Re: pericyte의 줄기세포 기능. 혈관의 건강과 조직 항상성 2024 리뷰!!

[문형철]

Signaling Role of Pericytes in Vascular Health and Tissue Homeostasis

by 

Antonietta Fazio

 1

Department of Biomedical and Neuromotor Sciences, University of Bologna, Via Irnerio 48, 40126 Bologna, Italy

2

Department of Biomolecular Sciences, University of Urbino “Carlo Bo”, 61029 Urbino, Italy

3

Department of Microbiology and Immunology, Brody School of Medicine, East Carolina University, Greenville, NC 27834, USA

*

Author to whom correspondence should be addressed.

Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(12), 6592; https://doi.org/10.3390/ijms25126592

Submission received: 30 April 2024 / Revised: 7 June 2024 / Accepted: 10 June 2024 / Published: 15 June 2024

(This article belongs to the Section Molecular Pathology, Diagnostics, and Therapeutics)

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Abstract

Pericytes are multipotent cells embedded within the vascular system, primarily surrounding capillaries and microvessels where they closely interact with endothelial cells. These cells are known for their intriguing properties due to their heterogeneity in tissue distribution, origin, and multifunctional capabilities. Specifically, pericytes are essential in regulating blood flow, promoting angiogenesis, and supporting tissue homeostasis and regeneration. These multifaceted roles draw on pericytes’ remarkable ability to respond to biochemical cues, interact with neighboring cells, and adapt to changing environmental conditions. This review aims to summarize existing knowledge on pericytes, emphasizing their versatility and involvement in vascular integrity and tissue health. In particular, a comprehensive view of the major signaling pathways, such as PDGFβ/ PDGFRβ, TGF-β, FOXO and VEGF, along with their downstream targets, which coordinate the behavior of pericytes in preserving vascular integrity and promoting tissue regeneration, will be discussed. In this light, a deeper understanding of the complex signaling networks defining the phenotype of pericytes in healthy tissues is crucial for the development of targeted therapies in vascular and degenerative diseases.

초록

페리사이트는

혈관 시스템 내에 내재된 다능성 세포로,

주로 모세혈관과 미세혈관을 둘러싸며 내피세포와 밀접하게 상호작용합니다.

이 세포들은

조직 분포, 기원, 다기능성 측면에서의 이질성으로 인해

흥미로운 특성을 지닌 것으로 알려져 있습니다.

특히, 페리사이트는

혈류 조절, 혈관신생 촉진, 조직 항상성 및 재생 지원에 필수적입니다.

이러한 다면적인 역할은

페리사이트가 생화학적 신호에 반응하고,

인접 세포와 상호작용하며, 변화하는 환경 조건에 적응하는 놀라운 능력에 기인합니다.

본 리뷰는

페리사이트의 다재다능성과 혈관 무결성 및 조직 건강에 대한 관여를 강조하며,

페리사이트에 대한 기존 지식을 요약하는 것을 목표로 합니다.

특히, 혈관 무결성 유지 및 조직 재생 촉진 과정에서

페리사이트의 행동을 조정하는 주요 신호전달 경로(PDGFβ/PDGFRβ, TGF-β, FOXO, VEGF 등)와

그 하류 표적에 대한 포괄적 관점을 논의할 것이다.

이러한 관점에서,

건강한 조직 내 페리사이트의 표현형을 규정하는 복잡한 신호전달 네트워크에 대한 심층적 이해는

혈관 및 퇴행성 질환의 표적 치료법 개발에 필수적이다.

Keywords: 

pericytes; heterogeneity; signaling pathways; angiogenesis; tissue regeneration; tissue homeostasis

1. Introduction

Pericytes are a heterogeneous cellular population of the vascular system, crucial for regulating cellular mechanisms involved in the maintenance of blood vessel stability and functionality [1]. These cells are situated within microvascular niches, playing a crucial role in preserving tissue homeostasis, particularly in specific areas such as the brain, retina, adipose tissue, myocardium and skeletal muscle. This balance is guaranteed by intricate interactions of pericytes with other cells of the microvascular environment, forming a complex network of support. Consequently, disruptions of these interactions can lead to vascular dysfunctions, thereby contributing to the onset and progression of various diseases, underscoring the critical role of pericytes in vascular health [2].

Moreover, pericytes display significant potential in regenerative medicine due to their stem cell-like abilities, which enable them to differentiate into multiple cell types and significantly contribute to tissue repair and regeneration [3,4,5]. With the increasing recognition of disorders associated with pericyte dysfunction, these multitasking cells are emerging as promising candidates for developing targeted therapeutic approaches in both vascular and non-vascular contexts [6].

1. 서론

페리사이트는

혈관 시스템 내 이질적인 세포 집단으로,

혈관 안정성과 기능성 유지에 관여하는 세포 기전을 조절하는 데 핵심적 역할을 한다[1].

이 세포들은

미세혈관 틈새에 위치하여

조직 항상성 유지, 특히 뇌, 망막, 지방 조직, 심근 및 골격근과 같은

특정 영역에서 중요한 역할을 수행한다.

이러한 균형은

미세혈관 환경 내 다른 세포들과의 복잡한 상호작용을 통해 보장되며,

이를 통해 복잡한 지지 네트워크가 형성됩니다.

결과적으로 이러한 상호작용의 교란은

혈관 기능 장애로 이어져 다양한 질환의 발병 및 진행에 기여하며,

이는 혈관 건강에서 페리사이트의 중요성을 강조합니다 [2].

또한,

페리사이트는

다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 줄기세포 유사 능력을 지녀

조직 수복 및 재생에 크게 기여하므로

재생 의학 분야에서 상당한 잠재력을 보여줍니다 [3,4,5].

Moreover,

pericytes display significant potential in regenerative medicine

due to their stem cell-like abilities,

which enable them to differentiate into multiple cell types and

significantly contribute to tissue repair and regeneration 

페리사이트 기능 장애와 관련된 질환에 대한 인식이 높아짐에 따라,

이 다기능 세포들은 혈관 및 비혈관 맥락 모두에서

표적 치료법 개발을 위한 유망한 후보로 부상하고 있습니다 [6].

However, defining pericytes as stem cells presents challenges due to limited scope of supporting studies, which primarily rely on in vitro experiments or observations from animal models where previously cultured pericytes have been transplanted [7]. Indeed, these artificial conditions may stimulate progenitor potential that may not otherwise manifest in vivo. In line with these findings, recent research by Guimarães-Camboa et al. [8] demonstrated, by using a Tbx18-CreERT2 transgenic mouse model, that pericytes do not transdifferentiate into different cellular populations during aging or after injury in organs like the brain, heart, and skeletal muscle. Hence, this finding confirm‎s that the potential of pericytes may vary depending on the context, underscoring the significance of expanding our understanding of pericyte biology within their natural environment.

The functional regulation of pericytes is mediated by a complex network of signaling pathways. These signaling cascades control pericyte activity and orchestrate their interactions with neighboring cells, such as endothelial cells and other vascular components, which are vital for preserving tissue equilibrium. Key pathways, including platelet-derived growth factor beta (PDGFβ)/ platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRβ), transforming growth factor beta (TGF-β), and Notch, are essential for the recruitment, adhesion, and functional maturity of pericytes [9]. Additionally, the Akt/mTOR, Forkhead box O (FOXO), vascular endothelial growth factor (VEGF), and Smad pathways play significant roles in modulating pericyte responses to environmental stimuli and stress, influencing their capacity to transition to different cell types under both physiological conditions, such as angiogenesis, and pathological states, such as tissue injury [10]. This intricate and interconnected interplay among molecular pathways establishes a dynamic framework that allows pericytes to respond and integrate signals from multiple sources, thereby adapting their behavior to support vascular stability and facilitate tissue repair.

