Re: Lysosome quality control in health and neurodegenerative diseases 2024!

[문형철]

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• Published: 05 September 2024

Lysosome quality control in health and neurodegenerative diseases

• Veronica Ferrari, 
• Barbara Tedesco, 
• Marta Cozzi, 
• Marta Chierichetti, 
• Elena Casarotto, 
• Paola Pramaggiore, 
• Laura Cornaggia, 
• Ali Mohamed, 
• Guglielmo Patelli, 
• Margherita Piccolella, 
• Riccardo Cristofani, 
• Valeria Crippa, 
• Mariarita Galbiati, 
• Angelo Poletti & 
• Paola Rusmini 

Cellular & Molecular Biology Letters volume 29, Article number: 116 (2024) Cite this article

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Abstract

Lysosomes are acidic organelles involved in crucial intracellular functions, including the degradation of organelles and protein, membrane repair, phagocytosis, endocytosis, and nutrient sensing. Given these key roles of lysosomes, maintaining their homeostasis is essential for cell viability. Thus, to preserve lysosome integrity and functionality, cells have developed a complex intracellular system, called lysosome quality control (LQC). Several stressors may affect the integrity of lysosomes, causing Lysosomal membrane permeabilization (LMP), in which membrane rupture results in the leakage of luminal hydrolase enzymes into the cytosol. After sensing the damage, LQC either activates lysosome repair, or induces the degradation of the ruptured lysosomes through autophagy. In addition, LQC stimulates the de novo biogenesis of functional lysosomes and lysosome exocytosis. Alterations in LQC give rise to deleterious consequences for cellular homeostasis. Specifically, the persistence of impaired lysosomes or the malfunctioning of lysosomal processes leads to cellular toxicity and death, thereby contributing to the pathogenesis of different disorders, including neurodegenerative diseases (NDs). Recently, several pieces of evidence have underlined the importance of the role of lysosomes in NDs. In this review, we describe the elements of the LQC system, how they cooperate to maintain lysosome homeostasis, and their implication in the pathogenesis of different NDs.

초록

리소좀은 

세포 내 중요한 기능에 관여하는 산성 소기관으로, 

소기관 및 단백질 분해, 막 수리, 식작용, 내포작용, 영양소 감지 등을 수행합니다. 

degradation of organelles and protein,

membrane repair,

phagocytosis,

endocytosis, and

nutrient sensing

리소좀의 이러한 핵심 역할 고려 시, 

그 균형 유지가 세포 생존에 필수적입니다. 

따라서

 리소좀의 구조와 기능을 유지하기 위해 세포는 

리소좀 품질 관리(LQC)라고 불리는 복잡한 세포 내 시스템을 발달시켰습니다. 

여러 스트레스 요인은 

리소좀의 무결성을 손상시켜 리소좀 막 투과성 증가(LMP)를 유발할 수 있습니다.

 이 과정에서 막 파열로 인해 

리소좀 내부의 가수분해 효소가 세포질로 유출됩니다. 

손상을 감지한 LQC는 

리소좀 수리를 활성화하거나, 

오토파지를 통해 파열된 리소좀을 분해합니다. 

또한 

LQC는 기능적 리소좀의 신규 생성과 리소좀 분비를 자극합니다. 

LQC의 이상은 

세포 내 항상성에 해로운 결과를 초래합니다. 

특히 손상된 리소좀의 지속이나 리소좀 과정의 기능 장애는 

세포 독성과 사멸을 유발하여 

신경퇴행성 질환(NDs)을 포함한 다양한 질환의 병리학적 과정에 기여합니다. 

최근 여러 연구 결과는 리소좀이 NDs에서扮演하는 역할의 중요성을 강조했습니다. 

본 리뷰에서는 LQC 시스템의 구성 요소, 

이들이 리소좀 항상성을 유지하기 위해 협력하는 방식, 

그리고 다양한 NDs의 병리 발생에 미치는 영향을 설명합니다.

Graphical Abstract

Lysosomal functions

Lysosomes are membrane-enclosed acidic organelles found in all eukaryotic cells, discovered by De Duve in the middle of the last century [1, 2]. Lysosomes contain a wide range of hydrolases capable of degrading all macromolecules present in cells: nucleic acids, lipids, carbohydrates, proteins, and cell debris. For decades lysosomes have been considered the “trash bin” of cells, without any other specific role [3]. In the last 10 years, however, research on lysosomal function has intensively increased and nowadays these organelles are considered an important hub for cell metabolism and nutrient sensing [4, 5]. Lysosomal functions are involved in: endocytosis, phagocytosis, autophagy [6], lysosome exocytosis and plasma membrane repair [7, 8], control of nutrient sensing [9, 10], and cell death processes [11]. This variety of functions implicates lysosomes in many human diseases. Notably, defects in genes coding for lysosomal enzymes are causative factors in a group of more than 50 inherited metabolic disorders. These disorders, named lysosomal storage disorders (LSDs), are characterized by the lysosomal accumulation of undigested substrates, and include Gaucher disease, Fabry disease, and Neimann–Pick disease [12,13,14]. Lysosomal dysfunctions have been also found to play important roles in cancer [15, 16] and neurodegenerative diseases (NDs) [17,18,19,20,21,22,23,24]. In most cases, these diseases show adulthood onset and a progressive decline. In addition, the decrease in lysosomal function observed during ageing may contribute to disease pathogenesis [25].

리소좀의 기능

리소좀은

모든 진핵세포에 존재하는 막으로 둘러싸인 산성 소기관으로,

지난 세기 중반에 De Duve에 의해 발견되었습니다 [1, 2].

리소좀은

세포 내 존재하는 모든 대분자를 분해할 수 있는

다양한 수분해 효소 wide range of hydrolases를 포함하고 있습니다:

핵산, 지질, 탄수화물, 단백질, 및 세포 잔여물.

수분해효소는

가장 크고 다양한 효소의 한 종류로,

물 분자를 이용해 다양한 분자 내의 화학 결합을 분해합니다.

이 효소들은

소화 과정 등 많은 생물학적 과정에 필수적이며,

생물공학 응용 분야에서도 널리 활용됩니다.

수분해효소란 무엇인가?

수분해효소는 수화 반응을 촉매하는 효소로, 물 분자가 추가되어 분자가 두 개의 더 작은 분자로 분해되는 화학 반응을 일으킵니다. 이 과정은 일반적으로 탄소-산소(C-O), 탄소-질소(C-N), 탄소-탄소(C-C) 또는 인-질소(P-N) 결합을 분해하는 것을 포함합니다.

히드롤라제의 다양성은 매우 넓으며, 200종 이상의 다양한 효소가 분류되어 있습니다. 

• 에스테라제: 에스터를 가수분해합니다.
• 프로테아제: 펩타이드 결합을 분해하여 단백질을 분해합니다.
• 리파아제: 지질(지방과 기름)을 가수분해합니다.
• 글리코시다제: 탄수화물 내의 글리코시드 결합을 가수분해합니다.
• 포스파타제: 분자에서 인산 그룹을 제거합니다.
• 뉴클레아제: 핵산(DNA와 RNA)을 가수분해합니다.
• 아미다제: 아미드를 가수분해합니다.

수십 년 동안 리소좀은

세포의 '쓰레기통'으로 여겨져 다른 특정 역할이 없다고 생각되었습니다 [3].

그러나

최근 10년간 리소좀 기능에 대한 연구가 급속히 증가했으며,

현재 이 소기관은 세포 대사 및 영양소 감지의 중요한 중심지로 인식되고 있습니다 [4, 5].

리소좀의 기능은 다음과 같습니다:

내포작용,

식작용,

오토파지 [6],

리소좀 분비 및 세포막 복구 [7, 8],

영양소 감지 조절 [9, 10],

세포 사멸 과정 [11].

endocytosis,

phagocytosis,

autophagy [6],

lysosome exocytosis and plasma membrane repair [7, 8],

control of nutrient sensing [9, 10], and

cell death processes

이러한 다양한 기능은 리소좀을 많은 인간 질환과 연관시킵니다.

특히, 리소좀 효소를 coding하는 유전자 결함은

50개 이상의 유전성 대사 장애의 원인 요인으로 알려져 있습니다.

이러한 질환은

리소좀 저장 장애(LSDs)로 명명되며,

소화되지 않은 기질의 리소좀 축적으로 특징지어지며,

가우처 병, 파브리 병, 니만-픽 병 등이 포함됩니다[12,13,14].

리소좀 기능 장애는

암[15, 16]과 신경퇴행성 질환(NDs)[17,18,19,20,21,22,23,24]에서도

중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

대부분의 경우 이러한 질환은 성인기 발병과 진행성 악화를 보입니다.

또한 노화 과정에서 관찰되는 리소좀 기능의 감소는 질병 발병에 기여할 수 있습니다 [25].

Lysosomal membrane composition

Extracellular material, intracellular molecules, and organelles are driven to lysosomes for degradation. Lysosomal catabolic functions require that these components are transported and delivered to the lumen of the organelle, where the acidic hydrolytic enzymes degrade the substrates. The integrity of the limiting membrane is crucial for the proper functionality of lysosomes, and this is ensured by a thick membrane (around 8 nm) composed of lipids and glycoproteins with a luminal glycosylated domain [26]. This lysosomal glycocalyx has a protective role in the acidic environment, and it is fundamental for the functionality of the lysosomal membrane proteins [i.e., lysosomal integral membrane proteins (LIMPs) and lysosomal associated membrane proteins (LAMPs)]. Alongside soluble lysosomal hydrolases, lysosomal membrane proteins play a pivotal role in organelle biogenesis and functionality [27, 28]. Among these, LAMP-1, LAMP-2, LIMP-1/CD63 and LIMP-2/SCARB2 are the most abundant, with the former two representing more than 50% of total lysosomal membrane proteins [29]. Since their discovery, LAMP-1 and LAMP-2 have been considered structural molecules committed to ensuring lysosome integrity by protecting the membrane from the acidic luminal compartment [30]. Recently, it has been demonstrated that these proteins perform functions beyond this preservation and that, despite their 37% sequence homology, they show important functional differences from one another. Experiments performed in mice show that the inactivation of the Lamp1 gene does not alter lysosomal morphology and function [31], while in Lamp2-deficient mice, increased cell mortality correlating with the accumulation of autophagic vacuoles (AVs) occurred in several tissues [32]. Lamp2-deficient mice model the symptoms of Danon disease in humans, an LSD caused by Lamp2 mutations characterized by abnormal accumulation of AVs in heart and in skeletal muscle [33, 34].

Another factor that contributes to the stability of the lysosomal membrane is lipid composition. Lysosomal membranes are enriched in sphingomyelin and are characterized by the presence of bis(monoacylglycerol)phosphate, a negatively charged lipid exclusively present in lysosomes [35,36,37]. Of note, cholesterol is an essential heterogeneously distributed membrane component, mainly present in the plasma membrane [38]; however, the lysosome represents a unique organelle in terms of cholesterol content, since its membrane cholesterol composition is intermediate between that of the plasma membrane and that of other intracellular organelles [39]. Indeed, lysosomes play a key role in maintaining cholesterol homeostasis and in cholesterol dynamics [39,40,41]. Thus, alterations in the cholesterol content affect the integrity and stability of the lysosomal membrane and a reduction in its levels induces lysosomal membrane permeabilization (LMP; see below for a detailed description) [42]. Conversely, the addition of cholesterol to isolated lysosomes or cell cultures increases lysosomal membrane stabilization [43,44,45].

리소좀 막 구성

세포외 물질, 세포내 분자 및 세포 소기관은 분해 위해

리소좀으로 운반됩니다.

리소좀의 분해 기능은

이러한 구성 요소가 소기관 내강으로 운반되고 전달되어야 하며,

여기서 산성 가수분해 효소가 기질을 분해합니다.

Lysosomal catabolic functions 

리소좀의 정상적인 기능에 있어 제한막의 무결성은 필수적이며,

이는 지질과 글리코프로틴으로 구성된 두꺼운 막(약 8 nm)으로 이루어져 있으며,

내강 쪽에 글리코실화된 영역을 포함합니다 [26].

이 리소좀 글리코칼릭스는

산성 환경에서 보호 역할을 하며,

리소좀 막 단백질의 기능에 필수적입니다

[예: 리소좀 내막 단백질(LIMPs) 및 리소좀 연관 막 단백질(LAMPs)].

용해성 리소좀 히드롤라제와 함께 리소좀 막 단백질은

소기관 생성과 기능에 핵심적인 역할을 합니다 [27, 28].

이 중 LAMP-1, LAMP-2, LIMP-1/CD63 및 LIMP-2/SCARB2가 가장 풍부하며,

전자는 전체 리소좀 막 단백질의 50% 이상을 차지합니다 [29].

