [바와 같이 MDCK 세포에 대한 분석을 17 ].쥐의 다른 서브 세트가 4 일 (N = 5) 또는 8 일에 안락사시켰다 (N = 4), 및기도 염증 사이토 카인 수준을 평가하기를 세척 하였다.

통계 분석

학생의 양측 t- 검정은 각 그룹 간의 통계적 유의성을 측정 하였다. ± 표준 오차를 의미로 값이 표시됩니다.

결과

모델 개발

E-CIG 증기를 생성하기 위해, 우리는 E-CIGS와 함께 사용, 주류 노출 시스템 인 재규어 바움 가르트너 담배 연기 기계 2080, (수정 그림. 1 ). 개조는 광 요소를 분리 및 담배 로더와 이젝터를 포함하지 않도록. E-CIG 증기의 비교적 짧은 반감기로 인해, 마우스는 이분의 높은 공기 교환 율 스몰 챔버에 노출시켰다. E-CIGS은 연방 거래위원회 (FTC)에 2 초, 35 ml의 퍼프의 피고 프로토콜에 따라 부풀어 있었다. 이전의 연구는 E-CIG 사용자가 흡연자 [유사한 혈중 코티닌 농도가 있음을 나타냅니다 18 , 19 종종 흡연자 300 ng를 / ㎖를 초과, 그리고 우리는 비교 코티닌 농도를 달성하기 위해 우리의 노출 프로토콜을 설계했습니다. E-CIG 증기는 2 초마다 10S 퍼프 하나를 통해 노출 챔버로 전달하고, 희석 공기 (/ 분 1.05 L)과 혼합 하였다. 마우스 2 주 동안 하루에 두 번, 1.5 시간 동안 E-CIG 증기에 노출시켰다. 즉시 최종 E-CIG 노출 후, 혈중 코티닌은 인간의 E-CIG 사용자와 흡연자에 필적 267 ± 17 ng를 / ㎖에 도달. 마지막 노출 후 24 시간에서 혈중 코티닌은 공기에 노출 된 쥐 (0.6 ± 0.0 NG / ㎖)에서 관찰 코티닌 수준과 유사했다 0.6 ± 0.1 ng를 / ㎖로 떨어졌다.

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그림 1. 우리의 E-CIG 노출 모델의 회로도.

도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861.g001

E-CIG 증기의 자유 라디칼 측정

자유 라디칼은 전형적으로 연소 과정과 연관된다. 에 도시 된 바와 같이, 그러나, E-CIG 증기가 활성 산소가 포함되어 있는지 여부를 결정하기 위해, E-CIGS는 숨이 차서 한 그림. 1 , 총 미립자는 전자 상자성 공명 (EPR)에 의해 분석 하였다. 전통적인 담배는 흡연 이벤트 기상 라디칼 TPM과 연관된 이들 중 라디칼이 클래스를 생성한다. 가스 위상 라디칼은 일반적으로 매우 짧은 살고하기도 도달하기 전에 소멸되며, 따라서 자신의 건강에 미치는 영향은 불분명하다. 반대로, TPM 관련 라디칼은 오래 살았하고 모든 분야에서 보증금은 TPM 도달. 따라서 TPM 라디칼은이 실험이 분명했습니다. EPR 스펙트럼은 7 ×의 자유 라디칼 농도 시연 (11) 2.0035의 G-값과 선폭 (ΔH의로, 스핀 / 퍼프를 PP 6.8 가우스 (의) 그림. 2A ). 따라서, E-CIG 증기는 세포에 잠재적으로 독성이있을 수있는 활성 산소의 상당수가 포함되어 있습니다.

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그림 2. 폐 응답을 E-CIG는 유도.

