변경지침 리루졸 단일제 경구 (분류번호119)

[sigma]

<분류번호 119>  [허가사항 변경지시(정보처리) 의약품관리과-3803 (2009. 04. 14.)]

리루졸 단일제 (경구)

(Riluzole)

사용상의 주의사항

1. 경고

 (1) 간 손상/간의 화학적 모니터링

    간기능 부전이 있거나 기왕력이 있어 혈청 transaminase(ALT/SGPT AST/SGOT), 빌리루빈, gamma-glutamate transferase(GGT)가 이상 수치를 나타내는 환자에게 이 약을 투여 시에는 주의를 요한다. 몇몇 LFT의 기준 수치가 상승(특히 빌리루빈의 상승)시에는 이 약을 사용해서는 안된다.

    전에 간질환이 없었던 환자에서도 혈청 aminotransferase 수치가 증가한다. ALS 환자 800명을 대상으로 한 시험으로 보아 이 약 투여 환자의 약 50%는 적어도 한번은 ALT/SGPT가 정상상한치(Upper Limit of Normal) 이상의 수치를 보일 것이며, 약 8%의 환자는 정상상한치의 3배, 2% 정도의 환자는 정상상한치의 5배까지 증가할 것이다. 간질이 있는 비 ALS 환자에게 카르바마제핀, 페노바비탈과 병용투여했을 때 투여 4개월 후에 황달과 함께 급격한 간효소 증가(ALT 26× ULN, AST 17× ULN, 빌리루빈 11× ULN)가 나타났다. ; 이 증상은 투약 중단 7주 후에 정상으로 회복되었다.

    혈청 ALT의 수치가 정상상한치의 5배 이하인 경우, 혈청ALT의 최대 증가는 대개 리루졸 투여 시작 후 3개월 이내에 나타났고, 대개는 일시적이었다. 이러한 경우, 치료는 계속되며 대개 치료가 계속된 2~6개월 이내에 ALT수치는 정상상한치의 2배 이하로 돌아왔다. ALT수치가 정상상한치의 5배 이상 증가한 경우에는 투약을 중단하여 치료가 계속된 적이 없었다. 이러한 증가는 황달과 관련 있을 수 있다.

    간염 위험으로 인하여 ALT를 포함한 혈청 transaminase는 이 약 치료 전과 치료 중에 측정한다. 혈청 ALT는 치료 초기 3개월 동안은 매월 평가하고, 첫 해의 남은 기간 동안에는 매 3개월마다 측정하다가 그 이후에는 주기적으로 평가한다. 혈청 ALT 수치가 상승되는 환자는 더 자주 평가하여야 한다.

 (2) 호중구감소증

    이 약을 복용한 4,000명의 ALS환자 중 3명이 투여 2개월 이내에 현저한 호중구감소증을 나타냈다(500/mm³이하). 그 중 한명은 투여를 계속하면서 호중구수가 증가하였고, 다른 한 명은 투여를 중단한 후에 그 수치가 증가하였으며, 나머지 한명은 빈혈을 수반한 복합적인 증상을 나타냈으나 그 병인은 명확하지 않다.

 환자가 발열 증상을 나타낼 경우에는 즉시 의사에게 알리고, 백혈구 수치를 확인해야 한다.  호중구 감소의 경우 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

(3) 간질성 폐질환

    이 약을 투여 받는 환자에서 간질성 폐질환이 보고되었고, 그 중 일부는 중증이었다. 마른 기침 또는 호흡곤란과 같은 호흡기 증상이 발생할 경우, 흉부 방사선촬영이 행해져야 한다. 간질성 폐질환(예 : 양측 미만성 폐음영)이 의심될 경우에는 이약의 투여를 즉시 중단하여야 한다. 대부분의 사례는 투여를 중단하고 대증 치료를 받은 후 증상이 사라졌다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 이 약 또는 이 약에 함유된 성분에 대해 과민증이 있는 환자

(2) 간질환이 있거나 transaminase 수치가 정상상한치의 3배 이상인 환자

(3) 임부 또는 수유부

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

  간기능 및 신기능 부전 환자에 이 약을 투여시에는 주의를 요한다. 특히 이 약에 의한 간효소 증가로 간이 손상된 경우, 간손상이 이 약 대사에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 신부전 환자에게 반복투여한 시험은 수행된 바 없다.