발견 이후 LAMP-1과 LAMP-2는

리소좀의 무결성을 유지하기 위해

막을 산성 내강으로부터 보호하는 구조적 분자로 간주되어 왔습니다 [30].

최근 연구에서는

이 단백질들이 보존 기능 beyond this preservation을 넘어

중요한 기능적 차이를 보이며,

37%의 서열 동질성에도 불구하고

서로 다른 기능을 수행한다는 것이 밝혀졌습니다.

쥐에서 수행된 실험 결과, Lamp1 유전자의 불활성화는 리소좀의 형태와 기능을 변화시키지 않았습니다 [31]. 반면 Lamp2 결핍 쥐에서는 여러 조직에서 자포소체(AVs)의 축적과 관련된 세포 사멸 증가가 관찰되었습니다 [32]. Lamp2 결핍 마우스는 인간에서 Lamp2 돌연변이로 인해 심장과 골격근에서 AV의 비정상적 축적으로 특징지어지는 LSD인 Danon 병의 증상을 모방합니다 [33, 34].

리소좀 막의 안정성에 기여하는 또 다른 요소는

지질 구성입니다.

리소좀 막은

스핑고마이엘린으로 풍부하며,

리소좀에 독점적으로 존재하는 음전하를 띠는 지질인

비스(모노아실글리세롤)인산염을 특징으로 합니다 [35,36,37].

특히 콜레스테롤은

필수적인 이질적으로 분포된 막 성분으로 주로 세포막에 존재합니다[38];

그러나 리소좀은

콜레스테롤 함량 측면에서 독특한 세포 소기관으로,

그 막 콜레스테롤 구성은 세포막과 다른 세포 내 소기관의 중간 수준입니다[39].

실제로 리소좀은

콜레스테롤 균형 유지와 콜레스테롤 동역학에 핵심적인 역할을 합니다[39,40,41].

따라서

콜레스테롤 함량의 변화는

리소좀 막의 무결성과 안정성에 영향을 미치며, 그

수준이 감소하면 리소좀 막 투과성 증가(LMP; 아래에서 상세히 설명됨)가 유발됩니다[42].

반대로,

분리된 리소좀이나 세포 배양에 콜레스테롤을 추가하면

리소좀 막 안정성이 증가합니다[43,44,45].

Lysosomal quality control

Given the central role of lysosomes for cellular homeostasis, any stress or alteration that affects lysosomal integrity can critically impact cell viability. To maintain lysosomal functionality, lysosomal damage is recognized and resolved by lysosomal quality control (LQC). The LQC consists of multiple pathways dedicated to lysosomal repair, clearance (lysophagy), exocytosis, and biogenesis. LQC is generally activated in response to LMP, an event characterized by membrane damage, lysosomal swelling, and the release of lysosomal luminal content into the cytosol with possible uncontrolled breakdown of biomolecules [46, 47]. In addition to the previously mentioned changes in cholesterol content in the lysosomal membrane, a variety of exogenous and endogenous factors can cause LMP, including lysosomotropic agents, compounds entrapped in the lysosomes after protonation (l-leucyl-l-leucine methyl ester hydrobromide, glycyl-l-phenylalanine 2-naphthylamide, chloroquine, and the cationic amphiphilic drugs), reactive oxygen species, the apoptotic regulator Bcl-2-like protein 4, and infectious pathogens [48, 49]. LMP may also occur in response to neurotoxic events in NDs (see Lysosomal Damage in Neurodegeneration section for details) [50,51,52,53,54,55,56].

Lysosomal damage recognition and repair

To cope with lysosomal damage, cells have sensor proteins capable of recognizing lysosomal damage and activating intracellular responses (Fig. 1). These proteins are the galectins, a group of 15 proteins characterized by the presence of a common carbohydrate recognition domain, a beta-sandwich domain composed of 130–140 residues with high affinity for carbohydrates [57].

리소좀 품질 관리

리소좀이

세포 내 항상성에 중심적인 역할을 하기 때문에,

리소좀 무결성에 영향을 미치는 스트레스나 변화는

세포 생존에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다.

리소좀 기능을 유지하기 위해 리소좀 손상은

리소좀 품질 관리(LQC)에 의해 인식되고 해결됩니다.

LQC는

리소좀 수리, 제거(리소파지), 분비, 생합성에 특화된 다중 경로로 구성됩니다.

LQC는

일반적으로 LMP에 반응하여 활성화되며,

이는 막 손상, 리소좀 부종, 리소좀 내 내용물의 세포질로의 방출 및 생체 분자의

무분별한 분해와 특징지어집니다 [46, 47].

리소좀 막의 콜레스테롤 함량 변화 외에도,

리소좀을 표적으로 하는 약물(리소좀트로픽 제제),

프로톤화 후 리소좀에 포획된 화합물

(l-leucyl-l-leucine methyl ester hydrobromide, 글리실-l-페닐알라닌 2-나프틸아미드, 클로로퀸, 양이온성 암포필릭 약물),

활성산소종,

세포사멸 조절 단백질 Bcl-2 유사 단백질 4,

감염성 병원체 등이 포함됩니다 [48, 49].

LMP may also occur in response to neurotoxic events in NDs (see Lysosomal Damage in Neurodegeneration section for details) [50,51,52,53,54,55,56].

리소좀 손상 인식 및 복구

리소좀 손상에 대응하기 위해 세포는 리소좀 손상을 인식하고 세포 내 반응을 활성화하는 센서 단백질을 보유하고 있습니다(그림 1). 이 단백질들은 공통된 탄수화물 인식 도메인과 탄수화물에 높은 친화성을 가진 130–140개의 잔기로 구성된 베타-샌드위치 도메인을 특징으로 하는 15개의 단백질로 구성된 갈렉틴 그룹입니다 [57].

Fig. 1

Lysosome repair.

Lysosomal membrane permeabilization (LMP) and damage is recognized and repaired by mechanisms such as the PITT, the ESCRT pathways, and the sphingomyelin scrambling and turnover. (i) The PITT mechanisms consist of protein complexes that promote lysosome lipid membrane turnover by interacting with endoplasmic reticulum (ER). (ii) The ESCRT machinery is recruited by galectins and restores lysosome membrane integrity. (iii) The remodeling of damaged lysosomal membrane can be directed by sphingomyelin scrambling and turnover.

리소좀 복구. 

리소좀 막 투과성 증가(LMP) 및 손상은 PITT, ESCRT 경로, 스핑고마이엘린 재분배 및 회전과 같은 메커니즘에 의해 인식되고 복구됩니다. 

(i) PITT 메커니즘은 내소체(ER)와 상호작용하여 리소좀 지질 막의 회전을 촉진하는 단백질 복합체로 구성됩니다. 

(ii) ESCRT 기계장치는 갈렉틴에 의해 모집되어 리소좀 막의 무결성을 회복합니다. 

(iii) 손상된 리소좀 막의 재구조화는 스핑고미엘린 재배열 및 회전을 통해 조절될 수 있습니다.

Galectins are small, soluble, and dynamic cytosolic proteins, that can shuttle into the nucleus or be secreted into the extracellular environment by unconventional secretion processes [58, 59]. Multiple pathways seem to be implicated in galectin secretion; evidence suggests it can be mediated by direct release, by lysosome/endosome exocytosis, or by extracellular vesicle release [59]. In the extracellular space, secreted galectins may bind to specific beta-galactosides forming a cross-linked complex, a dynamic lattice [60], and play important roles in cell adhesion, cell migration, signaling, immune response, inflammation, and endocytosis [61,62,63,64]. At the intracellular level, galectins reside in the cytosol, but, when necessary, they can recognize and bind to damaged endosomal membranes [65, 66], with galectins-3, 8, and 9 being mostly involved. In normal conditions, glyco-conjugates are present in the lumen of lysosomes and endosomes, but upon membrane disruptions, they are exposed to the cytosol and may be recognized by galectins. Indeed, the accumulation of galectins in discrete cytosolic puncta is a hallmark of LMP [67]. In the presence of a small rupture in the lysosomal membrane, galectin-3 translocates to the lysosomes and recruits the programmed cell death 6 interacting protein (PDCD6IP/ALIX), tumor susceptibility 101 (TSG101), the Endosomal sorting complex required for transport III (ESCRT-III) component charged multivesicular body protein 4B (CHMP4B), and VPS4 essential proteins for lysosomal membrane repair [66, 68,69,70]. This process is followed by lysosomal calcium efflux and triggers the RAB29-mediated translocation of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) to the damaged lysosomes. LRRK2 phosphorylates and engages RAB8A facilitating the recruitment of ESCRT components for membrane repair [17, 71, 72]. Concurrently, LRRK2 also recruits and activates both RAB10 and its protein interactor C-Jun-amino-terminal kinase-Interacting Protein 4 (JIP-4) promoting the lysosomal tubulation sorting, a process driven by LRRK2 and necessary for the release of vesicles from lysosomes [73, 74].

Evidence showing that ESCRT depletion was not fully capable counteracting lysosomal repair suggests that this is not the only lysosomal repair mechanism [68, 70].

Recently, two ESCRT-independent pathways for lysosomal membrane repair have been discovered.

갈렉틴은

작은 용해성 동적 세포질 단백질로,

비전통적인 분비 과정을 통해 핵으로 이동하거나 세포외 환경으로 분비될 수 있습니다 [58, 59].

갈렉틴 분비에는 여러 경로가 관여하는 것으로 보이며,

직접 분비, 리소좀/엔도좀 분비, 또는 세포외 소체 분비를 통해 매개될 수 있다는 증거가 있습니다 [59].

세포외 공간에서 분비된 갈렉틴은

특정 베타-갈락토사이드와 결합하여

교차 결합된 복합체, 동적 격자 구조를 형성하며 [60],

세포 부착, 세포 이동, 신호 전달, 면역 반응, 염증, 내포작용 등에 중요한 역할을 합니다 [61,62,63,64].

세포 내 수준에서 갈렉틴은

세포질에 존재하지만,

필요 시 손상된 엔도소체 막을 인식하고 결합할 수 있습니다 [65, 66],

이 과정에서

갈렉틴-3, 8, 9가 주로 관여합니다.

정상 상태에서 글리코-공액체는

리소좀과 엔도좀의 내강에 존재하지만,

막 손상 시 세포질로 노출되어 갈렉틴에 의해 인식될 수 있습니다.

실제로,

세포질의 특정 부위에 갈렉틴이 축적되는 것은

LMP의 특징적인 소견입니다 [67].

리소좀 막에 작은 파열이 발생하면 갈렉틴-3은

리소좀으로 이동하여 프로그램된 세포 사멸 6 상호작용 단백질(PDCD6IP/ALIX),

종양 감수성 101(TSG101),

운반에 필요한 엔도소체 분류 복합체 III(ESCRT-III) 구성 요소인 다중 소포체 단백질 4B(CHMP4B), 및

리소좀 막 수리에 필수적인 VPS4 단백질을 모집합니다 [66, 68,69,70].

이 과정은

리소좀 칼슘 유출을 유발하며,

RAB29 매개로 leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)가 손상된 리소좀으로 이동합니다.

LRRK2는

RAB8A를 인산화하고 활성화하여 ESCRT 구성 요소의 모집을 촉진하여

막 수리를 지원합니다 [17, 71, 72].

동시에 LRRK2는

RAB10과 그 단백질 상호작용체 C-Jun-amino-terminal kinase-Interacting Protein 4 (JIP-4)를 모집하고 활성화하여

리소좀 관형화 분류를 촉진합니다.

이 과정은

LRRK2에 의해 주도되며

리소좀에서 소포의 방출에 필수적입니다 [73, 74].

ESCRT 고갈이

리소좀 수리를 완전히 억제하지 못한다는 증거는

이가 유일한 리소좀 수리 메커니즘이 아니라는 것을 시사합니다 [68, 70].

최근에 ESCRT에 의존하지 않는 두 가지 리소좀 막 수리 경로가 발견되었습니다.

Tan and Finkel identified phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport (PITT), a specific set of proteins involved in LMP beyond the known ESCRT components including the membrane-bound phosphatidyl-inositol-4 kinase type 2 alpha (PI4K2A) [75, 76]. This enzyme catalyzes the phosphorylation of phosphatidyl-inositol (PI) to phosphatidyl-inositol 4-phosphate (PI4P), a lipid essential for the endolysosome system, as well as its binding proteins, the oxysterol binding protein (OSBP) related 9, 10, and 11 (ORP9, ORP10 and ORP11). In this alternative repair pathway, LMP induces the activity of PI4K2A leading to the production of PI4P and the lysosomal accumulation of ORP9, ORP10, and ORP11; these are subsequently involved in the formation of inter-organelle membrane contact sites (MCS). ORP proteins dimerize with each other and establish endoplasmic reticulum (ER)-lysosome MCS via the interaction of the ER-resident VAMP-associated proteins A and B, favoring the exchange of PI4P with phosphatidyl-serine (PS) and transporting it to lysosomes. In a complementary way, OSBP transports cholesterol to damaged lysosomes for repair. The accumulation of PS in lysosomes stimulates the non-canonical activity of the autophagy-related 2 (ATG2) protein, involved in lipid transport [76]. The link between the ESCRT-pathway and PITT in lysosomal membrane repair remains to be elucidated.