E-CIG의 TPM의 (A) EPR 스펙트럼. 제시된 스펙트럼 전과 후의 TPM의 컬렉션 캠브리지 필터 패드 EPR 신호의 감산 결과이다. (B) 과산화 지질 2 주령 들면 하루에 두 번, 1.5 시간 동안 공기 또는 E-CIG 증기에 노출 된 C57BL / 6 마​​우스에서 폐 균질 대한 TBA 반응성 물질 (TBARS)에 의해 측정 하였다. (C) 염증 세포는 최종 노출 후 24 시간에 BAL 정량화 하였다. (D) 사이토 카인 최종 노출 후 24 시간에서 공기와 E-CIG 노출 된 마우스의 무 세포 BAL 유체 분석 하였다. N은 그룹 당 10 쥐를 =. * 학생의 두 꼬리 t-test를하여 P <0.05.

도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861.g002

폐 응답에 E-CIG 노출의 효과

폐에 E-CIG 노출의 효과를 평가하기 위해, 마우스는 2 주 공기 또는 E-CIG 증기에 노출시키고, 산화 적 스트레스는 폐에서 측정하고,기도 염증은 기관지 폐포 세척 (BAL)에서 정량 하였다. 대한 TBA 반응 물질 (TBARS) (에 의해 평가로 E-CIG 증기에서 활성 산소의 검출과 일치, E-CIG 노출 된 마우스의 폐는, 산화 스트레스의 상당히 높은 수준을 포함 그림. 2B ). E-CIG 노출은 또한 대 식세포 침윤 (p <0.05) 58 % 증가를 초래하지만, 호중구, 호산구, 림프구 (침투에 대한 영향도 없었다 도.를 2C ). 기도에 대 식세포의 유입의 증가는 담배 연기에 노출 된 후 염증을 조사 하였다 우리의 이전 연구와 유사하다. 따라서, E-CIG 수증기 서브 만성 노출은기도의 염증 반응을 완만 유도한다.

우리는 또한 공기와 E-CIG 노출 후 기관지 폐포 세척액에서 사이토 카인 수준을 평가 하였다. 공기에 노출 된 마우스의 BAL에서의 IL-6의 낮은 농도에도 불구하고, 우리는 E-CIG 노출 된 마우스 (IL-6의 농도를 상당히 감소 검출 도. 2D를 ). 단핵구 화학 주성 단백질 1 (MCP-1), 대 식세포 염증 단백질 2 (MIP-2) 공기와 E-CIG 노출 된 마우스 (간에 유사 하였다 도. 2D 둘 E-CIG 노광 후 약간의 감소를 보였다 있지만). 따라서, E-CIG 노출 후 24 시간에기도의 증가 식세포에도 불구하고, 우리는 BAL에서 염증성 사이토 카인을 증가 감지하지 않았다.