4. 이상반응

  위약 투여 환자에서보다 이 약의 사용과 관련되어 더 자주 나타난 주된 이상반응들은 무력감, 오심, 현기증, 간기능저하, 설사, 복통, 폐렴, 구토, 현훈, 구강감각이상, 식욕부진, 기면 등이었다. 그 중 무력감, 오심, 현기증, 설사, 식욕부진, 현훈, 기면, 구강감각이상은 용량 의존적이었다.

  임상시험에서 982명의 ALS 환자에게 이 약을 투여한 결과 약 14%(n=141)의 환자가 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다. 투약을 중단한 환자에게서 주로 보고된 이상반응은 오심, 복통, 변비, ALT 증가였다. ALS 환자에 대한 용량 반응 연구에서 무력감, 오심, 복통, ALT증가로 인한 이 약 투약 중단률은 용량 의존적이었다.

  통제된 ALS 임상시험에서의 발생 빈도

  위약 투여군과의 비교 임상 시험시 이 약을 투여받은 ALS 환자(n=794)에서 약물투여로 인해 나타난 증상들은 표 1과 같다. 이는 적어도 2% 이상의 환자에게서 발생한 이상반응들이며, 이 약 100mg/day를 투여받은 환자에서 더 많이 발생했다.

  실제 환자 개인의 특성이나 다른 요인들이 임상시험 시 우세했던 특성이나 다른 요인들과 다를 수 있으므로, 이 약을 처방 시 다음의 통계 수치를 이상반응의 발생빈도를 예측하는 절대적 기준으로 간주해서는 안된다. 그러나, 다음의 수치는 이상반응 발생의 원인이 되는 의약품 요인 또는 비의약품 요인의 상대적 기여치를 추정하는 기초가 될 수 있다.

  관찰된 기타 이상반응들

  이 약을 100mg/day 용량으로 투여받은 환자 중 2% 이상에서, 그러나 위약군에서 더 빈번하게 또는 동일한 정도로 나타났던 증상으로는 사고로 인한 손상, 무호흡, 기관지염, 변비, 사망, 연하곤란, 독감증상, 심박동 정지, 가래 증가, 폐렴, 호흡기 장애 등이 있었다. 이상반응에 있어서 연령, 성별에 따른 차이는 거의 없었다. 인종별 이상반응의 차이에 대한 자료는 충분치 않다. 현기증은 남성(4%)보다 여성(11%)에게서 더 자주 나타났다. 이상반응으로 인한 투약 중지율에 있어서는 남녀간의 차가 없었다.

  <표 1> 위약과 비교한 임상시험에서 발생한 이상반응(발생빈도, %)