Tan과 Finkel은

ESCRT 구성 요소 beyond를 넘어 LMP에 관여하는

특정 단백질 집합인 인산인오시타이드(phosphoinositide)에 의해 시작되는

막 결합 및 지질 운반(PITT)을 식별했습니다.

이에는 막 결합형 인산인오시타이드-4 키나아제 유형 2 알파(PI4K2A)가 포함됩니다 [75, 76]. 이 효소는 인산화 인오시타이드(PI)를 인산화 인오시타이드 4-인산(PI4P)으로 인산화하며, 이는 엔도리소좀 시스템에 필수적인 지질입니다. 또한 이 효소는 ORP9, ORP10, ORP11과 같은 결합 단백질과도 상호작용합니다. 이 대체 수리 경로에서 LMP는 PI4K2A의 활성을 유도하여 PI4P의 생성과 ORP9, ORP10, ORP11의 리소좀 내 축적을 유발하며, 이 단백질들은 이후 세포소기관 간 막 접촉 부위(MCS) 형성에 관여합니다. ORP 단백질은 서로 이량체화되어 내소체(ER)-리소좀 MCS를 형성하며, 이는 내소체에 존재하는 VAMP 관련 단백질 A와 B의 상호작용을 통해 PI4P와 인산화 세린(PS)의 교환을 촉진하고 이를 리소좀으로 운반합니다. 보완적으로, OSBP는 손상된 리소좀으로 콜레스테롤을 운반하여 수리를 촉진합니다. 리소좀 내 PS의 축적은 지질 수송에 관여하는 자식작용 관련 2(ATG2) 단백질의 비정형 활성을 자극합니다[76]. ESCRT 경로와 PITT 간의 리소좀 막 수리 연관성은 아직 명확히 규명되지 않았습니다.

The second ESCRT-independent mechanism for lysosomal repair has been uncovered by Niekamp and colleagues. The process is triggered by cytosolic exposure of sphingomyelin to the surface of damaged lysosomes catalyzed by the Ca2+-dependent scramblase. This is followed by the cleavage of sphingomyelin by neutral sphingomyelinase to produce ceramides facilitating membrane repair [77]. These repair pathways act in parallel to ensure lysosome integrity.

Interestingly, it has been shown that lysosomal damage inactivates mTOR, which normally functions to negatively regulate autophagy and catabolic pathways. This is mediated through a galectin-based system named GALTOR, suggesting a link between lysosomal damage and the regulation of cellular metabolism [78].The system is based on the interaction between galectin-8, the lysosomal aminoacidic transporter solute carrier family 38 member 9,and the ragulator–Rag complex. Concurrently, galectin-9 activates AMP-activated protein kinase (AMPK) increasing its phosphorylating activity via association with the AMPK upstream kinase mitogen-activated protein kinase 7 (MAP3K7/TAK1). The interaction between galectin-9 and the deubiquitinase ubiquitin-specific peptidase 9 X linked (USP9X) governs the lysine 63 ubiquitination (K63) rate of MAP3K7/TAK1, a process that regulates and activates the enzyme. In physiological conditions, USP9X negatively regulates MAP3K7/TAK1 activity by deubiquitination; instead, under LMP conditions, galectin-9 interferes with USP9X promoting MAP3K7/TAK1 ubiquitination and activation [66, 79].

ESCRT 독립적 리소좀 수리 메커니즘의 두 번째 경로는

Niekamp와 동료들에 의해 밝혀졌습니다.

이 과정은

Ca2+-의존성 스크램블레이즈에 의해 손상된 리소좀 표면에

시핑마이엘린이 노출되면서 시작됩니다.

이어 중성 시핑마이엘린에 의해

시핑마이엘린이 분해되어 세라마이드를 생성하며,

이는 막 수리를 촉진합니다 [77].

이러한 수리 경로는 병행하여 작용하여

리소좀의 무결성을 유지합니다.

흥미롭게도, 리소좀 손상은 일반적으로 오토파지와 분해 경로를 음성 조절하는 mTOR를 비활성화시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이는 갈레틴 기반 시스템인 GALTOR를 통해 매개되며, 이는 리소좀 손상과 세포 대사 조절 간의 연관성을 시사합니다 [78].이 시스템은 갈레틴-8, 리소좀 아미노산 운반체 솔루트 캐리어 가족 38 멤버 9, 및 라구레이터-라그 복합체 간의 상호작용에 기반합니다. 동시에 갈레틴-9는 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)를 활성화하여 AMPK 상류 키나제인 미토겐 활성화 단백질 키나제 7(MAP3K7/TAK1)과의 결합을 통해 그 인산화 활성을 증가시킵니다. 갈레틴-9와 디유비퀴틴화 효소 유비퀴틴 특이적 펩티다제 9 X 연결(USP9X) 간의 상호작용은 MAP3K7/TAK1의 라이신 63 유비퀴틴화(K63) 속도를 조절하며, 이는 해당 효소의 조절 및 활성화를 담당합니다. 생리적 조건에서 USP9X는 디유비퀴틴화를 통해 MAP3K7/TAK1 활성을 음성 조절합니다. 반면 LMP 조건에서는 갈레틴-9가 USP9X의 작용을 방해하여 MAP3K7/TAK1의 유비퀴틴화와 활성화를 촉진합니다 [66, 79].

Lysophagy

When the lysosomal membrane cannot be repaired, a complex mechanism is activated to promote the clearance of the whole organelle via selective autophagy, a process known as lysophagy (Fig. 2). Lysophagy is activated when repair mechanisms fail. To date, the exact mechanism responsible for the switch from lysosomal repair to clearance has not been characterized. Indeed, the degradation of damaged lysosomes is mainly triggered by the recruitment of galectins; galectins sense the LMP, bind exposed glycans, and recruit enzymes involved in lysosome ubiquitination (E2, E3 enzymes); these processes mainly involve galectin-3 and galectin-8. Galectin-3 recruits and binds the tripartite motif-containing 16 (TRIM16), an atypical E3 ubiquitin ligase that contributes to lysosome ubiquitination and serves as a platform to recruit autophagy-related proteins such as ULK1, ATG16L, and BECN-1 [52, 80]. These proteins are all part of complexes that together regulate autophagy initiation by mediating the formation of the phagophore, a double-membraned structure, and the activation of microtubule-associated protein 1 light chain 3 (MAP1LC3, or simply LC3). Thus, TRIM16 mediates the interaction between lysosomes and the forming phagophore, facilitating the engulfment of the damaged lysosomes. Moreover, TRIM16 regulates the activation of the transcription factor EB (TFEB), the master regulator of autophagy and lysosome biogenesis (see below for a detailed description) [80]. In parallel to galectin-3, galectin-8 directly binds a specific autophagy receptor (AR), the calcium-binding and coiled-coil domain 2 protein (CALCOCO2, also known as NDP52). NDP52 recruits the forming phagophore and interacts with the ragulator–Rag complex inhibiting mTOR and therefore activating TFEB [66]. Hence, TFEB activation induces the transcription of autophagic genes responsible for lysophagy and lysosomal biogenesis (see below for a detailed description of TFEB activity).

리소파지

리소좀 막이 수리되지 않을 경우,

선택적 오토파지를 통해 전체 소기관을 제거하는 복잡한 메커니즘이 활성화됩니다.

이 과정은 리소파지(lysophagy)라고 알려져 있습니다(그림 2).

리소파지는

수리 메커니즘이 실패할 때 활성화됩니다.

현재까지

리소좀 수리에서 제거로 전환되는 정확한 메커니즘은 규명되지 않았습니다.

실제로 손상된 리소좀의 분해는

주로 갈렉틴의 모집에 의해 유발됩니다;

갈렉틴은

LMP를 감지하고 노출된 글리칸에 결합하여 리소좀 유비퀴틴화 관련 효소(E2, E3 효소)를 모집합니다.

이 과정은 주로 갈렉틴-3과 갈렉틴-8에 의해 진행됩니다.

갈렉틴-3은

삼중 모티프를 포함하는 16(TRIM16)을 모집하고 결합합니다.

TRIM16은

리소좀 유비퀴틴화에 기여하는 비전형적인 E3 유비퀴틴 리가아제로,

ULK1, ATG16L, BECN-1과 같은

오토파지 관련 단백질을 모집하는 플랫폼 역할을 합니다[52, 80].

이 단백질들은

모두 복합체를 형성하여

파고포어(이중막 구조)의 형성과 미세관 연관 단백질 1 경쇄 3(MAP1LC3,

또는 단순히 LC3)의 활성화를 매개함으로써 오토파지 시작을 조절합니다.

따라서

TRIM16은 리소좀과 형성 중인 파고포어 간의 상호작용을 매개하여

손상된 리소좀의 포식을 촉진합니다.

또한

TRIM16은 자식작용과 리소좀 생성의 주요 조절인자인 전사 인자 EB(TFEB)의 활성화를 조절합니다(아래에서 자세한 설명 참조) [80].

갈렉틴-3과 병행하여 갈렉틴-8은 특정 자식작용 수용체(AR)인 칼슘 결합 및 코일-코일 도메인 2 단백질(CALCOCO2, NDP52로도 알려져 있음)에 직접 결합합니다. NDP52는 형성 중인 파고포어를 모집하고 ragulator–Rag 복합체와 상호작용하여 mTOR를 억제함으로써 TFEB를 활성화합니다 [66]. 따라서 TFEB 활성화는 리소파지와 리소좀 생성에 관여하는 자식작용 관련 유전자의 전사를 유도합니다(TFEB 활성에 대한 자세한 설명은 아래 참조).

Fig. 2

Lysophagy. Lysosome clearance through autophagy is activated when the repair mechanisms fail or the damage persists. Lysosome clearance can occur by marking the damaged lysosomes and recruiting them to the forming phagophore via various galectin-dependent or independent mechanisms.

리소파지.

리소좀의 자식작용을 통한 제거는 수리 메커니즘이 실패하거나 손상이 지속될 때 활성화됩니다.

리소좀의 제거는 손상된 리소좀을 표지하고 다양한 갈레틴 의존적 또는 비의존적 메커니즘을 통해 형성 중인 파고포어로 모집함으로써 발생할 수 있습니다.

Ubiquitination of damaged lysosomes is also regulated through galectin-independent mechanisms by E2 and E3 enzymes, such as the SKP1/CUL1/F-box (SCF) protein ubiquitin ligase complex, Cullin-4A—DNA damage-binding protein—WD repeat and FYVE domain-containing 1 complex, and UBE2QL1. Ubiquitination can occur on K63- or K48- linked ubiquitin chains. ARs recognize K63-linked ubiquitin conjugates, while K48-linked chains generally are associated with proteasome degradation. K63- and K48-ubiquitinations on lysosomal membrane proteins occur with a different timing and play different roles. K63-ubiquitination arises quickly after the damage, together with the recruitment of the AR sequestosome-1 (SQSTM1/p62). Different ligases can mediate K63 ubiquitination: F-box protein 27, the substrate recognition subunit of the SCF complex, directly binds to glycans and damaged lysosome membranes promoting LAMP-1 and LAMP-2 K63 ubiquitination; ITCH ubiquitylates membrane-associated proteins to initiate lysophagy. ITCH is recruited and activated by SPART/SPG20, a galectin/LMP-independent detector of lipid-packing defects on the lysosome membrane. SPART/SPG20 binds to IST1, a repair factor, and senses membrane defects that precede LMP. When lipid membrane alterations are unacceptable, SPART/SPG20 recruits ITCH initiating autophagy [81, 82].

손상된 리소좀의 유비퀴틴화는

갈레틴 독립적 메커니즘을 통해 E2 및 E3 효소에 의해 조절됩니다.