This review aims to provide a comprehensive overview of the signaling pathways that influence pericyte functions within the physiological system. This review will begin with an introduction to the fundamental characteristics of pericytes, followed by an exploration of their specific roles and the complex signaling networks that regulate their activities. Therefore, exploring the multifaceted nature of pericyte could pave the way for targeted interventions in a spectrum of pathological conditions, thereby ameliorating vascular dysfunctions and promoting regenerative healing processes.

그러나

페리사이트를 줄기세포로 정의하는 데는 한계가 있다.

이를 뒷받침하는 연구가 주로

험관 내 실험이나, 미리 배양된 페리사이트를 이식한 동물 모델 관찰에 의존하기 때문이다 [7].

실제로 이러한 인공적 조건은 생체 내에서 나타나지 않을 수도 있는 전구 세포의 잠재력을 자극할 수 있습니다. 이러한 연구 결과와 일치하게, Guimarães-Camboa 등의 최근 연구[8]는 Tbx18-CreERT2 형질전환 마우스 모델을 사용하여 뇌, 심장, 골격근과 같은 장기에서 노화 과정이나 손상 후에도 페리사이트가 다른 세포 집단으로 전분화하지 않음을 입증했습니다. 따라서 이 발견은 주변 세포의 잠재력이 상황에 따라 달라질 수 있음을 확인시켜 주며, 자연 환경 내에서 주변 세포 생물학에 대한 이해를 넓히는 것의 중요성을 강조합니다.

주변 세포의 기능적 조절은

복잡한 신호 전달 경로 네트워크에 의해 매개됩니다.

이러한 신호 전달 계통은

페리사이트의 활동을 제어하고,

조직 균형 유지에 필수적인 내피세포 및 기타 혈관 구성 요소와 같은

인접 세포와의 상호작용을 조율합니다.

혈소판 유래 성장 인자 베타(PDGFβ)/혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타(PDGFRβ),

변형 성장 인자 베타(TGF-β), Notch를 포함한 주요 경로는

페리사이트의 모집, 접착 및 기능적 성숙에 필수적입니다 [9].

또한

Akt/mTOR, 포크헤드 박스 O(FOXO), 혈관내피성장인자(VEGF), Smad 경로는

환경적 자극과 스트레스에 대한 페리사이트 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하여,

혈관신생과 같은 생리적 조건과 조직 손상과 같은 병리적 상태 모두에서

페리사이트가 다양한 세포 유형으로 전환하는 능력에 영향을 미칩니다 [10] .

이러한 분자 경로들 간의 복잡하고 상호 연결된 상호작용은

다중 출처의 신호를 반응하고 통합하여 혈관 안정성을 유지하고

조직 수복을 촉진하는 데 필요한 행동을 적응시킬 수 있는

역동적인 프레임워크를 구축합니다.

본 리뷰는

생리학적 체계 내에서 페리사이트 기능에 영향을 미치는 신

호 전달 경로에 대한

포괄적인 개요를 제공하는 것을 목표로 한다.

페리사이트의 기본적 특성에 대한 소개로 시작하여,

그들의 특정 역할과 활동을 조절하는 복잡한 신호 전달 네트워크를 탐구할 것이다.

따라서

페리사이트의 다면적 특성을 탐구하는 것은

다양한 병리적 상태에 대한 표적 개입의 길을 열어

혈관 기능 장애를 개선하고 재생적 치유 과정을 촉진할 수 있을 것이다.

2. Identity and Heterogeneity of Pericytes

Pericytes are multifunctional cells strategically located within the vascular niche, primarily recognized for their pivotal role in maintaining vascular stability and regulating blood flow. Originally identified by Charles-Marie Benjamin Rouget in 1873 and referred to as ‘Rouget cells’, these cells were later named ‘pericytes’ in 1923 by Zimmerman to highlight their enveloping position around capillaries and post-capillary venules [11]. Based on their morphology and location, pericytes are divided into three subtypes: ensheathing pericytes on pre-capillaries, thin-stranded pericytes on capillaries, and stellate pericytes on post-capillaries [12]. They differ in their primary and secondary processes and vessel coverage, but all subtypes interact with endothelial cell junctions to regulate blood vessel functionality and stability. Notably, the ratio of pericytes to endothelial cells varies significantly, ranging from 1:100 in skeletal muscle to 1:3 in the central nervous system, and 1:1 in the retina [13].

Pericytes have different embryonic origins across tissues, reflecting their diverse roles from vascular development to tissue repair. Lineage tracing studies showed that pericytes in the cephalic region and thymus are predominantly ectomesenchymal [14,15,16], while in the lungs, heart, liver, and gut, pericytes mainly derive from mesothelium [17,18,19,20].

Phenotypically, pericytes are identified through a combination of cell surface and intracellular markers, which vary by their tissue location and developmental source. The most recognized markers include PDGFR-β [21,22], a receptor essential for pericyte survival and proliferation [23], and Neural/Glial Antigen 2 (NG2), a surface proteoglycan expressed throughout all stages of pericyte development [24,25,26]. Studies of PDGFR-β and NG2 knockout in transgenic mice have shown that the absence of these markers leads to a reduced pericyte coverage and significant deficits in vascular integrity, emphasizing their critical role in maintaining vessel structure [27,28].

2. 페리사이트의 정체성과 이질성

페리사이트는

혈관 틈새 내에 전략적으로 위치한 다기능 세포로,

주로 혈관 안정성 유지와 혈류 조절에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

1873년 샤를 마리 방주아뇽 루제(Charles-Marie Benjamin Rouget)에 의해 최초로 확인되어

'루제 세포(Rouget cells)'로 불리던 이 세포들은,

이후 1923년 지머만(Zimmerman)에 의해

모세혈관 및 모세혈관 후 소정맥을 둘러싸는 위치를 강조하기 위해

'페리사이트(pericytes)'로 명명되었다 [11].

형태와 위치에 따라 페리사이트는

세 가지 하위 유형으로 구분된다:

모세혈관 전 단계의 피복형 페리사이트(ensheathing pericytes),

모세혈관의 가느다란 가닥형 페리사이트(thin-stranded pericytes),

모세혈관 후 단계의 별모양 페리사이트(stellate pericytes) [12].

ensheathing pericytes on pre-capillaries,

thin-stranded pericytes on capillaries, and

stellate pericytes on post-capillaries

이들은 일차 및 이차 돌기(processes)와 혈관 피복 범위에서 차이가 있으나,

모든 하위 유형이 내피세포 접합부와 상호작용하여

혈관 기능성과 안정성을 조절한다.

특히,

페리사이트와 내피세포의 비율은

골격근의 1:100에서 중추신경계의 1:3, 망막의 1:1에 이르기까지

크게 다양하다 [13].

최신 연구에 따르면, 망막에서 페리사이트와 엔도텔리얼 세포의 비율이 1:1로 높은 것은
미세혈관의 건강을 유지하고, 혈액-망막 장벽의 안정성을 확보하는 데 결정적인 역할.