	리루졸 50mg/day (N=237)	리루졸 100mg/day (N=313)	리루졸 200mg/day (N=244)	위약군 (N=320)
전신적작용  무력, 쇠약 두통 복통 요통 악화된 반응 권태감	14.8 8.0 6.8 1.7 0.4 0.4	19.2 7.3 5.1 3.2 1.3 0.6	20.1 7.0 7.8 4.1 2.0 1.2	12.2 6.6 3.8 2.5 0.9 0.0
소화기계 오심 구토 소화불량 식욕부진 설사 고창 위염 치아손상 구강 모닐리아증	12.2 4.2 2.5 3.8 5.5 2.5 0.8 0.0 0.4	16.3 4.2 3.8 3.2 2.9 2.6 1.0 1.0 0.6	20.5 4.5 6.1 8.6 9.0 2.0 1.2 1.2 1.2	10.6 1.6 5.0 3.8 3.1 1.9 0.0 0.3 0.3
신경계 긴장항진 우울 현기증 구갈 불면증 기면 현훈 입주위의 감각이상	5.9 4.2 5.1 3.0 2.1 0.8 2.5 1.3	6.1 4.5 3.8 3.5 3.5 1.9 1.9 1.6	5.3 6.1 12.7 2.0 2.9 4.1 4.5 3.3	5.9 5.0 2.5 3.4 3.4 1.3 0.9 0.0
피부 및 부속물 소양증 습진 탈모증 박탈성 피부염	3.8 0.8 0.0 0.0	3.8 1.6 1.0 0.6	2.5 1.6 1.2 1.2	3.1 0.6 0.6 0.0
호흡기계 간기능 저하 비염 기침  부비강염	13.1 8.9 2.1 0.4	10.6 6.4 2.6 1.0	16.0 7.8 3.7 1.6	9.4 6.3 1.6 0.9
순환기계 고혈압 빈맥 정맥염 심계항진 기립성 저혈압	6.8 1.3 0.4 0.4 0.8	5.1 2.6 1.0 0.6 0.0	3.3 2.0 0.8 1.2 1.6	4.1 1.3 0.3 0.9 0.6
대사 및 영양장애 체중 감소 말초부종	4.6 4.2	4.8 2.9	3.7 3.3	4.7 2.2
근골격계 관절통	5.1	3.4	1.6	3.4
비뇨생식기계  요로감염증 배뇨곤란	2.5 0.0	2.6 1.0	4.5 1.2	2.2 0.3

  모든 임상 시험 동안 관찰된 기타 이상반응들

  이 약은 모든 임상 시험 동안 1,713명에게 투여되었다. 몇몇 시험은 위약군과의 비교시험이었다. 이들 시험기간 동안 각 연구원들은 그들이 자의적으로 선택한 용어를 사용하여 실험도중 나타난 모든 이상반응을 기록했다. 이 이상반응들을 보다 과학적이고 유용한 이상반응 빈도 수치를 도출하기 위해, COSTART 사전의 어휘 및 용어를 사용하여 다시 몇개의 소그룹으로 분류했다. 이 빈도 수치는 총 1,713명의 환자들이 이 약 투여기간 중 최소한 한번 이상 경험한 이상반응에 대한 통계 수치이다. 앞에서 언급한 이상반응과 분류하기가 어려울 정도의 불명확한 이상반응, 그리고 이 약의 사용과 아무런 관계가 없다고 인정되는 이상반응들은 통계 수치에서 제외되었다. 관찰된 이상반응들은 발생빈도와 신체 계통에 따라 다시 세부 분류했다. 100명중 1명 이상의 환자에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 '흔하게', 100명중 1명 이하 또는 1,000명중 1명 이상의 환자에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 '때때로', 그리고 1,000명중 1명 이하에서 관찰된 이상반응 발생 빈도는 '드물게'로 표현했다.

  * = 이상반응 발생빈도 ≤위약투여군

전신

  흔하게 : 적의감*

  때때로 : 농양*, 패혈증, 광과민반응*, 봉소염, 안면부종*, 탈장, 복막염, 자살미수, 주사부위 반응, 오한감*, 독감증상, 의도손상, 복부확대, 종양

  드물게 : 선단동통, 저체온, 모닐리아증*, 류마티스성 관절염

소화기계

  때때로 : 식욕증가, 장폐쇄*, 분변매복, 위장관 출혈, 위장관 궤양, 위염*, 분실금, 황달, 간염, 설염, 잇몸출혈*, 췌장염, 후중기, 식도협착