폐 안티 박테리아 방어에 E-CIG 노출의 효과

E-CIG 노출은 폐 항균 방어를 변경 여부를 확인하려면, 마우스는 10 비강 내 감염에 의해 다음, 2 WKS 공기 또는 E-CIG 증기에 노출 된 5 의 임상 분리의 접종 S . 폐렴 . 세균 감염이 크게 E-CIG 노출 (에 의해 변경되지 않은 24 시간에서 호중구의 유입, 결과 도. 3A ). 그러나, 공기에 노출 된 그룹에 대하여, E-CIG 노광 어느 기관지 세척액 (측정 폐 세균 부담이 크게 증가의 결과 도. 3B ) 또는 폐 균질 ( 도. 3C ). 이 장애 항균 방어 대 식세포 기능의 결함으로 인해 여부를 확인하려면, 공기 또는 E-CIG 노출 된 쥐의 폐포 대 식세포는 감염 생체 와 S . 폐렴 (10) 또는 (20) 중 E의 (MOI) 감염의 다양성에 -cig 노출은 상당히 감염 (후 4 시간에서 배양 배지에서 세균 부담을 증가 의해 생기는 그림. 3D E-CIG 노출 폐포 대 식세포에 의한 세균의 허가를 억제 있음을 나타냅니다)를. 대 식세포에 의해이 손상 박테리아 간격이 결함 식세포 기능으로 인해 여부를 확인하려면, 공기 또는 E-CIG 노출 된 쥐의 폐포 대 식세포가 감염 생체 와 S . 폐렴을 1 시간 동안 다음, 세포 외 및 세포 내 세균 정량 하였다. E-CIG 노출 된 쥐에서 대 식세포는 내면화 박테리아에 상당한 감소를 전시 동시에, 세포 외 세균이 크게 증가 ( 그림. 3E E-CIG 노출 폐포 대 식세포에 의해 세균 탐식 장애인을 나타냅니다). 탐식은 종종 세포 표면에 폐품 수용체에 의해 매개된다 [ 20 ] 그러나 E-CIG 노출은 유동 세포 계측법 (에 의해 결정, CD36 또는 MARCO의 표면 발현을 변경하지 않았다 그림. 3 층 ). 마지막으로,이 장애 항균 방어 E-CIG 노출을 멘톨에 고유의 여부를 결정하기 위해, 우리는 측정 된 생체 전통의 맛 (1.8 % 니코틴) E-CIGS에 노출 된 쥐에서 폐포 대 식세포에 의한 세균의 허가를. E-CIGS 멘톨에 노출 유사하게, 기존의 E-CIGS 박테리아 (현저히 손상 클리어런스 출품이 마우스에서 34 % 염증의 증가 (p <0.05) (도시되지 않음), 및 폐포 대 식세포 유도 도. 3G를 나타낸다) 이 응답은 mentholated E-CIGS 특정 아니었다. 따라서, E-CIG 노출은 강화 된 세균의 전파로 이어지는, 결함이있는 박테리아의 식균 작용을 포함하여 장애 항균 방어의 결과.

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그림 3. E-CIG 노출에 감염된 마우스에서 폐 세균 클리어런스를 감소 S . 폐렴 .

마우스는 1 × 비강 감염이 WKS, 공기 또는 E-CIG에 노출 된 5 의 콜로니 형성 단위 (CFU)S . 폐렴 . 염증 (A) 및 세균성 CFUs (B)는 감염 후 (N = 10 마우스 그룹당) BAL에서 24 시간에 측정 하였다. 쥐의 별도 그룹에서 (C)는, 세균 CFUs 폐 균질 (N = 그룹 당 10 생쥐)에서 정량화 하였다. (D) 공기 또는 E-CIG 노출 된 쥐의 폐포 대 식세포는 수확에 감염되었다 S . 폐렴 구균 감염 후 4 시간에서 무 세포 배양 배지에서 정량화 된 10, 20 세균 CFUs의 감염의 다중성에. (E) 세포 내 (내재화) 및 세포 외 박테리아 (무 세포 배양 배지가) 후 1 시간에서 정량화 된 생체 (20) (F) 폐포 대 식세포의 MOI와 폐포 대 식세포의 감염은 염색, 최종 노출 후 2 시간에서 수확 CD36 및 MARCO에 대한 항체 및 유동 세포 계측법에 의해 분석 하였다. (G) 세균성 또는 공기 간극 기존 E-CIG 증기에 노출 된 마우스로부터 폐포 대 식세포를 측정 하였다. * 학생의 두 꼬리 t-test를하여 P <0.05.