망막에서는 시각 정보 처리를 위해 아주 섬세한 혈류 조절이 필요.
그래서 페리사이트와 엔도텔리얼 세포의 비율이 1:1로 높아서
미세혈관의 안정성과 혈류 흐름을 정교하게 조절할 수 있는 거죠.
이런 구조 덕분에 시각 기능을 안정적으로 유지

반면,
근육에서는 페리사이트와 엔도텔리얼 세포의 비율이 1:100 정도로 낮은데,
이것은 근육 조직의 혈관이 더 느슨하고
대사 수요 변화에 대응하는 방식이 다르기 때문.

신경 조직에서는 1:3 정도의 비율인데,
이는 신경계의 고도의 혈관 밀도와 신경세포의 정확한 대사 요구를 충족시키기 위해
페리사이트가 중요한 조절자로 작용하기 때문.

페리사이트는

조직마다 배아 기원이 달라 혈관 발달부터 조직 복구에 이르는

다양한 역할을 반영합니다.

계통 추적 연구에 따르면

두부 영역과 흉선의 페리사이트는

주로 외배엽-중배엽 기원[14,15,16]인 반면,

폐, 심장, 간, 장의 페리사이트는 주로 중배엽 기원[17,18,19,20]입니다.

표현형적으로,

페리사이트는 세포 표면 및 세포 내 마커의 조합을 통해 식별되며,

이는 조직 위치와 발달 기원에 따라 달라집니다.

가장 잘 알려진 마커로는

페리사이트 생존과 증식에 필수적인 수용체인 PDGFR-β [21,22], 그리고

신경/교세포 항원 2(NG2)가 있으며,

NG2는 페리사이트 발달의 모든 단계에서 발현되는 표면 프로테오글리칸이다[24,25,26].

PDGFR-β 및 NG2 결손 형질전환 마우스 연구에 따르면,

이러한 표지자의 부재는 페

리사이트의 커버리지 감소와 혈관 무결성의 현저한 결손을 초래하여

혈관 구조 유지에 있어 이들의 중요한 역할을 강조한다 [27,28].

Pericytes are identified using techniques such as immunohistochemistry, flow cytometry, and microscopy, which are essential for verifying their phenotype. Despite considerable advances in their characterization, the heterogeneity of pericytes across various tissues and organs presents ongoing challenges, as these markers are not unique to pericytes but are also expressed by other cell types [29,30]. Consequently, distinguishing pericytes from other mural cells in various vascular niches necessitates the combination of additional markers (Table 1). A recent study using single-cell RNA sequencing analysis on a mouse model has recognized several tissue-specific pericyte markers. The potential markers identified include Kcnk3 in the lung, Rgs4 in the heart, Myh11 and Kcna5 in the kidney, and Pcp4l1 in the bladder, with Higd1b being common to both lung and heart. These markers were further validated by comparing data from the Human Lung Cell Atlas and human heart single-cell RNAseq databases, revealing an overlapped expression‎ of these markers in human tissues [31]. Moreover, based on a recent research protocol [32], other markers are used to distinguish pericytes by immunohistochemistry, such as CD146 [33], CD34 [34] and αSMA [35]. However, these markers are also expressed by endothelial cells, hematopoietic stem cells, vascular smooth muscle cells and myofibroblasts, respectively. It means that these targets lack high specificity only for pericytes and in all tissues, but can be used to exclude the presence of other cell types. Thus, this approach helps to effectively characterize pericytes by narrowing down the cell population under examination. In response to these complexities, current research is intensely focusing on refining these targets to develop more specific, cost-effective, and efficient methods.

페리사이트는

면역조직화학, 유세포분석, 현미경 관찰 등의 기법을 통해 확인되며,

이는 페리사이트의 표현형을 검증하는 데 필수적이다.

페리사이트의 특성 규명에는

상당한 진전이 있었음에도 불구하고,

다양한 조직과 장기에서 페리사이트의 이질성은 지속적인 과제로 남아 있다.

이는 해당 표지자들이 페리사이트에만

특이적으로 발현되는 것이 아니라

다른 세포 유형에서도 발현되기 때문이다 [29,30].

따라서

다양한 혈관 미세환경에서 주변세포를

다른 벽세포와 구별하려면 추가 마커의 조합이 필요하다(표 1).

최근 마우스 모델을 대상으로 한 단일세포 RNA 시퀀싱 분석 연구에서는 여러 조직 특이적 주변세포 마커를 확인하였다. 확인된 잠재적 표지자로는 폐의 Kcnk3, 심장의 Rgs4, 신장의 Myh11 및 Kcna5, 방광의 Pcp4l1이 있으며, Higd1b는 폐와 심장에 공통적으로 존재한다. 이러한 표지자들은 인간 폐 세포 아틀라스(Human Lung Cell Atlas)와 인간 심장 단일 세포 RNAseq 데이터베이스의 데이터를 비교하여 추가로 검증되었으며, 인간 조직에서 이들 표지자의 발현이 중첩됨이 밝혀졌다 [31]. 또한 최근 연구 프로토콜[32]에 기반하여, CD146[33], CD34[34], αSMA[35]와 같은 다른 마커들이 면역조직화학법을 통해 페리사이트를 구별하는 데 사용됩니다.

그러나 이러한 마커들은

각각 내피세포, 조혈모세포, 혈관 평활근세포, 근섬유아세포에 의해 또한 발현됩니다.

이는 해당 표적들이

모든 조직에서 순환세포만을 위한 높은 특이성을 갖추지 못하지만,

다른 세포 유형의 존재를 배제하는 데 활용될 수 있음을 의미한다.

따라서 이 접근법은

조사 대상 세포 집단을 좁혀 순환세포를 효과적으로 특성화하는 데 도움을 준다.

이러한 복잡성에 대응하여,

현재 연구는 보다 특이적이고 비용 효율적이며 효과적인 방법을 개발하기 위해

해당 표적들을 정교화하는 데 집중하고 있다.

Table 1. Markers commonly used for identifying pericytes in different tissues.

3. Physiological Functions of Pericytes

Pericytes are essential mural cells that significantly contribute to maintaining the blood vessels integrity and orchestrating tissue regeneration and repair processes. They intricately regulate blood flow, actively participate in angiogenesis, and leverage their potential stem cell-like properties to facilitate tissue recovery and regeneration. These multifaceted roles draw on pericytes’ remarkable ability to respond to biochemical cues, engage in interactions with neighboring cells, and adapt to changing environmental conditions. This section of the review explores the diverse and indispensable contributions of pericytes in various physiological contexts.

3. 페리사이트의 생리적 기능

페리사이트는 혈관 내피 세포의 필수 구성 요소로,

혈관 무결성 유지와 조직 재생 및 수리 과정의 조율에 크게 기여합니다.

혈류를 정교하게 조절하고,

혈관신생에 적극적으로 참여하며,

잠재적 줄기세포 유사 특성을 활용하여 조직 회복 및 재생을 촉진합니다.

이러한 다면적 역할은

페리사이트가 생화학적 신호에 반응하고,

인접 세포와 상호작용하며,

변화하는 환경 조건에 적응하는 놀라운 능력에 기반합니다.

본 리뷰 섹션에서는 다양한 생리학적 맥락에서 페리사이트가 기여하는 다양하고 필수적인 역할을 탐구합니다.

