파킨슨병의 뇌세포 파괴를 차단하는 물질 발견: 새로운 보호 치료제 개발의 길을 열어주는 발견

[대전한의.]

파킨슨병의 뇌세포 파괴를 차단하는 물질 발견: 새로운 보호 치료제 개발의 길을 열어주는 발견

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2011-02-16

Scripps 연구소 플로리다 캠퍼스의 과학자들이 파킨슨병의 직접적인 영향을 받는 뇌세포를 효과적으로 보호하는 물질들을 처음으로 발견했다고 ACS Chemical Neuroscience에 2편의 논문을 발표했다. 이번 결과에 따르면 아직 동물실험 수준이지만 경구 투여가 가능한 이 물질은 파킨슨병 환자들을 위한 미래의 유망 치료제가 될 가능성이 높다고 한다. 연구를 주도한 Philip LoGrasso 교수는 “이들 연구에서 최초의 경구 투여 뇌 투과 저해제가 마우스와 래트 파킨슨병 모델에서 신경변성을 예방하는 효과를 입증했다. 이 물들은 효과적인 신경 보호제 개발에 대한 최선의 기회를 제공하고 있다.”라고 설명했다.

파킨슨병은 알츠하이머에 이어서 2번째로 많이 발생하는 퇴행성 신경질환으로 55세 이상의 성인에게 1.5% 발생한다고 한다. 대표적인 증상으로는 떨림, 강직, 자세 불안정과 같은 운동 장애가 있다. 그 외에도 우울증, 수면 장애, 위장관 기능 하락과 같은 여러 비운동성 이상도 파킨슨병에 발생하고 있다고 연구팀은 설명했다. 위장관 기능 하락은 파킨슨병 환자들에게 80-90% 나타나는 특히 많이 발생하는 증상이며 운동 장애가 일어나기 10-15년 전에 진행되는 것으로 알려져 있다. 파킨슨병의 대다수는 산발성(sporadic)이며 병의 원인도 분명히 밝혀지지 않았지만 일부는 유전성인 것으로 보고되고 있다. 파킨슨병에 대해서는 레보도파와 같은 증상 진행을 늦추는 약물들이 있지만 효과가 제한적이다. 최근에 파킨슨병에 관련된 여러 유전요인들이 규명되면서, 이들을 표적으로 삼는 약물들의 개발이 활발해졌다.

SR-3306이라 명명된 소분자 물질은 c-JNK(c-jun-N-terminal kinases)라는 계열 효소들을 저해한다고 한다. 이들 효소들의 정크(junk) DNA 배열이 신경세포 생존에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 정크 DNA는 동일하거나 또는 매우 비슷한 염기서열로 반복 배열되어 있는 DNA 의 한 부분으로 이전에는 의미가 없는 배열로 여겨졌지만, 최근에는 유전자 조절에 있어서 중요한 기능을 가지고 있는 것으로 생각되어서 많은 연구가 진행되고 있다. 또한 c-JNK는 파킨슨병과 같은 퇴행성 신경질환 치료제의 가치 있는 주요 표적으로 여겨지고 있다. LoGrasso 교수는 “파킨슨병에 대해서 기존 약물들은 단순히 증상의 악화만을 막고 있을 뿐 근본적인 대책을 제시하지 못하고 있다. 그러나 SR-3306처럼 퇴행성 신경변성을 예방하는 약물은 이들 질환의 임상에서 비약적인 발전을 이루고 있다.”라고 밝혔다.

파킨슨병 환자들은 운동 기능 조절에 관련된 중뇌의 일부분인 흑색질 치밀부의 신경세포의 결손이 발생한다고 한다. 이들 세포들은 운동 기능 반응와 인지에 핵심적인 역할을 하는 신경전달 물질인 도파민을 생산한다. 또한 파킨슨병 환자들은 도파민과 상호작용하는 세포들이 다량 포함되어 있는 전뇌의 일부인 선조체의 신경 섬유에서도 문제가 발생한다고 한다. 그러나 연구팀이 수년간 개발해 온 SR-3306은 세포배양 시험과 동물 모델에서 모두 신경세포 파괴 진행을 막는 것으로 나타났다. 첫번째 논문에서 이 물질의 300nM 투여는 1-methyl-4-phenylpyridinium으로 처리된 1차 도파민 생성 뉴우런의 사멸을 90%나 감소시켰으며, 또한 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine가 투여된 파킨슨병 마우스 모델에 30 mg/kg으로 경구 투여하면 뉴런 보호효과는 약 72%나 나타났다고 한다. 더하여 이 물질은 투여량 의존적으로 c-jun의 인산화를 조절하였다고 한다. 두번째 논문의 래트 모델에 대한 시험에서 SR-3306은 뇌의 도파민 생성 세포들을 30%나 더 보호했으며 운동기능의 결손을 90%나 감소시켰다고 한다.