도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861.g003

폐 항 바이러스 방어에 E-CIG 노출의 효과

바이러스 감염에 대한 감수성에 E-CIG 노출의 효과를 정량화하기 위하여, 마우스 (10)이어서, 비강 감염이 주령 공기 또는 E-CIG 증기에 노출 된 2 TCID 50 마우스 적응 H1N1 인플루엔자 바이러스. 4 일에서 쥐의 폐에있는 바이러스 역가의 정량화는 크게 공기에 노출되었던 쥐 (비교, 이전에 감염 E-CIG 증기에 노출되었던 쥐에서 감염성 바이러스 역가 상승이 관찰되었다 그림. 4A ).체중 감소는 질병의 지표로 사용하고, 마우스는 감염 후 2 주령 매일 칭량 하였다. 초기 체중 감소는 공기와 9 일 (정점으로 E-CIG 노출 된 쥐 사이의 유사 그림. 4B ). 복구가 E-CIG 노출 된 생쥐에서 지연 동안 그러나, 공기에 노출 된 마우스는 10 일에 회복하기 시작했다. E-CIG 노출은 일 10 ~ 12시 %의 중량을 감소 시키거나, 의외로 또한 E-CIG 노출 된 마우스 (의 20 % (10의 2)에서 죽음을 일으키는 원인이 그림. 4D ) 동안 공기에 노출 된 마우스의 없음 죽었다. 상기 바이러스에 의한 사망률 E-CIG 노출의 효과를 평가하기 위해, 마우스를 바이러스의 고용량 (10 감염된 3TCID 50 ). 이 높은 복용량 감염 2 일에 시작하여 9 ~ 10 일에 정점, 공기 및 E-CIG 노출 그룹 모두에서 급속한 체중 감소의 결과. 다시 한번, 초기 체중 감소는 두 그룹 (간에 유사 하였다 .도 4C );그러나, 회복이 공기에 노출 된 마우스와 비교하여, 종래 감염 E-CIG 증기에 노출 된 마우스에서 지연되었다. E-CIG 노출은 공기 컨트롤에 비해 일 10-13의 %의 중량을 감소 시키거나, 및 E-CIG 노출은 60 % (30 %의 사망률을 증가 그림. 4D (로그 순위 검정에서 P = 0.0947)) . 이와 함께, E-CIG 노출은 항 바이러스 방어를 감소시키고 바이러스에 의한 이환율과 사망률을 증가시킨다.

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그림 4. E-CIG 노출은 바이러스 제거를 손상 인플루엔자 바이러스 감염 다음 마우스의 이환율과 사망률을 발생합니다.

이 마우스는 주령 후 어느 TCID 비강 감염 공기 또는 E-CIG에 노출 된 50 10 2 (AB) 또는 TCID 50 10 3 H1N1 바이러스의 (C). (A) 바이러스 역가가 TCID에 의해 결정되었다 (50) 감염 (그룹 당 N = 5 마우스) 후 사일에서 폐 균질 분석. (BC) 마우스는 TCID 중 감염 후 매일 칭량 (50) (10) 2 (B) 또는 (10) 3 (C), 및 값은 무게 (그룹 당 N = 10 쥐) 시작의 백분율로 표시됩니다. 실험 중 사망 한 쥐의 경우, 체중은 죽는 날까지 분석까지 포함되었다. 응답 (D) 사망률 곡선은 TCID 감염 비강하는 50 10 2 10 3 H1N1 (그룹 당 N = 10 쥐). * 학생의 두 꼬리 t-test를하여 P <0.05.

도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861.g004

상기 바이러스 - 유도 이환율을 특성화하기 위해, 우리는 인플루엔자 감염 (10에 응답하여기도 염증을 평가 2 TCID (50) 환자 (4 일째)의 개시 직전)뿐만 아니라 가까운 질병의 피크 (제 8 일). 공기와 E-CIG 모두 노출 된 쥐에서기도 염증은 하루 4도 (에 비해 8 일에 실질적으로 높았다 5A ).우리는 공기와 E-CIG 4 일에 노출 된 쥐 사이기도 염증에 의미있는 변화를 관찰하지 않았다; 그러나, 하루 8 E-CIG에 노출 마우스는 총 염증 세포와 호중구 (크게 증가 포함 된 그림. 5A를 ). 일 4와 8 사이의 사이토 카인 수준의 비교는 8 일 (모두에서 공기와 E-CIG 노출 된 생쥐에서 TNFα 및 IFNγ 크게 증가 하였다 그림. 5B를 ). IL-6는 크게 만 E-CIG 노출 된 마우스 (하루 8로 증가하면서 흥미롭게도, IL-17A는 크게 공기 만 노출 된 생쥐에서 하루 8로 증가되었다 그림. 5B ). 공기와 E-CIG 노출 된 쥐 사이토 카인 수준에서 유의 한 차이를 보이지 않았다 사이의 직접 비교; 그러나, T 세포 유래의 사이토 카인 IL-17A 및 IFNγ는 E-CIG 노출 된 마우스에서 낮은 경향이 있었다 (p = 0.07 및 p = 각각 0.34) MCP-1 및 IL-6는 경향 식세포 유래 된 사이토 카인이 높게하면서, E-CIG 노출 된 생쥐 (P = 0.27, P = 각각 0.66,). 따라서, E-CIG 노광은 대기에의 노출에 비해, 바이러스 감염 후 8 일째에 호중구 염증을 증가하였으나 Th17과 TH1 사이토 카인 수준을 감소시켰다.

