Re: 비타민 C Pharmacokinetics --＞ ADME(흡수, 분포, 대사, 배설) 정리해야!!

[문형철]

비타민 C의 약물역동학을 이해하면

다른 약물, 영양소의 약물역동학은 상대적으로 쉽다!!

한약의 흡수, 분포, 대사, 배설의 이해는

항염방, 건생탕, 회춘재생탕(거의 완성중)

발효항염방, 발효 건생탕, 발효 회춘재생탕의 약물 역동학을 이해, 추론할 수 있는 그날을 위해!!

https://link.springer.com/article/10.1186/s44424-025-00019-x

논문의 핵심 내용 (ADME 부분 요약)

1. 한약도 일반 의약품과 동일한 ADME 과정을 거친다 한약 처방(다허브 복합 제제)은 경구 투여 후 흡수(Absorption) → 분포(Distribution) → 대사(Metabolism) → 배설(Excretion) 과정을 거칩니다. 한약 성분(알칼로이드, 글리코시드, 플라보노이드 등)은 간의 CYP 효소(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 등), Phase II 효소(UGT, SULT), 수송체(ABC transporter, MDR1/P-gp)에 의해 대사·배설됩니다. → 따라서 유전자 다형성(polymorphism)에 따라 “빠른 대사자(fast metabolizer)” vs “느린 대사자(slow metabolizer)” 현상이 나타나 혈중 농도, 효능, 독성이 크게 달라질 수 있습니다.
   
   
2. 주요 ADME 관련 유전자 예시 (Table 3에 정리)
   • CYP 효소 변이: CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 등 → 한약 성분의 대사 속도 변화 (예: Rhodiola나 St. John’s wort 성분의 혈중 농도 ↑ 또는 ↓).
   • HLA-B*35:01 allele: Polygonum multiflorum(하수오)나 turmeric 보충제에 의한 약물유발 간손상(herb-induced liver injury) 위험을 극도로 증가시킴 (odds ratio >60).
   • 기타: DPYD (식물 알칼로이드 대사), COMT, OPRM1 (침·한약 병용 시 진통 효과), VKORC1/CYP2C9 (와파린 병용 시 출혈 위험) 등.
3. 한약의 특수성 및 도전과제
   • 한약은 다성분·다허브 복합체라 ADME 예측이 매우 복잡합니다 (단일 성분 약물과 달리 상호작용·장간순환·장내 세균 대사 등이 복합적으로 작용).
   • 기존 서양약물유전체학 연구에 비해 대규모 임상 데이터가 부족.
   • COVID-19 한약 처방(Lianhua Qingwen, Qingfei Paidu Decoction) 사례에서 ACE2, 사이토카인 경로 유전자 변이를 고려한 개인화 처방의 필요성을 강조.
4. 논문의 결론 및 제안
   • 약물유전체학(herbal pharmacogenomics)을 TKM에 도입하면 “환자 맞춤 한약 처방”이 가능해져 효능 ↑ + 안전성 ↑을 달성할 수 있습니다

Pharmacokinetics (약동학)는
약물이 체내에서 어떻게 움직이는가를 정량적으로 탐구하는 학문.

“Body on Drug”의 과학이며,

약물의 Absorption(흡수), Distribution(분포), Metabolism(대사), Excretion(배설) —

즉 ADME 과정과 이로 인한 혈중 농도-시간 프로파일을 수학적·생물학적으로 분석.

Pharmacokinetics는

약물의 시간에 따른 체내 역동학(time-course of drug in the body)을

계량적 모델링(quantitative modeling)을 통해 이해하고 예측하는 학문

주로 다음을 중점적으로 다룹니다.

핵심 개념 및 목표

1) ADME 과정

• Absorption: 투여 경로(경구, 정맥, 피하, 흡입 등)에 따른 약물의 전신 순환으로의 이동 속도와 정도 (Bioavailability, F; Absorption rate constant, ka)
• Distribution: 혈액으로부터 조직으로의 분포 (Volume of distribution, Vd; Tissue partition coefficient)
• Metabolism: 주로 간(때로는 장, 신장 등)에서 효소(CYP450, UGT 등)에 의한 생화학적 변환 (Clearance=CL, Intrinsic clearance=CLint, First-pass effect)
• Excretion: 신장(소변), 담즙(대변), 폐 등으로의 배설 (Renal clearance, CLr; Biliary clearance)

독성이 없던 음식·야채·한약이
Phase I/II 대사를 거쳐 독성 물질로 바뀌는 과정(생물활성화, Bioactivation)

Phase I (CYP450 중심의 산화·환원·가수분해)과
Phase II (UGT·GST·SULT 등의 conjugation)는
일반적으로 xenobiotics(외래물질)를 물에 잘 녹는 형태로 바꿔 배출을 촉진하는 해독 과정.

하지만
일부 천연 화합물에서는 이 과정이
반대로 독성을 높이는 ‘생물활성화(metabolic activation)’로 작용.

1. 기본 메커니즘

• Phase I (CYP450 효소, 주로 간에서): 원래 독성이 약하거나 없는 lipophilic(지용성) 화합물을 반응성 중간체(reactive intermediate)로 변환. 예: 산화로 epoxide, quinone, pyrrolic ester, carbocation 등을 만듭니다. 이들은 전자결핍(electrophilic)이라 단백질·DNA에 공유결합해 adduct를 형성 → 산화스트레스, 세포사멸, 유전자 변이, 발암 등을 일으킴.
  
  
• Phase II (conjugation): 보통 GSH·glucuronide·sulfate 등으로 결합해 해독하지만, 일부 경우에는 오히려 불안정한 독성 대사물을 만들어 독성을 증폭(예: sulfation으로 sulfate ester 형성 → carbocation 방출).

이 과정은
개인차(유전자, CYP450 다형성),
용량·노출 기간, 다른 약물·음식과의 상호작용에 따라
더 강하게 나타납니다.

2. 실제 예시 (음식·야채·한약 관련, 최신 논문 중심)

최근 리뷰(2024년 6월)에서
TCM(중국전통의학, 한국 한약과 유사) 및 식이 보충제의 천연물들이
Phase I/II를 통해 어떻게 독성 대사물로 바뀌는지 화학적 메커니즘까지 상세히 정리.

• Pyrrolizidine alkaloids (PAs, 피롤리지도 알칼로이드)
  • 출처: 일부 한약재(예: Gynura japonica, Tussilago farfara 등), 허브티, honey, 야채·곡물 오염(잡초 오염).
  • 과정: Phase I — CYP3A4/CYP2B가 PAs(N-oxide 포함)를 dehydropyrrolic ester(반응성 pyrrolic ester)로 산화.
  • 결과: DNA/protein adduct → 간독성(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS), 폐독성, 발암, DNA 손상.
  • 2024년 리뷰 및 최근 연구들에서 PAs가 식품·한약 오염원으로 지속적으로 지적되며, CYP450에 의한 bioactivation이 주요 독성 원인으로 확인됨.
• Alkenylbenzenes (알케닐벤젠류: estragole, safrole, methyleugenol 등)
  • 출처: 야채·향신료(바질, 펜넬, 아니스, 계피, 정향, 육두구, 파슬리 등) — 일상 음식에 흔함.
  • 과정: Phase I (CYP450) → 1’-hydroxy derivative 생성 → Phase II (SULT sulfation) → 1’-sulfooxyalkenylbenzene(불안정한 sulfate ester) → carbocation 방출.
  • 결과: DNA adduct → 유전독성·발암성.
  • 2024 리뷰에서 식이 노출 시 RNA/DNA adduction까지 언급.
• Furanoterpenoids (퓨란터페노이드, 예: diosbulbin B in Dioscorea bulbifera/황약자, bergamottin in grapefruit)
  • Phase I (CYP3A) → furan 고리가 cis-enedial(반응성)로 산화 → protein/DNA adduct + ROS.
  • 결과: 급성 간독성, 발암 가능성.
• Anthraquinones (안트라퀴논, 예: emodin in 하수오/何首乌 등 Polygonum multiflorum)
  • Phase I (CYP1A1 등) → hydroxylated emodin(전자결핍성).
  • Phase II sulfation도 reactive species 생성.
  • 결과: 간독성(단백질 adduct, GSH 고갈).
• Aristolochic acid (아리스토로크산, 일부 한약재에서 과거·현재도 문제)
  • Phase I (CYP1A + NQO1 등 reductive activation) → nitrenium ion → DNA adduct → 신장독성(aristolochic acid nephropathy) + 방광암.
  • 한약 관련 사례에서 지속 보고.

3. 최신 논문 요약 (2021~2024)

• Liu Y et al. (2024.6): “Chemical nature of metabolic activation of natural products in traditional Chinese medicines possibly associated with toxicities.” TCM 천연물(PAs, anthraquinones, furanoterpenoids, alkenylbenzenes 등)의 화학적 bioactivation 메커니즘을 가장 최근·상세히 정리. Protein/DNA/RNA adduct, biomarker 개발까지 다룸.
• Wang YK et al. (2021): “Metabolic Activation of the Toxic Natural Products From Herbal and Dietary Supplements Leading to Toxicities.” CYP450 또는 장내 세균에 의한 herbal/dietary supplement의 bioactivation을 포괄적으로 리뷰. PAs, furans 등이 대표 사례.

결론:

음식·야채·한약의 대부분은 안전하지만,
특정 화합물(특히 한약재나 오염물)은 Phase I/II 대사로 독성 대사물이 생성되어
간·신장·발암 위험이 생깁니다.

개인 CYP450 활성도, 용량, 장기 복용이 중요 변수

https://m.cafe.daum.net/panicbird/S5zw/36?listURI=%2Fpanicbird%2FS5zw

독소의 해독(Detoxification)에 관한 기본원리 - 로저 윌리엄스

약물이 체내에서 배설(excretion)되는 주요 경로

신장(소변), 담즙(대변), 폐(호기), 그리고 피부(땀).

이 중 신장과 담즙 경로가 정량적으로 가장 중요하며,
폐와 피부는 특정 약물(휘발성 물질이나 소량 배설)에 주로 관여.

아래에서 각 경로의 메커니즘, 특징, 그리고 대표적인 약물 사례

1. 신장 배설 (Renal Excretion) – 소변을 통한 배설

• 주요 메커니즘: Glomerular filtration (여과) + Tubular secretion (분비) + Tubular reabsorption (재흡수).
• 특징: 수용성(water-soluble), 극성(polar), 저분자량 약물 또는 대사체가 주로 배설. Renal clearance (CLr) = GFR × fu + secretion – reabsorption. 대부분의 약물에서 가장 중요한 배설 경로 (전체 clearance의 큰 부분 차지).
• 영향 요인: Urine pH (약산성/염기성 약물의 ion trapping), 신기능 (CrCl), 단백 결합(fu).

약물 사례:

• Atenolol, Digoxin, Gentamicin, Vancomycin: 거의 대사되지 않고 unchanged form으로 소변 배설 (high renal clearance).
• Penicillin, Cephalosporins: Tubular secretion이 활발 (probenecid로 경쟁 억제 가능).
• Lithium: Renal excretion이 거의 유일한 제거 경로 → 신장애 시 독성 위험 ↑.
• Fluconazole: Hydrophilic하여 상당량 unchanged로 소변 배설.

2. 담즙 배설 (Biliary Excretion) – 대변을 통한 배설

• 주요 메커니즘: 간에서 active transport (MRP2, BSEP 등 transporter)를 통해 bile로 분비. Molecular weight >300–500 Da인 이온화된 약물/대사체(특히 glucuronide conjugate)에 유리.
• 특징: Biliary clearance. 많은 경우 enterohepatic recirculation (장간 순환) 발생 → 장내 세균이 conjugate를 deconjugation하여 재흡수 → half-life 연장, double-peak 현상 유발. 최종적으로 feces로 배설되지 않은 부분은 재순환.
• 임상적 의미: High biliary excretion 약물은 간장애나 담도 폐쇄 시 PK 변화 크고, DDI(예: transporter inhibition) 민감.

약물 사례:

• Morphine, Irinotecan (SN-38 glucuronide): Glucuronide 형태로 bile 배설 후 enterohepatic recirculation → prolonged effect.
• Rifampicin, Doxycycline, Ceftriaxone: 상당량 biliary excretion.
• Digoxin (부분적), Ezetimibe, Raloxifene: 장간 순환으로 인해 half-life 증가.
• Indomethacin: Classic enterohepatic recycling 예시.

3. 폐 배설 (Pulmonary Excretion) – 호기를 통한 배설

• 주요 메커니즘: Passive diffusion. 휘발성(volatile) 또는 기체 상태 약물이 혈액 → 폐포 → 호기 배출.
• 특징: 주로 unchanged parent drug 형태. Metabolism이 거의 없거나 매우 적은 약물에 중요. 전체 배설에서 차지하는 비율은 작지만, 흡입 마취제에서는 주요 제거 경로.
• 영향 요인: Blood:gas partition coefficient (용해도 낮을수록 빠른 배설).

약물 사례:

• Inhalational anesthetics: Desflurane, Sevoflurane, Isoflurane, Nitrous oxide (N₂O) — 거의 대부분 unchanged로 호기 배출 (rapid recovery 이유).
• Ethanol (알코올): Breathalyzer 검사 원리 (폐를 통해 배설).
• Halothane (구형): 일부 대사되지만 대부분 폐 배설.

4. 피부 배설 (Skin / Sweat Excretion) – 땀을 통한 배설

• 주요 메커니즘: Passive diffusion 또는 sweat gland를 통한 분비. Lipophilic 약물이나 일부 대사체가 피부/땀으로 소량 배설.
• 특징: 소량 배설 경로 (전체 clearance에 미미). Forensic toxicology나 drug monitoring (sweat patch)에서 활용. Saliva, tears, breast milk 등 다른 minor route와 유사.
• 영향 요인: Lipophilicity, plasma concentration.

약물 사례:

• Cocaine, Heroin (및 metabolites), Amphetamines (Methamphetamine 포함): Sweat patch 검사에서 검출 (forensic application).
• Morphine, Codeine: 땀으로 배설되어 hair analysis에도 영향.
• Nicotine, Caffeine: 소량 sweat 배설 (일상적 예시).
• Rifampicin: tears나 sweat으로도 배설 (부작용으로 착색 유발).