LoGrasso 교수는 “신경세포 보호 수준이 운동 기능 감소에 이렇게 강하게 영향을 나타난 것은 매우 놀랍다. 이것은 사람에게도 동일한 효과가 나타날 수 있음을 제시하고 있다. 그러나 SR-3306은 완전한 치유를 달성하지 못했으며, 질병의 진행을 중단시키는 잠재력만을 보여주었다.”라고 설명했다. 이번 연구는 LoGrasso 교수가 미국립 신경질화 및 뇌졸중 연구소로부터 수여 받은 다년간 760만 달러의 연구비 지원으로 이루어졌다. 이 자금 지원으로 Scripps 연구소에는 SR-3306의 임상시험 진행을 위한 신약 신청을 진행하고 있다고 한다.

그림설명:

1. SR-3306의 화학구조,

2. SR-3306의 신경세포 보호 효과,

3. 래트의 뇌에서 SR-3306의 JNK 저해 및 도파민 생성 신경세포의 보호

http://www.gtp.or.kr/antp/new_tech/view_all.jsp?cPage=5&gubun=null&menu=null&no=156593

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http://cafe.daum.net/parkinson/EKN/7437

Scripps 연구소 플로리다 캠퍼스의 과학자들이 파킨슨병의 직접적인 영향을 받는 뇌세포를 효과적으로 보호하는 물질들을 처음으로 발견했다고 ACS Chemical Neuroscience에 2편의 논문을 발표했다.aminopyrimidine JNK inhibitor (SR-3306)

논문 1

Small Molecule c-jun-N-Terminal Kinase Inhibitors Protect Dopaminergic Neurons in a Model of Parkinson’s Disease
 
Jeremy W. Chambers, Alok Pachori, Shannon Howard, Michelle Ganno, Donald Hansen, Jr., Ted Kamenecka, Xinyi Song, Derek Duckett, Weimin Chen, Yuan Yuan Ling, Lisa Cherry, Michael D. Cameron, Li Lin, Claudia H. Ruiz, and Philip LoGrasso*
Department of Molecular Therapeutics and Translational Research Institute, The Scripps Research Institute, Scripps Florida, 130 Scripps Way #A2A, Jupiter, Florida 33458, United States
ACS Chem. Neurosci., Article ASAP
Publication Date (Web): February 7, 2011
Copyright © 2011 American Chemical Society
*Telephone: 561-228-2230. Fax: 561-228-3081. E-mail: lograsso@scripps.edu.

There are currently no drugs to treat neurodegeneration in Parkinson’s disease (PD), and all existing medications only treat symptoms, lose efficacy over time, and produce untoward side effects. In the current work, we report the first highly selective, orally bioavailable c-jun-N-terminal kinase (JNK) inhibitor for protection of dopaminergic neurons in vitro and in vivo. At 300 nM, this compound showed statistically significant protection of primary dopaminergic neurons exposed to 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), had pharmacokinetic properties in rodents consistent with twice daily (b.i.d.) dosing, and was orally efficacious at 30 mg/kg in a mouse 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) model of Parkinson’s disease. Moreover, a dose-dependent target modulation of c-jun phosphorylation served as a biomarker for demonstrating on-target inhibition of JNK as the mechanism of action for this compound. Collectively, these results suggest that this JNK inhibitor could be a promising therapeutic neuroprotective agent in the treatment of Parkinson’s disease.