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그림 5. 인플루엔자에 의한 염증은 E-CIG 노출에 의해 변경된다.

마우스를 다음 TCID 비강 감염이 주령, 공기 또는 E-CIG 노출시켰다 50 10 2 의 H1N1.BAL은 염증 세포 (A) 및 사이토킨 (B)의 정량화 한 후, 4 일 (N = 5), 8 일 (N = 4)로 감염 후에 수집 하였다. * 학생의 두 꼬리 t-test를하여 P <0.05.

도이 : 10.1371 / journal.pone.0116861.g005

토론

상업적으로 판매되는 E-CIGS는 니코틴 농도의 다양한 포함되어 있습니다. 많은 E-CIG 사용자 혈청 코티닌 (니코틴의 대사 산물) 흡연자 [마찬가지이다 농도가 18 , 19 ]. 현재까지, E-CIG 사용의 임상 효과는 제한적이며 E-CIG 노출 확립 된 동물 모델이 없다. 본 연구에서는 E-CIG 노출의 쥐 모델을 개발했다. ng를 267 / ㎖이었다 E-CIG 노출 된 마우스의 혈청 코티닌 농도는 종종 ng를 300 / ㎖를 초과 흡연자와 E-CIG 사용자 모두에서 발견되는 수준에 필적한다. 이 모델을 사용하여, 우리는 서브 만성 E-CIG 노출기도에 식세포의 침윤을 특징으로 가벼운 염증 반응을 일으키는 것으로 입증되었다. 대 식세포이 유입은 담배 연기 [에 노출 된 후 염증 반응과 유사하다 21, 22 ]. E-CIG 노출 된 쥐의 폐 이상 반응은 E-CIG 사용이 증가기도 저항을 포함한 급성 폐 효과를 일으키는 것을 나타내는 E-CIG 사용자들 사이 데이터와 일치하고 [FeNO 감소 23 ]. 대식 세포 수의 완만 한 증가에도 불구하고, E-CIG 노출은 공기에 노출 된 쥐에 비해 염증성 사이토 카인 IL-6, MCP-1의 감소가 발생했습니다. 사이토 카인 수준이 공기에 노출 된 마우스에서의 이미 저 때문에 그러나, 사이토 카인이 E-CIG 유도 환원 다른 스트레스의 부재하에 생물학적 영향을 줄 것인지 명확하지 않다. 이 E-CIG 노출 담배 연기보다 폐에 덜 해롭다 가능하지만 따라서, 그것은 E-CIG 증기 폐 반응을 유도하는 것이 분명하다.