2) 주요 약동학 파라미터:

• Clearance (CL): 단위 시간당 체내에서 제거되는 약물의 부피 (가장 중요한 파라미터, 단위: L/h 또는 mL/min)
• Volume of distribution (Vd): 약물이 체내에 얼마나 넓게 분포하는지를 나타내는 가상의 부피
• Half-life (t½): 혈중 농도가 반으로 줄어드는 시간 (t½ = 0.693 × Vd / CL)
• Bioavailability (F): 투여된 약물이 전신에 도달하는 비율
• AUC (Area Under the Curve): 혈중 농도-시간 곡선 아래 면적 (전신 노출량의 지표)
• Cmax (Maximum Concentration, 최대 혈중 농도): 투여 후 혈중 약물 농도가 도달하는 최고 농도
• tmax (Time to Maximum Concentration, 최대 농도 도달 시간): 투여 후 Cmax에 도달하는 데 걸리는 시간

• Clearance (CL, 청소율): 단위 시간당 체내에서 제거되는 약물의 부피. 약물 제거 효율을 가장 잘 반영하는 가장 중요한 primary parameter입니다. 단위: L/h 또는 mL/min (또는 mL/min/kg). 관계: CL = Dose / AUC (IV 투여 시). 전체 제거 과정(간, 신장 등)의 합입니다.
• Volume of distribution (Vd, 분포 용적): 약물이 체내에 얼마나 넓게 분포하는지를 나타내는 가상의 부피(apparent volume). 조직 친화성과 단백 결합 정도를 반영합니다. 단위: L 또는 L/kg. Vd가 크면 → 조직에 많이 분포 (예: 지용성 약물). Vd가 작으면 → 주로 혈장에 머무름. 관계: t½ = 0.693 × Vd / CL (Vd와 CL이 독립적임).
• Half-life (t½, 반감기): 혈중 농도가 반으로 줄어드는 시간. 반복 투여 시 steady-state 도달 시간과 dosing interval을 결정하는 실용적 파라미터입니다. 공식: t½ = 0.693 × Vd / CL (또는 0.693 / kel, kel = elimination rate constant). 임상적 의미: t½이 길면 투여 횟수가 적어짐.
• Bioavailability (F, 생체이용률): 투여된 약물이 전신 순환(systemic circulation)에 도달하는 비율 (0~1 또는 %). 경구 투여 시 F = fa × fg × fh (흡수율 × 장벽 통과율 × 간 초회 통과 후 잔존율). IV 투여 시 F = 1. 제네릭 동등성 평가의 핵심 지표.
• AUC (Area Under the Curve, 곡선하면적): 혈중 농도-시간 곡선 아래의 면적. 전신 노출량(total systemic exposure)의 지표로, Dose와 CL에 의해 결정됩니다. 단위: mg·h/L 또는 ng·h/mL. 공식: AUC = F × Dose / CL (가장 중요). Bioequivalence 평가에서 AUClast 또는 AUCinf가 주요 지표입니다.
• Cmax (Maximum Concentration, 최대 혈중 농도): 투여 후 혈중 약물 농도가 도달하는 최고 농도(peak concentration). 단위: mg/L 또는 ng/mL. 의미: 흡수 속도(rate of absorption)와 용량에 비례하며, 약효 발현 속도와 독성(peak-related toxicity) 평가에 중요합니다. 경구 투여 시 흡수 속도가 빠를수록 Cmax가 높아지는 경향이 있습니다. Bioequivalence 평가에서 Cmax ratio (90% CI)가 핵심 기준입니다. 관계: Dose ↑ → Cmax ↑ (선형 PK 가정 시). 그러나 first-pass effect나 포화 대사가 있으면 비선형적일 수 있음.
• tmax (Time to Maximum Concentration, 최대 농도 도달 시간): 투여 후 Cmax에 도달하는 데 걸리는 시간 (peak time). 단위: hour (h) 또는 minute. 의미: 흡수 속도의 지표로, tmax가 짧을수록 흡수가 빠릅니다. ka (absorption rate constant)와 kel (elimination rate constant)에 의해 결정됩니다. 공식 (1-compartment model, single oral dose): tmax = ln(ka / kel) / (ka − kel). 임상적 의미: 빠른 onset이 필요한 약물(진통제 등)에서는 tmax가 중요. Bioequivalence 평가에서 tmax는 통계적 검정보다는 descriptive하게 사용됩니다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6835439/

The Pharmacokinetics of Vitamin C - PMC

논문의 핵심 메시지는

비타민 C의 약동학이 일반 약물과 달리 매우 복잡하며,

용량(dose)에 따라 nonlinear(비선형)에서 linear(선형)으로 전환된다는 점입니다.

특히

혈장(plasma)과 조직/세포내(tissue/intracellular) 구획이

명확히 compartmentalized(구획화)되어 있으며,

SVCT1/SVCT2 transporter, DHA recycling, 신장 재흡수가 핵심 메커니즘입니다.

나트륨 의존성 비타민 C 수송체

Sodium-dependent Vitamin C transporter

1. 혈장(Plasma) 약동학 및 반감기

• 생리적 조건 (저용량, oral 투여, physiological range):
  • 비선형(nonlinear) pharmacokinetics (zero-order kinetics에 가까움).
  • 장(intestine) 흡수와 신장 재흡수가 saturable(포화 가능)하기 때문에, intake 200~400 mg/day 정도에서 plasma steady-state 농도가 70~80 μM로 포화됩니다.
  • Body pool half-life: 10~20일 정도 (또는 8~40일 범위로 보고됨).
  • 결핍 시 renal reabsorption이 거의 99~100%까지 일어나 소실이 최소화됩니다.
• 약리학적 조건 (고용량, IV 주사, pharmacological dose):
  • 선형(first-order kinetics)으로 전환되며, elimination half-life가 약 2시간으로 일정(dose-independent).
  • 고용량 IV(예: 70 g/m²) 후 millimolar 농도(최대 50 mM까지) 달성 가능하나, infusion 중단 후 약 16시간 내에 physiological 수준(70~80 μM)으로 정상화됩니다.
  • 이유: 고농도에서는 SVCT1-mediated renal reabsorption이 완전히 포화되어 glomerular filtration 후 재흡수가 거의 없고, rapid renal clearance가 지배적입니다.

2. 세포내/조직(Tissue/Intracellular) 약동학 및 Retention

• 직접적인 intracellular half-life 숫자는 명확히 제시되지 않음 (plasma만큼 정량화 어려움).
• 조직 농도 구획화(compartmentalization)가 핵심:
  • Plasma: 50~80 μM
  • 대부분 조직: 0.2~5 mM (plasma 대비 10~100배)
  • Brain, adrenal gland: 최대 10 mM (극히 높은 gradient, SVCT2에 의한 우선적 축적)
• Retention(보유) 특징:
  • Deficiency(결핍) 시 brain과 adrenal이 다른 조직보다 vitC를 우선적으로 유지 (prioritized retainment). Guinea pig 모델에서 brain saturation이 repletion 초기부터 빠르게 일어남.
  • DHA recycling이 효율적: Plasma에서 DHA half-life는 몇 분(few minutes) 정도로 매우 불안정하지만, 세포 내(특히 erythrocyte)로 들어가 glutathione이나 NADPH-dependent 효소에 의해 신속하고 quantitative하게 Asc로 환원됩니다. 건강인에서는 turnover가 안정적이지만, smoking이나 disease 상태에서는 recycling이 불완전해 전체 turnover 증가.
  • Erythrocyte(적혈구) 예: 혈액 내 Asc pool이 매 3분마다 turnover될 정도로 recycling이 활발.

DHA Recycling이란?

비타민 C(아스코르브산, Asc)가 세포 안에서 산화되어 DHA(Dehydroascorbic acid)가 된 후,
다시 Asc로 환원되는 과정.

간단한 메커니즘

1. 산화 단계 세포 밖 또는 세포 내에서 Asc는 활성산소(ROS) 등에 의해 쉽게 산화되어 DHA가 됩니다.
2. DHA의 세포 내 유입 DHA는 GLUT 수송체(GLUT1, GLUT3, GLUT4 등)를 통해 facilitated diffusion으로 빠르게 세포 안으로 들어갑니다. (SVCT보다 훨씬 빠른 속도로 들어올 수 있음)
3. 재활용 (Recycling) 단계 세포 내에서 DHA는 다음과 같은 환원 시스템에 의해 다시 Asc로 돌아갑니다:
   
   • Glutathione (GSH) 직접 환원
   • Thioredoxin reductase
   • NADPH-dependent enzymes (예: Glutaredoxin, Protein disulfide isomerase 등)
   → 이 과정에서 GSH → GSSG (산화형)로 변하고, 다시 NADPH가 GSH를 재생합니다.

왜 중요한가? (고용량 비타민 C 맥락에서)

• DHA recycling 덕분에 세포는 적은 양의 비타민 C로도 강력한 항산화 방어를 유지할 수 있습니다.
• 고농도 정맥 비타민 C(IVC) 투여 시, 혈중 DHA가 증가하면 암세포(특히 GLUT 과발현 암세포)에 DHA가 많이 들어가서 세포 내에서 Asc로 recycling되면서 강한 산화 스트레스(Pro-oxidant effect)를 유발할 수 있습니다. (암 치료의 한 메커니즘으로 주목됨)
• 정상 세포는 recycling 능력이 좋아서 보호되지만, 암세포는 recycling이 불완전하거나 NADPH 소모가 과도해 선택적 독성

• SVCT 역할:
  • SVCT1 (high capacity, low affinity): 장 흡수, 신장 proximal tubule 재흡수 → whole-body homeostasis 담당.
  • SVCT2 (low capacity, high affinity): 대부분 조직(특히 brain via choroid plexus)에서 local demand 충족. 
  • 이 differential expression‎ 때문에 plasma vs. tissue 간 gradient가 유지되며, 세포내 depletion이 plasma보다 느림.

이 그림은 비타민 C (Ascorbic acid, Asc)가
세포 안으로 들어가는 주요 메커니즘을 3가지 패널(a, b, c)로 비교하여 보여줍니다.

공통 메커니즘:

• SVCT (Sodium-dependent Vitamin C Transporter): 2개의 Na⁺와 함께 Asc를 능동 수송 (Na⁺ gradient를 에너지로 사용, Na⁺/K⁺ ATPase 펌프가 Na⁺ gradient 유지).
• GLUT 수송체: 산화형 DHA (Dehydroascorbic acid)를 facilitated diffusion으로 수송.
• 세포 내에서 DHA → Asc로 재활용(Recycling).
• 세포 밖으로 Asc가 약간 passive diffusion 될 가능성도 표시됨.
• 모든 패널에서 Na⁺/K⁺ Pump가 에너지 공급원으로 작용.

각 패널 차이점 (주요 포인트)

• a: SVCT (일반 또는 SVCT1 중심) → Typical gradient 40 : 1 (세포 외 : 세포 내 농도 차이가 40배)
• b: SVCT2 → Typical gradient 500 : 1 (가장 강한 농도 구배. 조직 보호에 특화된 고친화성 수송체)
• c: SVCT1/2 (혼합 또는 평균) → Typical gradient 5 : 1 (가장 약한 구배)

한 줄 핵심 요약

비타민 C는
SVCT를 통해 Na⁺와 함께 세포로 적극적으로 들어가며,
SVCT2가 가장 강력한 농도 구배(최대 500배)를 만들어 세포 내 고농도를 유지

3. 신장(Renal) Handling 

• Glomerular filtration 후 SVCT1을 통한 active reabsorption (apical membrane).
• 저농도: excretion coefficient ≈ 0 (거의 완전 재흡수).
• 고농도/포화: excretion coefficient = 1 (잉여분 quantitative excretion).
• Passive diffusion은 negligible (Asc의 낮은 lipid solubility 때문).

해석 및 함의

• Nonlinearity의 중요성: 많은 임상 연구에서 이 점을 간과해 잘못된 결론(예: bioavailability 과소평가)이 나올 수 있음. Oral vs. IV의 차이가 극명함.
• 고용량 IV의 의미: Pharmacological 농도(millimolar)에서만 나타나는 효과
• 예: 암, sepsis에서의 pro-oxidant 작용을 기대할 때 유용하나, plasma half-life가 짧아 지속적 infusion이 필요.

요약 표 (논문 기반)

구분Plasma 반감기 (고용량 IV)Plasma/Body pool (저용량)Tissue/Intracellular Retention

반감기	≈ 2시간 (first-order)	10~20일 (nonlinear)	Plasma보다 느린 depletion (brain 최우선)
주요 메커니즘	Rapid renal clearance	SVCT1 reabsorption	SVCT2 + DHA→Asc recycling

Nutrients

. 2019 Oct 9;11(10):2412. doi: 10.3390/nu11102412

The Pharmacokinetics of Vitamin C

Jens Lykkesfeldt 1,*, Pernille Tveden-Nyborg 1

• Author information
• Article notes
• Copyright and License information

PMCID: PMC6835439  PMID: 31601028

Abstract

The pharmacokinetics of vitamin C (vitC) is indeed complex. Regulated primarily by a family of saturable sodium dependent vitC transporters (SVCTs), the absorption and elimination are highly dose-dependent. Moreover, the tissue specific expression‎ levels and subtypes of these SVCTs result in a compartmentalized distribution pattern with a diverse range of organ concentrations of vitC at homeostasis ranging from about 0.2 mM in the muscle and heart, and up to 10 mM in the brain and adrenal gland. The homeostasis of vitC is influenced by several factors, including genetic polymorphisms and environmental and lifestyle factors such as smoking and diet, as well as diseases. Going from physiological to pharmacological doses, vitC pharmacokinetics change from zero to first order, rendering the precise calculation of dosing regimens in, for example, cancer and sepsis treatment possible. Unfortunately, the complex pharmacokinetics of vitC has often been overlooked in the design of intervention studies, giving rise to misinterpretations and erroneous conclusions. The present review outlines the diverse aspects of vitC pharmacokinetics and examines how they affect vitC homeostasis under a variety of conditions.

비타민 C(vitC)의 약동학(pharmacokinetics)은

실제로 매우 복잡하다.

주로

포화 가능한 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCTs) 패밀리에 의해 조절되며,

흡수와 배설은 용량에 따라 크게 달라진다.

또한,

이러한 SVCT들의 조직 특이적 발현 수준과 아형(subtype)은

구획화된(compartmentalized) 분포 패턴을 초래하여,

항상성(homeostasis) 상태에서 장기별 비타민 C 농도가

근육과 심장에서 약 0.2 mM에서부터 뇌와 부신에서는 최대 10 mM까지 매우 다양하게 나타난다.

비타민 C의 항상성은

유전적 다형성(genetic polymorphisms),

흡연과 식이 같은 환경 및 생활습관 요인,

그리고 질환 등 여러 요인에 의해 영향을 받는다.

생리적 용량에서 약리학적 용량으로 전환될 때,

비타민 C의 약동학은 zero-order(영차)에서 first-order(일차)로 변화하여,

예를 들어 암이나 패혈증 치료에서의 정확한 투여 요법 계산이 가능해진다.

안타깝게도,

비타민 C의 복잡한 약동학은 중재 연구(intervention studies) 설계에서 자주 간과되어,

오해와 잘못된 결론을 초래해 왔다.

본 리뷰는

비타민 C 약동학의 다양한 측면을 개괄하고,

다양한 조건 하에서 이것이 비타민 C 항상성에 미치는 영향을 검토한다.

Keywords: vitamin C, pharmacokinetics, homeostasis, human disease

1. Introduction

Humans rely solely on dietary intake for the maintenance of the body pool of vitamin C (vitC). In contrast to the vast majority of vertebrates, in which l-gulonolactone oxidase catalyzes the final step in the biosynthesis of ascorbic acid, evolutionally conserved deletions have made the corresponding gene inactive in primates, flying mammals, guinea pigs, and some bird and fish species, thereby disabling its formation [1]. This evolutionary event may in fact have resulted in an adaptational process where our ability to prevent vitC deficiency has been improved by various measures changing the pharmacokinetics, including more efficient absorption, recycling, and renal reuptake of vitC compared to vitC synthesizing species [2,3].

The absorption, distribution, metabolism, and excretion of vitC in humans is highly complex and unlike that of most low molecular weight compounds. The majority of intestinal uptake, tissue distribution, and renal reuptake is handled by the sodium-dependent vitC transporter (SVCT) family of proteins [4] that cotransports sodium ions and ascorbate (ASC) across membranes with the ability to generate considerable concentration gradients [5,6]. It is the differential expression‎, substrate affinity, and concentration dependency of the SVCTs between organs that gives rise to the unique compartmentalization and nonlinear pharmacokinetics of vitC at physiological levels [7].

The hydrophilic nature of ASC and the likely resulting absence of passive diffusion across biological membranes has puzzled pharmacologists. However, two decades ago, active transport of vitC was found to be essential for life, when Sotiriou et al. showed that SVCT2 knockout mice die immediately after birth from respiratory failure with severe brain hemorrhage [8]. Acknowledging the role of SVCTs in vitC homeostasis has naturally sparked an interest in possible differences in SVCT activity between individuals and potential impact on vitC status. Thus, a number of polymorphisms have been identified, and these may affect the pharmacokinetics of vitC significantly. Although not investigated in clinical studies yet, pharmacokinetic modelling has suggested that several of the identified SVCT alleles result in a lower plasma steady state level and consequently completely altered homeostasis [9] with the lowest saturation level leading to permanent vitC deficiency, i.e., a plasma concentration < 23 µM [10,11].