예를 들어 SKP1/CUL1/F-box (SCF) 단백질 유비퀴틴 리가아제 복합체, Cullin-4A—DNA 손상 결합 단백질—WD 반복 및 FYVE 도메인 함유 1 복합체, 그리고 UBE2QL1 등이 해당됩니다. 유비퀴틴화는 K63 또는 K48 연결 유비퀴틴 사슬에서 발생할 수 있습니다. AR은 K63 연결 유비퀴틴 공액체를 인식하며, K48 연결 사슬은 일반적으로 프로테아좀 분해와 연관됩니다. 리소좀 막 단백질에서의 K63 및 K48 유비퀴틴화는 다른 시점에서 발생하며 서로 다른 역할을 수행합니다. K63 유비퀴틴화는 손상 후 빠르게 발생하며, AR sequestosome-1 (SQSTM1/p62)의 모집과 함께 진행됩니다. K63 유비퀴틴화를 매개하는 다양한 리가제가 존재합니다: SCF 복합체의 기질 인식 서브유닛인 F-box 단백질 27은 글리칸과 손상된 리소좀 막에 직접 결합하여 LAMP-1 및 LAMP-2의 K63 유비퀴틴화를 촉진합니다; ITCH는 막 관련 단백질을 유비퀴틴화하여 리소파지를 시작합니다. ITCH는 리소좀 막의 지질 포장 결함을 감지하는 갈레틴/LMP 독립형 감지인자 SPART/SPG20에 의해 모집되고 활성화됩니다. SPART/SPG20은 수리 인자 IST1과 결합하여 LMP에 선행하는 막 결함을 감지합니다. 지질 막의 변화가 허용할 수 없는 수준에 도달하면 SPART/SPG20은 ITCH를 모집하여 오토파지를 시작합니다 [81, 82].

K48-ubiquitination occurs later on and is mediated by E2 or E3 enzymes such as UBE2QL1 or Cullin-4A [83,84,85]. The K48 conjugates targeted by UBE2QL1 are recognized by the heat shock protein B1 (HSPB1), which favors their segregation by valosin-containing protein (VCP) and their clearance by the proteasome [86, 87]. The first set of proteins targeted by ubiquitination is ARs, which promote phagophore engulfment [81]. Subsequently, the second set of ubiquitinated proteins is membrane trafficking regulators, such as soluble n-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors, which suppress the fusion of damaged lysosomes with autophagosomes or late endosomes. Finally, the third set of proteins targeted by ubiquitination are proteins that orchestrate the cytoskeleton in lysophagy dynamics, such as cellular communication network factor 2. The clearance of this last set of proteins is regulated by VCP and is necessary for lysosomal degradation [86].

Damaged lysosomes, marked with ubiquitin-chains, are linked to autophagic membranes by ARs [e.g.: SQSTM1/p62, optineurin (OPTN), NDP52, NBR1 autophagy cargo receptor (NBR1), Tax1 binding protein 1]. They possess an ubiquitin-associated domain, which recognizes ubiquitin chains, and an LC3-interacting region, which directly binds LC3 present on the forming phagophore. AR activation is regulated by TANK-binding kinase 1 (TBK1), which by phosphorylating them, increases their affinity to ubiquitin chains [88, 89]. SQSTM1/p62 is the major actor in lysophagy; in fact, it is consistently found on damaged lysosomes and its depletion prevents lysosome clearance [81, 83, 90]. The recruitment of SQSTM1/p62 upon lysosomal damage is regulated by HSPB1. During phagophore formation, HSPB1 is recruited to lysosomes and is phosphorylated to allow its inclusion in the SQSTM1/p62 condensates (also known as p62 bodies) formed by liquid–liquid phase separation (LLPS), favoring the maintenance of its liquid–liquid phase properties, and thus promoting lysophagy [90].

Besides the canonical pathway just described, lysosomal damage also induces non-canonical lysophagy. In this process, the ATG12/ATG5/ATG16 complex is recruited to the lysosomal membrane through a V-ATPase-mediated process. Consequently, activated LC3 is directly attached to the lysosomal membrane by non-canonical autophagy and conjugation of ATG8s to single membranes (CASM). This is likely followed by (i) recruitment of the lipid transfer protein ATG2, which is involved in PITT-dependent lysosome repair, and (ii) the fusion of LC3-labeled vesicles with other intact lysosomes [91,92,93].

K48-유비퀴틴화는 그 후에 발생하며 UBE2QL1 또는 Cullin-4A와 같은 E2 또는 E3 효소에 의해 매개됩니다 [83,84,85]. UBE2QL1에 의해 표적화된 K48 결합체는 열 충격 단백질 B1(HSPB1)에 의해 인식되며, 이는 발로신 함유 단백질(VCP)에 의한 분리 및 프로테아좀에 의한 분해를 촉진합니다 [86, 87]. 유비퀴틴화 표적 단백질의 첫 번째 그룹은 phagophore 포식을 촉진하는 ARs입니다 [81]. 이후 두 번째 그룹의 유비퀴틴화 단백질은 손상된 리소좀과 오토파고소체 또는 후기 엔도좀의 융합을 억제하는 용해성 n-에틸말레이미드 민감 인자 부착 단백질 수용체와 같은 막 교통 조절 단백질입니다. 마지막으로, 유비퀴틴화 표적 단백질의 세 번째 그룹은 리소파지 동역학에서 세포 골격 조정을 담당하는 단백질로, 세포 통신 네트워크 인자 2 등이 포함됩니다. 이 마지막 그룹의 단백질 제거는 VCP에 의해 조절되며 리소좀 분해에 필수적입니다 [86].

유비퀴틴 사슬로 표시된 손상된 리소좀은 ARs(예: SQSTM1/p62, 옵티뉴린(OPTN), NDP52, NBR1 자포소체 화물 수용체(NBR1), Tax1 결합 단백질 1)에 의해 자포소체 막과 연결됩니다. 이들은 유비퀴틴과 연관된 도메인을 갖추고 있어 유비퀴틴 사슬을 인식하며, 형성 중인 파고포어에 존재하는 LC3와 직접 결합하는 LC3 상호작용 영역을 가지고 있습니다. AR 활성화는 TANK 결합 키나아제 1(TBK1)에 의해 조절되며, TBK1은 이를 인산화하여 유비퀴틴 사슬과의 친화성을 증가시킵니다 [88, 89]. SQSTM1/p62는 리소파지의 주요 작용체로, 손상된 리소좀에서 일관되게 발견되며, 그 결핍은 리소좀 제거를 방지합니다 [81, 83, 90]. SQSTM1/p62의 리소좀 손상 시 모집은 HSPB1에 의해 조절됩니다. 파고포어 형성 과정에서 HSPB1은 리소좀으로 모집되어 인산화되며, 이는 액체-액체 상 분리(LLPS)를 통해 형성되는 SQSTM1/p62 응집체(p62 체로도 알려져 있음)에 포함되도록 허용합니다. 이 과정은 HSPB1의 액체-액체 상 특성을 유지시켜 리소파지를 촉진합니다 [90].

위에서 설명한 정형화된 경로 외에도 리소좀 손상은 비정형 리소파지를 유도합니다. 이 과정에서 ATG12/ATG5/ATG16 복합체는 V-ATPase 매개 과정을 통해 리소좀 막으로 모집됩니다. 결과적으로 활성화된 LC3는 비정형 오토파지를 통해 리소좀 막에 직접 결합되며, ATG8s가 단일 막과 결합하는 과정(CASM)이 발생합니다. 이 과정은 (i) PITT 의존적 리소좀 수리에 관여하는 지질 전달 단백질 ATG2의 모집과 (ii) LC3 표지된 소포와 다른 완전한 리소좀의 융합으로 이어질 가능성이 있습니다 [91,92,93].

Lysosomal biogenesis and exocytosis

Lysosomal biogenesis and replacement are adaptive mechanisms that maintain the functional pool of lysosomes needed for cellular homeostasis (Fig. 3). These processes depend both on the endocytic pathway and on the biosynthesis of new lysosomal proteins; they further require the coordinated transcription of genes coding for lysosomal and autophagic proteins regulated by TFEB and by its cognate transcription factor E3 (TFE3). These two proteins belong to the microphthalmia (MiT/TFE) family of basic helix-loop-helix-leucin zipper transcription factors, a class of evolutionarily conserved and structurally related proteins. This family includes four members: the microphthalmia transcription factor, TFEB, TFE3, and the transcription factor EC. TFEB and TFE3 recognize a 10 bp palindromic responsive element (GTCACGTGAC), termed the coordinated lysosomal expression‎ and regulation, present in genes controlling the integrated expression‎ of networks regulating autophagy and lysosomal biogenesis, exocytosis [94,95,96,97].

리소좀 생성과 분비

리소좀 생성과 교체는

세포 내 항상성을 유지하기 위해 필요한 기능적 리소좀 풀을 유지하는

적응 메커니즘입니다(그림 3).

이 과정은

내포체 경로와 새로운 리소좀 단백질의 생합성에 의존하며,

TFEB와 그 대응 전사 인자 E3(TFE3)에 의해 조절되는 리소좀 및 자식작용 단백질을编码하는

유전자의 조화된 전사도 필요합니다.

이 두 단백질은

기본 헬릭스-루프-헬릭스-레우신 지퍼 전사 인자 가족인 미크로프탈미아(MiT/TFE) 가족에 속합니다.

이 가족은 진화적으로 보존되고 구조적으로 관련된 단백질로 구성되며,

네 가지 구성원을 포함합니다:

미크로프탈미아 전사 인자,

TFEB, TFE3, 및 전사 인자 EC. TFEB와 TFE3는 10bp 팔린드롬 반응 요소(GTCACGTGAC)를 인식하며,

이는 '조화된 리소좀 발현 및 조절'로 명명되었습니다.

이 요소는

자식작용과 리소좀 생합성, 분비 과정을 조절하는

네트워크의 통합적 발현을 제어하는 유전자에 존재합니다. [94,95,96,97]

Fig. 3

Lysosome biogenesis and exocytosis. To maintain the pool of functional lysosomes the damage of lysosomes activates galectin-dependent mechanisms that induce the transcription factors TFEB and TFE3. Exocytosis of damaged lysosomes with a Ca2+-dependent process is induced as an alternative mechanism to lysophagy.

TFEB and TFE3 continuously shuttle between cytosol and nucleus, and different stimuli can modify the dynamics of this mechanism. When sufficient nutrients are available, the mTOR complex 1 (mTORC1) inhibits TFEB/TFE3 activity through their phosphorylation (at Ser138, Ser142, or Ser211 for TFEB; at Ser321 for TFE3) [98]. Conversely, starvation or cellular stress conditions promote TFEB activation and nuclear translocation with two parallel mechanisms: by switching off mTORC1 activity and by inducing lysosomal calcium efflux via the mucolipin TRP cation channel 1 (MCOLN1), an event that triggers the activation of the calcium-dependent serine/threonine phosphatase calcineurin that dephosphorylates TFEB/TFE3, thus activating them. [94, 99]. The mitogen-activated protein kinase 1 (MAPK1/ERK2) and the protein kinase C type beta are also involved in TFEB phosphorylation and regulation [100].

How TFEB/TFE3 phosphorylation inhibits their function has been elucidated. Specific phosphorylated serine residues allow both the recognition and the binding of the chaperone YWHA/14-3-3 that retains TFEB/TFE3 in the cytosol [101,102,103,104] and mediates their nuclear export via exportin1 (known as chromosomal maintenance 1) [105, 106], thus preventing their nuclear localization.

Beyond phosphorylation, other post-translational modifications control TFEB/TFE3 activity, including acetylation, a process regulated by histone deacetylases (HDAC2, HDAC5, HDAC6, HDAC9) and acetyltransferases (ACAT1, ELP3, CREBP). Treatment with pan-HDAC inhibitors, such as suberoylanilide hydroxamic acid or trichostatin, induces TFEB acetylation and accumulation into the nucleus, promoting lysosomal biogenesis and autophagy [107, 108]. Finally, TFEB/TFE3 are also involved in the redox signaling mediated by the KEAP1/NRF2 pathway, suggesting that lysosomal biogenesis might also be sensitive to the intracellular redox state [109].

In the nucleus, both TFEB and TFE3 exert their transcriptional activity through an LLPS-dependent mechanism involving the formation of physiological protein condensates, which also regulate their activity. It has been demonstrated that the inositol polyphosphate multikinase (IPMK) does not influence TFEB phosphorylation or nuclear translocation, but IPMK can associate with TFEB suppressing its LLPS. IPMK knockdown induces the formation of TFEB condensates promoting its transcriptional activity and leading to autophagy induction and lysosomal biogenesis [110, 111].

Lysosomal damage and LMP have been shown to induce TFEB activation and lysosomal biogenesis to replace the pool of damaged lysosomes cleared by lysophagy [112, 113]. Besides the role of galectin-8 described above, other proteins might be involved in the activation of TFEB following LMP. In kidney injury, it has been observed that lysosomal damage triggers the recruitment of LC3 by the activation of ATG conjugation system. LC3 interacts with MCOLN1 leading to calcium efflux, which induces TFEB nuclear translocation through the activation of calcineurin [114]. Interestingly, it has been recently observed that calcineurin is also indirectly regulated by galectin-3: galectin-3 recruits the SMAD specific E3 ubiquitin-protein ligase SMURF1 to damaged lysosomes, which in turn binds and controls calcineurin promoting its phosphatase activity on TFEB [115].