논문 2

JNK Inhibition Protects Dopamine Neurons and Provides Behavioral Improvement in a Rat 6-Hydroxydopamine Model of Parkinson’s Disease

Candice E. Crocker‡, Susan Khan†, Michael D. Cameron†, Harold A. Robertson‡, George S. Robertson‡, and Philip LoGrasso*†
† Department of Molecular Therapeutics and Translational Research Institute, The Scripps Research Institute, Scripps Florida, 130 Scripps Way #A2A, Jupiter, Florida 33458, United States
‡ Departments of Psychiatry and Pharmacology, Sir Charles Tuper Medical Building, Faculty of Medicine, Dalhousie University, 5850 College Street, Halifax, Nova Scotia, Canada B3H 1X5
ACS Chem. Neurosci., Article ASAP
Publication Date (Web): February 7, 2011
Copyright © 2011 American Chemical Society
*Telephone: 561-228-2230. Fax: 561-228-3081. E-mail: lograsso@scripps.edu.

Parkinson’s disease (PD) results from the loss of dopamine neurons located in the substantia nigra pars compacta (SNpc) that project to the striatum. A therapeutic has yet to be identified that halts this neurodegenerative process, and as such, development of a brain penetrant small molecule neuroprotective agent would represent a significant advancement in the treatment of the disease. To fill this void, we developed an aminopyrimidine JNK inhibitor (SR-3306) that reduced the loss of dopaminergic cell bodies in the SNpc and their terminals in the striatum produced by unilateral injection of 6-hydroxydopamine (6-OHDA) into the nigrostriatal pathway. Administration of SR-3306 [10 mg/kg/day (s.c.) for 14 days] increased the number of tyrosine hydroxylase immunoreactive (TH+) neurons in the SNpc by 6-fold and reduced the loss of the TH+ terminals in the striatum relative to the corresponding side of 6-OHDA-lesioned rats that received only vehicle (p < 0.05). In addition, SR-3306 [10 mg/kg/day (s.c.) for 14 days] decreased d-amphetamine-induced circling by 87% compared to 6-OHDA-lesioned animals given vehicle. Steady-state brain levels of SR-3306 at day 14 were 347 nM, which was approximately 2-fold higher than the cell-based IC50 for this compound. Finally, immunohistochemical staining for phospho-c-jun (p-c-jun) revealed that SR-3306 [10 mg/kg/day (s.c.) for 14 days] produced a 2.3-fold reduction of the number of immunoreactive neurons in the SNpc relative to vehicle treated rats. Collectively, these data suggest that orally bioavailable JNK inhibitors may be useful neuroprotective agents for the treatment of Parkinson’s disease.http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cn100109k

참고

http://www.scripps.edu/news/press/20110211.html

[대전한의.]

강황에서 유래된 화합물이 신경보호 효과를 가지고 있다.
Compound derived from turmeric has neuroprotective effects
http://www.sify.com/news/compound-derived-from-turmeric-has-neuroprotective-effects-news-scitech-kmqk4dagfjh.html

[대전한의.]

한약에 사용되는 수많은 "본초"에서 신경보호작용이 과학적으로 입증되고 있으며, 제약회사에서 임상실험이 계속되고 있습니다. 분명한 것은 효과가 확실하다는 것입니다.

[무궁화]

강황이면 카레의 주원료( 인도사람들이 뇌졸증, 파병이 심하지않다는설이 음식이 곧 약이네요) 울금도 효과가있다기에 매일 조금씩 먹고있거든요

[대전한의.]

식물을 분류할 때는 "계문강목과속종"으로 분류합니다. 강황과 울금은 같은 "속"에 있는 서로 다른 "종"이지만, 약제로 사용할 때는, 강황은 뿌리줄기 (rhizome)를 말하고, 울금은 덩이뿌리(Root tubers)를 말합니다. 쉽게 말하면, 강황은 (강황, 울금의) 줄기이고, 울금은 (강황,울금의) 뿌리입니다. 뿌리줄기는 땅속의 줄기이고, 덩이뿌리는 고구마처럼 굵어진 뿌리입니다.

[유연]

천안약 먹기 7일째인데 어깨핫팩 덕인지 약 덕인지 약3회에서 2회로 6일간 줄이고 삽니다 조금 불편하지만 ..........