In contrast to the physiological concentrations achievable by oral ingestion, pharmacological concentrations, i.e., millimolar plasma concentrations, can be reached by parenteral administration, mostly intravenous infusion [12]. Interestingly, the pharmacokinetics of vitC appears to change from zero to first order following high-dose infusion displaying a constant and dose-independent half-life [13].

A final factor contributing to the complexity of vitC pharmacology is its metabolism. Low molecular weight drugs and xenobiotics are normally metabolized by a combination of phase I and II enzymes leading to oxidized and conjugated metabolites with increased water solubility and enhanced clearance. VitC takes part in numerous physiological reactions as an electron donor [14]. Acting both as a specific cofactor or antioxidant, ASC is oxidized to the ascorbyl radical, which subsequently may undergo dismutation to form ASC and dehydroascorbic acid (DHA) [15]. Although DHA has a half-life of only a few minutes [16], it is normally reduced back to ASC by enzymatic means, an intracellular process that is both efficient and quantitative in healthy individuals. However, it has been shown that the recycling process may be inadequate during disease and among smokers, for example, resulting in an increased turnover of vitC [17,18]. Thus, increased intake of vitC may be necessary to achieve homeostasis in high-risk individuals.

The present review outlines the pharmacokinetics of vitC under various conditions and discusses how it affects the vitC status.

1. 서론 (Introduction)

인간은

비타민 C(vitC)의 체내 풀(body pool)을 유지하기 위해 오로지 식이 섭취에만 의존한다.

대부분의 척추동물에서는

L-굴로노락톤 산화효소(L-gulonolactone oxidase)가 아스코르브산(ascorbic acid) 생합성의 최종 단계를 촉매하지만,

진화적으로 보존된 유전자 결실(deletions)로 인해

영장류, 날다람쥐, 기니피그, 그리고 일부 조류와 어류 종에서는

해당 유전자가 비활성화되어 비타민 C를 합성할 수 없게 되었다[1].

이 진화적 사건은

실제로 적응 과정의 결과일 수 있으며,

비타민 C 합성 능력이 있는 종들에 비해

인간은 더 효율적인 흡수, 재활용(recycling), 신장 재흡수(renal reuptake) 등 약동학을 변화시키는 다양한 기전을 통해

비타민 C 결핍을 방지하는 능력이 향상되었을 가능성이 있다[2,3].

인간에서 비타민 C의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정은 매우 복잡하며,

대부분의 저분자량 화합물과는 다르다.

장 흡수, 조직 분포, 신장 재흡수의 대부분은

나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCT) 패밀리 단백질에 의해 담당되며[4],

이들은 나트륨 이온과 아스코르브산(ASC)을 함께 수송하여

상당한 농도 기울기(concentration gradients)를 생성할 수 있다[5,6].

장기 간 SVCT의 차별적 발현(differential expression‎),

기질 친화력(substrate affinity),

그리고 농도 의존성이 생리적 수준에서 비타민 C의 독특한 구획화(compartmentalization)와 비선형(nonlinear) 약동학을

초래한다[7].

아스코르브산(ASC)의 친수성(hydrophilic nature)과

그로 인한 생물막을 통한 수동 확산(passive diffusion)의 부재 가능성은

오랫동안 약리학자들을 당혹스럽게 해왔다.

그러나

약 20년 전,

활성 수송(active transport)이 생명 유지에 필수적이라는 사실이 밝혀졌다.

Sotiriou et al.은

SVCT2 knockout 마우스가 출생 직후 호흡 부전과 심한 뇌출혈로 사망한다는 것을 보여주었다[8].

SVCT가 비타민 C 항상성에 미치는 역할을 인정하면서,

개인 간 SVCT 활성도의 차이와 이것이 비타민 C 상태에 미칠 수 있는 영향에 대한 관심이 높아졌다.

이에 따라 여러 다형성(polymorphisms)이 확인되었으며,

이들은 비타민 C의 약동학에 상당한 영향을 미칠 수 있다.

아직 임상 연구에서는 충분히 검증되지 않았으나,

약동학 모델링(pharmacokinetic modelling)에 따르면 확인된 SVCT 대립유전자(alleles) 중 일부는

혈장 정상 상태(steady state) 농도를 낮추고,

결과적으로 완전히 변화된 항상성을 유발할 수 있다[9].

가장 낮은 포화 수준에서는

영구적인 비타민 C 결핍, 즉 혈장 농도 < 23 µM이 초래될 수 있다[10,11].

경구 섭취로 도달 가능한 생리적 농도와 달리,

약리학적 농도(millimolar plasma concentrations)는

주로 정맥 주사(intravenous infusion)를 포함한 비경구(parenteral) 투여를 통해 달성할 수 있다[12].

흥미롭게도,

고용량 주사 후 비타민 C의 약동학은 zero-order에서 first-order로 변화하며,

용량과 무관한 일정한 반감기(half-life)를 나타낸다[13].

비타민 C 약리학의 복잡성에 기여하는 마지막 요인은

그 대사(metabolism)이다.

일반적인 저분자량 약물이나 외래물질(xenobiotics)은

phase I과 II 효소에 의해 산화·접합되어

수용성을 높이고 배설을 촉진하는 대사체로 변환된다.

반면

비타민 C는

전자 공여체(electron donor)로서 수많은 생리적 반응에 참여한다[14].

특정 코팩터(cofactor) 또는 항산화제로 작용하는 ASC는

산화되어 아스코르빌 라디칼(ascorbyl radical)을 형성하고,

이는 다시 dismutation을 거쳐 ASC와 데히드로아스코르브산(dehydroascorbic acid, DHA)으로 될 수 있다[15].

DHA의 반감기는 단지 몇 분에 불과하지만[16],

건강한 개체에서는 세포 내 효소적 과정에 의해 ASC로 효율적이고 정량적으로 환원된다.

그러나

질환 상태나 흡연자에서는 이 재활용(recycling) 과정이 불충분할 수 있으며,

이로 인해 비타민 C의 turnover(회전율)가 증가한다[17,18].

따라서

고위험군에서는 항상성을 유지하기 위해 비타민 C 섭취량을 증가시킬 필요가 있을 수 있다.

본 리뷰는

다양한 조건 하에서의 비타민 C 약동학을 개괄하고,

이것이 비타민 C 상태에 미치는 영향을 논의한다.

2. Pharmacokinetics of Vitamin C

Pharmacokinetics constitutes the description of absorption, distribution, metabolism, and excretion of drugs. Pharmacokinetics is based on a number of theoretical models, all of which have a set of assumptions that need to be fulfilled for their validity. Compared to a typical orally administered low molecular weight drug, vitC differs in multiple ways with respect to pharmacokinetic properties [19]. Unfortunately, lack of proper attention to particularly the nonlinearity of vitC pharmacokinetics has led to misinterpretation of a major part of the clinical literature as reviewed elsewhere [11,19,20]. In the following, the kinetics of vitC is explored in more detail.

2. 비타민 C의 약동학 (Pharmacokinetics of Vitamin C)

약동학은

약물의 흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설(excretion)을 기술하는 학문이다.

약동학은 여러 이론적 모델을 기반으로 하며,

각 모델은 그 타당성을 위해 충족되어야 하는 일련의 가정을 가지고 있다.

일반적인 경구 투여되는 저분자량 약물에 비해,

비타민 C(vitC)는 약동학적 특성에서 여러 면에서 차이를 보인다 [19].

안타깝게도,

특히 비타민 C 약동학의 비선형성(nonlinearity)에 대한 적절한 주의가 부족하여

임상 문헌의 상당 부분이 잘못 해석되어 왔다.

이는 다른 리뷰에서 이미 지적된 바 있다 [11,19,20].

이하에서는 비타민 C의 동역학을 더 자세히 살펴보고자 한다.

2.1. Oral Route of Administration

Oral ingestion of food or supplements is the primary route of administration for vitC. VitC is ubiquitous in nature and particularly fruits and vegetables contain relatively large amounts of ASC [21]. For healthy individuals, it is possible to get sufficient amounts of vitC through the diet provided it contains high amounts of vitC-rich sources [22,23]. However, in many diseases and in people with very poor vitC status including smokers, for example, the dietary intake may be insufficient to provide adequate amounts of vitC [19,24,25].

2.1. 경구 투여 경로 (Oral Route of Administration)

음식이나 보충제를 통한 경구 섭취는

비타민 C의 주요 투여 경로이다.

비타민 C는 자연계에 널리 존재하며,

특히 과일과 채소에 비교적 많은 양의 환원형 아스코르브산(ASC)이 함유되어 있다 [21].

건강한 사람의 경우,

비타민 C가 풍부한 식품을 충분히 포함한 식단을 통해 적절한 양의 비타민 C를 섭취할 수 있다 [22,23].

그러나

많은 질환 상태나 비타민 C 상태가 매우 낮은 사람(예: 흡연자)에서는

식이 섭취만으로는 충분한 양의 비타민 C를 공급하기 어려울 수 있다 [19,24,25].

2.1.1. Absorption

VitC exists primarily in two forms in vivo, ASC (reduced form) and DHA (oxidized form), of which the former is by far the predominant [26]. Due to the efficient intracellular recycling of DHA to ASC by most cell types, the total available vitC capacity is considered the combined pool of ASC and DHA [27]. With regard to vitC, three potential modes of membrane transport exist: passive diffusion, facilitated diffusion, and active transport [6].

For most low molecular weight drugs, simple diffusion is the primary means of membrane transport. However, vitC is predominantly represented by its anionic form (>99.9%) at neutral pH and is highly water-soluble. As such, it will only be able to diffuse across the plasma membrane at a relatively slow rate even in the presence of a considerable concentration gradient. However, in the milieu of the stomach (pH 1) or small intestine (pH 5), the proportion of unionized ascorbic acid increases to 99.9% and 15%, respectively, and under these local conditions, passive diffusion could perhaps play a more significant role in vitC uptake. Studies in individuals with normal vitC status have reported similar times to maximal plasma concentration following oral administration of ascorbic and erythorbic acid, respectively [28,29], even though erythorbic acid, an isoform of ASC with low vitC activity, is poorly transported by epithelial SVCT1 [30]. However, it remains undisclosed if passive diffusion of ASC contributes significantly to its absorption from these compartments.

Facilitated diffusion across membranes occurs through carrier proteins but like passive diffusion, it depends on an electrochemical gradient. DHA has been shown to compete with glucose for transport through several glucose transporters [31,32]. While only present in negligible amounts in the blood of healthy individuals [17,33], intestinal concentrations are presumably much higher, most likely due to the absence of intracellular recycling and relatively higher concentration in foodstuffs. This may explain the repeated finding of similar bioavailability of ASC and DHA as vitC sources [2,34,35,36]. Moreover, this could explain the observation of equal absorption rates of ascorbic and erythorbic acid from the intestine as dehydroerythorbic acid would be expected to pass through glucose transporters. DHA uptake is expectedly inhibited by excess glucose, while the maximal rates of uptake for ASC and DHA are similar when glucose is absent [37].

Finally, concentration gradient-independent active transport plays a significant role in vitC absorption. As early as the 1970s, it was observed that the bioavailability of ASC is highly dose-dependent [38]. Increasing oral doses were shown to lead to decreasing absorption fractions and it was concluded by several authors that intestinal ASC absorption is subject to saturable active transport [38,39]. Malo and Wilson discovered that DHA and ASC are taken up by separate mechanisms in the intestine and that uptake of ASC is sodium-dependent [37]. This coincided with the discovery and characterization of the SVCT family of transporters by Tsukaguchi et al. [4]. They subsequently showed that the intestine contains the low affinity/high capacity active transporter SVCT1 [30]. Thus, ASC is efficiently transported across the apical membrane of the intestinal epithelial cells via active transport but its release into the blood stream is less well understood. As intracellular vitC is effectively kept reduced, facilitating further uptake of DHA, efflux to the blood through glucose transporters is unlikely to provide a significant contribution. As mentioned above, the intracellular pH of 7.0 renders the anionic ASC predominant (99.9%) and given its hydrophilic nature, passive efflux of ascorbic acid via simple diffusion will be relatively slow. However, as the cellular release of vitC to the blood stream is vital for the absorption process and must occur to a high extend considering the rapid uptake of vitC (plasma Tmax of about 3 h [29]), it strongly implies the existence of yet undiscovered channels or transporters facilitating vitC efflux. It has been proposed that ASC efflux may occur through volume-sensitive anion channels in the basolateral membranes of epithelial cells [6]. In the brain, however, studies in human microvascular pericytes have shown that volume-sensitive anion channels are apparently not involved in the ASC efflux from these cells and may therefore not represent a general mechanism of basal ASC efflux [40]. A schematic overview of intestinal vitC absorption is shown in Figure 1.

2.1.1. 흡수 (Absorption)

비타민 C는 생체 내에서

주로 두 가지 형태로 존재한다:

환원형(ASC)과 산화형(DHA).

이 중 ASC가 압도적으로 우세하다 [26].

대부분의 세포에서 DHA를 ASC로 효율적으로 재환원(recycling)하기 때문에,

이용 가능한 총 비타민 C 용량은

ASC와 DHA의 합으로 간주된다 [27].

비타민 C와 관련하여 세포막을 통한 수송 방식에는

수동 확산(passive diffusion), 촉진 확산(facilitated diffusion), 능동 수송(active transport)의 세 가지가 있다 [6].

대부분의 저분자량 약물에서는

단순 확산이 세포막 수송의 주요 수단이다.

그러나

비타민 C는

중성 pH에서 거의 대부분(>99.9%) 음이온 형태로 존재하며,

수용성이 매우 높다.

따라서

상당한 농도 구배가 있더라도 혈장막을 통한 확산 속도는 상대적으로 느리다.

다만, 위(pH 1)나 소장(pH 5) 환경에서는

비이온화된 아스코르브산의 비율이 각각 99.9%와 15%로 증가하므로,

이러한 국소 조건에서는 수동 확산이 비타민 C 흡수에 더 중요한 역할을 할 수 있다.

정상적인 비타민 C 상태를 가진 사람들을 대상으로 한 연구에서,

아스코르브산과 에리스로빅산(erythorbic acid)을 경구 투여했을 때

혈장 최고 농도 도달 시간(Tmax)이 비슷하게 나타났다 [28,29].

에리스로빅산은 비타민 C 활성이 낮은 아스코르브산의 이성질체로,

상피 세포의 SVCT1에 의해 잘 수송되지 않음에도 불구하고

이러한 결과가 관찰되었다 [30].

그러나

이러한 구획에서의 ASC 수동 확산이 흡수에 실질적으로 기여하는지는 아직 밝혀지지 않았다.

촉진 확산은

운반체 단백질을 통해 일어나지만,

수동 확산과 마찬가지로 전기화학적 구배에 의존한다.

DHA는

여러 포도당 수송체(GLUT)를 통해 포도당과 경쟁적으로 수송되는 것으로 밝혀졌다 [31,32].

건강한 사람의 혈액에서는

DHA가 미미한 양으로만 존재하지만 [17,33],

장 내 농도는 상당히 높을 것으로 추정된다.

이는 세포 내 재환원이 없고,

식품 내 DHA 농도가 상대적으로 높기 때문일 가능성이 크다.

이 때문에

ASC와 DHA를 비타민 C 공급원으로 했을 때 생체 이용률(bioavailability)이

비슷하다는 연구 결과가 반복적으로 보고되고 있다 [2,34,35,36].