A peculiar activity of TFEB is its involvement in the regulation of lysosome exocytosis; this process requires that lysosomes fuse directly with the plasma membrane to release their content into the extracellular environment. Lysosomal exocytosis was shown to be involved in the restoration or remodeling of the plasma membrane [116,117,118,119], as well as in neurite outgrowth processes and axonal myelinization [120,121,122].

Lysosomal exocytosis is regulated by lysosomal calcium efflux through the MCOLN1 channel. Interestingly, TFEB overexpression‎ stimulates the activation of MCOLN1 and calcium release from lysosomes mediating lysosomal exocytosis. TFEB and MCOLN1 act in a feedback loop, where TFEB triggers MCOLN1 gene transcription, being a TFEB target gene, while MCOLN1 stimulates TFEB activation via calcineurin, as described above [95].

Recent findings suggest lysosomal exocytosis as a mechanism for the secretion of protein aggregates from neurons, contributing to the maintenance of cellular proteostasis when intracellular degradative systems are impaired [123].

Lysosome reformation

Beside lysosomal biogenesis, cells can provide a new pool of lysosomes via reformation processes. Lysosomes can also originate through the recycling of the autolysosome membrane via a mechanism known as autophagic lysosome reformation (ALR). ALR involves the protrusion of tubules from autolysosomes, giving rise to small vesicles named proto-lysosomes, which subsequently mature into functional lysosomes [124]. The initiation of ALR is dependent on the reactivation of mTOR. The mechanisms governing mTOR reactivation and the subsequent initiation of ALR during autophagy are still mostly unclear. An important process implicated in this context is the increased production of amino acids, which activates mTOR [124]. Moreover, the release of calcium by lysosomes also plays a role in mTOR activation through a calmodulin-dependent mechanism [125].

The remodeling of autolysosome membranes during ALR is finely regulated by the transient and reversible formation of a specific set of membrane-bound phosphoinositides, following a precise spatiotemporal pattern. Notably, PtdIns P2 recruits clathrin to the autolysosome membrane, which, in turn, stimulates membrane budding [126]. Clathrin additionally serves as a membrane platform to facilitate the accumulation of AP-2-PtdIns P2, which, in turn, promotes the recruitment and clustering of the kinesin family member 5B (KIF5B) protein. KIF5B is a kinesin motor protein that binds to autolysosome membranes and microtubule filaments, thereby facilitating the formation of autolysosome membrane tubules. Finally, the mechanism that promotes the final scission of the lysosome is still unclear [127]. Interestingly, it has been recently demonstrated that, in the presence of severe LMP, the ALR machinery is recruited to damaged lysosomes by TBC1 domain family member 15 to regenerate functional lysosomal membranes. This mechanism represents a prompt cellular response to compensate for the reduction of functional lysosomes before the activation of lysosomal biogenesis mediated by TFEB/TFE3 [128].

Alternatively, lysosomes are also regenerated by the endocytic pathway. Transient “kiss and run” interactions between late endosomes and lysosomes occur to deliver the endocytosed cargoes into the lysosomes. These events result in the formation of endolysosomes, hybrid and heterogeneous organelles from which lysosomes are regenerated with an analogous pathway to that occurring in ALR: characterized by tubulation of endolysosomes, scission, and maturation [129,130,131,132,133].

리소좀 생성과 분비. 기능적인 리소좀의 풀을 유지하기 위해 리소좀의 손상은 갈레틴 의존적 메커니즘을 활성화시켜 전사 인자 TFEB와 TFE3의 발현을 유도합니다. 손상된 리소좀의 분비는 리소파지 대신 대체 메커니즘으로 칼슘 의존적 과정에 의해 유도됩니다.

TFEB와 TFE3는 세포질과 핵 사이를 지속적으로 이동하며, 다양한 자극이 이 메커니즘의 동역학을 조절합니다. 충분한 영양분이 공급될 때, mTOR 복합체 1(mTORC1)은 TFEB/TFE3의 인산화(TFEB는 Ser138, Ser142, 또는 Ser211; TFE3는 Ser321)를 통해 그 활성을 억제합니다 [98]. 반면, 영양 결핍이나 세포 스트레스 조건은 두 가지 병행 메커니즘을 통해 TFEB 활성화를 촉진하고 핵으로의 이동을 유도합니다: mTORC1 활성을 차단하고, 뮤코리핀 TRP 양이온 채널 1 (MCOLN1)을 통해 리소좀 칼슘 유출을 유도하는 두 가지 병행 메커니즘을 통해 TFEB의 활성화와 핵 내 이동을 촉진합니다. 이 과정은 칼슘 의존성 세린/트레오닌 인산화효소 칼시뉴린의 활성화를 유발하며, 이는 TFEB/TFE3의 인산화를 제거하여 이를 활성화시킵니다 [94, 99]. 미토겐 활성화 단백질 키나아제 1(MAPK1/ERK2)과 단백질 키나아제 C 유형 베타도 TFEB 인산화 및 조절에 관여합니다 [100].

TFEB/TFE3 인산화가 그들의 기능을 억제하는 메커니즘이 규명되었습니다. 특정 인산화된 세린 잔기는 분자 샤페론 YWHA/14-3-3의 인식 및 결합을 허용하며, 이는 TFEB/TFE3를 세포질에 유지합니다 [101,102,103,104] 및 수출인1(크로모소마 유지 1로 알려져 있음)을 통해 핵 수출을 매개합니다 [105, 106], 따라서 그들의 핵 국소화를 방지합니다.

인산화 외에도 아세틸화 등 다른 포스트트랜스레이셔널 변형이 TFEB/TFE3 활성을 조절하며, 이는 히스톤 데아세틸레이즈(HDAC2, HDAC5, HDAC6, HDAC9)와 아세틸트랜스퍼레이즈(ACAT1, ELP3, CREBP)에 의해 조절됩니다. pan-HDAC 억제제(예: 수베로일아닐라이드 하이드록사믹 산 또는 트리코스타틴) 투여는 TFEB의 아세틸화를 유도하고 핵 내 축적을 촉진하여 리소좀 생성과 오토파지를 촉진합니다 [107, 108]. 마지막으로, TFEB/TFE3는 KEAP1/NRF2 경로를 통해 매개되는 산화환원 신호전달에 관여하며, 이는 리소좀 생성이 세포 내 산화환원 상태에 민감할 수 있음을 시사합니다 [109].

핵 내에서 TFEB와 TFE3는 생리적 단백질 응집체 형성을 포함하는 LLPS 의존적 메커니즘을 통해 전사 활성을 발휘하며, 이 응집체는 그들의 활성을 조절합니다. 인오시톨 폴리포스페이트 다키나제(IPMK)는 TFEB 인산화나 핵 내 이동에 영향을 미치지 않지만, IPMK는 TFEB와 결합하여 그 LLPS를 억제합니다. IPMK의 발현 억제는 TFEB 응집체 형성을 촉진하여 그 전사 활성을 증가시키고 자식작용 유도 및 리소좀 생성을 유발합니다 [110, 111].

리소좀 손상과 LMP는 손상된 리소좀을 리소파지로 제거한 후 이를 대체하기 위해 TFEB 활성화와 리소좀 생성을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다 [112, 113]. 갈레틴-8의 역할 외에도 LMP에 따른 TFEB 활성화에 관여하는 다른 단백질이 존재할 수 있습니다. 신장 손상 시 리소좀 손상이 ATG 결합 시스템의 활성화로 LC3의 모집을 유발합니다. LC3는 MCOLN1과 상호작용하여 칼슘 유출을 유발하며, 이는 칼시뉴린 활성화 통해 TFEB의 핵 내 이동을 유도합니다 [114]. 흥미롭게도 최근 연구에서 칼시뉴린이 갈레틴-3에 의해 간접적으로 조절된다는 것이 관찰되었습니다: 갈레틴-3은 손상된 리소좀에 SMAD 특이적 E3 유비퀴틴-단백질 리가제 SMURF1을 모집하며, 이는 칼시뉴린과 결합하여 그 인산화 효소 활성을 촉진합니다 [115].

TFEB의 특이적인 활동 중 하나는 리소좀 분비 조절에 참여하는 것입니다. 이 과정은 리소좀이 세포막과 직접 융합하여 내용물을 세포외 환경으로 방출하는 것을 요구합니다. 리소좀 분비 과정은 세포막의 복원 또는 재구성[116,117,118,119]뿐만 아니라 신경돌기 성장 과정과 축삭 마이엘린화[120,121,122]에도 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.

리소좀 분비 과정은 MCOLN1 채널을 통해 리소좀 칼슘 유출에 의해 조절됩니다. 흥미롭게도 TFEB 과발현은 MCOLN1 활성화와 리소좀 내 칼슘 방출을 촉진하여 리소좀 분비를 매개합니다. TFEB와 MCOLN1은 피드백 루프를 형성하며, TFEB는 MCOLN1 유전자 전사를 촉발하는 TFEB의 표적 유전자이며, MCOLN1은 위에서 설명된 바와 같이 칼시뉴린을 통해 TFEB 활성화를 자극합니다 [95].

최근 연구 결과는 리소좀 분비 과정이 신경세포에서 단백질 집합체의 분비 메커니즘으로 작용하며, 세포 내 분해 시스템이 손상되었을 때 세포 내 단백질 균형 유지에 기여한다는 것을 제시합니다 [123].

리소좀 재형성

리소좀 생성과는 별개로, 세포는 재형성 과정을 통해 새로운 리소좀 풀을 제공할 수 있습니다. 리소좀은 자식소체 막의 재활용을 통해 자식소체 리소좀 재형성(ALR)이라는 메커니즘을 통해 생성될 수 있습니다. ALR은 자식소체에서 관 모양의 돌출부가 형성되어 프로토-리소좀이라는 작은 소포를 생성하며, 이 소포는 이후 기능적인 리소좀으로 성숙합니다 [124]. ALR의 시작은 mTOR의 재활성화에 의존합니다. 오토파지 동안 mTOR 재활성화와 그에 따른 ALR 시작을 조절하는 메커니즘은 여전히 대부분 명확하지 않습니다. 이 맥락에서 중요한 과정은 아미노산 생산 증가로, 이는 mTOR을 활성화합니다 [124]. 또한 리소좀에서 칼슘의 방출도 칼모듈린 의존적 메커니즘을 통해 mTOR 활성화에 역할을 합니다 [125].

ALR 동안 오토리소좀 막의 재구조화는 특정 세트의 막 결합형 인산인오시타이드의 일시적이고 가역적인 형성에 의해 정교하게 조절됩니다. 특히, PtdIns P2는 오토리소좀 막에 클라트린을 모집하며, 이는 다시 막 분열을 자극합니다 [126]. 클라트린은 또한 AP-2-PtdIns P2의 축적을 촉진하는 막 플랫폼으로 기능하며, 이는 다시 키네신 가족 구성원 5B(KIF5B) 단백질의 모집과 집합을 촉진합니다. KIF5B는 오토리소좀 막과 미세관 필라멘트에 결합하는 키네신 모터 단백질로, 오토리소좀 막 관의 형성을 촉진합니다. 마지막으로, 리소좀의 최종 분리를 촉진하는 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다 [127]. 흥미롭게도 최근 연구에서 심각한 LMP 존재 시 TBC1 도메인 가족 구성원 15가 손상된 리소좀에 ALR 기계 장치를 모집하여 기능적 리소좀 막을 재생한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 메커니즘은 TFEB/TFE3에 의해 매개되는 리소좀 생합성 활성화 전에 기능적 리소좀의 감소에 대응하는 신속한 세포 반응을 나타냅니다 [128].

대안적으로, 리소좀은 내포체 경로를 통해 재생됩니다. 후기 내포체와 리소좀 사이의 일시적인 “kiss and run” 상호작용이 발생하여 내포된 화물을 리소좀으로 전달합니다. 이러한 사건은 엔도리소좀의 형성으로 이어지며, 이는 리소좀이 ALR에서 발생하는 것과 유사한 경로를 통해 재생되는 하이브리드 및 이질적인 소기관입니다. 이 과정은 엔도리소좀의 관상화, 분열, 성숙으로 특징지어집니다 [129,130,131,132,133].