우리와 다른 사람들은 흡연이 폐의 선천성 면역 방어를 방해하고 세균 및 바이러스 감염 [감수성을 증가 실험 및 임상 연구에서 보여 20 , 24 - 26 ]. 자신의 질환 [COPD의 경험을 여러 바이러스 성 및 세균성 악화 환자 27 COPD 관련 이환율과 사망률의 주요 원인이다]. 따라서, 우리의 주요 관심은 E-CIG 노출은 일반적으로 만성 폐쇄성 폐 질환의 급성 악화와 연관된 세균이나 바이러스에 대한 폐의 면역 체계에 영향을 미치는지를 측정하기위한 것이다. 우리는 2 주령에 대한 E-CIGS에 노출 된 쥐의 폐에 세균 통관에 상당한 손상을 관찰했다. 하지만, E-CIG 및 공기 노출 군 사이에 호중구의 유입에 유의 한 차이는 우리가 E-CIG 노출 된 생쥐에서 수확 폐포 대 식세포에 의해 부분적으로 결함이있는 세균 탐식 기능에, 가난한 살균 작용을 관찰, 감염 후 24 시간에 없었다 에어 컨트롤에 비해. 우리는 이전에 1 주령에 대한 담배 연기에 노출 된 마우스에 결함이 세균 탐식 [전시 시연 (20) E-CIG 증기에 노출 된 후 여기에 관찰 된 효과와 유사했다,. 우리는 또한 이전에 담배 연기 변하는 경우가 세균 인식에 중요하고 [통풍 관 폐품 수용체의 발현 표면 것으로 나타났다 (20) ]; 그러나, E-CIG 노출은 대 식세포의 탐식 수용체, MARCO 또는 CD36의 표면 발현을 변경하지 않았다.

감염된 쥐 중에서도 S . 폐렴 , E-CIG 노출 대식 세포 수에 영향을 미치지 않았다. E-CIG 노광 단독 대기에의 노출에 비해 대 식세포에서 상당한 증가 하였다 때문에 다소 놀라웠다. 그러나이 결과는 염증 세포의 수 [에 사소한 영향하면서 담배 연기가 많은 세균 통관에 상당한 효과가 있음을 입증 담배 연기 플러스 박테리아에 노출 된 생쥐에서 우리의 이전 연구와 일치한다 (20) ]. 이 담배 연기 노출에 유사한 E-CIG 노출, 염증 세포보다는 그들의 채용 기능을 저해한다는 제안한다.혼자 E-CIG (후 염증 동안 또한, 도. 2C가 ) 직접 E-CIG 플러스 박테리아 (비교되지 도. 3A ), 대 식세포의 수에 노출 된 쥐에서보다 E-CIG에만 노출 된 생쥐에서 더 높았다 E-CIG 플러스 박테리아. 이전 보고서는 것을 나타냅니다 S . 폐렴 등의 세균이 계속되는 시간-일 대식 세포 수의 꾸준한 증가에 따라 감염 후 6 시간 동안 피크 폐포 대 식세포의 빠른 회전율 및 세포 사멸, [유도 28 ,29 ]. E-CIG 노출 식세포 매출에 효과를 나타낸다는에 대 식세포가 더 민감하게 수 있지만 그것은, 분명하지 않다 S . 폐렴은 세포 사멸을 유도 된.

E-CIG 노출도 증가 백분율 체중 감소 사망률 및 바이러스 역가에 기초하여 인플루엔자 감염에 대한 감수성이 향상된 결과. 흥미롭게도, 체중 감소 사망률 차이는 감염의 처음 7 일 동안 분명 아니었지만, 감염의 확인 중에 만 나타난다. E-CIG 노출로 인한 바이러스 감염에 대한 감수성이 향상 3-4 일에서 증가 된 살 바이러스 감염 역가의 손상 해상도 [인플루엔자 감염에 담배 연기 노출의 효과와 일치한다 (30) , (31) ]. 8 일째에, E-CIG 노출기도 중성구 크게 증가하지만, IL-17A, IFNγ, TNFα 및 포함한 여러 사이토 카인의 수준을 감소시켰다. IL-17은 인플루엔자 감염 [대한 보호 면역에 관여하는 32 ]. 두 담배 연기 및 니코틴은 IFNγ의 분비를 포함한 폐의 T 세포 반응을 억제하고, 바이러스 감염 [감수성을 개선하는 것으로 나타났다 (31) , (33) 과 같은 E-CIGS 같이 니코틴, 노출은 면역 억제 효과를 나타낼 수 있음을 시사] . 우리가 입증 그러나, 니코틴은 빠르게 마우스에 의해 대사 및 E-CIG 노출 후 24 시간 이상 검출 없습니다. 따라서, 인플루엔자 감염시 니코틴 콜린성 수용체의 활성화는 면역 반응에 영향을 연장 여부 명확하지 않다.