또한,

이는 아스코르브산과 에리스로빅산의 장 흡수 속도가

동일하게 관찰되는 이유를 설명할 수 있다(데히드로에리스로빅산은 포도당 수송체를 통해 통과할 수 있을 것으로 예상되기 때문이다).

DHA 흡수는

과량의 포도당에 의해 억제되지만,

포도당이 없을 때는 ASC와 DHA의 최대 흡수 속도가 비슷하다 [37].

비타민 C에는 두 가지 형태가 있습니다.

• ASC = 환원형 아스코르브산 (일반적인 비타민 C)
• DHA = 산화형 데히드로아스코르브산

이 두 가지가 장(小腸)에서 흡수되는 방식이 다릅니다.

• ASC는 SVCT1이라는 특수 수송체를 이용해 나트륨과 함께 적극적으로(능동 수송) 들어갑니다.
• DHA는 GLUT (포도당 수송체, 주로 GLUT2)를 이용해 들어갑니다.

핵심 포인트

1. 포도당이 많을 때 (일반적인 식사 후 상황) DHA는 포도당과 같은 수송체(GLUT)를 사용하기 때문에 경쟁이 발생합니다. → 과량의 포도당이 있으면 DHA의 흡수가 강하게 억제됩니다. (포도당이 DHA보다 먼저 수송체를 차지해 버림)
2. 포도당이 없을 때 (실험 조건) 경쟁자가 없어지므로 DHA가 GLUT 수송체를 마음껏 사용할 수 있습니다. → 이때 DHA의 최대 흡수 속도(Vmax)가 ASC의 최대 흡수 속도와 거의 비슷해집니다.

마지막으로,

농도 구배와 무관한 능동 수송이 비타민 C 흡수에서 중요한 역할을 한다.

1970년대 초부터

ASC의 생체 이용률이 용량에 크게 의존한다는 것이 관찰되었다 [38].

경구 용량을 증가시킬수록 흡수 비율이 감소하는 것으로 나타났으며,

여러 연구자들은

장 내 ASC 흡수가 포화성 능동 수송(saturable active transport)의 지배를 받는다고

결론지었다 [38,39].

Malo와 Wilson은

DHA와 ASC가 장에서 별개의 기전에 의해 흡수되며,

ASC 흡수는 나트륨 의존적이라고 밝혔다 [37].

이는

Tsukaguchi et al.이 SVCT 수송체 패밀리를 발견하고 특성화한 것과

일치한다 [4].

이후 그들은

장에 저친화성/고용량성 능동 수송체인 SVCT1이 존재한다는 것을 보여주었다 [30].

따라서

ASC는 장 상피세포의 apical membrane을 통해 능동 수송으로 효율적으로 흡수되지만,

혈액으로 방출되는 과정은 아직 잘 알려지지 않았다.

세포 내 비타민 C는

효과적으로 환원 상태로 유지되어 DHA의 추가 흡수를 촉진하지만,

포도당 수송체를 통한 혈액으로의 유출(efflux)은 큰 기여를 하지 않을 것으로 보인다.

위에서 언급한 바와 같이,

세포 내 pH 7.0에서는 음이온 형태의 ASC가 압도적(99.9%)이며,

친수성 특성 때문에 단순 확산을 통한 수동 유출은 비교적 느리다.

그러나

비타민 C의 혈액으로의 세포 방출은 흡수 과정에서 필수적이며,

빠른 흡수 속도(혈장 Tmax 약 3시간 [29])를 고려할 때 상당한 양이 방출되어야 한다.

이는

아직 발견되지 않은 채널이나 수송체가 비타민 C 유출을 촉진하고 있음을

강력히 시사한다.

상피세포의 basolateral membrane에서

부피 민감성 음이온 채널(volume-sensitive anion channels)을 통해

ASC가 유출될 수 있다는 제안이 있다 [6].

그러나

뇌에서는 인간 미세혈관 주세포(pericytes) 연구에서 부피 민감성 음이온 채널이 ASC 유출에 관여하지 않는 것으로 나타나,

이는 일반적인 basolateral ASC 유출 기전이 아닐 수 있다 [40].

장 내 비타민 C 흡수의 개략적인 모식도는 Figure 1에 나와 있다.

Figure 1.

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Ingested vitamin C (vitC) is absorbed across the intestinal epithelium primarily by membrane transporters in the apical brush border membrane, either as ascorbate (ASC) by sodium-coupled active transport via the SVCT1 transporter or as dehydroascorbic acid (DHA) through facilitated diffusion via GLUT1 or GLUT3 transporters. Once inside the cell, DHA is efficiently converted to ASC or transported to the blood stream by GLUT1 and GLUT2 in the basolateral membrane, hereby maintaining a low intracellular concentration and facilitating further DHA uptake. ASC is conveyed to plasma by diffusion, possibly also by facilitated diffusion through volume-sensitive anion channels or by yet unidentified active transporters; the precise efflux mechanisms remain unknown. Modified from [5].

섭취된 비타민 C(vitC)는

장 상피세포를 통해 주로 ** apical brush border membrane**에 있는 막 수송체를 이용하여 흡수된다.

환원형인 아스코르브산(ASC)은

SVCT1 수송체를 통한 나트륨 결합 능동 수송으로, 또는

산화형인 데히드로아스코르브산(DHA)은 GLUT1 또는 GLUT3 수송체를 통한 촉진 확산으로 흡수된다.

세포 내로 들어온 DHA는 효율적으로 ASC로 전환되거나,

basolateral membrane에 있는 GLUT1과 GLUT2를 통해 혈액으로 수송된다.

이 과정으로 세포 내 DHA 농도를 낮게 유지하여

추가적인 DHA 흡수를 촉진한다.

ASC는

확산(diffusion)에 의해 혈장으로 이동하며,

부피 민감성 음이온 채널(volume-sensitive anion channels)을 통한 촉진 확산이나

아직 밝혀지지 않은 능동 수송체에 의해서도 이동할 가능성이 있다.

그러나

정확한 유출(efflux) 기전은 아직 알려지지 않았다. (Modified from [5])

2.1.2. Distribution

The distribution of vitC is highly compartmentalized (Figure 2). Simple diffusion is unlikely to play a major role in vitC transport across membranes, at least in the further distribution from the blood stream. From a theoretical point of view, ASC plasma steady state concentrations would be 2.5-fold higher than in tissue as calculated by a dissociation-determined equilibrium. In reality, intracellular concentrations of ASC range from about 0.5 to 10 mM compared to the mere 50–80 µM in the plasma of healthy individuals [7], confirm‎ing a many-fold preference for tissue. Although the glucose transporters (GLUTs 1–4 and 8) capable of facilitating diffusion of DHA are widely represented throughout the body [31,32,41,42,43], the negligible amount of oxidized vitC present in plasma of healthy individuals precludes that GLUT mediated transport per se is of major importance in the diverse distribution of vitC. One apparent exception is erythrocytes that do not contain SVCTs but are only able to take up vitC through facilitated diffusion [44,45,46]. Human erythrocytes are able to recycle DHA to ASC and maintain an intracellular vitC concentration similar to that of plasma [18]. It has been estimated that the erythrocytes alone are capable of reducing the total amount of vitC present in blood approximately once every 3 min [47,48]. Consequently, the recycling capacity of the erythrocytes may constitute a substantial antioxidant reserve in vivo. Recent investigations actually suggest that ASC is necessary for the structural integrity of the erythrocytes and that intracellular erythrocyte ASC is essential to maintain ASC plasma concentrations in vivo [49,50]. However, collectively speaking and considering the quantitative importance of mechanisms, ASC is primarily distributed via active transport.

2.1.2. 분포 (Distribution)

비타민 C의 분포는

매우 구획화(compartmentalized)되어 있다(Figure 2 참조).

단순 확산은

비타민 C가 세포막을 통과하는 데 큰 역할을 하지 않으며,

특히 혈액에서 조직으로의 추가적인 분포 과정에서는 더욱 그렇다.

이론적으로 계산하면,

해리 평형(dissociation-determined equilibrium)에 따라

혈장 내 ASC의 정상 상태 농도는 조직 내 농도보다 2.5배 정도 높아야 한다.

그러나

실제로는 건강한 사람의 혈장에서 ASC 농도가 50~80 µM인 반면,

세포 내 ASC 농도는 약 0.5~10 mM에 이른다 [7].

이는

조직이 비타민 C를 혈장보다

수배에서 수십 배 더 선호한다는 것을 분명히 보여준다.

포도당 수송체(GLUT1~4와 8)는

DHA의 촉진 확산을 가능하게 하며,

체내 대부분의 조직에 널리 분포되어 있다 [31,32,41,42,43].

그러나

건강한 사람의 혈장에는 산화된 비타민 C(DHA)가 거의 존재하지 않기 때문에,

GLUT를 통한 수송이 비타민 C의 전신 분포에서 주요한 역할을 한다고 보기는 어렵다.

한 가지 명백한 예외는

적혈구이다.

적혈구에는 SVCT 수송체가 없으며,

오직 촉진 확산을 통해서만 비타민 C를 흡수할 수 있다 [44,45,46].

인간 적혈구는

DHA를 ASC로 재환원(recycling)할 수 있으며,

세포 내 비타민 C 농도를 혈장 수준과 비슷하게 유지한다 [18].

적혈구만으로도

혈액 내 총 비타민 C를 약 3분마다 한 번씩 환원시킬 수 있는 능력이 있는 것으로 추정된다 [47,48].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4740302/

Low Red Blood Cell Vitamin C Concentrations Induce Red Blood Cell Fragility: A Link to Diabetes Via Glucose, Glucose Transporter

A. 인간 적혈구 (Human RBCs) DHA를 넣었을 때 (왼쪽 그래프)

• 적혈구 내부 ASC 농도가 빠르게 증가하여 4분 만에 약 60 μM까지 올라간 후 안정적으로 유지됩니다. (검은색 실선)
• 동시에 배지(Media)에서 DHA 농도가 급격히 감소합니다. (빨간색)
• 의미: 인간 적혈구는 DHA를 매우 빠르고 효율적으로 흡수한 뒤, 내부에서 즉시 ASC로 환원시켜 놓습니다.

ASC를 넣었을 때 (오른쪽 그래프)

• 적혈구 내부 ASC 농도는 거의 증가하지 않고 오히려 약간 감소합니다.
• 배지 ASC 농도는 서서히 감소합니다.
• 의미: 인간 적혈구는 환원형 ASC를 거의 흡수하지 못합니다. (SVCT 수송체가 없기 때문)

따라서

적혈구의 재환원 능력은

생체 내에서 상당한 항산화 저장소(antioxidant reserve)로 작용할 수 있다.

최근 연구에서는

ASC가 적혈구의 구조적 안정성에 필수적이며,

적혈구 내 ASC가 생체 내 혈장 ASC 농도를 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다고 제안하고 있다 [49,50].

그러나

전체적인 양적 중요성을 고려할 때,

비타민 C(ASC)는 주로 능동 수송(active transport)을 통해 분포된다.

Figure 2.

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The figure illustrates the highly differential distribution of vitC in the body. Several organs have concentration-dependent mechanisms for the retention of vitC, maintaining high levels during times of inadequate supply at the expense of other organs. Particularly protected is the brain. In addition, the concentration-dependent absorption and re-absorption mechanisms contribute to the homeostatic control of the vitC in the body. Modified from [5].

이 그림은

비타민 C(vitC)가 체내에서 매우 차별적으로 분포되어 있음을 보여준다.

여러 장기들은 비타민 C를 농도 의존적으로 유지하는 기전을 가지고 있어서,

공급이 부족한 상황에서도

다른 장기들을 희생하면서까지 높은 농도를 유지한다.

특히 

뇌는 강력하게 보호된다.

또한, 농도 의존적인 흡수와 재흡수 기전이 체내 비타민 C의 항상성(homeostatic control)을 유지하는 데 기여한다. (Modified from [5])

In contrast to epithelial ASC uptake and reuptake mediated by the high capacity/low affinity SVCT1 (Vmax of about 15 pmol/min/cell and Km of about 65–252 µM [5,30,51]), distribution from the blood stream to the various tissues is mainly governed by the slightly larger SVCT2 [52]. SVCT2 is a low capacity/high affinity transporter of vitC (Vmax of about 1 pmol/min/cell and Km of about 8–69 µM [5,30,51]) and is widely expressed in all organs [4]. The respective transport capacities and affinities for vitC fit well with the accepted notion that SVCT1 mediates the systemic vitC homeostasis, while SVCT2 secures local demands [53]. This is particularly evident for the brain, which upholds one of the highest concentrations of vitC in the body [7,54]. Transport of vitC into the brain is believed to take place through SVCT2s located in the choroid plexus [55], although it has been suggested that other yet undiscovered mechanisms may also be involved [56,57]. However, the pivotal role of SVCT2 in the brain remains undisputed as supported by convincing studies in Slc23a2 knockout mice that display severe brain hemorrhage and high perinatal mortality [8].

Apart from its remarkably high steady state concentration, the brain also distinguishes itself by being exceptional in the retention of vitC during states of deficiency [54,58,59,60,61,62,63,64]. This retention occurs at the expense of the other organs and has been proposed to be essential for the maintenance of proper brain function [63,65,66] (Figure 3). Also, during repletion, the brain, as well as the adrenal glands, has a remarkable affinity for ASC, and detailed in vivo studies in guinea pigs, which, like humans, are unable to synthesize vitC, have revealed that these tissues in particular are the fastest to re-establish homeostasis [7].

상피세포에서의 ASC 흡수와 재흡수는 

고용량/저친화성인 SVCT1에 의해 이루어진다(Vmax 약 15 pmol/min/cell, Km 약 65–252 µM [5,30,51]).

이에 비해,

혈액에서 다양한 조직으로의 분포는 조금 더 큰 SVCT2가 주로 담당한다

SVCT2는

저용량/고친화성 비타민 C 수송체로(Vmax 약 1 pmol/min/cell, Km 약 8–69 µM [5,30,51]),

모든 장기에 널리 발현되어 있다 [4].

이러한 수송 용량과 친화성의 차이는

잘 알려진 개념과 잘 맞아떨어진다.

즉,

SVCT1은 전신적인 비타민 C 항상성(systemic homeostasis)을 조절하고,

SVCT2는 각 조직의 국소적 수요를 충족시킨다는 것이다 [53].

이는 특히

비타민 C 농도가

체내에서 가장 높은 수준 중 하나인 뇌에서 잘 드러난다 [7,54].

비타민 C가 뇌로 수송되는 과정은

주로 맥락막총(choroid plexus)에 위치한

SVCT2를 통해 이루어지는 것으로 알려져 있다 [55].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2649700/

비타민 C(아스코르브산, ascorbate)가
뇌에서 단순한 항산화제가 아니라
신경전달물질 합성, 신경조절, 신경보호 등 중요한 기능을 수행하며,

특히
SVCT2 수송체가 뇌 내 높은 비타민 C 농도를 유지하는 데
핵심 역할을 한다는 점을 강조하고 정리한 리뷰 논문입니다.

