면역억제제 Prograf(Tacrolimus)를 Advagraf(Extended Release Tacrolimus)으로 변경.....

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신장이식 1개월 이후 AdvagrafⓇ(Extended Release Tacrolimus)와 PrografⓇ (Tacrolimus)의 유효성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 공개, 평행, 다기관 임상시험: 중간 연구 보고

1) 연구 대상 및 계획
본 임상연구는 다기관 공개, 라벨, 평행, 비교 설계 연구로 3개의 기관에서 50명의 신장이식 수술 예정 환자가 본 임상연구에 참여하도록 계획되었다. 본 임상연구는 신장이식 후 1개월 시점에서 AdvagrafⓇ(아드바그랍, extended release tacrolimus) 및 steroid, MMF 조합의 면역억제 요법(시험군)과 PrografⓇ(프로그랍, tacrolimus) 및 steroid, MMF 조합의 면역억제 요법(대조군) 피험자를 대상으로 유효성 및 안전성, 복약장내 지표를 비교하는 다기관, 무작위 배정, 공개, 2개군, 평행 임상연구이다. 유효성 및 안전성 변수는 마지막 피험자가 6개월째 방문 후 취합하여 분석하였다. 본 임상연구에 참여하는 3개의 연구기관 내 Institutional Review Board (IRB)의 승인 후 연구가 진행되었다.

말기 신부전 환자 중 20세 이상 65세 이하의 남성 또는 여성으로 신장이식 수술을 받은 환자를 대상으로 하였다. 대상 환자들의 공여자의 조건으로는 15세 이상 60세 이하의 뇌사 사체(deceased/cadaveric donor) 및 비혈연간 또는 혈연간 생체 기증자로부터 신장을 공여 받아 이식 받은 경우로 정하였다. 또한 임상연구 참여에 동의할 수 있는 능력과 의지가 있고 연구 동의서에 적절한 절차에 따라 서명하였으며, 연구 계획대로 방문하여 임상연구에 참여할 수 있는 환자를 대상으로 하였다. 신장 이외 복합 장기 또는 2개의 신장을 이식 받을 예정이거나, 또는 이전에 신장이식 또는 기타 장기 이식을 받은 환자, 심장이 정지된 공여자(non-heart beating cadaveric donor/ organ donor after cardiac death)로부터 신장을 이식 받을 수혜자, ABO혈액형 불일치 기증자의 신장이나 림프구 교차시험(lymphocyte cross-match) 양성 공여자의 신장을 이식 받을 환자, 신장 외 고형 장기(extra-renal solid organ) 이식 또는 골수줄기세포(bone marrow or stem cell)를 이식 받거나 받을 환자, 최근 5년 이내 암 진단을 받은 적이 있는 환자(치료 완료된 편평상피세포암 또는 기저세포암 등의 피부암 제외)나, 후천성 면역결핍증, B형 간염 표면항원 또는 C형 간염 항체검사 결과가 양성인 공여자로부터 신장을 이식 받거나 수여자가 양성인 경우, 임상연구에 사용되는 의약품이나 유사한 화학 구조(예: tacrolimus, macrolide 등)를 갖는 의약품에 대해 급성(최근 4주 이내의) 혹은 만성적인 치료를 요하는 심한 과민성의 기왕력이 있는 경우, 연구 등록 전 30일 이내에 다른 임상연구 약물을 투여 받은 환자, 임신을 계획 중인 가임 여성, 임신한 그리고/또는 수유 중인 여성, 효과적인 피임법을 사용할 의도가 없는 여성, 조절되지 않은 질환을 가지고 있거나 지속적인 치료가 필요한 의학적 상태, 최근 6개월 내에 알코올 또는 약제 중독의 기왕력이 있는 환자 등은 연구 대상에서 제외되었다. 또한 스크리닝 방문 시 간기능 이상(aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, 알칼라인포스파타제, 총 빌리루빈 수치 중 하나 이상이 정상 범주보다 3배 이상 증가한 경우), 일반 혈액검사상 절대 호중구 수치가 ＜1,500/mm³이거나 백혈구 수치가 ＜2,500/mm³, 또는 혈소판 수치가 ＜100,000/mm³인 경우도 연구 대상에서 제외하였다.
본 임상시험에서 동의서 작성 후 연구에 등록된 모든 피험자는 스크리닝/베이스라인 방문 후 임상시험에 적합한 대상자로 등록되면 신장이식 전 무작위 배정코드를 사용하여 1:1의 할당 비로 각 군(시험군 또는 대조군)에 배정하였다. 무작위 배정 코드는 R 2.7.1 프로그램을 이용하여 블록의 크기 또한 무작위하게 부여한 블록 배정을 이용하여 구성하였다. 각 연구 기관에서는 연구 기관별 피험자의 번호를 이용하여 무작위 배정된 코드에 근거하여 시험군과 대조군을 배정하였다.