Lysosomal damage in neurodegeneration

NDs are fatal progressive disorders characterized by the loss of functionality and/or the death of specific subpopulations of neurons controlling cognitive or motor functions. Different pathological mechanisms induce neuronal death, among which alteration in proteostasis is of great relevance. Proteostasis dysfunction coincides with the generation of damaged organelles involved in the protein quality control (PQC), variation in the expression‎ of contributors to PQC, and the formation of protein aggregates which may ultimately lead to cell death through different mechanisms [134,135,136,137]. The most common NDs, depicted in Fig. 2, include Parkinson’s disease (PD), Huntington’s disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTD), and Alzheimer’s disease (AD). Their classification is based on primary clinical features, anatomical distribution of neuronal degeneration, and the main molecular alterations that characterize each of them. Although these NDs differ significantly in etiopathogenesis and clinical aspects, they generally present certain common cellular and molecular alterations such as protein aggregation, impairment of degradative systems, and damage to degradation-related organelles such as lysosomes. Indeed, emerging evidence suggests that lysosomal dysfunction is strictly correlated with the pathogenesis of these diseases, either as a trigger or a consequence of neuronal or microglial cell dysfunction. LMP and leakage of lysosomal contents, including cathepsin B and calcium, have been observed in various NDs [138,139,140]. As shown in Table 1, lysosomal damage is associated with ND-related mutations in genes encoding proteins directly involved in lysosomal membrane integrity and lysosomal functionality. These include lysosomal transmembrane proteins such as transmembrane protein (TMEM) 106B and ATPase cation transporting 13A2 (ATP13A2) [141, 142]; or proteins implicated in lysosome repair or degradation, such as LRRK2 and VCP, SQSTM1/p62, OPTN, or TBK1 [143,144,145,146] (see below for further details). Of note, neurons can uptake extracellular aggregates through endocytosis; depending upon their nature and biophysical properties, these aggregates can induce lysosomal membrane rupture [55]. Proteins implicated in this mechanism can be found in Table 2. The lysosomal toxicity of protein aggregates has been directly demonstrated for various ND-related proteins, including alpha-synuclein (SNCA), β-amyloid (Aβ), tau, and superoxide dismutase 1 [83, 140, 147,148,149]. Together, these findings show a strong interaction between lysosomal alterations and NDs.

리소좀 손상 및 신경퇴행

NDs는 인지 또는 운동 기능을 조절하는 특정 신경 세포 하위 집단의 기능 상실 및/또는 사멸을 특징으로 하는 치명적인 진행성 질환입니다. 다양한 병리학적 메커니즘이 신경 세포 사멸을 유발하며, 이 중 프로테오스타시스(proteostasis)의 변화는 특히 중요합니다. 프로테오스타시스 기능 장애는 단백질 품질 관리(PQC)에 관여하는 손상된 세포 소기관의 생성, PQC에 기여하는 인자의 발현 변화, 단백질 집합체의 형성과 관련되며, 이는 다양한 메커니즘을 통해 세포 사멸로 이어질 수 있습니다 [134,135,136,137]. 그림 2에 표시된 가장 흔한 신경퇴행성 질환(NDs)에는 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 전두측두엽 치매(FTD), 알츠하이머병(AD)이 포함됩니다. 이들의 분류는 주요 임상적 특징, 신경 퇴화의 해부학적 분포, 각 질환을 특징짓는 주요 분자적 변화에 기반합니다. 이러한 NDs는 병인학적 기전과 임상적 측면에서 크게 다르지만, 단백질 응집, 분해 시스템의 장애, 리소좀과 같은 분해 관련 세포 소기관의 손상 등 특정 공통된 세포적 및 분자적 변화를 일반적으로 나타냅니다. 실제로 최근 연구 결과는 리소좀 기능 장애가 이러한 질환의 병리 발생과 밀접하게 연관되어 있음을 시사합니다. 이는 신경세포나 미세아교세포의 기능 장애의 유발 요인 또는 결과로 작용할 수 있습니다. 리소좀 막 단백질(LMP)과 리소좀 내용물(예: 카테프신 B 및 칼슘)의 유출은 다양한 ND에서 관찰되었습니다[138,139,140]. 표 1에 표시된 바와 같이, 리소좀 손상은 리소좀 막 무결성과 기능에 직접 관여하는 단백질을编码하는 유전자와 관련된 ND 관련 돌연변이와 연관되어 있습니다. 이에는 리소좀 막 단백질인 TMEM 106B 및 ATPase cation transporting 13A2 (ATP13A2) [141, 142]; 또는 리소좀 수리 또는 분해와 관련된 단백질인 LRRK2, VCP, SQSTM1/p62, OPTN, 또는 TBK1 [143,144,145,146] (자세한 내용은 아래 참조) 등이 포함됩니다. 참고로, 신경세포는 세포외 집합체를 내포작용을 통해 흡수할 수 있으며, 이러한 집합체의 성질과 생리적 특성에 따라 리소좀 막 파열을 유발할 수 있습니다 [55]. 이 메커니즘과 관련된 단백질은 표 2에 기재되어 있습니다. 단백질 집합체의 리소좀 독성은 알파-시누클레인(SNCA), 베타-아밀로이드(Aβ), 타우, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 등 다양한 ND 관련 단백질에서 직접적으로 입증되었습니다 [83, 140, 147,148,149]. 이러한 결과들은 리소좀 변화와 ND 간의 강한 상호작용을 보여줍니다.

Table 1 Genes mutated in NDs that are involved with lysosomes alterations

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Table 2 Genes mutated in NDs which induce lysosome alterations

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Parkinson’s disease

PD is the most common ND, affecting 1% of the population over 65 years old. The clinical manifestations of the disease can vary among individuals. The most recurrent symptoms and signs include bradykinesia, tremors, muscular rigidity, and speech and cognitive impairments [150]. The histopathological hallmark of PD is the presence of Lewy body (LBs) inclusions, which result from intracellular accumulation of SNCA. LBs are associated with the death of dopaminergic neurons present in the substantia nigra [151]. Other hallmarks of PD include a correlation of the disease with lysosome alterations, such as increased galectin-3 plasma levels, which has been proposed as a potential biomarker to monitor PD-related neurodegeneration [152]. Moreover, patients exhibit an overactivation of microglia that leads to an inflammatory response. The activation of microglia is also associated with lysosomal alterations mediated by galectin-3 [153, 154].

Only 10% of PD cases occur in familiar forms, while 90% are sporadic. To date, a large part of the genetic causes of PD has still to be identified. Approximately 5–10% of hereditary PD cases are associated with identified mutations in genes such as SNCA, LRRK2, and PRKN [155, 156]. Conversely, in most cases, PD etiology is multifactorial and involves an interplay between environmental and genetic factors. Genome-wide association studies have identified various risk genes and loci linked to PD [157, 158]; several have a strong link to lysosomes (as reviewed in [159]). In particular, LRRK2 encodes for a protein involved in lysosome repair thanks to its phosphorylation and interaction with RAB29, which also interacts directly with the a1 subunit of the vacuolar-type ATPase H+ pump that maintains lysosomal pH [72, 160, 161]. Other relevant genes are ATP13A2, encoding for a cation transporter that maintains the proper pH in lysosomes [162]; GBA, encoding for glucocerebrosidase, a lysosomal enzyme that converts glucosylceramide and is involved in lysosome activity [163]; TMEM175, encoding for a lysosome channel regulator of potassium in lysosomes [164]; and SCARB2, encoding for a structural transmembrane lysosomal protein, which acts as a regulator of cholesterol-membrane composition and a receptor of β-glucocerebrosidase, which in turn controls the clearance of SNCA [165,166,167]. This long list of genes supports the notion that alterations of lysosome function and dynamics may contribute to PD onset and disease progression. Additionally, other elements correlate PD and lysosome disruption, such as the close relationship between lysosomes misfunctioning and SNCA. This is evidenced by several facts: that lysosomes are essential for SNCA degradation [168] and their alterations or the accumulation of lysosomal substrates result in increased SNCA cytoplasmatic levels, triggering the pathological aggregation [169,170,171]; that other key players in lysosome repair and clearance, such as galectin-3 and TRIM16, have been shown to promote SNCA release and its spreading into the extracellular environment upon lysosomal damage and to promote SNCA conversion into fibrils [54, 152, 153]; and that SNCA aggregation can alter the autophagic-lysosomal pathway either by directly disrupting lysosomal components or by inhibiting trafficking events [147, 168, 172]. Altogether, these findings show a dual interaction between SNCA aggregation and lysosome functionality, underlying a crucial correlation between them.

Frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis

FTD and ALS are two distinct NDs that display overlapping clinical signs and pathological mechanisms [173]. FTD primarily affects the frontal and temporal lobes of the brain, leading to changes in behavior, personality, and language skills accompanied by a decline in social cognition, emotional regulation, and executive functions [174]. ALS mainly affects motor neurons, responsible for voluntary muscle control, leading to muscle weakness and paralysis, and impairs the ability to speak, swallow, and breathe [175]. Both FTD and ALS present familial (fFTD and fALS) and sporadic (sFTD and sALS) forms. Although FTD and ALS are distinct diseases, they belong to a spectrum of diseases known as FTD/ALS, which highlights their overlapping nature.

FTD and ALS exhibit common molecular pathological features, including the mislocalization and aggregation of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), a ribonucleotide protein that regulates mRNA metabolism, the accumulation of FTD/ALS-associated mutated proteins in inclusions, and the failure of the PQC system [173, 176, 177]. FTD/ALS are also associated with alterations to the autophagy–lysosomal pathway, detectable in postmortem tissue of FTD/ALS patients [87, 178] and evidenced by increased levels of galectin-3 in the spinal cord and cerebrospinal fluid, suggesting changes in lysosome dynamics [178, 179].

FTD and ALS also overlap at the genetic level; roughly 30% of fFTD cases, 5–10% of sALS cases, and approximately 50% of fALS cases are linked to a mutation in the C9ORF72 gene [173, 180]. This mutation involves the abnormal expansion of a hexanucleotide sequence (G4C2) localized in the first C9ORF72 intron. This mutation triggers three pathological mechanisms, one related to a loss of function due to haploinsufficiency and the other two involving a gain of toxicity. The toxicity may be caused either by the formation of aberrant RNA foci in the nucleus or by an unconventional repeat-associated ATG-independent (RAN) translation, which leads to the production of five different dipeptide repeat proteins. C9ORF72, known as a regulator of autophagic flux, plays a crucial role in maintaining the proper functionality of the autophagy-lysosomal pathway [181]. Haploinsufficiency of C9ORF72 causes the impairment of autophagy and lysosome functions, resulting in the accumulation of lysosome-like organelles that precede neurodegeneration, thereby contributing to the pathogenesis of FTD and ALS (reviewed in [182]). These phenotypes are partially caused by a decreased TFEB expression‎ and by its cytoplasmic retention [183].

Other genes associated with FTD and ALS cases, including SQSTM1/p62, UBQLN2, DCTN1, TBK1, OPTN, and VCP [184,185,186,187,188,189], have been previously described to play a role in autophagy. Moreover, other genes associated exclusively with FTD are implicated in lysosomal trafficking, including TMEM106B and the major facilitator superfamily domain containing 8 (MFSD8) or in lysosomal activity, such as Cathepsin F (Ctsf) and granulin precursor (GRN) [190,191,192,193]. Thus, mutations in genes associated with lysosomal stability, functioning, or degradation underline an important implication of lysosomes and autophagy in pathological neurodegenerative mechanisms.

Lysosomal alterations in FTD/ALS can also be caused by a gain of toxicity associated with an increased toxic aggregation of TDP-43, mutated proteins such as tau, a microtubule-associated protein, or fused in sarcoma (FUS), a protein involved in regulating RNA metabolism. The aggregation of TDP-43 alters a specific autophagic pathway, chaperone-mediated autophagy (CMA), and disrupts lysosome function, which in turn exacerbates TDP-43 toxicity and loss of function [194, 195]. Indeed, TDP-43 aggregation and functional loss are associated with the activation of autophagosome and lysosome biogenesis through the inhibition of mTORC1 and activation of TFEB. Simultaneously, TDP-43 loss of function causes impairment in the fusion of autophagosomes with lysosomes, via an mTORC1-independent mechanism. Consequently, the buildup of AVs contributes to the aggregation of TDP-43 and neurodegeneration [196]. The aggregation of tau also impairs lysosomal functions through various mechanisms. In physiological conditions, tau stabilizes microtubules, facilitating the proper trafficking and maintenance of lysosomes [197, 198]. However, FTD-associated tau mutants are prone to aggregate, leading to hyperphosphorylation, ubiquitination, and destabilization of microtubules [199]. Moreover, tau aggregates also inhibit IST1, a member of the ESCRT complex, block CMA, and impair lysosome function. This results in the formation of enlarged dysfunctional lysosomes and even their rupture [200, 201]. Similarly, to tau, mutated FUS forms protein aggregates. These aggregates may sequester LAMP-1-positive structures, leading to the aberrant accumulation of functional lysosomes around the abnormal FUS aggregates [202].