핵심 내용 및 발견

• SVCT1 vs SVCT2
  • SVCT1: 장과 신장에서 주로 작용 (고용량/저친화성) → 전신 비타민 C 항상성(흡수·재흡수) 담당
  • SVCT2: 대부분의 조직, 특히 뇌와 뉴런에서 발현 (저용량/고친화성) → 조직 내 국소적 고농도 유지 담당
    
    
• 뇌에서의 비타민 C 분포와 유지
  • 뇌는 체내에서 비타민 C 농도가 가장 높은 기관 중 하나 (밀리몰 수준, 최대 10 mM 이상)
  • 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통해 직접 들어오는 양은 적고, 주로 맥락막총(choroid plexus)의 SVCT2를 통해 뇌척수액(CSF)으로 들어간 후 뇌세포로 이동
  • 비타민 C 부족 시 뇌는 다른 장기를 희생하면서까지 농도를 강력하게 유지 (뇌 보호 우선)
  • SVCT2 knockout(결손) 마우스에서는 뇌 아스코르브산이 거의 검출되지 않고, 심한 뇌출혈과 높은 신생아 사망률을 보임
• 흡수 기전
  • 환원형(ASC): SVCT2를 통해 나트륨 의존적 능동 수송
  • 산화형(DHA): GLUT 수송체를 통해 들어간 후 세포 내에서 다시 ASC로 환원
• 뇌에서의 기능
  • 강력한 항산화 작용
  • 카테콜아민(노르아드레날린 등), 아세틸콜린 등의 신경전달물질 합성에 필요
  • 산화 스트레스, 허혈, 신경퇴행성 질환(알츠하이머, 파킨슨 등)에서 신경보호 역할

SVCT2는
뇌 내 비타민 C 항상성과 신경보호의 핵심이다.

뇌는
비타민 C를 매우 우선적으로 유지하려는 강력한 메커니즘을 가지고 있으며,
이는 정상적인 뇌 기능 유지에 필수적이다.

따라서
비타민 C 부족이나 산화 스트레스가 심한 신경퇴행성 질환에서
SVCT2 관련 연구와 적절한 비타민 C 보충이 치료 전략으로 중요할 수 있다.

다만,

아직 발견되지 않은 다른 기전도 관여할 가능성이 제기되고 있다 [56,57].

그러나

SVCT2의 핵심적인 역할은 논란의 여지가 없으며,

Slc23a2 녹아웃 마우스 연구에서 뇌출혈과 높은 신생아 사망률이 관찰된 결과가 이를 강력하게 뒷받침한다 [8].

뇌는

높은 정상 상태 농도뿐만 아니라,

비타민 C가 부족한 상황에서도 비타민 C를 매우 잘 유지(retention)하는 특징이 있다 [54,58,59,60,61,62,63,64].

이러한 유지 과정은

다른 장기들의 비타민 C를 희생하면서 이루어지며,

정상적인 뇌 기능 유지에 필수적이라고 제안되고 있다 [63,65,66] (Figure 3).

또한,

비타민 C를 다시 보충(repletion)할 때 뇌와 부신(adrenal glands)은

ASC에 대해 매우 높은 친화성을 보인다.

인간과 마찬가지로 비타민 C를 합성하지 못하는 기니피그를 대상으로 한

정밀한 생체 내 연구에 따르면,

특히 이 두 조직이 항상성을 가장 빠르게 회복하는 것으로 나타났다 [7].

Figure 3.

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Tissue accumulation of vitC depends on both local and systemic conditions. The ratios are based on data obtained from guinea pigs that like human cannot synthesize vitC [7]. (a): During sufficiency, tissues accumulate vitC primarily through the sodium-dependent vitC transporters (SVCTs) perhaps with a small contribution from influx of DHA, which is rapidly converted to ASC. (b): During deficiency, prioritized retainment of vitC occurs in, for example the brain, at the expense of other tissues (c): where increased oxidative stress may result in elevated DHA concentrations, limited recycling capacity and poor tissue accumulation through DHA influx.

비타민 C(vitC)의 조직 내 축적은

국소적 조건과 전신적 조건 모두에 따라 달라진다.

아래 비율은 인간과 마찬가지로 비타민 C를 합성하지 못하는 기니피그에서 얻은 데이터를 기반으로 한다 [7].

(a) 충분한 상태(sufficiency)에서는 조직이 비타민 C를 주로 나트륨 의존성 비타민 C 수송체(SVCTs)를 통해 축적한다. DHA가 유입되어 빠르게 ASC로 전환되는 과정도 약간 기여할 수 있다.

(b) 결핍 상태(deficiency)에서는, 예를 들어 뇌와 같은 특정 조직이 다른 조직들을 희생하면서까지 비타민 C를 우선적으로 유지한다.

(c) 다른 조직에서는 산화 스트레스가 증가하여 DHA 농도가 높아지고, 재환원 능력이 제한되며, DHA 유입을 통한 조직 내 축적이 잘 이루어지지 않는다.

The mechanism(s) underlying the highly differential steady state concentrations of vitC in various tissues remains largely unknown. The potential existence of multiple tissue-specific isoforms of the SVCT2 has not been confirmed, leading to the assumption that the individual SVCT2 expression‎ level of the cells of the tissues may define organ steady state levels of vitC subject to plasma availability. This implies that tissue and cell type composition are mainly responsible. However, in the brain of guinea pigs, for example, substantial differences in vitC steady state levels have been observed between the individual regions, with the highest concentrations being found in the cerebellum, which also appears to saturate first [7]. This does not directly coincide with cerebellum being the most neuron-rich brain region, although neurons contain the highest concentrations of vitC of the brains cells. Moreover, regional SVCT2-abundance has mostly been investigated through RNA expression‎ levels leaving little information on the possible influence of, e.g., post-translational modifications, activation, and/or relocation of the functional protein to the cell membrane.

비타민 C가

다양한 조직에서 매우 차별적인 정상 상태 농도(steady state concentration)를 보이는 정확한 기전은

아직 대부분 밝혀지지 않았다.

SVCT2의 조직 특이적 isoforms가 여러 개 존재할 가능성은 아직 확인되지 않았으며,

따라서 각 조직의 세포에서 SVCT2 발현 수준이 혈장 내 비타민 C 가용성에 따라

장기별 정상 상태 농도를 결정한다고 가정하고 있다.

이는

결국 조직과 세포 유형의 구성(tissue and cell type composition)이

주요 원인이라는 의미이다.

그러나

기니피그 뇌에서는 개별 뇌 영역 간에 비타민 C 정상 상태 농도에 상당한 차이가 관찰되었다.

가장 높은 농도는

소뇌(cerebellum)에서 나타났으며,

소뇌가 가장 먼저 포화되는 것으로 보인다 [7].

이는 소뇌가

뇌에서 뉴런이 가장 많은 영역이라는 사실과 직접 일치하지는 않는다.

다만 뉴런은 뇌

세포 중 비타민 C 농도가 가장 높은 것으로 알려져 있다.

또한, 각 뇌 영역별 SVCT2 발현량은 대부분 RNA 발현 수준으로만 조사되었기 때문에,

번역 후 수정(post-translational modification),

활성화, 또는 기능성 단백질이 세포막으로 이동(relocation)하는 등의 영향에 대한 정보는 거의 없다.

2.1.3. Metabolism

In contrast to plants, where a number of ASC derivatives and analogues, including several glucosides, have been identified, only ASC exists in mammals [67]. The metabolism of ASC is intimately linked to its antioxidant function. Through its enediol structure (Figure 4) that is highly resonance stabilized and influenced by the acidity of the molecule, ASC serves as an efficient electron donor in biological reactions. In supplying reducing equivalents as either a cofactor or free radical quencher, ASC itself is oxidized to the comparatively stable radical intermediate, ascorbyl free radical, two molecules of which may be disproportionate at a physiological pH to one molecule of ASC and one of DHA [21,68]. As mentioned earlier, DHA is efficiently reduced intracellularly by a number of cell types, thereby preserving the ASC pool. Turnover of vitC is therefore particularly linked to the catabolism of DHA which occurs through hydrolysis to 2,3-diketogulonic acid and decarboxylation to l-xylonate and l-lyxonate, both of which can enter the pentose phosphate pathway for further degradation (Figure 4) [69].

2.1.3. 대사 (Metabolism)

식물에서는

여러 ASC 유도체와 유사체(예: 여러 글루코시드)가 확인되었지만,

포유류에서는 오직 ASC만 존재한다 [67].

ASC의 대사는

그 항산화 기능과 밀접하게 연결되어 있다.

ASC는 에네디올(enediol) 구조(Figure 4)를 가지고 있는데,

이 구조는 공명 안정화(resonance stabilized)가 매우 잘 되어 있으며

분자의 산성도에 영향을 받는다.

이로 인해 ASC는

생물학적 반응에서 효율적인 전자 공여체(electron donor)로 작용한다.

ASC는

조효소(cofactor) 또는 자유 라디칼 소거제(free radical quencher)로서

환원 당량(reducing equivalents)을 제공하는 과정에서

스스로 산화되어 비교적 안정한 라디칼 중간체인 아스코르빌 자유 라디칼(ascorbyl free radical)이 된다.

생리적 pH에서는

이 두 분자가 불균등화(disproportionation) 반응을 일으켜

한 분자의 ASC와 한 분자의 DHA를 생성한다 [21,68].

앞서 언급한 바와 같이,

DHA는 여러 세포 유형에서 세포 내에서 효율적으로 환원되므로 ASC 풀(pool)을 보존할 수 있다.

따라서

비타민 C의 회전율(turnover)은

특히 DHA의 분해(catabolism)와 밀접하게 연관되어 있다.

DHA는

가수분해(hydrolysis)를 거쳐 2,3-디케토굴론산(2,3-diketogulonic acid)이 되고,

이후 탈탄산(decarboxylation)을 통해 L-크실로네이트(L-xylonate)와 L-릭소네이트(L-lyxonate)로 전환된다.

이 두 물질은

모두 펜토스 인산 경로(pentose phosphate pathway)로 들어가 추가로 분해된다 (Figure 4) [69].

Figure 4.

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Schematic outline of vitC metabolism. Modified from [21].

2.1.4. Excretion and Reuptake

As a highly hydrophilic low molecular weight compound, ASC would be expected to be efficiently excreted through the kidneys. Indeed, ASC is quantitatively filtered through glomerulus by means of the hydrostatic pressure gradient and concentrated in the pre-urine subsequently to the resorption of water (Figure 5). Here, the pH drops to about five, resulting in an increased proportion of unionized ascorbic acid to that of ASC. The ascorbic acid increase from <0.01% in plasma to about 15% in the pre-urine, representing a concentration gradient of 1500:1, would for most molecules result in substantial passive reabsorption but does apparently not occur for ascorbic acid presumably due to its low lipid solubility. Instead, reuptake of ASC in the proximal renal tubules is controlled by saturable active transport through SVCT1. However, for individuals with saturated plasma levels, excretion of surplus vitC is quantitative [70,71].

2.1.4. 배설과 재흡수 (Excretion and Reuptake)

ASC는 수용성이 매우 높은 저분자량 화합물이므로,

신장을 통해 효율적으로 배설될 것으로 예상된다.

실제로 ASC는

사구체(glomerulus)에서 정수압 구배(hydrostatic pressure gradient)에 의해

정량적으로 여과된다.

이후 물이 재흡수되면서

전뇨(pre-urine)에서 농축된다 (Figure 5).

이곳에서 pH가 약 5로 낮아지면서,

비이온화된 아스코르브산(unionized ascorbic acid)의 비율이 증가한다.

혈장에서 <0.01%였던 아스코르브산의 비율이 전뇨에서는 약 15%까지 증가하는데,

이는 1500:1에 달하는 큰 농도 구배를 의미한다.

대부분의 물질에서는 이러한 구배로 인해 상당한 수동 재흡수(passive reabsorption)가 일어나지만,

아스코르브산의 경우 지용성이 매우 낮기 때문에 수동 재흡수가 거의 일어나지 않는 것으로 보인다.

대신,

근위 신세관(proximal renal tubules)에서 ASC의 재흡수(reuptake)는

SVCT1을 통한 포화성 능동 수송(saturable active transport)에 의해 조절된다.

그러나

혈장 농도가 포화 상태에 도달한 사람의 경우,

잉여 비타민 C는 정량적으로 배설된다 [70,71].

Figure 5.

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In the kidney, vitC is efficiently filtered by glomerulus to the renal tubule lumen. Reabsorption under vitC deficient conditions is primarily achieved by SVCT1 transporters in the apical membrane although diffusion from the luminal surface may also contribute to the overall uptake. As in the intestinal epithelium, ASC is presumably released to the blood stream through diffusion but the extent and mechanisms of this are not known in detail. GLUT2 transporters are located in the basolateral membrane enabling transport of DHA to plasma. Under saturated conditions, vitC is quantitatively excreted. Modified from [5].

신장에서 비타민 C(vitC)는

사구체(glomerulus)를 통해 신세관 내강(renal tubule lumen)으로 효율적으로 여과된다.

비타민 C가 결핍된 상태에서는

주로 apical membrane에 있는 SVCT1 수송체를 통해 재흡수가 이루어지며,

내강 표면으로부터의 확산(diffusion)도 전체 흡수에 약간 기여할 수 있다.

장 상피세포와 마찬가지로,

ASC는 아마도 확산을 통해 혈액으로 방출되겠지만,

그 정도와 정확한 기전은 아직 자세히 알려지지 않았다.

basolateral membrane에는 GLUT2 수송체가 위치하여 DHA를 혈장으로 수송할 수 있게 한다.

포화 상태에서는 비타민 C가 정량적으로 배설된다. (Modified from [5])

The importance of SVCT1 for intestinal vitC uptake and, in particular, for renal reuptake has been illustrated by Corpe et al. who showed that Slc23a1-/- mice display an 18-fold increased excretion of ASC, lower body pool and vitC homeostasis, and increased mortality [32]. They also modelled the effect of known human polymorphisms in the SVCT1 on the plasma saturation level and came to the astonishing conclusion that the most severely affected SNP (A772G rs35817838) would result in a maximal plasma concentration of less than 20 µM [32], i.e., a potential life-long state of vitC deficiency regardless of intake. The renal reuptake of ASC is highly concentration-dependent. Levine and coworkers have shown in detail that the renal excretion coefficient of ASC ranges from 0 to 1 depending on the individual’s vitC status, i.e., corresponding to quantitative reuptake in individuals with poor vitC status and quantitative excretion in individuals with saturated status [70,71]. The fact that the excretion ratio is about 1 for intakes higher than about 500 mg/day in healthy individuals supports that passive reabsorption of vitC does not play a significant role in the kidneys.

SVCT1이 장에서의 비타민 C 흡수,

특히 신장에서의 재흡수에 얼마나 중요한지를 Corpe et al.이 Slc23a1-/- 마우스를 이용해 명확히 보여주었다.

이 마우스들은

ASC 배설량이 18배 증가하고,

체내 비타민 C 풀(pool)이 감소하며,

비타민 C 항상성이 깨지고, 사망률이 증가하는 것으로 나타났다 [32].

또한 연구자들은

인간의 알려진 SVCT1 유전자 다형성(polymorphisms)이 혈장 포화 농도에 미치는 영향을 모델링하였으며,

가장 심각하게 영향을 받는 SNP(A772G, rs35817838)의 경우

최대 혈장 농도가 20 µM 미만으로 떨어질 것이라는 놀라운 결론을 도출했다 [32].

이는 섭취량과 관계없이 평생 비타민 C 결핍 상태가 될 수 있음을 의미한다.

신장에서 ASC의 재흡수는

농도에 매우 의존적이다.

Levine 연구팀은

ASC의 신장 배설 계수(excretion coefficient)가

개인의 비타민 C 상태에 따라 0에서 1 사이를 오간다는 것을 자세히 밝혀냈다.

즉,

비타민 C 상태가 나쁜 사람에서는 거의 100% 재흡수되고,

포화 상태인 사람에서는 거의 100% 배설된다는 것이다 [70,71].