면역억제 요법
이식 수술 전 1일에서 이식 수술 후 1개월(30일) 사이에는 시험군 및 대조군 환자 모두에서 tacrolimus를 이식 수술 전 초기 경구 용량 0.05∼0.1mg/kg 하루 두 번 복용으로 시작하였으며, 혈중 농도(C0, trough blood level) 도달 목표를 5∼15 ng/mL로 하여 용량 조절하여, 혈중 농도를 피험자의 방문 1 시점까지 유지하였다. MMF 시험군 및 대조군에서 용량 변경 없이 연구 종료 시까지 유지하였으며, 체중이 50 kg 미만인 경우 1,000 mg/day, 체중이 50 kg 이상 80 kg 미만인 경우 1,500 mg/day, 체중이 80 kg 이상인 경우 2,000 mg/day의 용량으로 수술 후 2일째부터 복용토록 하였으며, 검사실 수치 등을 고려하여 연구자 판단에 따라 1,000∼2,000 mg/day 범위에서 용량 조절할 수 있도록 하였다. Steroids는 수술 당일 methylprednisolone 500 mg, 수술 후 1일째 250 mg, 이후 연구 기관의 표준 치료 방침에 따라 감량하며, prednisolone 당량으로 1일 최소 5 mg 이상 유지하였다(prednisone 5 mg을 기준으로 조절하며 methylprednisone 4 mg, prednisolone 5 mg, deflazacort 6 mg은 동일 용량으로 사용할 수 있도록 하였다). Basiliximab(SimulectⓇ,시뮬렉트. Novartis Korea, Seoul, Korea)는 이식 당일 수술 직전에 20 mg 정주 점적 투여하며, 이식 수술 4일째에 20 mg 재차 정주 점적 투여하였다.
이식 후 1개월 시점에 시험군에서 tacrolimus(FK506)의 1일 용량을 기준으로 1:1 Advagraf(MR4)를 하루 1회 오전에 투여하고, 기존의 tacrolimus를 중단하였다. 기저치 혈중 농도(C0: trough blood level) 도달 목표를 3∼12 ng/mL하여 연구 종료 시까지 유지하였다. 대조군에서는 연구 기간 동안 tacrolimus를 유지하였으며, 기저치 혈중 농도(C0: trough blood level) 도달 목표를 3∼12 ng/mL로 유지하였다.