  드물게 : 구순염*, 담낭염, 토혈, 혈변*, 담도통증, 직장염, 위막성 소장결장염, 타액선 확대, 혀탈색, 치아 골저

신경계

  흔하게 : 초조*, 진전

  때때로 : 환각, 인격장애*, 생각이상*, 혼수, 편집반응*, 조성반응, 운동실조, 추체외로 증후군, 운동기능 감소증, 뇨저류, 정서불안, 망상, 감정둔마, 감각감퇴, 부조화, 착란*, 경련, 다리경련, 건망증, 구음장애, 성욕증가, 혼미, 경막하혈종, 보행이상, 헛소리, 이인증, 안면마비, 반신불수, 성욕감퇴, 간대성 근경

  드물게 : 이상한 꿈, 급성뇌증후군, CNS억제, 치매, 대뇌색전증, 다행증*, 긴장저하, 장폐색*, 말초신경염, 정신병*, 정신병적 우울, 분열반응, 개구장애, 손처짐(수근하수)

피부와 부속기

  때때로 : 피부궤양, 담마진, 건선, 지루*, 피부장애, 진균성피부염*

  드물게 : 혈관부종, 접촉성피부염, 다형홍반, 절종증*, 피부모닐리아증, 피부육아종, 피부 소결절

호흡기계

  때때로 : 딸꾹질, 흉막장애*, 천식, 비출혈, 객혈, 하품, 과호흡*, 폐부종*, 호흡저하*, 폐암종, 저산소증, 후두염, 흉막유출, 기흉*, 호흡성모닐리아증, 천명

심혈관계

  때때로 : 실신*,저혈압, 심부전, 편두통, 말초혈관질환, 협심증*, 심근경색*, 심실성 기외수축, 대뇌출혈, 심방세동*, 각차단, 울혈성심부전, 심낭염, 하지색전, 심근허혈*, 쇼크*

  드물게 : 서맥, 대뇌허혈, 출혈, 장간막동맥폐색, 거미막하출혈, 상실성빈맥증*, 혈전증, 심실세동, 심실성빈맥

대사 및 영양장애

  때때로 : 통풍*, 호흡성산증, 부종, 갈증*, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 체중증가*

  드물게 : 전신부종, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증

내분비계

  때때로 : 당뇨병, 갑상선종

  드물게 : 요붕증, 부갑상선장애

조혈계 및 림프계

  때때로 : 빈혈*, 백혈구증가증, 백혈구감소증, 반상출혈

  드물게 : 호중구감소증, 재생불량성빈혈, 청색증, 저색소성빈혈, 철결핍성빈혈, 림프절병증, 점상출혈*, 자반

근골격계

  때때로 : 관절증, 근무력증*, 골신생물

  드물게 : 골괴사, 골다공증, 강축

특수감각

  때때로 : 약시, 안염

  드물게 : 안검염, 백내장, 난청, 복시*, 이통, 녹내장, 청각과민, 광선공포증, 미각상실, 전정장애

비뇨생식계

  때때로 : 요의절박, 뇨이상, 요실금, 신장결석, 혈뇨, 발기부전, 전립선암종, 신장통, 부정자궁출혈, 지속발기

  드물게 : 무월경, 유방농양, 유방통증, 신염*, 야간다뇨증, 신우신염, 자궁섬유양확대, 자궁출혈, 질모닐리아증

실험실 검사

  때때로 : 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 비정상적 간기능, 알칼리포스파타제 증가, 양성 크움즈시험, 감마 글로불린의 증가

  드물게 : 젖산 탈수소효소가 증가

  ALS환자 대상으로 실시한 3상 임상시험

  가장 흔하게 보고된 이상반응은 무력감, 구역, 간 기능 검사치 이상이었다.

  이상반응의 발생빈도는 ‘매우 흔하게’(≧10%), ‘흔하게’(≧1%, <10%), ‘때때로’(≧0.1%, <1%), ‘드물게’(≧0.01%, <0.1%), ‘매우 드물게’(<0.01%)로 나타냈고, 이용가능한 자료에서 발생빈도를 파악하기 어려운 경우는 ‘빈도불분명’으로 나타냈다.