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC55540/

건강한 젊은 여성(19~27세)을 대상으로 비타민 C 용량과 정상 상태 혈장 농도의 관계를 정확히 밝히고, 이를 바탕으로 여성에게 적합한 새로운 권장 섭취량(RDA)을 제안하기 위한 고전적인 depletion-repletion 연구입니다. (남성 중심 데이터로 추정된 기존 RDA 75 mg/day를 재평가)

주요 방법

• 15명의 건강한 젊은 여성을 입원시켜 비타민 C 결핍 식이(<5 mg/day)를 제공
• 결핍 후 점진적으로 경구 용량 증가: 30 → 60 → 100 → 200 → 400 → 1,000 → 2,500 mg/day
• 혈장 및 세포 내(호중구, 단핵구, 림프구, 혈소판) 비타민 C 농도를 HPLC로 정밀 측정
• 생체 이용률(bioavailability), 요 배설량, 산화 스트레스 바이오마커(F2-isoprostanes)도 평가

핵심 결과

• 용량-혈장 농도 관계: S자형(sigmoidal) 곡선을 보임
  • 30~100 mg/day 구간에서 급격히 상승 (선형 부분)
  • 200~400 mg/day에서 거의 포화(saturation)
  • 400 mg/day 이상에서는 혈장 농도가 거의 증가하지 않음 (최대 약 70~80 µM 수준)
• 세포 내 농도: 호중구 등 면역세포에서도 200~400 mg/day에서 포화 (예: 호중구에서 100 mg 시 약 0.98 mM, 400 mg 시 약 1.21 mM)
• 요 배설: 60~100 mg/day부터 배설 시작, 고용량에서는 흡수율 감소와 배설 증가 (신장 재흡수 포화)
• 산화 스트레스 바이오마커에는 용량에 따른 유의한 변화 없음

결론 및 제안

• 기존 RDA(여성 75 mg/day)는 S자형 곡선의 가파른 상승 구간(불충분)에 위치
• 새로운 RDA: 90 mg/day (EAR 60 mg/day 기준)로 상향 조정 제안 → 이는 호중구 포화율 약 80%를 달성하면서 요 배설이 최소화되는 수준
• 건강한 젊은 여성도 하루 200~400 mg 정도 섭취해야 혈장과 세포가 거의 포화되어 최적 상태를 유지할 수 있음
• 비타민 C는 건강한 사람에서 내인성 지질 과산화 억제 효과가 크지 않음

건강한 사람에서

하루 500 mg 이상의 섭취 시 배설 비율이 약 1에 가까워지는 사실은,

신장에서 비타민 C의 수동 재흡수가 거의 일어나지 않는다는 것을 뒷받침한다.

2.1.5. Steady State Homeostasis of Vitamin C Following Oral Administration/Intake

Most low molecular weight drug pharmacokinetics can be modelled by first order kinetics within their therapeutic range, i.e., a doubling of the dose results in a doubling of the steady state plasma concentration. However, the dominant role of the saturable active transport mechanisms in the absorption, distribution, and excretion of ASC results in nonlinear dose-dependent pharmacokinetics. With increasing vitC intake, the plasma steady state concentration reaches a maximal level of about 70–80 µM [70,71]. From the available literature, it appears that a daily intake of about 200–400 mg of vitC ensures saturation of the blood in healthy individuals [20]. During periods of altered distribution due to temporary physiological needs such as pregnancy or increased turnover during disease or smoking, higher intakes are needed to maintain sufficient levels.

It may be possible to exceed the homeostatic saturation level of 70–80 µM by several fold through multiple daily gram doses of vitC. At supraphysiological levels, vitC gradually adheres to first order kinetics as discussed under intravenous administration. Hence, it is possible to estimate that, for example, a dose of 2 g of vitC given three times a day is likely to result in a steady state plasma concentration of about 250 µM (calculations based to data from ref [13]). However, the possible health benefits from such supraphysiological levels have yet to be documented.

2.1.5. 경구 투여/섭취 후 비타민 C의 정상 상태 항상성 (Steady State Homeostasis of Vitamin C Following Oral Administration/Intake)

대부분의 저분자량 약물은

치료 범위 내에서 1차 동역학(first order kinetics)으로 모델링될 수 있다.

즉,

용량을 두 배로 늘리면 정상 상태 혈장 농도도 두 배가 된다.

그러나

ASC의 흡수, 분포, 배설에서 포화성 능동 수송 기전이 지배적인 역할을 하기 때문에,

비타민 C는 비선형 용량 의존적 약동학(nonlinear dose-dependent pharmacokinetics)을 보인다.

비타민 C 섭취량이 증가함에 따라 혈장 정상 상태 농도는

약 70–80 µM 수준에서 최대치에 도달한다 [70,71].

건강한 사람에서 혈액을 포화시키기 위해서는

하루 약 200–400 mg의 비타민 C 섭취가 필요하다 [20].

임신과 같은 일시적인 생리적 요구나

질환, 흡연으로 인해 대사가 증가하는 기간에는

충분한 수준을 유지하기 위해 더 많은 섭취가 필요하다.

하루 여러 번 그램 단위의 고용량을 나누어 투여하면

정상 상태 항상성 포화 수준(70–80 µM)을

몇 배 초과할 수도 있다.

초생리적(supraphysiological) 수준에서는

정맥 투여에서와 마찬가지로 점차 1차 동역학에 가까워진다.

따라서

예를 들어 하루 2 g씩 하루 세 번 투여하면 정상 상태 혈장 농도가

약 250 µM에 이를 것으로 추정된다 (참고문헌 [13] 기반 계산).

그러나

이러한 초생리적 수준이 실제 건강상의 이점을 제공하는지는

아직 명확히 입증되지 않았다.

2.1.6. Effect of Dosing Forms and Formulations

Several attempts have been made to bypass the maximum steady state plasma concentration of about 70–80 µM achievable through oral administration. A slow release formulation would theoretically extend the uptake period resulting in a prolonged and thus increased accumulated uptake thereby increasing the overall exposure. However, Viscovich et al. did not find any significant differences in exposure or other pharmacokinetic variables between plain and slow release vitC supplements given to smokers, neither at study start nor after 4 weeks of supplementation [29]. Another approach to increase the maximum achievable plasma concentration through oral administration has been liposomes. The pharmacokinetic properties of a bolus of four grams of liposome-encapsulated vitC were compared to those of plain vitC and placebo in eleven volunteers in a crossover trial [72]. The authors found a 35% increase in exposure (AUC0–4hours) with a plasma Cmax of about 200 µM after 3 h. Unfortunately, plasma concentrations were not measured beyond the 4 h time point. In an attempt to show a potential biological significance of increased plasma vitC status, the participants were subjected to a 20-min partial ischemia induced by a blood pressure cuff at 200 mm Hg. However, no beneficial effect on ischemia-reperfusion-induced oxidative stress was observed on lipid peroxidation over that of the non-encapsulated dose of vitC [72]. Regardless, this technology has shown some promise and continues to be explored in anticancer therapy, where chemotherapeutics can be delivered together with vitC for a potentially synergistic effect [73]. In another sophisticated approach, the particular ability of the brain to take up vitC has been used by linking ASC to the surface of liposomes containing chemotherapeutics thereby making a brain-specific drug delivery system by using the endogenous vitC transport mechanisms [74].

2.1.6. 투여 형태와 제형의 영향 (Effect of Dosing Forms and Formulations)

경구 투여로 달성할 수 있는

최대 정상 상태 혈장 농도(약 70–80 µM)를 초과하기 위한 여러 시도가 있었다.

서방형(slow release) 제형은

이론적으로 흡수 기간을 연장시켜 누적 흡수량을 증가시킬 수 있을 것으로 기대되었다.

그러나 Viscovich et al.은

흡연자를 대상으로 일반 비타민 C와 서방형 제제를 비교한 결과,

노출량(AUC)이나 다른 약동학 변수에서 유의한 차이가 없음을 확인했다 [29].

또 다른 접근법은

리포좀(liposomes)을 이용하는 것이었다.

4 g의 리포좀 캡슐화 비타민 C를 단회 투여한 후의 약동학을 일반 비타민 C 및 위약과 교차 비교한 연구[72]에서,

리포좀 제형은 노출량(AUC0–4시간)이 35% 증가하고,

3시간 후 혈장 최고 농도(Cmax)가 약 200 µM에 도달하는 것으로 나타났다.

다만 4시간 이후의 혈장 농도는

측정되지 않았다.

증가된 혈장 비타민 C 농도의 생물학적 의미를 확인하기 위해

참가자들에게 혈압 커프를 이용해 20분간 부분 허혈을 유발한 후,

지질 과산화(lipid peroxidation)로 측정한 허혈-재관류 산화 스트레스에 대한 개선 효과는

일반 제형과 비교해 유의미하지 않았다 [72].

그럼에도 불구하고

리포좀 기술은

어느 정도 가능성을 보여주고 있으며,

현재 항암 치료 분야에서 화학요법제와 비타민 C를 함께 전달하여 시너지 효과를 기대하는 연구가 계속 진행되고 있다 [73].

또 다른 정교한 접근으로는

비타민 C의 뇌 흡수 능력을 이용해,

ASC를 화학요법제가 들어있는 리포좀 표면에 결합시켜

내인성 비타민 C 수송 기전을 이용한 뇌 특이적 약물 전달 시스템을 개발한 연구도 있다 [74].

뇌종양(교모세포종, glioma) 치료의 최대 난제인
혈액-뇌 장벽(BBB)을 극복하기 위해,
포도당 + 비타민 C 이중 표적화(dual-targeting) 리포좀을 개발하여
항암제(파클리탁셀, PTX)의 뇌 침투율을 크게 높이는 것을 목표로 했습니다.

핵심 아이디어

• 리포좀 표면에 포도당(Glu)과 비타민 C(Vc)를 화학적으로 결합한 Glu-Vc 유도체를 합성하여 리간드(ligand)로 사용
• 포도당 → GLUT1 수송체 표적
• 비타민 C → SVCT2 수송체 표적 (뇌에 비타민 C 농도가 다른 장기보다 10배 이상 높다는 점 이용)
• 이중 표적화로 내인성 수송 기전을 동시에 활용해 뇌 특이적 약물 전달 시스템 구축

주요 결과

• 체외 세포 실험 (GLUT1/SVCT2 과발현 C6 교모세포): Glu-Vc-Lip의 세포 흡수율이 일반 리포좀보다 4.79배, 단일 표적화 리포좀(Glu-Lip 또는 Vc-Lip)보다도 크게 우수함.
• 생체 내 실험:
  • 뇌종양 부위 축적량이 naked PTX 대비 7.53배 (uptake efficiency)
  • 농도 효율 7.89배 증가
  • 생체 영상에서 뇌 종양 부위에 가장 강한 형광 신호(최대 축적) 관찰
• 단일 표적화(Vc만 또는 Glu만)보다 이중 표적화가 뚜렷하게 더 효과적임.

결론 포도당과 비타민 C를 동시에 리포좀에 부착하는 화학적 수정은 내인성 수송체(GLUT1 + SVCT2)를 활용한 뇌 특이적 약물 전달 시스템 개발에 매우 유망한 전략이다. 특히 교모세포종 치료에서 항암제의 뇌 전달 효율을 크게 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.

2.2. Intravenous Route of Administration

Intravenous administration of drugs generally produces a predictable plasma concentration by avoiding absorption limitations, resulting in 100% bioavailability. For vitC specifically, intravenous administration bypasses the saturable absorption mechanisms. This virtually removes the upper limit of the maximum achievable plasma concentration. Parenteral administration of vitC is typically handled by intravenous infusion. This approach results in a predictable plasma steady state concentration that will remain constant until infusion is discontinued. For vitC, a linear relationship between dose and Cmax can be observed for doses up to about 70 g/m2 in humans as complied from clinical pharmacokinetic studies, resulting in a plasma concentration of about 50 mM (Figure 6, calculations based on [13,75]). For higher doses, the linearity seems to disappear and resembles a level of saturation. However, more data are needed to establish if 50 mM constitutes an upper steady state vitC concentration in plasma.

2.2. 정맥 투여 경로 (Intravenous Route of Administration)

정맥 투여는

일반적으로 흡수 제한을 우회하여

예측 가능한 혈장 농도를 만들며,

생체 이용률(bioavailability)이 100%이다.

특히 비타민 C의 경우,

정맥 투여는 포화성 흡수 기전을 완전히 우회한다.

따라서 달성 가능한 최대 혈장 농도의 상한선이 사실상 사라진다.

비타민 C의 비경구 투여(parenteral administration)는

주로 정맥 주입(intravenous infusion)으로 이루어진다.

이 방법은 주입이 지속되는 동안

예측 가능한 정상 상태 혈장 농도를 유지한다.

임상 약동학 연구를 종합한 결과,

인간에서 체표면적당 최대 약 70 g/m²까지의 용량에서는 용량과 Cmax 사이에 선형 관계가 관찰되며,

혈장 농도가 약 50 mM에 이를 수 있다 (Figure 6, [13,75] 기반 계산).

그 이상의 고용량에서는

선형성이 사라지고 포화 양상을 보인다.

그러나

50 mM이 혈장 내 비타민 C의 실제 상한 정상 상태 농도인지는 더 많은 데이터가 필요하다.

Figure 6.

Open in a new tab

Relationship between infusion dose of vitC and plasma Cmax in cancer patients as compiled from [13,75]. The data suggests that a linear relationship between dose and Cmax exists for doses between 1 and 70 g/m2 (p < 0.001, r2 > 0.99), while higher doses results do not translate into higher plasma Cmax.

2.2.1. Distribution

As for all compounds in circulation, the distribution of vitC following infusion depends at least initially on the vascularization of the various tissues. Whereas the millimolar plasma concentrations do not seem to affect normal tissue distribution beyond saturation, particular interest has been devoted the poorly vascularized tumors as ASC has shown to be cytotoxic to cancer cells but not normal cells at high concentrations in in vitro and in vivo studies, possibly through a pro-oxidant function [76,77,78]. Campell et al. [79] measured ASC concentrations in tumor tissue following high-dose vitC administration in a mouse model and found that daily injections were necessary to delay tumor growth and suppress the transcription factor hypoxia-inducible factor 1. Interestingly, it was also found that elimination was significantly delayed in tumor compared to normal tissue [79], which may help in preserving the effect of ASC in tumors between infusions. In an attempt to mimic tissue diffusion rates and availability in both normal and tumor tissue, Kuiper and coworkers [80] used a multicell-layered, three-dimensional pharmacokinetic model to measure ASC diffusion and transport parameters through dense tissue in vitro. They were able to simulate diffusion under a number of conditions, including tumors, and concluded that supraphysiological concentrations of ASC, achievable only by intravenous infusion, are necessary for effective delivery of ASC into poorly vascularized tumors [80]. Using these data, it was recently rationalized that normal body saturation obtained by adequate oral dosing will be able to diffuse to cover the distance between vessels in normal well-perfused tissue, and thus provide sufficient vitC for the entire body. In contrast, this diffusion distance is insufficient to increase the vitC content of tumors with poor vascularization, which requires above millimolar concentrations plasma concentrations for effective vitC diffusion [81]. Other than that, very little is known about the organ and tissue homeostasis following intravenous infusion of high-dose vitC.

2.2.1. 분포 (Distribution)

순환 중인 모든 물질과 마찬가지로,

정맥 주입 후 비타민 C(vitC)의 분포는 초기에는

적어도 각 조직의 혈관 분포 정도(vascularization)에 따라 결정된다.

밀리몰 단위의 높은 혈장 농도는

정상 조직의 포화 수준을 넘어서는 추가적인 분포에는 거의 영향을 주지 않는 것으로 보인다.

그러나

혈관이 잘 발달되지 않은 종양(tumor)에 대해서는 많은 관심이 집중되고 있다.