고찰

현재까지 우리나라에서 calcineurin 억제제와 사용되어온 병용 면역억제제는 스테로이드(corticosteroids) 및 항대사제(anti-metabolites), IL-2 수용체(IL2 receptor, IL2-R)에 직접적으로 작용하는 단일 클론 항체(monoclonal antibodies, IL2-R) 등이 있다. T세포의 증식 및 활성화에 중요한 IL-2 수용체에 직접적으로 작용하는 단일 클론 항체로 basiliximab과 daclizumab이 사용되면서, 항체 제제로 급성 거부반응을 특이적으로 억제하는 요법이 보편화 되고 있다. 가장 보편적으로 사용되는 면역억제 요법으로는 calcineurin 억제제에 steroid 및 MMF 등 항대사제(anti-metabolite drugs)가 보조적으로 사용되며, 추가로 항체 제제가 포함된다. 현재까지 사용되어온 calcineurin 억제제 중 tacrolimus 제제를 개선하여 하루 1회 복용으로 적절한 혈중 농도를 유지할 수 있도록 고안된 Advagraf가 새로이 도입되어 환자의 면역억제제에 대한 복약 순응도(compliance)를 개선시킬 수 있게 되었다. Calcineurin 억제제인 tacrolimus는 cyclosporine과 약동학(pharmacokinetics)적으로 차이가 있으며, 개인의 특성, 음식, 약제 복용 시기, 이식 후 시기에 따라 차이가 있어, 이식 후 시기적으로 혈중 농도를 측정하여 복용 용량을 조절할 필요가 있다. Tacrolimus는 간 세포의 CYP3A (cytochrome P450 3A5) 효소에 의하여 대사되며, 한국인에서도 효소의 유전적 다양성이 있어 약제의 약동학에 개인 차이가 있으므로, 매 환자마다 혈중 농도에 따라 적절한 용량을 결정하여야 한다. 마찬가지로 Advagraf에 대하여도 혈중 농도에 따른 용량 조절이 필요하며, 신장이식 후 약제의 혈중 노출 정도(area under curve, AUC0-24)를 가장 적절하게 반영하는 혈중 농도는 24시간 간격의 기저치 혈중 농도(trough blood level at 24 hours, C24)이며, tacrolimus의 음식에 의한 흡수율 변화 등을 감안하면 1회 아침 복용이 유리하다. 신장이식 후 6개월 이상의 안정적인 환자에서 MR tacrolimus는 약제의 동태학에서 기존의 2회 복용 제제에 비하여 AUC0-24, Cmin (trough level), Cmax (peak level)에서 90% 신뢰범위(confidence interval)에서 통계학적 차이가 없었다.
하루 1회 복용하는 Advagraf는 신장이식 수술 후 초기 면역억제제로 뿐만 아니라 전환 면역억제제로서의 효과가 여러 문헌에 보고되었으며, 유럽에서 신장 및 간장 이식 후 거부반응의 예방 및 치료 목적으로 사용되도록 허가 시판되고 있다.
하루 1회 복용하는 Advagraf는 장기 이식 직후 초기부터 사용할 수 있으며, 이식 후 일정 시간이 경과한 이후 전환요법으로도 사용될 수 있다. 신장이식에서의 전환요법에 관한 연구도 진행되어 이식신 기능이 안정적인 환자에서 기존의 하루 2회 복용하는 tacrolimus를 1회 복용하는 제제로 전환 이후 2년 환자 생존율 100%, 이식신 생존율 98.5%, 거부반응 발생률 6.0%을 보고하여 기존의 제제보다 우수한 임상 경과를 확인하였다. 새로이 신장이식 환자에서 MMF, steroid, basiliximab를 포함하는 면역억제제 조합에서도 Advagraf는 거부반응 빈도 및 환자 및 이식신 생존율 측면에서 안전성이 확인되었다. 본 연구의 이론적 가설에 대하여 본 연구의 중간 결과는 2011년 11월 28일 현재까지 연구 등록이 완료된 45명 중 중도 탈락된 4명을 제외한 41명의 피험자를 대상으로 취합된 임상 정보를 토대로 분석되었으며, 부분적인 피험자로 분석된 중간 결과는 시험군에 있어 Advagraf 복용 시점(이식 수술 후 1개월) 이후에 유효성(거부반응 빈도, 이식신 기능) 및 안전성(이상반응 및 중대한 이상반응 빈도)에 있어 유의한 차이가 없었다. 면역억제제 복약 장애 지표(ITBS)에 있어 Advagraf 시험군에서 피험자의 만족도에 차이가 없었으며, 이는 하루 1회 복용하는 Advagraf 이외에 복용하는 병용 면역억제제인 스테로이드 및 MMF 복용 회수에 변화가 없어 나타난 결과일 가능성이 있다.

결 론
이상의 중간 결과를 토대로 연구를 진행하여 모든 피험자에 대한 마지막 방문 평가가 종료된 시점에 전체적인 분석을 보고할 예정이다.

[클로버]

프로그랍을 아드바드랍으로 대체 처방 예정인 환자들은 참여대상자 자격조건과 탈락률을 참고하세요.
주치의가 권유하면 시도할 수 있지만, 환자가 면억억제제 복용의 편리함을 위해서 대체하는 것은 비추천합니다.

[새롭게]

반갑습니다 ^.~ 오랜만에 클로버님 닉네임을 대하네요.
좋은 논문도 올려 주셔서 감사 !! 사실, 면억제를 하루에 한번만 먹고는 싶지요.
그러나 아직은 그러네요. 의료진이 권하더라도 심사숙고 해야겠어요.

[hp00]

구글로 찾아보니 구라파에서는 2007에 승인 미국에서는 아직 승인이 안된것 같읍니다. 제약국에서는(미국) 안파네요.

[부산등대지기]

클로버님반갑습니다 좋은정보감사합니다

[생명력]

'클로버'님,,, 반갑구요,,, 님들 덕분에 '리버가이드'의 수준이 올라가는 것 같습니다.^^

[소나무이야기]

신장이식 면역억제제면 간이식환자들 임상실험으로 오기까지는 꽤 시간이 걸릴수도 있을듯....

[클로버]

간이식환자는 2년전 아산에서 수술직후 간이식환자를 대상으로 임상시험 했으며, 기존에 프로그랍을 복용하던 간이식환자는 임상시험 없이 대체처방하고 있습니다.