· 심장계

    흔하게 : 빈맥

· 혈액 및 림프계

    때때로 : 빈혈

    빈도불분명 : 중증 호중구 감소

· 신경계

    흔하게 : 두통, 어지러움, 구강감각이상, 졸음

· 호흡기계, 흉부 및 종격 질환

    때때로 : 간질성 폐질환

· 소화기계

    매우 흔하게 : 오심

    흔하게 : 설사, 복통, 구토

    때때로 : 췌장염

· 전신

    매우 흔하게 : 무력감

    흔하게 : 통증

· 면역계

    때때로 : 아나필락시스양 반응, 혈관부종

· 간-담도계

    매우 흔하게 : 간기능 검사치 이상

    빈도불분명 : 간염

5. 일반적 주의

 1) 환자는 발열 증상이 나타나면 의사에게 알려야 한다.

 2) 이 약은 지시에 따라 규칙적으로(예 : 아침, 저녁) 같은 시간에 투여해야 한다. 복용을 잊었을 시에는 계획된 대로 다음 복용을 한다.

 3) 환자들은 현기증, 현훈 또는 졸음의 가능성을 인지하여야 하며, 리루졸을 충분히 투약하여 본 약물이 정신, 운동 능력에 어떤 영향을 주는지 확인하기 전까지는 운전이나 기계적 조작을 하지 않아야 한다.

 4) 알코올이 이 약의 간독성 위험을 더 증가시키는지에 대해서는 밝혀지지 않았으므로 과음은 삼간다.

6. 약물 상호 작용

  이 약과 다른 약물과의 상호 작용을 평가한 임상시험은 없었다.

  모든 약물과 마찬가지로 다음과 같이 여러가지 기전에 의한 상호 작용이 가능하다.

  간독성 약물 : ALS 임상 시험시 간독성이 있는 약물(예 : allopurinol, methyldopa, sulfasalazine 등)과 병용투여해야 하는 환자는 제외시켰으므로, 그 병용투여에 대한 안전성 정보는 없다. 만약 병용투여하려면 상당한 주의를 기울여야 한다.

  혈장 단백 결합률이 높은 약물 : 리루졸의 단백 결합률(96%)은 매우 높다(주로 혈장 알부민과 리포 단백질에 결합). Warfarin(5mcg/mL) 결합에 대한 리루졸(5mcg/mL)의 영향으로 인해 warfarin의 치환이 일어나지 않게 된다. 반대로 리루졸의 결합은 높은 치료 농도에서 warfarin, digoxin, imipramine, quinine의 첨가에 의한 영향을 받지 않는다.

  다른 약물들이 리루졸 대사에 미치는 영향 : 인체의 간 마이크로솜을 이용한 in vitro 연구 결과 CYP 1A2가 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소임이 밝혀졌다. 그러므로, CYP 1A2의 활성에 영향을 주는 물질과 리루졸을 동시에 투여시 상호 작용이 일어날 것이다. CYP 1A2 유도물질(예 : 흡연, 숯불에 구운 음식, rifampicin, omeprazole)이 리루졸의 소실 속도를 증가시킬 수 있는 반면, CYP 1A2 저해제(예 : caffeine, diclofenac, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phenacetin, theophylline, amitriptyline, quinolones)는 리루졸의 소실 속도를 감소시킬 수 있다.

  리루졸이 다른 약물의  대사에 미치는 영향 : CYP 1A2는 리루졸의 초기 산화적 대사 과정에 관련된 주된 동위 효소이다. 주로 CYP 1A2에 의해 대사되는 약물(예 : theophylline, caffeine, tacrine)과 리루졸을 병용 투여시 상호 작용이 일어날 수 있다. 리루졸이 인체에서 효소를 유도하는지에 대해서는 알려진 바가 없다.

7. 임부에 대한 투여

  임신 랫트에서 ¹⁴C-리루졸은 태반을 통과하여 태아에서 관찰되었다. 랫트에서 임상치료로 사람에게 투여되는 양의 2배 이상 랫트에 투여하였을 때 수태율 감소와 착상 수 감소를 나타내었으나, 동물실험에서 최기형성은 나타나지 않았다.