고농도의 ASC가

정상 세포에는 거의 영향을 주지 않으면서

암세포에만 세포독성을 나타내는 것으로 in vitro 및 in vivo 연구에서 보고되었기 때문이다.

이는 아마도

프로옥시던트(pro-oxidant) 기능 때문으로 여겨진다 [76,77,78].

Campell et al. [79]은 마우스 모델에서

고용량 비타민 C 투여 후 종양 조직 내 ASC 농도를 측정하였다.

매일 주사를 투여해야 종양 성장을 지연시키고,

전사인자 hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1)의 활성을 억제할 수 있었다.

흥미롭게도

종양 조직에서는

정상 조직에 비해 ASC의 제거(elimination)가 상당히 지연되는 것으로 나타났다 [79].

이는 주입 사이의 간격 동안에도

종양 내에서 ASC 효과가 지속되는 데 도움이 될 수 있다.

정상 조직과 종양 조직 모두에서 조직 내 확산 속도와 이용 가능성을 모사하기 위해 Kuiper 연구팀 [80]은

다세포층 3차원 약동학 모델(multicell-layered, three-dimensional pharmacokinetic model)을 사용하여

조밀한 조직을 통한 ASC의 확산과 수송 파라미터를 in vitro에서 측정하였다.

그들은 종양을 포함한 다양한 조건에서 확산을 시뮬레이션한 결과,

초생리적 농도의 ASC만이 혈관이 부족한 종양 내부로 효과적으로 전달될 수 있으며,

이는 정맥 주입을 통해서만 달성 가능하다고 결론지었다 [80].

이 데이터를 바탕으로

최근 연구에서는 적절한 경구 용량으로 얻은 정상적인 체내 포화 상태가 잘 관류되는 정상 조직에서는

혈관 사이의 거리를 충분히 커버할 수 있어 전신에 충분한 비타민 C를 공급할 수 있다고 설명하였다.

반대로,

혈관이 부족한 종양에서는

이러한 확산 거리가 충분하지 않으며,

효과적인 비타민 C 확산을 위해서는 밀리몰 이상의 높은 혈장 농도가 필요하다고 하였다 [81].

그 외에, 고

용량 비타민 C 정맥 주입 후 장기 및 조직의 항상성에 대해서는 알려진 바가 매우 적다.

2.2.2. Metabolism and Excretion

In normal tissue, metabolism of ASC has not been shown to deviate from the general pattern illustrated in Figure 4. However, in poorly vascularized tumor tissues, high-dose vitC combined with the hypoxic tumor environment has been proposed to promote the formation of cytotoxic levels of hydrogen peroxide, thus providing a putative mode of action and a potential role of ASC in cancer treatment [26,82,83].

Following high-dose intravenous administration of vitC, the dose-dependency of the elimination phase, as evident at levels below saturation as described above, is surpassed [84]. VitC is quickly eliminated through glomerular filtration with no significant reuptake. This renders the half-life constant and the elimination kinetics first order [13]. Several pharmacokinetic studies of high-dose vitC have calculated a constant elimination half-life of about 2 h following the discontinuation of intravenous infusion [13,75,85]. This suggests that the millimolar plasma concentrations achieved by intravenous infusion are normalized to physiological levels in about 16 h. In this perspective, the observation that tumor tissue may maintain an elevated level for as much as 48 h is interesting [79], and may be mediated by increased stability in the hypoxic tumor environment, but most likely also by the delayed clearance due to poor vascularization.

2.2.2. 대사와 배설 (Metabolism and Excretion)

정상 조직에서는

ASC의 대사가 Figure 4에 나타난 일반적인 패턴에서 크게 벗어나지 않는 것으로 알려져 있다.

그러나

혈관이 부족한 종양 조직에서는

고용량 비타민 C와 종양의 저산소 환경(hypoxic environment)이 결합하여

세포독성 수준의 과산화수소(hydrogen peroxide) 생성을 촉진할 수 있다는 가설이 제기되고 있다.

이는

고용량 비타민 C가

암 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 기전으로 제시되고 있다 [26,82,83].

고용량 정맥 투여 후에는 앞서

포화 수준 이하에서 관찰되던 용량 의존적 제거 단계가 더 이상 나타나지 않는다 [84].

비타민 C는

사구체 여과를 통해 빠르게 배설되며, 재흡수가 거의 일어나지 않는다.

이로 인해

반감기가 일정해지고 제거 동역학이

1차 동역학(first order)을 따르게 된다 [13].

여러 고용량 비타민 C 약동학 연구에서

정맥 주입 중단 후 제거 반감기(elimination half-life)가

약 2시간으로 일정하다고 계산되었다 [13,75,85].

이는 정맥 주입으로 달성된 밀리몰 수준의 혈장 농도가

약 16시간 만에 생리적 수준으로 정상화된다는 것을 의미한다.

이 관점에서

종양 조직이 최대 48시간 동안 높은 농도를 유지할 수 있다는 관찰 결과 [79]는

매우 흥미롭다.

연구 목적

비타민 C를 합성하지 못하는
기니피그 모델(ascorbate-dependent mice)을 이용해,
고용량 비타민 C (High-Dose Vitamin C, HDVC)를 투여했을 때:

• 종양 조직 내 아스코르브산(ASC) 축적 정도와 약동학
• 종양 성장 억제 효과
• 저산소 유발 인자 HIF-1 활성 억제 여부

를 직접 확인하고자 한 생체 내(in vivo) 연구입니다.

주요 방법

• 고형 종양(solid tumours)을 유발한 마우스 모델
• 고용량 아스코르브산을 정맥 또는 복강 주사
• 종양 조직과 정상 조직 내 아스코르브산 농도, HIF-1 활성, 종양 성장 속도를 측정

핵심 결과

• 고용량 비타민 C 투여 후 종양 조직 내 ASC 농도가 정상 조직보다 지속적으로 높게 유지되었다.
• 종양 내 ASC 제거(elimination)가 정상 조직보다 유의하게 지연되었다.
• 매일 고용량 투여 시 종양 성장이 지연되었고, HIF-1 전사인자 활성이 억제되었다.
• SVCT1과 SVCT2 수송체 발현 수준은 종양 내 아스코르브산 축적과 명확한 상관관계가 없었다.

결론

고용량 비타민 C는
혈관이 부족한 종양 조직에 선택적으로 축적되며,
제거가 느려 효과가 더 오래 지속될 수 있다.

이는 고용량 비타민 C가
종양 성장 억제와 HIF-1 억제를 통해 항암 효과를 발휘할 가능성을 뒷받침한다.

특히 종양의 저산소 환경에서 프로옥시던트 작용(예: 과산화수소 생성)과 함께
약동학적 이점이 작용할 수 있음을 시사

이는

저산소 종양 환경에서 ASC의 안정성이 증가하기 때문일 수도 있지만,

가장 가능성이 높은 이유는 혈관이 부족하여 제거가 지연되기 때문으로 보인다.

3. Factors Affecting Vitamin C Homeostasis and Requirements

As described in detail in the above, vitC homeostasis is tightly controlled in healthy individuals giving rise to a complex relationship between the steady state levels of the various bodily organs and tissues. This interrelationship depends primarily on the availability of vitC in the diet and the specific “configurations” and expression‎ levels of SVCTs of the tissues. However, a number of other factors may interfere with the body’s attempt control the vitC homeostasis, and some major contributors are discussed below.

3. 비타민 C 항상성과 요구량에 영향을 미치는 요인 (Factors Affecting Vitamin C Homeostasis and Requirements)

위에서 자세히 설명한 바와 같이,

건강한 사람에서 비타민 C(vitC) 항상성은 엄격하게 조절되어 있으며,

이는 신체의 다양한 장기와 조직의 정상 상태 농도 사이에 복잡한 상호관계를 만든다.

이 상호관계는

주로 식이 중 비타민 C 가용성과 조직의 SVCT 수송체의 특정 “구성(configuration)” 및 발현 수준에 의해 결정된다.

그러나

비타민 C 항상성을 유지하려는 신체의 노력에 방해가 될 수 있는 여러 다른 요인들이 있으며,

아래에서 주요 요인들을 논의한다.

3.1. Influence of Polymorphisms

With the acknowledgement of the importance of SVCTs for regulation of vitC homeostasis and the evolution of genomic sequencing techniques, it has become clear that a large number of polymorphisms exist that influence the steady state level of vitC. This has been reviewed in detail elsewhere [3], but little is known about the potential clinical impact of these. A Mendelian randomization study in 83,256 individuals from the Copenhagen General Population Study used a genetic variant rs33972313 in Slc23a1 resulting in higher than average vitC status to test if improved vitC status is associated with low risk of ischemic heart disease and all-cause mortality [86]. The authors found that high intake of fruits and vegetables was associated with low risk of ischemic heart disease and all-cause mortality. Effect sizes were comparable for vitC, albeit not significantly. As mentioned earlier, modelling studies have proposed that the functionally poorest SVCT allele identified so far (A772G, rs35817838) results in a plasma saturation level of only one fourth of that of the background population corresponding to a condition of life-long vitC deficiency [9]. It would indeed be interesting to test how this allele compares for morbidity and mortality.

3.1. 유전자 다형성의 영향 (Influence of Polymorphisms)

SVCT 수송체가

비타민 C 항상성 조절에 중요하다는 점이 인정되고 유전체 시퀀싱 기술이 발전함에 따라,

비타민 C의 정상 상태 농도에 영향을 미치는

수많은 다형성(polymorphisms)이 존재한다는 것이 명확해졌다.

이에 대해서는 다른 곳에서 자세히 리뷰된 바 있다 [3]. 그러나 이러한 다형성의 잠재적 임상적 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.

코펜하겐 일반인구연구(Copenhagen General Population Study)의 83,256명을 대상으로 한 멘델리안 무작위화(Mendelian randomization) 연구에서는 Slc23a1 유전자 변이 rs33972313(비타민 C 상태를 평균보다 높게 만드는 변이)을 이용해, 개선된 비타민 C 상태가 허혈성 심장질환 및 모든 원인 사망률 위험 감소와 관련이 있는지를 조사하였다 [86].

연구 결과, 과일과 채소의 높은 섭취는 허혈성 심장질환 및 모든 원인 사망률 위험을 낮추는 것과 관련이 있었다. 비타민 C의 효과 크기도 비슷했으나 통계적으로 유의하지는 않았다.

앞서 언급한 바와 같이, 모델링 연구에서는 현재까지 확인된 기능적으로 가장 취약한 SVCT 대립유전자(A772G, rs35817838)가 배경 집단의 혈장 포화 농도의 1/4 수준에 불과하며, 이는 평생 비타민 C 결핍 상태에 해당할 수 있다고 제안하였다 [9]. 이 대립유전자가 실제로 질환 이환율과 사망률에 어떤 영향을 미치는지 조사해보는 것은 매우 흥미로울 것이다.

3.2. Smoking

Smoking is a major source of oxidants and estimates have suggested that every puff of a cigarette equals the inhalation of about 1014 tar phase radicals and 1015 gas phase radicals [87]. Not surprisingly, this draws a major toll on the antioxidant defense of the body as demonstrated by a persistent association between tobacco smoke and poor antioxidant status in general, and poor vitC status in particular [17,25]. Active smoking typically depletes the vitC pool by 25–50% compared to never-smokers [88], while environmental tobacco smoke exposure results in a drop of about half that size [89,90]. The direct cause of the smoking-induced vitC depletion has been investigated, and smoking cessation has been shown to immediately restore about half of the vitC depletion observed as a result of smoking [91]. This immediate albeit partial recovery has pointed towards an oxidative stress mediated depletion of vitC caused by smoking. Moreover, both oxidative stress and ASC recycling are induced by smoking regardless of antioxidant intake [18,92]. However, the lack of full recovery suggests that other factors also contribute to the lower vitC status among smokers. Studies have suggested that the difference in vitC status between smokers and nonsmokers is not related to altered pharmacokinetics of vitC [28,29]. However, as smokers in general have a lower intake of fruits and vegetables and a larger intake of fat compared to nonsmokers [93], this may account for the difference in vitC levels observed between ex-smokers and never-smokers [19]. Indeed, an analysis of the Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II) confirmed that the vitC intake of smokers is significantly lower than that of nonsmokers, but also that the increased risk of poor vitC status was independent of this lower intake [94].

Various attempts have been made to estimate the amount of vitC needed to compensate for tobacco smoking. Schectman et al. analyzed the NHANES II data, comparing daily intake vs. serum concentrations of vitC among 4182 smokers and 7020 non-smokers. They estimated by regression analysis that smokers would need an additional 130 mg/day to overcome the adverse effect of smoking on vitC status [95]. In a separate analysis, it was concluded that smokers need an intake > 200 mg/day to lower the risk of vitC deficiency to that of nonsmokers [96]. These results were later indirectly supported by Lykkesfeldt et al. using a different approach. Measuring the steady state oxidation ratio of vitC in smokers and nonsmokers, it was shown that in particular smokers with poor vitC status had an increased steady state oxidation of their vitC pool compared to nonsmokers [17]. The authors concluded that smokers need at least 200 mg vitC per day to compensate for the effect of smoking on the oxidation of vitC [17]. These data stand in contrast to previous data by Kallner et al., who used 14C-labelled ASC to estimate the turnover of vitC in smokers [97]. Seventeen male smoking volunteers between 21 and 69 years of age and weighing between 55 and 110 kg received doses from 30 to 180 mg/day and were instructed to ingest a diet completely devoid of vitC. Urinary excretion of radioactivity was used to estimate the vitC pharmacokinetics using a three-compartment model. Based on these data, Kallner et al. concluded that smokers needed only about 35 mg more than nonsmokers per day to compensate for their habit [97]. This recommendation was later adopted by the Institute of Medicine in their dietary reference intakes [22]. However, several problems are associated with the latter study. Namely, radioactivity rather than ASC per se was quantified as a surrogate for vitC excretion. Moreover, only 17 individuals with considerable variation in age and body composition were included in the study. Finally, these studies were carried out prior to the identification of the SVCTs and their importance for the nonlinear pharmacokinetics of vitC at physiological levels. In fact, such a dose-concentration relationship formally rules out the use of compartment as well as noncompartment kinetic modelling, as the fundamental assumption of a terminal first order elimination phase is not fulfilled. Thus, it appears likely that the turnover in smokers may be underestimated by Kallner et al.

3.2. 흡연 (Smoking)

흡연은 강력한 산화제 공급원으로, 한 모금의 담배 연기에는 타르 상 약 10¹⁴개의 라디칼과 기체 상 약 10¹⁵개의 라디칼이 포함된 것으로 추정된다 [87]. 당연히 이는 신체의 항산화 방어 체계에 큰 부담을 주며, 담배 연기와 낮은 항산화 상태, 특히 낮은 비타민 C 상태 사이의 지속적인 연관성이 보고되고 있다 [17,25].

활성 흡연자는 비흡연자에 비해 비타민 C 풀(pool)이 보통 25–50% 감소하며 [88], 간접흡연 환경 노출 시에도 그 절반 정도의 감소가 관찰된다 [89,90]. 흡연으로 인한 비타민 C 고갈의 직접적인 원인을 조사한 결과, 금연 시 흡연으로 인한 비타민 C 고갈의 약 절반이 즉시 회복되는 것으로 나타났다 [91]. 이러한 즉각적이지만 부분적인 회복은 흡연이 유발하는 산화 스트레스에 의한 비타민 C 고갈을 시사한다. 또한, 항산화제 섭취와 무관하게 흡연은 산화 스트레스와 ASC 재환원을 모두 유발한다 [18,92]. 그러나 완전한 회복이 일어나지 않는다는 점은 흡연자의 낮은 비타민 C 상태에 다른 요인들도 기여한다는 것을 의미한다.