3.1. Blood Flow Regulation

Pericytes are involved in the regulation of microvascular blood flow by dynamically respond to a range of biochemical stimuli, including neurotransmitters and hormones, as demonstrated in retina and cerebellar samples [36]. The regulation of blood flow is intricately ensured through the interactions of pericytes with surrounding cellular components. Specifically, in the extensively studied neurovascular unit, the interaction between pericytes, endothelial cells, microglia, neurons and astrocytes is essential to maintain vascular stability and regulate blood flow [37]. This cellular network is significant in the brain, where pericytes contribute to neurovascular coupling and the integrity of the blood–brain barrier (BBB). Indeed, they regulate the exchange of substances and maintain cerebral blood flow, which is crucial for protecting neural tissue [38]. Notably, neuronal activity and the neurotransmitter glutamate induce the release of factors triggering the relaxation of pericytes. Conversely, pathologic conditions, such as ischemia, have been associated to pericyte constriction and death, leading to capillary constriction, BBB damage, and decreased blood flow [39]. Consequently, avoiding the constriction and death of pericytes may help mitigate the decrease in blood flow, which in turn could protect neurons from damage after a stroke. Hence, their dysfunction is linked to a range of microcirculatory disorders such as stroke, Alzheimer’s disease, and diabetic retinopathy, where compromised capillary flow contributes to tissue hypoxia and accelerates the progression of these conditions [40].

3.1. 혈류 조절

페리사이트는

망막 및 소뇌 샘플에서 입증된 바와 같이

신경전달물질과 호르몬을 포함한 다양한 생화학적 자극에 동적으로 반응함으로써

미세혈관 혈류 조절에 관여합니다 [36].

혈류 조절은

주변 세포 구성 요소들과의 페리사이트 상호작용을 통해 정교하게 이루어집니다.

특히 광범위하게 연구된 신경혈관 단위(neurovascular unit)에서는

혈관 안정성 유지와 혈류 조절을 위해

페리사이트, 내피세포, 미세아교세포, 뉴런 및 성상세포 간의 상호작용이 필수적입니다[37].

이 세포 네트워크는

뇌에서 특히 중요하며, 여기에서 페리사이트는

신경혈관 결합과 혈뇌장벽(BBB)의 무결성에 기여한다.

실제로 페리사이트는

물질 교환을 조절하고 신경 조직 보호에 중요한 뇌혈류를 유지한다[38].

특히,

신경 활동과 신경전달물질인 글루타메이트는

페리사이트 이완을 유발하는 인자의 분비를 유도한다.

반대로

허혈과 같은 병리적 상태는

페리사이트 수축 및 사멸과 연관되어

모세혈관 수축, BBB 손상, 혈류 감소를 초래한다[39].

따라서

페리사이트의 수축과 사멸을 방지하면 혈류 감소를 완화하는 데 도움이 될 수 있으며,

이는 뇌졸중 후 뉴런 손상으로부터 보호할 수 있다.

따라서 페리사이트 기능 장애는

뇌졸중, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증과 같은 다양한 미세순환 장애와 연관되어 있으며,

이 경우 손상된 모세혈관 흐름이 조직 저산소증을 유발하고

해당 질환의 진행을 가속화한다[40].

Interestingly, Hill et al. [41] have demonstrated in an in vivo mouse model that the cerebral capillary contractility is mediated by arteriolar smooth muscle cells rather than pericytes. Indeed, it is supposed that pericytes mostly take part in the vascular system’s signal transmission and coordination within the vascular compartment. Instead, Hartmann et al. [38] have shown that pericytes play a role in regulating basal capillary flow resistance by contraction within the brain. These contradictory results across studies may stem from variations in the blood vessel and mural cell types examined.

Hence, resolving these divergent observations is crucial for elucidating the precise roles of pericytes in cerebral blood flow regulation, especially in light of findings indicating arteriolar smooth muscle cells as major regulators of the contraction mechanism. Understanding the distinct contributions of each cell type involved is essential for developing targeted therapeutic interventions aimed at modulating cerebral perfusion dynamics. This comprehension holds particular significance in the context of neurological conditions like stroke.

흥미롭게도 Hill 등[41]은 생체 내 생쥐 모델에서 뇌 모세혈관 수축성이 페리사이트가 아닌 세동맥 평활근 세포에 의해 매개된다는 것을 입증했다. 실제로 페리사이트는 주로 혈관 구획 내에서 혈관 시스템의 신호 전달 및 조정에 관여하는 것으로 추정됩니다. 반면 Hartmann 등[38]은 페리사이트가 뇌 내에서 수축을 통해 기저 모세혈관 유동 저항을 조절하는 역할을 한다고 밝혔습니다. 연구 간 이러한 상반된 결과는 조사된 혈관 및 벽 세포 유형의 차이에 기인할 수 있습니다.

따라서,

특히 수축 기전의 주요 조절자로 동맥소혈관 평활근세포를 지목하는 연구 결과를 고려할 때,

뇌혈류 조절에서 페리사이트의 정확한 역할을 규명하기 위해서는

이러한 상이한 관찰 결과를 해결하는 것이 중요하다.

각 관련 세포 유형의 고유한 기여도를 이해하는 것은

뇌관류 역학을 조절하기 위한 표적 치료법 개발에 필수적이다.

이러한 이해는 뇌졸중과 같은 신경학적 질환의 맥락에서 특히 중요하다.

3.2. Angiogenesis

Angiogenesis is a physiological and pathological process of new blood vessel formation from pre-existing ones. Central to this process are pericytes, strategically positioned along the vascular wall, where they closely interact with endothelial cells [42]. These interactions are crucial for the formation and stabilization of new vascular networks that can vary depending on the specific microenvironment and signaling cues present in different tissues or pathological conditions, such as tumor environment.

Pericytes not only support but actively participate in the angiogenic process through dynamic changes in their phenotype. They migrate towards areas of angiogenic activity, line up with the developing vessels and establish direct contact with endothelial cells. This coordinated behavior is essential for the structural integrity and functionality of newly formed capillaries [43]. Evidence of their pivotal role is highlighted in various in vitro models related to the BBB, where pericytes co-cultured with endothelial cells and astrocytes effectively reorganize themselves by contributing to the formation of stable capillary-like structures [44].

Further emphasizing their role, pericytes are among the first cells to populate newly vascularized areas [45]. Notably, hypoxic conditions stimulate their migration and trigger angiogenic transformation by reducing their processes and enlarging their somatic volume [46,47]. These adaptations are crucial for orchestrating the expansion of newly formed blood vessels, enhancing endothelial cell survival, and promoting the formation of tubular structures [48,49].

3.2. 혈관신생

혈관신생은

기존 혈관에서 새로운 혈관이 형성되는 생리적·병리적 과정이다.

이 과정의 핵심에는

혈관벽을 따라 전략적으로 위치하며

내피세포와 밀접하게 상호작용하는 페리사이트가 있다[42].

이러한 상호작용은

특정 미세환경과 신호 단서에 따라 달라질 수 있는

새로운 혈관 네트워크의 형성 및 안정화에 결정적 역할을 한다.

예를 들어 종양 환경과 같은

다양한 조직이나 병리적 조건에서 그러하다.

페리사이트는

혈관신생 과정을 단순히 지원할 뿐만 아니라,

표현형의 역동적 변화를 통해 적극적으로 참여합니다.

이들은 혈관신생 활동이 활발한 영역으로 이동하며,

발달 중인 혈관과 정렬하고

내피 세포와 직접 접촉을 형성합니다.