Huntington’s disease

HD is characterized by the progressive deterioration of cognitive, motor, and psychiatric functions. As the disease progresses, HD symptoms include involuntary movements (chorea), cognitive decline, psychiatric disturbances, and difficulties with speech and swallowing [203]. HD is an inherited condition caused by an expansion of CAG trinucleotide repeats in the Huntingtin (HTT) gene, resulting in the production of an abnormal form of the HTT protein containing an elongated polyglutamine tract. The mutation leads to the accumulation of toxic protein aggregates in the brain, particularly in the basal ganglia and cortex (Fig. 2). HD displays several hallmarks of impairments in lysosomal function and dynamics. For instance, galectin-3 levels increase in the brains of HD mice and patients, suggesting alterations to lysosome activity. Galectin-3 levels increase in microglia before the onset of the disease and mediate the initiation of the inflammatory response which contribute to HD pathogenesis [204]. Moreover, an increase in the perinuclear accumulation of lysosomes is visible in HD models and it is normalized upon the overexpression‎ of wild-type HTT. Mutant HTT (mHTT)-induced lysosome accumulation is associated with an increase in mTORC1 basal activity and the autophagic flux, resulting in a premature fusion of lysosomes with autophagosomes [205]. To further emphasize the autophagy–lysosome connection with HD, mHTT is recruited to vesicle-rich organelles that resemble multivesicular bodies or autolysosomes, suggesting a lysosome-dependent degradation of mHTT [206]. In addition, lysosomes are implicated in mHTT removal through an unconventional lysosome-dependent secretion mechanism [207].

These findings underscore the importance of an autophagy-lysosome role in HD and provide insights into potential therapeutic targets for the disease.

Alzheimer’s disease

AD is the most common cause of dementia and primarily affects memory, cognitive abilities, and behavior, gradually impairing daily functioning. AD typically starts with mild memory loss and progresses to severe cognitive decline and loss of independence [208]. The exact cause of AD is not fully understood, but age, genetic factors (such as the apolipoprotein E ε4 allele), and certain lifestyle and environmental factors are believed to play a role in AD pathogenesis [209]. AD is characterized by the accumulation of abnormal protein aggregates in the brain, such as Aβ plaques and tau tangles. Like in the previously discussed NDs, AD also presents signs of altered autophagy–lysosome pathways. This evidence includes galectin-3 accumulation in Aβ plaques in microglia, mediating the maladaptive activation of the inflammatory response [210]; dysregulation in endosome– and lysosome–ER contact sites due to amyloid precursor protein (APP) [211]; increased alkalinization in neuronal lysosomes which appears before Aβ deposition outside the cells. Lysosomal pH alteration is caused by decreased v-ATPase activity, associated with presenilin-1 mutations, and the accumulation of Aβ within enlarged autolysosomes that have lost their acidity. In line with this, in vitro studies have shown that the reacidification of lysosomes rescues lysosome dysfunction and accumulation [212]. Moreover, in affected neurons, AVs containing Aβ accumulate in a tightly packed manner within large membrane protrusions [213,214,215]. Similar observations have been described in the brains of AD patients. Additional AVs merge to form networks of membrane tubules surrounding the nucleus, where fibrillar Aβ accumulates within the lumens. This leads to the disruption of lysosomal membranes, the release of cathepsins, and ultimately cell death, accompanied by the invasion of microglial cells [215]. Recently it was found that positive modulation of TRIM16-mediated lysophagy decreases the accumulation of Aβ/tau, further underlying the tight connection between lysosome alterations and AD pathology [216].

파킨슨병

PD는 65세 이상 인구의 1%를 영향을 미치는 가장 흔한 ND입니다. 이 질환의 임상적 증상은 개인마다 다를 수 있습니다. 가장 흔한 증상 및 징후에는 운동 느림(bradykinesia), 떨림(tremors), 근육 경직, 언어 및 인지 장애가 포함됩니다 [150]. PD의 조직병리학적 특징은 SNCA의 세포 내 축적으로 인해 발생하는 Lewy body (LB) 침착물입니다. LB는 흑질(substantia nigra)에 존재하는 도파민 신경세포의 사멸과 연관되어 있습니다 [151]. PD의 다른 특징으로는 리소좀 변화와의 연관성이 있으며, 이는 갈레틴-3 혈장 수치 증가와 관련되어 PD 관련 신경퇴화를 모니터링하는 잠재적 바이오마커로 제안되었습니다 [152]. 또한 환자들은 미세아교세포의 과활성화로 인한 염증 반응을 보입니다. 미세아교세포의 활성화는 갈레틴-3에 의해 매개되는 리소좀 이상과도 연관되어 있습니다 [153, 154].

PD의 10%는 가족성 형태로 발생하며, 90%는 산발적입니다. 현재까지 PD의 유전적 원인 중 대부분은 아직 밝혀지지 않았습니다. 유전성 PD의 약 5–10%는 SNCA, LRRK2, PRKN과 같은 유전자에서 확인된 돌연변이와 연관되어 있습니다 [155, 156]. 반면, 대부분의 경우 PD의 원인은 다인자적이며 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용을 포함합니다. 전장 유전체 연관 연구는 PD와 관련된 다양한 위험 유전자와 loci를 식별했습니다 [157, 158]; 이 중 일부는 리소좀과 강한 연관성을 보입니다 (159에서 검토됨). 특히, LRRK2는 RAB29와의 인산화 및 상호작용을 통해 리소좀 수리에 관여하는 단백질을编码합니다. RAB29는 또한 리소좀 pH를 유지하는 빈혈형 ATPase H+ 펌프의 a1 서브유닛과 직접 상호작용합니다 [72, 160, 161]. 기타 관련 유전자로는 ATP13A2가 있으며, 이는 리소좀 내 적절한 pH를 유지하는 양이온 운반체를编码합니다 [162]; GBA는 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase)를编码하는 리소좀 효소로, 글루코실세레미드를 분해하고 리소좀 활동에 관여합니다 [163]; TMEM175는 리소좀 내 칼륨 채널 조절체를编码합니다 [164]; 그리고 SCARB2는 리소좀의 구조적 막을 구성하는 단백질을编码하며, 콜레스테롤-막 구성 조절자이자 β-글루코세레브로시다아제의 수용체로 작용하여 SNCA의 제거를 조절합니다 [165,166,167]. 이 긴 유전자 목록은 리소좀 기능 및 동역학의 변화가 파킨슨병 발병 및 진행에 기여할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 또한, 리소좀 기능 장애와 PD 사이의 연관성을 보여주는 다른 요소들도 존재합니다. 예를 들어, 리소좀 기능 장애와 SNCA 사이의 밀접한 관계가 여러 사실로 입증되었습니다: 리소좀은 SNCA 분해에 필수적입니다 [168], 그리고 리소좀의 변화나 리소좀 기질의 축적은 SNCA의 세포질 내 수준을 증가시켜 병리적 집합을 유발합니다 [169,170,171]; 리소좀 수리 및 제거에 관여하는 다른 핵심 인자인 갈레틴-3(galectin-3)과 TRIM16이 리소좀 손상 시 SNCA 방출과 세포외 환경으로의 확산을 촉진하며, SNCA의 섬유소 전환을 촉진한다는 점 [54, 152, 153]; SNCA 응집은 리소좀 구성 요소를 직접 손상시키거나 교통 사건을 억제함으로써 자식소체-리소좀 경로를 변화시킬 수 있습니다 [147, 168, 172]. 이러한 결과들은 SNCA 응집과 리소좀 기능성 사이의 이중 상호작용을 보여주며, 이 두 요소 사이의 중요한 상관관계를 시사합니다.

전두측두엽 치매와 근위축성 측삭경화증

FTD와 ALS는 임상적 증상과 병리적 메커니즘에서 중복되는 두 가지 다른 신경퇴행성 질환입니다 [173]. FTD는 뇌의 전두엽과 측두엽을 주로 공격하여 행동, 성격, 언어 능력의 변화와 함께 사회적 인지, 감정 조절, 실행 기능의 저하를 동반합니다 [174]. ALS는 자발적 근육 조절을 담당하는 운동 신경 세포를 주로 공격하여 근육 약화와 마비를 유발하며, 말하기, 삼키기, 호흡 능력도 손상시킵니다 [175]. FTD와 ALS는 가족성(fFTD와 fALS)과 산발성(sFTD와 sALS) 형태를 모두 보입니다. FTD와 ALS는 서로 다른 질환이지만, FTD/ALS라는 질환 스펙트럼에 속하며 이는 두 질환의 중첩된 특성을 강조합니다.

FTD와 ALS는 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 위치 이상과 집적, FTD/ALS와 관련된 변이 단백질의 침착물 내 축적, PQC 시스템의 기능 장애 등 공통된 분자 병리학적 특징을 보입니다 [173, 176, 177]. FTD/ALS는 자식소체-리소좀 경로의 변화와도 연관되어 있으며, FTD/ALS 환자의 사후 조직에서 검출될 수 있습니다[87, 178]. 또한 척수 및 뇌척수액에서 갈레틴-3 수치 증가가 관찰되어 리소좀 동역학의 변화를 시사합니다[178, 179].

FTD와 ALS는 유전적 수준에서도 중첩됩니다. fFTD 사례의 약 30%, sALS 사례의 5–10%, fALS 사례의 약 50%가 C9ORF72 유전자 변이와 연관되어 있습니다 [173, 180]. 이 돌연변이는 C9ORF72 유전자의 첫 번째 인트론에 위치한 헥사뉴클레오티드 서열(G4C2)의 비정상적 확장입니다. 이 돌연변이는 세 가지 병리학적 메커니즘을 유발합니다. 하나는 반수체 결핍으로 인한 기능 상실과 관련되며, 나머지 두 가지는 독성 획득과 관련됩니다. 독성은 핵 내 이상 RNA 포커스의 형성이나 비전형적인 반복 연관 ATG 독립적(RAN) 번역에 의해 유발될 수 있으며, 이는 다섯 가지 다른 이펩티드 반복 단백질의 생산으로 이어집니다. C9ORF72는 자식작용 유동 조절자로 알려져 있으며, 자식작용-리소좀 경로의 정상적인 기능 유지에 중요한 역할을 합니다 [181]. C9ORF72의 반수체 결핍은 자식작용과 리소좀 기능 장애를 유발하여 신경퇴행을 선행하는 리소좀 유사 소체 축적을 초래하며, 이는 FTD와 ALS의 병리 발생에 기여합니다(리뷰 참조 [182]). 이러한 표현형은 TFEB 발현 감소와 세포질 내 유지에 부분적으로 기인합니다 [183].

FTD 및 ALS 사례와 관련된 다른 유전자들, 즉 SQSTM1/p62, UBQLN2, DCTN1, TBK1, OPTN, 및 VCP [184,185,186,187,188,189]는 이전에 오토파지에 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. 또한 FTD와 독점적으로 연관된 다른 유전자들은 리소좀 운반과 관련된 TMEM106B 및 주요 촉진자 초가족 도메인 포함 8 (MFSD8) 또는 리소좀 활성과 관련된 Cathepsin F (Ctsf) 및 그라누린 전구체 (GRN) [190,191,192,193]와 연관되어 있습니다. 따라서, 리소좀의 안정성, 기능, 또는 분해와 관련된 유전자 변이는 리소좀과 자식작용이 병리적 신경퇴행성 메커니즘에 중요한 역할을 한다는 것을 강조합니다.

FTD/ALS에서의 리소좀 변화는 TDP-43의 독성 집적 증가와 관련된 독성 획득에 의해 유발될 수 있으며, 이는 타우와 같은 미세관 관련 단백질이나 RNA 대사 조절에 관여하는 융합 사르코마(FUS)와 같은 변이 단백질과 연관될 수 있습니다. TDP-43의 집적은 특정 자식작용 경로인 분자 샤페론 매개 자식작용(CMA)을 변화시키고 리소좀 기능을 방해하며, 이는 다시 TDP-43의 독성과 기능 상실을 악화시킵니다 [194, 195]. 실제로 TDP-43의 집적과 기능 상실은 mTORC1 억제와 TFEB 활성화로 인한 오토파고소체와 리소좀 생합성 활성화와 연관되어 있습니다. 동시에 TDP-43의 기능 상실은 mTORC1 독립적 메커니즘을 통해 오토파고소체와 리소좀의 융합을 방해합니다. 결국 AV의 축적은 TDP-43의 응집과 신경퇴화에 기여합니다 [196]. 타우의 응집은 다양한 메커니즘을 통해 리소좀 기능을 손상시킵니다. 생리적 조건에서 타우는 미세관 구조를 안정화시켜 리소좀의 적절한 운반과 유지에 기여합니다 [197, 198]. 그러나 FTD와 관련된 타우 돌연변이는 응집되기 쉬우며, 이는 과인산화, 유비퀴틴화, 미세관 불안정화를 유발합니다 [199]. 또한 타우 응집체는 ESCRT 복합체의 구성원인 IST1을 억제하고 CMA를 차단하며 리소좀 기능을 손상시킵니다. 이는 기능 장애를 일으킨 대형 리소좀의 형성 및 심지어 파열로 이어집니다 [200, 201]. 타우와 유사하게, 변이된 FUS는 단백질 응집체를 형성합니다. 이러한 응집체는 LAMP-1 양성 구조물을 포획하여 비정상적인 FUS 응집체 주변에 기능적 리소좀의 비정상적 축적을 유발할 수 있습니다 [202].