연구들은 흡연자와 비흡연자 사이의 비타민 C 상태 차이가 비타민 C의 약동학 변화와 관련이 없다는 것을 보여주었다 [28,29]. 그러나 흡연자는 일반적으로 비흡연자보다 과일과 채소 섭취가 적고 지방 섭취가 많기 때문에 [93], 이는 전흡연자와 비흡연자 사이의 비타민 C 수준 차이를 설명할 수 있다 [19]. 실제로 제2차 국민건강영양조사(NHANES II) 분석 결과, 흡연자의 비타민 C 섭취량이 비흡연자보다 유의하게 낮았지만, 낮은 비타민 C 상태의 위험 증가는 이 낮은 섭취량과 무관하게 나타났다 [94].

흡연으로 인한 비타민 C 손실을 보상하기 위해 필요한 양을 추정하려는 여러 시도가 있었다. Schectman et al.은 NHANES II 데이터를 분석하여 4,182명의 흡연자와 7,020명의 비흡연자를 비교한 결과, 회귀 분석을 통해 흡연자가 비타민 C 상태에 대한 흡연의 부정적 영향을 극복하기 위해 하루 추가 130 mg이 필요하다고 추정하였다 [95]. 다른 분석에서는 흡연자가 비흡연자와 동일한 비타민 C 결핍 위험 수준으로 낮추기 위해 하루 200 mg 이상 섭취해야 한다고 결론지었다 [96].

이 결과는 Lykkesfeldt et al.의 연구에서 다른 접근법으로 간접적으로 지지되었다. 흡연자와 비흡연자의 비타민 C 정상 상태 산화 비율을 측정한 결과, 특히 비타민 C 상태가 나쁜 흡연자에서 비타민 C 풀의 산화가 증가한 것으로 나타났다 [17]. 연구자들은 흡연자가 비타민 C 산화 효과를 보상하기 위해 하루 최소 200 mg의 비타민 C가 필요하다고 결론지었다 [17].

이러한 데이터는 Kallner et al.의 이전 연구와 대조된다. Kallner 등은 ¹⁴C 표지 ASC를 이용해 흡연자의 비타민 C 회전율을 추정하였다 [97]. 21~69세 남성 흡연자 17명을 대상으로 하루 30~180 mg의 용량을 투여하고 완전히 비타민 C가 없는 식이를 제공한 후, 방사능 요 배설량을 이용해 3구획 모델로 약동학을 분석하였다. 이 데이터를 바탕으로 Kallner 등은 흡연자가 비흡연자보다 하루 약 35 mg만 더 섭취하면 충분하다고 결론지었다 [97]. 이 권장량은 나중에 미국 의학연구소(Institute of Medicine)의 식이 참조 섭취량에 채택되었다 [22].

그러나 이 연구에는 여러 문제가 있다. 첫째, 비타민 C 자체가 아닌 방사능을 대용 지표로 사용했다. 둘째, 연령과 체성분에 큰 차이가 있는 단 17명만 포함되었다. 마지막으로, 이 연구는 SVCT 수송체가 발견되기 이전에 수행되었으며, 생리적 수준에서 비타민 C의 비선형 약동학의 중요성을 고려하지 못했다. 실제로 이러한 용량-농도 관계는 말기 1차 제거 단계(terminal first order elimination phase)라는 기본 가정이 충족되지 않기 때문에 구획 모델이나 비구획 모델을 사용할 수 없다. 따라서 Kallner 등의 연구에서 흡연자의 회전율이 과소평가되었을 가능성이 크다.

3.3. 임신 (Pregnancy)

여러 전임상 연구에서 비타민 C가 초기 발달, 특히 뇌와 인지 기능 발달에 중요하다는 것이 밝혀졌다 [60,63,98,99,100]. 인간 연구에서도 산모의 비타민 C 상태가 나쁘면 태아 산화 스트레스가 증가하고, 착상 장애 및 자간전증 등의 합병증 위험이 높아지는 것으로 나타났다 [101,102]. 비타민 C 보충이 이 위험을 얼마나 완화할 수 있는지는 아직 명확하지 않다. 수행된 소수의 대조 연구 결과는 혼재되어 있지만 [103,104,105,106], 안타깝게도 모집이나 군 배정 과정에서 비타민 C 상태를 고려하지 않아 그 가치가 제한적이다.

임신 중 인간 태아는 산모의 적절한 비타민 C 섭취와 태반을 통한 수송에 전적으로 의존한다. 실험적 증거에 따르면 이 수송은 주로 SVCT2에 의해 조절되며, 태아 비타민 C 공급의 주요 경로이다 [60]. 예상대로 산모의 비타민 C 상태는 임신 1분기부터 3분기까지 점차 감소하는데, 이는 단순히 분포 용적 증가로 설명되지 않고 태반을 통한 선택적 축적 때문으로 보인다 [107].

태아와 출생 후 정상 상태 농도는 산모보다 높으며, 임신과 수유 기간 동안 대부분의 권고 기관은 산모 자원의 증가된 소모를 보상하기 위해 하루 추가 10~35 mg의 비타민 C 섭취를 권장한다 [22].

3.4. 질환 (Disease)

감염성 질환, 암, 심혈관질환, 뇌졸중, 당뇨병, 패혈증 등 수많은 질환이 낮은 비타민 C 상태와 관련이 있는 것으로 보고되었다 ([19,20]에서 리뷰됨). 상당한 역학적 증거가 비타민 C 결핍이 심혈관질환 발생의 독립적 위험인자에 부정적인 영향을 미친다는 것을 보여주었다 [14]. 그러나 질환 원인과 비타민 C 상태 사이의 인과적 연관성은 괴혈병을 제외하고는 여전히 부족하다 [108].

질환 시 낮은 비타민 C 상태는 산화 스트레스와 염증으로 인한 급격한 회전율 증가와 질환으로 인한 식이 섭취 감소의 조합으로 설명되는 경우가 많다 [81,109].

중증 질환에서 증가된 비타민 C 회전율의 명확한 예는 건강한 대조군 수준으로 회복하기 위해 훨씬 더 많은 용량이 필요하다는 점이다. 이러한 용량은 건강한 사람을 포화시키는 데 필요한 용량을 여러 배 초과한다 [110]. 최근의 예로 패혈증 환자에서 전신 염증과 산화 스트레스가 비타민 C 소모를 증가시킬 것으로 추정된다 [111,112].

중증 환자(패혈증 및 비패혈증 환자 총 44명)를 대상으로 한 최근 연구에 따르면, 입원 중 실제 비타민 C 섭취량(경장 또는 정맥 영양)으로 예측한 값보다 혈장 비타민 C 농도가 평균 60% 낮았다 [110]. 이는 투여된 치료제와의 상호작용 등 여러 원인이 있을 수 있지만, 혈장 농도 곡선이 거의 선형으로 유지되는 반면 예측된 증가와 큰 차이를 보인다는 점에서 이 환자군에서 비타민 C 약동학이 상당히 변화되었음을 시사한다.

중증 환자에서 정상 비타민 C 상태를 회복시키는 것이 질환 예후에 유의미한 임상적 영향을 미치는지는 아직 확립되지 않았으나, 유망한 결과가 나오고 있으며 [113,114], 대조 시험이 진행 중이다. 최근 메타분석에서는 비타민 C 요법이 중환자실 재원 기간을 유의하게 단축시키는 것으로 나타났다 [115].

당뇨병에서는 인슐린 의존성과 비의존성 당뇨병 환자 모두에서 혈장 비타민 C 수준이 감소한 것으로 보고되었다 [116,117,118,119]. NIH-AARP 식이 및 건강 코호트 연구에서 노인들을 전향적으로 평가한 결과, 비타민 C 보충제가 당뇨병 위험을 줄일 수 있다는 점이 나타나, 비타민 C 수준과 당뇨병 사이의 잠재적 관계를 확인하기 위한 추가 연구와 대조 시험이 필요하다 [120].

제2형 당뇨병 환자에서 비타민 C 500 mg/day 보충은 인슐린 민감성을 높이고 골격근에서 SVCT2 수송체 발현을 증가시켰다 [121]. 이는 하루 1,000 mg 이상의 고용량 아스코르브산이 혈당 항상성 유지와 인슐린 저항성 감소에 유익한 효과를 발휘한다는 연구 결과를 뒷받침한다 [119].

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 무작위 대조 교차 연구에서, 하루 500 mg 비타민 C를 4개월간 두 번 투여한 결과, 위약 대조군에 비해 혈당 항상성이 유의하게 개선되고 혈압이 감소하였다. 이는 비타민 C 보충이 혈당 균형과 심혈관 기능 개선에 기여할 수 있음을 보여준다 [122].

당뇨병과 관련된 혈관 지표에 대한 비타민 C의 긍정적 효과도 이전에 시사된 바 있다. 제1형 당뇨병 젊은 환자에서 낮은 비타민 C 상태는 동맥 혈관벽 증가와 관련이 있었으며, 이는 죽상동맥경화증 위험 증가를 시사한다 [123]. 관상동맥질환이 있는 제2형 당뇨병 환자에서 4주간 고용량(2,000 mg/day) 보충은 혈전증 표지자를 감소시켜 혈관계에 대한 비타민 C의 유익한 역할을 지지하였다 [124].

종합하면, 위 증거들은 당뇨병에서 증가된 비타민 C 대사 회전율이 보충제로 상쇄될 수 있음을 시사한다. 그러나 장기 예후 개선 여부는 아직 평가되어야 한다.

4. 결론 (Concluding Remarks)

비타민 C의 약동학은 생리적 수준에서는 복잡하고 용량 의존적이며 구획화되어 있지만, 약리학적 수준에서는 용량과 무관하게 1차 동역학을 따른다. 이 근본적인 지식의 부족은 과학 문헌에 설계 결함, 오해, 잘못된 해석, 그리고 잘못된 결론을 깊이 남겼다. 안타깝게도 이러한 유전된 문제들은 비타민 C가 인간 건강에 미치는 역할과 질병 예방 및 치료에서의 잠재적 관련성을 제대로 평가하는 것을 계속 방해하고 있다.

지금까지 “비타민 C만 충분히 섭취하면 모든 것을 치료할 수 있다”는 과도하게 낙관적인 관점과, 새로운 증거에 기반한 문헌 재검토를 거부하는 무시하는 태도가 대립해 왔다. 미래에 비타민 C가 건강과 질병에서 가진 잠재력을 실현하기 위해서는 이 두 극단 사이의 균형을 찾아야 한다.

3.3. Pregnancy

Several preclinical studies have illustrated the importance of vitC in early development, in particular that of the brain and cognition [60,63,98,99,100]. In humans, studies have shown that poor maternal vitC status results in increased fetal oxidative stress, impaired implantation and increased risk of complications including preeclampsia [101,102]. It is not clear to what extent vitC supplementation may ameliorate this risk. The few controlled studies that have been carried out have produced mixed results [103,104,105,106], but unfortunately, none of them have considered vitC status in the recruitment or group allocation process and they are therefore of limited value.

During pregnancy, the human fetus relies completely on an adequate maternal vitC intake and transplacental transport of vitC. Experimental evidence suggests that this transport is primarily governed by SVCT2 and thus constitutes the primary means of fetal vitC supply [60]. Expectedly, maternal vitC status has been shown to gradually decline from the 1st to 3rd trimester, a change not only explainable by the increased volume of distribution but rather by the selective accumulation across the placenta [107]. Fetal and postnatal steady state concentrations exceed those of the mother, and both during pregnancy and lactation, most authorities recommend an increased intake ranging from 10 to 35 additional mg vitC/day to compensate for this increased draw on maternal resources [22].

3.4. Disease

A plethora of disease conditions, including infectious diseases, cancer, cardiovascular disease, stroke, diabetes, and sepsis, have been associated with poor vitC status (reviewed in [19,20]). Considerable epidemiological evidence has shown vitC deficiency to negatively affect independent risk factors of, for example, cardiovascular disease development [14]. However, causal linkage between disease etiology and vitC status remains scarce, except for that of scurvy [108]. The decreased vitC status in disease is often explained by a combination of a sometimes massively increased turnover due to oxidative stress and inflammation and a decreased dietary intake of vitC associated with the disease [81,109].

An obvious display of increased vitC turnover in critical illness is that large doses are often needed to replete the individual to the level of a healthy control. These doses exceed those necessary to saturate a healthy individual by many-fold [110]. One current example is sepsis patients where systemic inflammation and oxidative stress presumably increases the expenditure of vitC [111,112]. Recently published data on critically ill patients (n = 44, both septic and nonseptic patients) show that actual plasma vitC concentrations are on average 60% lower than the values predicted from patient vitC intake during hospitalization (either enteral or parenterally administered nutrition) [110]. Although several causes of the apparent vitC depletion are likely, e.g., interactions with administered care and therapeutics potentially affecting vitC bioavailabilty, the data suggest significant alterations in the pharmacokinetics of vitC in this group of patients, reflected by the discrepancy in the almost linear course of the plasma concentration curve opposed to the predicted increase over time. Whether reestablishing normal vitC status in critically ill patients has a significant clinical impact on disease prognosis remains to be established, but promising results are emerging [113,114] and controlled trials are under way. A very recent meta-analysis suggests that vitC therapy significantly shortens the stay of patients in the intensive care unit [115].

In diabetes, reduced levels of plasma vitC is reported in both insulin demanding and noninsulin demanding diabetic patients [116,117,118,119]. A prospective eval‎uation of older adults in the National Institutes of Health-American Association of Retired Persons (NIH-AARP) Diet and Health Study cohort, indicate that the use of vitC supplementation may reduce the risk of diabetes, supporting further investigations and controlled trials to identify a putative relationship between vitC levels and diabetes [120]. Supplementation with vitC (500 mg/day) increased insulin sensitivity and the expression‎ of the SVCT2 transporter in skeletal muscle in type 2 diabetic patients [121], supporting findings that an intake of high-dose ascorbic acid (above 1 mg/day) exerted a beneficial effect on maintaining blood sugar homeostasis and decreasing insulin resistance in type 2 diabetic patients [119]. In a randomized controlled cross-over study of type 2 diabetes patients, an intake of 500 mg vitC twice daily for four months significantly improved glucose homeostasis as well as decreased blood pressure compared to placebo treated controls, linking vitC supplement to improved blood-sugar balance and cardiovascular function [122]. Positive effects of vitC on vascular hallmarks linked to diabetes have previously been indicated; in young diabetes type 1 patients, poor vitC status was linked to increases in the arterial vascular wall, indicating a putatively increased risk of atherosclerotic disease in these patients [123]. In type 2 diabetic patients with coronary artery disease, a high-dose supplementation (2 mg/day) for 4 weeks reduced circulating markers of thrombosis, supporting a beneficial role of vitC on the vascular system [124]. Collectively, the above evidence suggests that a higher metabolic turnover of vitC in diabetes can be counter-balanced by supplementation. However, if it also improves the long-term prognosis remains to be eval‎uated.

4. Concluding Remarks

The pharmacokinetics of vitC is complex, dose-dependent, and compartmentalized at physiological levels, while independent of dose and first order at pharmacological levels. The lack of this fundamental knowledge has left deep traces of design flaws, misconceptions, misinterpretations, and erroneous conclusions in the scientific literature. Unfortunately, these inherited problems continue to hamper our ability to properly eval‎uate the role of vitC in human health and its potential relevance in disease prevention and treatment. So far, the overtly exaggerated optimistic view that enough vitC can cure everything has been battling the dismissive negligence of refusal to re-examine the literature based on new evidence. The balance between these two extremes needs to be identified in order to realize the potential of vitC in both health and disease for the future.

Author Contributions

J.L. drafted the manuscript, which was subsequently critically revised by P.T.-N.

Funding

This paper received no external funding.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

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