이러한 조화된 행동은

새로 형성된 모세혈관의 구조적 완전성과 기능성에 필수적입니다 [43].

이들의 중추적 역할에 대한 증거는

혈뇌 장벽(BBB)과 관련된 다양한 체외 모델에서 두드러지게 나타납니다.

여기서 내피 세포 및 성상 세포와 공동 배양된 페리사이트는

안정적인 모세혈관 유사 구조 형성에 기여함으로써 효과적으로 재조직화됩니다 [44].

그들의 역할을 더욱 강조하는 것은,

페리사이트가 새로 혈관화된 영역에

가장 먼저 정착하는 세포 중 하나라는 점이다[45].

특히 저산소 조건은

그들의 돌기(process)를 줄이고 세포체 부피를 확대함으로써 이동을 자극하고

혈관신생 변형을 유발한다[46,47].

이러한 적응은

새로 형성된 혈관의 확장을 조율하고,

내피 세포 생존을 증진시키며,

관상 구조 형성을 촉진하는 데 결정적이다[48,49].

Moreover, the aforementioned process is critical not only in the brain but extends to other tissues such as skeletal muscle, where angiogenesis manifests in two forms: sprouting and nonsprouting [50]. In sprouting angiogenesis, pericytes actively proliferate and migrate, guiding endothelial cells to form new vascular branches. This process involves significant structural remodeling, including capillary basement membrane degradation by matrix metalloproteinases (MMPs). Conversely, in nonsprouting angiogenesis, pericytes maintain stability, aiding the division of existing vessels without breaking down the basement membrane, but synthesizing new basement membrane components, helping the formation of new channels through a process called intussusception. These contrasting roles highlight pericytes’ adaptability in different angiogenic contexts, either actively shaping new vascular pathways or conserving structural integrity during vessel splitting [50].

In conclusion, their ability to guide and sustain the growth of new blood vessels highlights their significance in vascular health and pathology, making them key targets for therapeutic strategies aimed at modulating angiogenesis in vascular complications.

또한, 앞서 언급한 과정은

뇌뿐만 아니라 골격근과 같은 다른 조직에서도 중요하며,

여기서 혈관신생은 두 가지 형태(발아형 및 비발아형)로 나타난다[50].

발아형 혈관신생에서 페리사이트는

적극적으로 증식 및 이동하여 내피세포가 새로운 혈관 분지를 형성하도록 유도한다.

이 과정에는 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPs)에 의한

모세혈관 기저막 분해를 포함한

상당한 구조적 재구성이 수반된다.

반대로 비발아 혈관신생에서는

페리사이트가 안정성을 유지하며

기저막을 분해하지 않고 기존 혈관의 분열을 돕습니다.

대신 새로운 기저막 구성 요소를 합성하여

'내장돌기(intussusception)'라는 과정을 통해

새로운 통로 형성을 지원합니다.

이러한 상반된 역할은 페리사이트가

다양한 혈관신생 환경에서 적응성을 발휘함을 보여줍니다.

즉, 새로운 혈관 경로를 능동적으로 형성하거나

혈관 분열 시 구조적 무결성을 보존하는 역할을 수행합니다[50].

결론적으로,

새로운 혈관 생장을 유도하고 유지하는 그들의 능력은 혈관 건강과 병리학에서 그 중요성을 부각시키며,

혈관 합병증에서 혈관신생을 조절하기 위한 치료 전략의 핵심 표적이 되게 합니다.

3.3. Stem Cell Potential and Tissue Regeneration

Pericytes, recognized as mesenchymal stem cells (MSCs) within microvascular niches of various tissues, demonstrate significant stem cell potential, positioning them as central players in regenerative medicine. In the central nervous system, pericytes share functional characteristics with MSCs, including the expression‎ of specific stem cell markers like CD44, CD73, CD90, and CD105. Indeed, they possess the capacity to differentiate into neuron-like cells, astrocytes, and oligodendrocytes [51], highlighting their potential in developing regenerative strategies for neurological disorders [52,53].

Similarly, in the skeletal muscle, studies suggest that pericytes may differentiate into myogenic lineages, crucial for muscle regeneration (Figure 1) [48,54]. These cells are dominantly quiescent within their vascular niche but can be activated by muscle injury or other pathologic conditions leading to proliferation and myogenic differentiation [55].

3.3. 줄기세포 잠재력과 조직 재생

다양한 조직의 미세혈관 틈새 내에서

중간엽 줄기세포(MSCs)로 인식되는 페리사이트는

상당한 줄기세포 잠재력을 보여주며,

재생 의학의 핵심 주체로 자리매김합니다.

중추신경계에서 페리사이트는

CD44, CD73, CD90, CD105와 같은

특정 줄기세포 표지자 발현을 포함하여

MSC와 기능적 특성을 공유합니다.

실제로 이들은

신경세포 유사 세포, 성상세포, 그리고 올리고도교세포로

분화할 수 있는 능력을 지니고 있습니다[51],

이는 신경계 질환을 위한

재생 전략 개발에서의 잠재력을 강조합니다[52,53].

마찬가지로

골격근에서도 연구에 따르면 페리사이트는

근육 재생에 중요한 근육계 계통으로 분화할 수 있습니다(그림 1) [48,54].

이 세포들은

혈관 틈새 내에서 주로 휴면 상태이지만,

근육 손상이나 기타 병리적 상태에 의해 활성화되어

증식과 근육계 분화를 일으킬 수 있습니다 [55].

Figure 1. Pericyte differentiation potential in skeletal muscle regeneration. The maintenance of vessel stability and repair is guaranteed by the intricate organization of pericytes interacting with endothelial cells. Moreover, pericytes possess the capability to differentiate into diverse cellular populations, offering promising avenues for therapeutic interventions aimed at enhancing muscle tissue regeneration and repair.

그림 1. 골격근 재생에서의 페리사이트 분화 잠재력.

혈관 안정성 유지와 수리는

내피세포와 상호작용하는 페리사이트의 정교한 조직화에 의해 보장됩니다.

또한 페리사이트는

다양한 세포 집단으로 분화할 수 있는 능력을 지녀, 근육 조직 재생 및 수리 증진을 목표로 하는

치료적 개입에 유망한 가능성을 제시합니다.

Recent research using transgenic mice has further refined our understanding of pericyte diversity, categorizing them into two distinct types based on marker expression‎ and functional roles. Type-1 pericytes (Nestin−/NG2+) primarily differentiate into adipocytes and contribute to fat accumulation, whereas Type-2 pericytes (Nestin+/NG2+) transform into muscle cells, significantly aiding in muscle regeneration [55,56,57]. Beyond that, pericytes also exhibit osteogenic capabilities, important for bone healing and regeneration, by showing considerable contributions to bone repair, as demonstrated in animal models of muscle pockets spine fusion, calvaria and nonunion fracture [58]. These capabilities further extend to the treatment of skeletal defects, leveraging their ability to modulate the osteoprogenitor environment through paracrine signaling [59]. Additionally, it is reported that pericytes may differentiate into other cell lineages, such as macrophages and adipocytes, influencing processes like immune regulation and adipogenesis respectively [60,61].