헌팅턴 병

HD는 인지, 운동, 정신 기능의 점진적인 퇴화로 특징지어집니다. 질병이 진행됨에 따라 HD 증상에는 불수의적 운동(chorea), 인지 기능 저하, 정신적 장애, 언어 및 삼키기 어려움이 포함됩니다 [203]. HD는 헌팅틴(HTT) 유전자 내 CAG 트리뉴클레오티드 반복의 확장 때문에 발생하는 유전성 질환으로, 이로 인해 연장된 폴리글루타민 트랙을 포함한 비정상적인 HTT 단백질이 생성됩니다. 이 돌연변이는 뇌, 특히 기저핵과 피질에서 독성 단백질 집합체의 축적을 유발합니다(그림 2). HD는 리소좀 기능 및 동역학 장애의 여러 특징을 나타냅니다. 예를 들어, HD 마우스와 환자의 뇌에서 갈레틴-3 수치가 증가하며, 이는 리소좀 활동의 변화를 시사합니다. 갈레틴-3 수치는 질병 발병 전 미세아교세포에서 증가하며, HD 병리 발생에 기여하는 염증 반응의 시작을 매개합니다 [204]. 또한 HD 모델에서 핵 주변 리소좀의 축적이 증가하며, 야생형 HTT 과발현 시 정상화됩니다. 돌연변이 HTT(mHTT)에 의한 리소좀 축적은 mTORC1 기초 활성 증가와 자식작용 유동성 증가와 연관되어 리소좀과 자식소체 간의 조기 융합을 유발합니다 [205]. HD와의 연관성을 더욱 강조하기 위해, mHTT는 다중 소포체나 자식소체와 유사한 소포체 풍부한 소기관으로 모집되며, 이는 리소좀 의존적 mHTT 분해를 시사합니다 [206]. 또한, 리소좀은 비전형적인 리소좀 의존적 분비 메커니즘을 통해 mHTT 제거에 관여합니다 [207].

이러한 결과는 HD에서 자식작용-리소좀의 역할을 강조하며, 이 질환의 치료 표적에 대한 통찰을 제공합니다.

알츠하이머 병

AD는 치매의 가장 흔한 원인이며, 기억력, 인지 능력, 행동에 영향을 미쳐 일상 생활 기능을 점차적으로 손상시킵니다. AD는 경미한 기억력 상실로 시작되어 심각한 인지 기능 저하와 독립성 상실로 진행됩니다 [208]. AD의 정확한 원인은 완전히 이해되지 않았지만, 연령, 유전적 요인(예: 아포리포프로틴 E ε4 알레르) 및 특정 생활 방식과 환경 요인이 AD 병리 발생에 역할을 한다고 추정됩니다 [209]. AD는 뇌에 비정상적인 단백질 침전물(예: Aβ 플라크와 타우 엉킴)이 축적되는 것이 특징입니다. 앞서 논의된 ND와 마찬가지로 AD도 자포작용-리소좀 경로의 이상을 나타냅니다. 이 증거에는 미세아교세포 내 Aβ 플라크에서의 갈레틴-3 축적, 염증 반응의 부적응적 활성화를 매개하는 것이 포함됩니다 [210]; 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 의한 엔도좀–리소좀–ER 접촉 부위의 조절 장애 [211]; 세포 외부에 Aβ 침착이 발생하기 전에 신경 세포 리소좀의 알칼리화 증가. 리소좀 pH 변화는 프레세닐린-1 돌연변이와 연관된 v-ATPase 활성 감소로 인해 발생하며, 산성도를 상실한 확대된 오토리소좀 내 Aβ 축적이 동반됩니다. 이와 일치하게, 체외 연구에서 리소좀의 재산성화가 리소좀 기능 장애와 축적을 회복시킨다는 것이 밝혀졌습니다 [212]. 또한 영향을 받은 신경세포에서 Aβ를 함유한 AV가 큰 막 돌출부 내부에 밀집된 형태로 축적됩니다 [213,214,215]. AD 환자의 뇌에서도 유사한 관찰 결과가 보고되었습니다. 추가적인 AV가 핵을 둘러싼 막 관 네트워크를 형성하며, 이 네트워크 내부에 섬유소성 Aβ가 축적됩니다. 이는 리소좀 막의 파괴, 카테프신 방출, 최종적으로 미세아교세포의 침입을 동반한 세포 사멸로 이어집니다 [215]. 최근 TRIM16 매개 리소파지의 긍정적 조절이 Aβ/tau 축적을 감소시킨다는 것이 발견되었으며, 이는 리소좀 변화와 AD 병리학 간의 밀접한 연관성을 더욱 강조합니다 [216].

Conclusions

Lysosomes are essential organelles for cell viability and alterations in their function are associated with several diseases, including LSDs and NDs. Indeed, accumulating evidence suggests that maintaining lysosomal integrity and efficient lysosomal degradation processes is crucial for neuronal protection and the prevention of NDs. To maintain homeostasis, cells activate different complex mechanisms to repair damaged lysosomes or, when this is not possible, to clear them away through lysophagy or exocytosis. These crucial processes are finely regulated by various proteins and complexes. However, many aspects of these processes remain unknown or not fully understood. Thus, unraveling the complex interplay between lysosomal dysfunction, aggregates accumulation, inflammation, and neuronal cells death holds promise for identifying novel therapeutic targets and developing strategies to counteract or slow down ND progression.

Some steps in this direction have already been taken, and therapeutic approaches and molecules that facilitate lysosomal clearance or biogenesis have been identified. Notably, certain molecules activate lysosome biogenesis by promoting the nuclear localization of TFEB. For example, compounds such as PP 242 and LY 294002 activate TFEB by inhibiting mTOR [217, 218]. Other substances, such as trehalose and its analogs lactulose and melibiose, enhance TFEB activity through an mTOR-independent pathway, as described in ref. [219]. The use of these compounds in disease models has shown promising results, encouraging research in this direction [220,221,222,223].

Altogether, this review highlights the intricate nature of the mechanisms governing lysosomal function and dynamics, as well as the consequence of their dysfunction in the development of pathological conditions. The complexity and significance of the described mechanisms underline the necessity of further investigation to enhance our understanding of pathological processes and development of therapeutic strategies.

결론

리소좀은 세포 생존에 필수적인 기관으로, 그 기능의 변화는 LSD와 ND를 포함한 여러 질환과 연관되어 있습니다. 실제로, 리소좀의 무결성을 유지하고 효율적인 리소좀 분해 과정을 유지하는 것이 신경 보호와 ND 예방에 필수적이라는 증거가 누적되고 있습니다. 세포는 손상된 리소좀을 수리하거나, 이것이 불가능할 경우 리소파지나 엑소시토시스 통해 제거하기 위해 다양한 복잡한 메커니즘을 활성화합니다. 이 중요한 과정들은 다양한 단백질과 복합체에 의해 정교하게 조절됩니다. 그러나 이 과정의 많은 측면은 여전히 알려지지 않았거나 완전히 이해되지 않았습니다. 따라서 리소좀 기능 장애, 집합체 축적, 염증, 신경 세포 사멸 간의 복잡한 상호작용을 규명하는 것은 새로운 치료 표적을 식별하고 ND 진행을 억제하거나 늦추는 전략을 개발하는 데 희망을 제공합니다.

이 방향으로의 일부 단계는 이미 진행되었으며, 리소좀 제거나 생성을 촉진하는 치료적 접근법과 분자들이 식별되었습니다. 특히, 특정 분자들은 TFEB의 핵 내 국소화를 촉진함으로써 리소좀 생성을 활성화합니다. 예를 들어, PP 242 및 LY 294002와 같은 화합물은 mTOR 억제를 통해 TFEB를 활성화합니다 [217, 218]. 다른 물질인 트레할로스와 그 유사체인 락투로스와 멜리비오스는 mTOR 독립적 경로를 통해 TFEB 활성을 증강시킵니다(참조 [219]). 이러한 화합물을 질병 모델에 적용한 결과 유망한 결과가 얻어져 이 방향의 연구가 장려되고 있습니다[220,221,222,223].

종합적으로, 이 리뷰는 리소좀 기능과 동역학을 조절하는 메커니즘의 복잡성을 강조하며, 이러한 기능 장애가 병리적 상태의 발달에 미치는 영향을 보여줍니다. 설명된 메커니즘의 복잡성과 중요성은 병리적 과정의 이해를 심화하고 치료 전략 개발을 위해 추가 연구가 필요함을 강조합니다.

Data availability

Not applicable.

Abbreviations

AD:

Alzheimer’s disease

Aβ:

amyloid β

ALR:

Autophagic lysosome reformation

ALS:

Amyotrophic lateral sclerosis

AMPK:

AMP-activated Protein Kinase

APP:

Amyloid precursor protein

AR:

Autophagy receptor

ATG:

Autophagy-related

ATP13A2:

ATPase cation transporting 13A2

AV:

Autophagic vacuole

CALCOCO2/NDP52:

Calcium-binding and coiled-coil domain 2 protein

CASM:

Conjugation of ATG8s to single membranes

CHMP4B:

Charged multivesicular body protein 4B

CLEAR:

Coordinated lysosomal expression‎ and regulation

CMA:

Chaperone-mediated autophagy

ESCRT:

Endosomal sorting complex required for transport

ER:

Endoplasmic reticulum

FTD:

Frontotemporal dementia

FUS:

Fused in sarcoma

GBA:

Glucocerebrosidase

GRN:

Granulin precursor

HD:

Huntington’s disease

HDAC:

Histone deacetylases

HSPA8:

Heat shock protein family A (Hsp70) member 8

HTT:

Huntingtin

ILVs:

Intraluminal vesicles

IPMK:

Inositol polyphosphate multikinase

KIF5B:

Kinesin family member 5B

LAMP1:

Lysosomal associated membrane protein 1

LAMP2A:

Lysosome-associated membrane protein 2A

LB:

Lewy body

LGALS3:

Galectin 3

LIMP:

Lysosomal integral membrane proteins

LLPS:

Liquid–liquid phase separation

LMP:

Lysosomal membrane permeabilization

LQC:

Lysosomal quality control

LRRK2:

Leucine-rich repeat kinase 2

LSDs:

Lysosomal storage disorders

LYTL:

Lysosomal tubulation sorting

MAP1LC3:

Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3 Beta

MAP3K7/TAK1:

Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7

MAPK1:

Mitogen-activated protein kinase 1

MCOLN1:

Mucolipin TRP cation channel 1

MCS:

Membrane contact sites

MFSD8:

Major facilitator superfamily domain containing 8

mTOR:

Mechanistic target of rapamycin

NDs:

Neurodegenerative diseases

OPTN:

Optineurin

OSBP:

Oxysterol binding protein

PD:

Parkinson’s disease

PDCD6IP/ALIX:

Programmed cell death 6 interacting protein

PI:

Phosphatidyl-inositol

PI4K2A:

Phosphatidyl-inositol-4 kinase type 2 alpha

PI4P:

Phosphatidyl-inositol 4-phosphate

PITT:

Phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport

PPP3CB:

Protein phosphatase 3 catalytic subunit beta

PQC:

Protein quality control

PS:

Phosphatidyl-serine

RAN:

Repeat-associated ATG independent

SMURF1:

SMAD specific E3 ubiquitin-protein ligase

SNCA:

Alpha-synuclein

SQSTM1/p62:

Sequestosome 1

TARDBP/TDP-43:

TAR DNA binding protein

TBK1:

TANK-binding kinase 1

TFE3:

Transcription factor E3

TFEB:

Transcription factor EB

TMEM:

Transmembrane protein

TRIM16:

Tripartite motif-containing 16

UBA:

Ubiquitin-associated

USP9X:

Ubiquitin-specific peptidase 9 X linked

VCP:

Valosin containing protein

References

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