니코틴은 장애인 항균 방어 [포함하여 많은 면역 억제 효과가 34 , 35 ]과 준수, 화성, 식균 작용 및 박테리아 [의 세포 사멸 억제하기 위해 변경 식세포 활성화 36 - 38 ]. 따라서, E-CIG 노출 된 마우스에서 관찰 된 장애가 항균 항 바이러스 반응이 부분적 니코틴에 의해 매개되는 것이 가능하다. 그러나, E-CIG 증기의 다른 구성 요소는 변형 된 폐 반응에 기여할 수있다. E-CIG 증기의 약 75 % 프로필렌 글리콜 및 / 또는 글리세롤로 구성된다. 또한 연극 안개 기계에서 발견되는 프로필렌 글리콜,에 흡입 노출은 폐 기능에 악영향을 유도하는 것으로 나타났다. 더 멀리 [작업 직원들에게 기계를 안개 가까운 곳에서 근무하는 직원은 FEV1 조정이 시각 장애인하고 FVC 수준에 비해 39 ], 그리고 크게 감소 FEV1 / FVC [1 분 결과 프로필렌 글리콜에 급성 노출 40 ]. 또한, 최근의 경우 보고서는 E-CIGS [이용하여 7 개월 만에 리포이드 폐렴을 개발 여자 관찰 41 ]. 환자는 저자가 글리세롤 기반의 E-CIG 증기의 흡입에 의한 BAL, 지질 함유 대 식세포가 포함되어 있습니다. 지질 함유 대 식세포 전시 장애인 세균 탐식 [ 15 , 42 ]. 따라서, 0 %의 니코틴을 함유에도 E-CIGS 여전히 폐 반응을 변화 할 가능성이있다. NJOY, 본 연구에 사용 된 E-CIG의 제조자는,이 현재의 연구에서 니코틴의 효과를 검토에서 우리를 배제 0 %의 니코틴과 E-CIGS를 판매하지 않지만, 미래 연구는 니코틴 및 기타의 역할을 해결합니다 개별 성분.

담배 연기는 10 포함 14 퍼프 [당 활성 산소 (13) , 및 산화 스트레스의 강력한 원천이다. 많은 유리기 담배의 연소 중에 생성되고, E-CIGS 모든 연소 생성물을 함유하지 않기 때문에, 그것은 E-CIGS 자유 라디칼의 매우 낮은 수준을 가질 것이라고 가정되고있다. 우리는 E-CIG 증기는 7 × 포함 결정 (11) 퍼프 당 활성 산소와 산화 스트레스의 상당한 증가를 유도한다. 이 농도가 담배 연기에 비해 수십배 낮은 반면, 세포에 독성이있을 수있는 잠재적으로 유리 라디칼의 상당수 불구이다. 이 농도 인해 E-CIG 증기 어떤 연소 생성물을 포함하지 않는다는 사실에 놀랍다. 또한 증발 중에 발생하는 열 및 / 또는 전류가 라디칼의 형성을 유도 할 수 있다는 것이 가능하고, 실제로, 배터리 출력 전압은 다른 독성 화학 [발생에 역할을하는 것으로 밝혀졌다 (10) ].

E-CIG 증기가 담배 연기에 및 연소 생성물 또는 타르를 포함하지 않는 비교하여 많은 독성 물질의 감소 농도가 포함되어 있지만, 이러한 감소 독성 물질 수준이 여전히 해로운 폐 효과를 불분명 남아있다. 시험관 연구는 E-CIG 액체가 세포 독성을 생산하는 것이 좋습니다 이펙트 효과 담배 연기 추출물 - 유도 세포 독성에 비해 감소 될 수 있지만, 43 , 44 ].