However, the multipotency of pericytes in vivo remains unclear and a subject of ongoing investigation, due the existence of controversial and conflicting data. Studies have shown that in the heart, brain, skeletal muscle, and adipose tissue, pericytes do not appear to contribute to the generation of other cell lineages during aging and in pathological conditions [8], as instead evidenced in the above research. Furthermore, research has shown that differentiation into another lineage could be highly cell specific. For instance, stromal cells composing spinal cord scar tissue originate from a specific pericyte subtype [62]. Therefore, it is important to emphasize that these cells’ plasticity may be influenced by in vitro circumstances by forming an artificial culture. However, these findings should not limit the exploration of pericytes for regenerative purposes, but rather underscore the need for further comprehensive investigations. Collectively, the widespread presence and multifunctional nature of pericytes across various tissues offer promising avenues for the development of cell-based therapies. Their unique position within the vascular niche, combined with their properties and ability to interact with a multitude of cell types, underscores their potential in future research and clinical applications aimed at exploiting their therapeutic capabilities [63,64].

유전자 변형 마우스를 이용한 최근 연구는 페리사이트의 다양성에 대한 이해를 더욱 정교화하여, 표지자 발현과 기능적 역할에 기반하여 두 가지 유형으로 분류하였다. 제1형 페리사이트(Nestin−/NG2+)는 주로 지방세포로 분화하여 지방 축적에 기여하는 반면, 제2형 페리사이트(Nestin+/NG2+)는 근육 세포로 전환되어 근육 재생에 크게 기여한다[55,56,57]. 그 외에도, 페리사이트는 근육 포켓 척추 융합, 두개골 및 불유합 골절 동물 모델에서 입증된 바와 같이 골 수복에 상당한 기여를 함으로써 골유도 능력을 보여줍니다. 이러한 능력은 파라크라인 신호를 통해 골전구세포 환경을 조절하는 능력을 활용하여 골격 결손 치료로까지 확장됩니다. 추가로, 페리사이트는 대식세포 및 지방세포와 같은 다른 세포 계통으로 분화할 수 있으며, 각각 면역 조절 및 지방생성과 같은 과정에 영향을 미칠 수 있다고 보고되었습니다 [60,61].

그러나 생체 내 페리사이트의 다능성은 논란과 상충되는 데이터가 존재하여 여전히 불분명하며 지속적인 연구 대상이다. 연구에 따르면 심장, 뇌, 골격근, 지방 조직에서 페리사이트는 노화 및 병리적 조건에서 다른 세포 계통 생성에 기여하지 않는 것으로 나타났다[8]. 이는 앞서 언급된 연구 결과와 상반된다. 또한 연구에 따르면 다른 계통으로의 분화는 세포 특이성이 매우 높을 수 있다. 예를 들어, 척수 흉터 조직을 구성하는 기질 세포는 특정 페리사이트 하위 유형에서 유래한다[62]. 따라서 이러한 세포의 가소성은 인공 배양 환경을 조성하는 체외 조건에 의해 영향을 받을 수 있음을 강조하는 것이 중요하다. 그러나 이러한 발견은 재생 의학적 목적으로 페리사이트를 탐구하는 것을 제한해서는 안 되며, 오히려 포괄적인 추가 연구의 필요성을 강조한다. 종합적으로, 다양한 조직에 걸쳐 광범위하게 존재하며 다기능성을 지닌 페리사이트는 세포 기반 치료법 개발에 유망한 길을 제시한다. 혈관 틈새 내에서의 독특한 위치와 더불어, 다양한 세포 유형과 상호작용할 수 있는 특성 및 능력은 치료적 역량을 활용하기 위한 향후 연구 및 임상 적용에서의 잠재력을 강조한다 [63,64].

4. Signaling Pathways Coordinating Pericyte Functions

Pericytes are multifunctional cells governed by intricate networks of signaling pathways (Figure 2). This complex interplay of interconnected axes influences each other and activates downstream molecules involved in a range of physiological and pathological conditions. Hence, a deeper understanding of these dynamic interactions offers promising pathways for targeted therapies in vascular or other diseases, underscoring their significant potential for clinical advancements. This section of the review explores the transduction signaling governing pericyte functions in physiological contexts.

4. 페리사이트 기능을 조정하는 신호 전달 경로

페리사이트는

복잡한 신호 전달 경로 네트워크에 의해 조절되는 다기능 세포이다(그림 2).

상호 연결된 축들의 이 복잡한 상호작용은 서로 영향을 주고받으며

다양한 생리적 및 병리적 상태에 관여하는 하류 분자들을 활성화한다.

따라서 이러한 역동적 상호작용에 대한 심층적 이해는

혈관 질환 또는 기타 질환에 대한 표적 치료의 유망한 경로를 제시하며,

임상 발전에 대한 그들의 상당한 잠재력을 강조한다.

본 리뷰의 이 섹션은 생

리적 맥락에서 페리사이트 기능을 지배하는 신호 전달을 탐구한다.

Figure 2. Signaling pathways coordinating pericyte–endothelial cell interactions. ALK5 (activin receptor-like kinase 5); Ang-1 (Angiopoietin 1); Ang-2 (Angiopoietin 2); DLL (Delta-like 1); FOXO (Forkhead box O); GSK3β (Glycogen synthase kinase-3 beta); PDGFβ (Platelet-Derived Growth Factor Beta); PDGFRβ (Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta); S1P (Sphingosine-1-phosphate); S1PR (Sphingosine-1-phosphate Receptor); TGFβ (Transforming growth factor beta); TIE2 (Angiopoietin-1 receptor); VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).

그림 2. 페리사이트-내피세포 상호작용을 조정하는 신호전달 경로.

ALK5 (액티빈 수용체 유사 키나아제 5); Ang-1 (안지오포이에틴 1); Ang-2 (안지오포이에틴 2); DLL (델타-유사 1); FOXO (포크헤드 박스 O); GSK3β (글리코겐 신타제 키나아제-3 베타); PDGFβ (혈소판 유래 성장 인자 베타); PDGFRβ (혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타); S1P (스핑고신-1-인산); S1PR (스핑고신-1-인산 수용체); TGFβ (변형 성장 인자 베타); TIE2 (안지오포이에틴-1 수용체); VEGF (혈관 내피 성장 인자).

4.1. Signaling of Blood Flow Regulation

Pericytes are pivotal for maintaining vascular stability, interacting with endothelial cells through crucial signaling pathways that preserve the integrity and functionality of blood vessels. Central to this cell interaction is the PDGFβ/PDGFRβ signaling pathway, primarily binding pericytes to capillaries and ensuring vascular stability by reducing permeability [9,65]. Disruptions in PDGFβ/PDGFRβ axis are responsible for loss of pericytes, notably affecting organs like the brain, kidneys, and lungs, while liver pericytes remain unaffected, as demonstrated in genetically modified in vivo models [27]. Recent studies have also emphasized the importance of PDGF-β and hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1α) for the crosstalk between brain microvascular endothelial cells and brain vascular pericytes in maintaining BBB integrity under ischemic conditions [66]. This signaling crosstalk is crucial for protecting against ischemic damage. Similarly, HIF-2α has played a significant role in pulmonary vascular remodeling in conditions such as pulmonary arterial hypertension (PAH), affecting pericyte–endothelial cell interactions and enhancing vessel contractility. Indeed, the overexpression‎ of HIF-2α has been associated with a greater contractility and impaired endothelial cells-pericytes interaction [67].