  임부에서 이 약의 임상경험은 부족하므로, 이 약은 임신한 여성에게 투여해서는 안된다.

8. 수유부에 대한 투여

  랫트 연구에서 ¹⁴C-리루졸이 모체의 유즙에서 검출되었다. 이 약이 인체의 유즙으로 배출되는지는 확실히 알려져 있지 않다. 많은 약물들이 인체 유즙으로 배출되며, 유아에 대한 이 약의 심각한 이상반응 가능성이 알려지지 않았으므로 이 약 투여 중에는 수유를 하지 않아야 한다.

9. 고령자에 대한 투여

  고령자에게 이 약 을 투여 시에는 주의를 요한다. 이들은 간기능 및 신기능이 저하되었을 가능성이 있으므로 신, 간기능 저하가 의 소실을 감소시킬 수 있다.

  임상시험에서 30%의 환자가 65세 이상이었으며, 이상반응에 있어서는 연령에 따른 차이가 없었다.

10. 소아에 대한 투여

   소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

11. 임상 검사치에의 영향

   ALT 농도가 정상상한치의 10배 이상이 되거나 황달이 발생하면 투약을 중단한다. ALT 농도가 정상상한치의 5배 이상이 되어 투약을 중지한 환자에게 이 약을 재투여한 경우는 없었으므로 이런 환자에게 이 약을 재투여하는 것은 권장되지 않는다.

   ALS 환자에 대한 시험에서 헤모글로빈치, 헤마토트리트치, 적혈구수가 정상하한치 보다 낮아지는 빈도가 위약군에 비하여 이 약 투여군에서 더 높았다. 그러나 이러한 증상은 경증이었고 일시적이었다. 비정상적으로 낮은 수치를 나타내는 환자의 비율은 용량 의존적이었다. 한명의 환자만이 심한 빈혈로 인해 투약을 중단하였으나 이 결과의 중요성은 밝혀져 있지 않다.

12. 과량 투여시의 처치

(1) 징후 및 증상

    신경 정신학적 증상, 혼미, 혼수 등을 동반한 급성 뇌병증 및 메트헤모글로빈혈증이 단독 경우로 관찰되었다.

(2) 처치

    과량 투여의 치료는 증상치료와 지지요법이다. 중증의 메트헤모글로빈혈증은 메틸렌블루 치료 후 빠르게 회복될 수 있다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

(2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

14. 기타

  인종

  건강한 일본인과 코카서스 성인 남성에게 하루 2번 8일간 반복 경구투여 후 과 대사체인 N-hydroxyriluzole의 약동학을 평가하였다. 일본인과 코카서스인과의 과 대사체의 약동학적 파라미터상에서는 인종간의 차이는 없었다.

  발암성, 변이원성, 수태능 손상 :

  이 약의 발암 가능성을 확인하기 위한 장기 시험이 아직 완료되지 않았다.

  이 약의 변이원성 가능성은 미생물의 변이원성 시험(Ames test), L5178Y 세포에서 마우스 임파종 돌연변이 분석, 사람 림프구에서 시험관내 염색체 이상분석, 랫트의 생체내 세포 유전학 분석 및 마우스의 생체내 골수에서의 소핵 분석 등을 통해 평가되었다.

  Ames test, 마우스 임파종 분석, 또는 마우스와 랫트의 생체내 분석에서 변이원성 또는 염색체 이상유발가능성의 증거는 없었다. 시험관내 염색체 이상분석에서 뚜렷하지 않은 염색체 이상유발반응이 이었다.

  수컷과 암컷 랫트에 교배 전과 교배시 리루졸 15mg/kg또는 mg/m³를 기준으로 한 1일 최대 용량의 1.5배를 경구 투여 시 수태능을 손상시켰다.