우리는이 연구에 몇 가지 제한을 인정합니다. 우리의 노출은 E-CIG 사용자의 니코틴 농도를 모델링하기 위해 설계되었다; 그러나, 혈중 코티닌 농도의 보고서는 매우 다양하며, 많은 보고서는 E-CIGS의 니코틴 농도가 기존 담배보다 일반적으로 낮다는 것을 나타냅니다. 에 관계없이, 여러 연구 경험이 풍부한 E-CIG 사용자가 자주 담배 흡연자에서 볼 수있는 수준과 유사하다 혈중 코티닌 농도를 달성보고, 따라서 우리의 노출이 E-CIG 사용자를 미러. 우리의 E-CIG 노출 챔버를 이용했다. 상대적으로 높은 공기 환율에도 불구하고,이 노출 시스템은 섭취 또는 흡수를 흡입 이외에 다른 노출 경로를 배제하지 않는다. 마지막으로,이 모델은 단지 하나의 E-CIG 브랜드 / 맛 / 니코틴 농도 WK이 노출 후에 폐 효과를 조사 하였다. 멘톨 E-CIGS의 우리의 선택은 다른 맛을 대표하지 않을 수 있습니다. 멘톨 맛 E-CIG 액체는 다른 맛 [에 비해 적당히 세포 독성 (43) , 및 mentholated 담배 다소 독성이 다른 담배보다 것을 암시하는 증거는 거의 없다. 그러나, 멘톨은 니코틴 대사 [억제 45 다른 맛 관찰되지 않은 건강 영향을 미칠 수있다, 따라서,과. 우리는 부분적으로 기존의 E-CIG 수증기 쥐 그룹을 노광함으로써 이러한 제한을 언급하고, 우리는 염증 세포의 수와 동일한 효과를 관찰 생체 멘톨 E-CIG 기상에 비해 박테리아 간극. 향후 연구가 더 이상 노출 요법 폐 응답에 대한 E-CIG 다른 첨가제, 향료, 니코틴 레벨, 프로필렌 글리콜 / 글리세린의 혼합물, 증기 전달 장치 등의 역할을 해부한다. 미래 연구는 더 이상 노출 영향 세균성 및 바이러스 성 감염을 E가-CIG하는 메커니즘을 모색 할 것입니다.

결론적으로, 담배 연기에 노출 된 후 관찰 된 것과 유사한 면역 효과 E-CIG 노광 결과. 세균과 바이러스 성 악화는 COPD 질환 진행의 주요 드라이버이기 때문에, 본 연구는 질병의 진행에 상당한 개선을 준수하지 않을 수 있습니다 담배에서 E-CIGS로 전환 환자를 만성 폐쇄성 폐 질환 우려를 제기한다. 또한, 청소년들 사이 E-CIGS의 인기는 빠르게 재발 세균 또는 바이러스 감염에 관해서 공중 보건에 대한 새로운 위협으로 이어질 수있는, 증가하고있다. E-CIGS가 안전하다는 일반적인 인식에도 불구하고,이 연구는 명확 E-CIG의 사용은 비교적 짧은 기간 동안, 동물 모델에서의 호흡기 건강에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다; 따라서, E-CIGS는 특히 취약 집단에 더 엄격하게 테스트 할 필요가있다.

감사의 글

저자는 동물의 노출을 수행하기위한 존스 홉킨스 폐 질환 전임상 모델 코어에​​서 Shengbin 양 감사합니다. 우리는 또한 E-CIGS와 함께 사용할 재규어 바움 가르트너 담배 연기 기계를 수정 그들의 도움 CH 기술 박사 루돌프 예거와 그의 팀 (미국) Inc의를 인정합니다.

저자 공헌

상상과 실험 설계 : TES SB RKT AP를. TES SG JM JHK KS NC FH : 실험을 수행 하였다. TES RKT AP SAC SL : 데이터를 분석. 시약 / 재료 / 분석 도구 공헌 : AP를. TES RKT SB : 종이를 썼습니다.

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[성호현]

그럼 담배는 1000배 빨리 즉사 해서 죽겠네 ^^

[곧 행복해지겠지]

요약좀 ㅠㅠ