Of note, TGF-β signaling is involved in recruiting pericytes to endothelial sites, which aids in vessel maturation and stability [68]. Among the TGF-β type I receptors, only activin receptor-like kinase (Alk)-5 promotes vessel maturation by inducing the phosphorylation of Smad2/3 and triggering differentiation into smooth muscle cells [69]. Further enriching this network, Integrin αvβ8 activates latent TGF-β in human astrocytes or freshly dissociated fetal brain cells, influencing endothelial functions and stabilizing cerebral vessels. This integrin is pivotal in regulating genes like plasminogen activator inhibitor-1 and thrombospondin-1, which are essential for vessel differentiation and stability, thereby serving as a central regulator of cerebral vascular homeostasis [70].

Additionally, the complex interplay between TGFβ, Smad, Notch, and sphingosine-1-phosphate (S1P) pathways regulates crucial adhesion molecules like N-cadherin, which mediates interactions between endothelial cells and pericytes [71,72]. Indeed, changes in these pathways, such as the deletion of Smad4, result in reduced pericyte interactions and the downregulation of Notch receptors and N-cadherin in cerebrovascular endothelial cells [73]. Moreover, the interaction of bioactive S1P with its receptor affects N-cadherin’s role in cell recruitment, further inducing vascular dysfunction and increased permeability [74].

These insights demonstrate the intertwined nature of the mentioned signaling pathways in vascular maturation and integrity. Understanding the complex interactions not only underscores the intricate nature of vascular biology but also broadens the knowledge on targeted therapeutic interventions in vascular diseases, offering potential for significant clinical advancements.

4.1. 혈류 조절 신호 전달

페리사이트는 혈관 안정성 유지에 핵심적인 역할을 하며, 혈관의 무결성과 기능성을 보존하는 중요한 신호 전달 경로를 통해 내피 세포와 상호작용합니다. 이러한 세포 간 상호작용의 핵심은 PDGFβ/PDGFRβ 신호전달 경로로, 주로 모세혈관에 페리사이트를 결합시키고 투과성을 감소시켜 혈관 안정성을 보장한다 [9,65]. PDGFβ/PDGFRβ 축의 장애는 페리사이트 손실을 초래하며, 특히 뇌, 신장, 폐와 같은 장기에 영향을 미치지만, 유전자 변형 생체 내 모델에서 입증된 바와 같이 간 페리사이트는 영향을 받지 않는다 [27]. 최근 연구에서는 허혈 상태에서 혈뇌 장벽(BBB) 무결성을 유지하기 위해 뇌 미세혈관 내피세포와 뇌 혈관 페리사이트 간의 교신에서 PDGF-β와 저산소증 유도 인자-1알파(HIF-1α)의 중요성도 강조하고 있다[66]. 이러한 신호 교신은 허혈성 손상으로부터 보호하는 데 매우 중요합니다. 마찬가지로, HIF-2α는 폐동맥 고혈압(PAH)과 같은 상태에서 폐 혈관 재형성에 중요한 역할을 하여, 주변세포-내피세포 상호작용에 영향을 미치고 혈관 수축성을 강화합니다. 실제로, HIF-2α의 과발현은 더 큰 수축성과 손상된 내피세포-주변세포 상호작용과 관련이 있습니다 [67].

특히, TGF-β 신호전달은 내피 부위로 페리사이트를 모집하는 데 관여하여 혈관 성숙과 안정성을 돕는다[68]. TGF-β 제1형 수용체 중 액티빈 수용체 유사 키나아제(Alk)-5만이 Smad2/3의 인산화를 유도하고 평활근 세포로의 분화를 촉발함으로써 혈관 성숙을 촉진한다[69]. 이 네트워크를 더욱 풍부하게 하는 것은, 인테그린 αvβ8이 인간 성상세포 또는 신선하게 분리한 태아 뇌 세포에서 잠재적 TGF-β를 활성화하여 내피 기능을 영향을 미치고 뇌혈관을 안정화한다는 점이다. 이 인테그린은 혈관 분화 및 안정성에 필수적인 플라스미노겐 활성화 억제제-1 및 트롬보스폰딘-1과 같은 유전자 조절에 핵심적 역할을 하여 뇌혈관 항상성의 중심 조절자로 기능한다 [70].

또한 TGFβ, Smad, Notch 및 스핑고신-1-인산(S1P) 경로의 복잡한 상호작용은 내피세포와 페리사이트 간 상호작용을 매개하는 N-카데린과 같은 핵심 접착 분자를 조절한다[71,72]. . 실제로 Smad4 결손과 같은 이러한 경로의 변화는 뇌혈관 내피세포에서 페리사이트 상호작용 감소와 Notch 수용체 및 N-카데린의 발현 저하를 초래한다[73]. 또한 생리활성 S1P와 그 수용체의 상호작용은 세포 모집에서 N-카데린의 역할을 변화시켜 혈관 기능 장애와 투과성 증가를 추가로 유발한다[74].

이러한 통찰은 혈관 성숙과 무결성에서 언급된 신호전달 경로들의 복잡하게 얽힌 특성을 보여준다. 이러한 복잡한 상호작용을 이해하는 것은 혈관 생물학의 정교한 본질을 강조할 뿐만 아니라, 혈관 질환에 대한 표적 치료적 개입에 대한 지식을 확장시켜 상당한 임상적 진전의 가능성을 제시한다.

4.2. Signaling of Angiogenesis

Angiogenesis is a dynamic process orchestrated by a complex interplay of signaling pathways, growth factors, extracellular matrix proteins, and adhesion molecules. These elements coordinate cellular proliferation and migration necessary for capillary sprouts formation [48]. Studies have reported that pericytes actively participate in angiogenesis through the action of molecules such as PDGF-β, TGF-β, VEGF, Angiopoietin 1 (Ang-1), and S1P. PDGF-β, secreted by endothelial cells, specifically binds PDGFRβ receptors on pericytes, promoting their migration toward developing vessels. However, studies on PDGF-β- and PDGFR-β-deficient mouse models have revealed significant vascular anomalies, including lack of pericytes, endothelial hyperplasia and increased brain vascular permeability, as evidenced by abnormal distribution of junctional proteins and increased transendothelial permeability [75].

Furthermore, the regulation of angiogenesis involves complex interactions between pericytes and endothelial cells, also facilitated through the Notch3 and Jagged-1 signaling pathways. This axis is crucial for strengthening cell–cell contact by inhibiting endothelial cell migration and proliferation while also modulating PDGF-β expression‎ [76]. The complexity of this interaction is further exemplified by the Akt1-Notch3/YAP-Ang-1/2 cascade in vascular smooth muscle cells, which significantly impacts vascular stability and function [10]. Studies involving Akt1-deficient mice have demonstrated that the absence of Akt1 results in delayed retinal angiogenesis, characterized by defective endothelial cell proliferation, impaired pericyte recruitment, and reduced coverage of the endothelium by vascular smooth muscle cells. Indeed, silencing Akt1 specifically in vascular smooth muscle cells results in reduced Notch3 activation, which disrupts the balance between Ang-1 and Ang-2. This disruption prevents endothelial sprouting and exacerbating vascular complications, particularly under diabetic conditions [10]. It is important to note that the balance between Ang-1 and its antagonist Ang-2 is essential for maintaining vascular homeostasis, with Ang-2 promoting instability when overriding Ang-1 signaling [77]. Indeed, disruption in Ang-1 expression‎ due to genetic modifications on the chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor II (COUP-TFII) leads to compromised angiogenesis in tumors and vascular defects [78].

Pericytes produce TGF-β, another crucial regulator that exerts a dual role in angiogenesis: it inhibits endothelial cell proliferation to control excessive sprouting while simultaneously stimulating pericyte differentiation, thus supporting the structural integrity of newly formed vessels [79]. The significance of TGF-β extends to CNS angiogenesis, where the knockdown of the G protein-coupled receptor 124 (Gpr124) gene, a member of the long N-terminal group B family of G protein-coupled receptors, results in defective vascular development characterized by delayed vascular penetration and hemorrhage [80].

Growth factors like basic fibroblast growth factor (bFGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) are essential for pericyte migration and proliferation. Additionally, they play a crucial role in pericyte recruitment and proper adhesion to endothelial cells, influencing angiogenesis and overall vessel stability [45]. In the postnatal retinal vasculature, pericytes are shown to regulate this axis by expressing vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1), which enhances endothelial sprouting. This modulation of VEGF activity is critical, as both genetic depletion of pericytes and targeted disruption of VEGFR1 in pericytes lead to angiogenic defects similar to those observed after intraocular injection of VEGF-A. These findings highlight the essential roles of pericytes in vascular formation and integrity, which are often compromised in diseases like diabetic retinopathy [81]. Moreover, under hypoxic conditions, such as those occurring in ischemic tissues, pericytes become even more active. They release VEGF-A, enhancing the survival and migratory capacity of endothelial cells, and thereby facilitating vascular sprouting [82]. This release is a critical response to oxygen deficiency, driving the angiogenic process to restore adequate blood flow. The activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway is significant in these processes, facilitating VEGF secretion and representing a potential therapeutic target for inducing angiogenesis, in particular post-stroke [83]. During vascular remodeling, pericytes present a notable decrease in PI3K signaling represented by an early pericyte maturation, as demonstrated by genetic PI3Kβ inactivation in mouse models [84]. Conversely, the release of PI3K signaling by means of PTEN deletion delayed pericyte maturation, suggesting its crucial role in vessel remodeling during angiogenesis. Targeting key molecules in this pathway can manipulate angiogenic responses, as demonstrated by the effects of the traditional Chinese compound named Astragaloside IV, which promotes angiogenesis by activating the PI3K/Akt signaling pathway in conditions such as myocardial infarction [85]. It has been also demonstrated to provide neuroprotection in ischemic stroke through mechanisms that reduce oxidative stress, inflammation, and apoptosis, further validating its pro-angiogenic capabilities in in vitro studies [86].

Therefore, pericytes are not just passive structural elements but are active participants in the angiogenic process, crucial for both the formation and stabilization of new blood vessels. Their various interactions with ECs through multiple signaling pathways underscore their vital role in vascular biology, highlighting their potential as therapeutic targets in diseases characterized by abnormal angiogenesis and vascular instability.

4.2. 혈관신생 신호전달

혈관신생은 신호전달 경로, 성장인자, 세포외기질 단백질, 접착분자 간의 복잡한 상호작용에 의해 조율되는 역동적인 과정이다. 이러한 요소들은 모세혈관 분지 형성에 필요한 세포 증식과 이동을 조정한다[48]. 연구에 따르면, 페리사이트는 PDGF-β, TGF-β, VEGF, 안지오포이에틴 1(Ang-1), S1P 등의 분자 작용을 통해 혈관신생에 적극적으로 참여한다. 내피세포가 분비하는 PDGF-β는 특히 페리사이트의 PDGFRβ 수용체에 결합하여 발달 중인 혈관 쪽으로의 이동을 촉진한다. 그러나 PDGF-β 및 PDGFR-β 결핍 마우스 모델 연구에서는 접합 단백질의 비정상적 분포와 증가된 혈관내피 투과성으로 입증된 바와 같이, 페리사이트 결핍, 내피세포 과증식 및 뇌 혈관 투과성 증가를 포함한 중대한 혈관 이상이 관찰되었다[75].

또한, 혈관신생 조절에는 Notch3 및 Jagged-1 신호전달 경로를 통해 촉진되는 내피세포와 페리사이트 간의 복잡한 상호작용이 관여합니다. 이 축은 내피세포 이동 및 증식을 억제하고 PDGF-β 발현을 조절함으로써 세포 간 접촉을 강화하는 데 핵심적입니다 [76]. 혈관 평활근 세포 내 Akt1-Notch3/YAP-Ang-1/2 연쇄 반응은 혈관 안정성과 기능에 중대한 영향을 미치며, 이러한 상호작용의 복잡성을 더욱 잘 보여준다[10]. Akt1 결핍 마우스 연구에 따르면, Akt1 부재는 내피 세포 증식 결함, 주변세포 모집 장애, 혈관 평활근 세포에 의한 내피 세포 덮개 감소로 특징지어지는 망막 혈관신생 지연을 초래한다. 실제로 혈관 평활근 세포에서만 Akt1을 특이적으로 침묵시키면 Notch3 활성화가 감소하여 Ang-1과 Ang-2 사이의 균형이 깨집니다. 이러한 균형 파괴는 특히 당뇨병 조건에서 내피 세포 분지를 방해하고 혈관 합병증을 악화시킵니다 [10]. Ang-1과 그 길항제인 Ang-2 사이의 균형은 혈관 항상성 유지에 필수적이며, Ang-2가 Ang-1 신호를 압도할 경우 불안정성을 촉진한다는 점을 유의해야 합니다 [77]. 실제로 닭 난백 단백질 상류 프로모터 전사 인자 II(COUP-TFII)의 유전자 변형으로 인한 Ang-1 발현 장애는 종양 내 혈관신생 장애 및 혈관 결손을 초래한다[78].

혈관주위세포는 혈관신생에 이중 역할을 하는 또 다른 핵심 조절인자인 TGF-β를 생성한다: 이는 내피세포 증식을 억제하여 과도한 분지를 제어하는 동시에 혈관주위세포 분화를 자극하여 새로 형성된 혈관의 구조적 무결성을 지원한다 [79] . TGF-β의 중요성은 중추신경계(CNS) 혈관신생까지 확장됩니다. 긴 N-말단 그룹 B 계열 G단백질 결합 수용체의 일원인 G단백질 결합 수용체 124(Gpr124) 유전자의 발현 억제는 혈관 침투 지연 및 출혈을 특징으로 하는 혈관 발달 결함을 초래합니다[80].

기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 성장 인자는 페리사이트 이동 및 증식에 필수적이다. 또한 이들은 페리사이트 모집과 내피 세포에 대한 적절한 접착에 중요한 역할을 하여 혈관신생과 전반적인 혈관 안정성에 영향을 미친다 [45]. 출생 후 망막 혈관계에서, 주변세포는 혈관내피성장인자 수용체 1(VEGFR1)을 발현함으로써 이 축을 조절하는 것으로 나타났으며, 이는 내피 세포의 분지를 촉진합니다. 이러한 VEGF 활성 조절은 매우 중요합니다. 왜냐하면 페리사이트의 유전적 소실과 페리사이트 내 VEGFR1의 표적적 파괴 모두 안구 내 VEGF-A 주사 후 관찰되는 것과 유사한 혈관신생 결함을 초래하기 때문입니다. 이러한 결과는 당뇨병성 망막병증과 같은 질환에서 종종 손상되는 혈관 형성 및 무결성에 있어 페리사이트의 필수적 역할을 강조합니다 [81]. 또한 허혈 조직에서 발생하는 저산소 조건 하에서는 페리사이트의 활동이 더욱 증가한다. 이들은 VEGF-A를 분비하여 내피세포의 생존 및 이동 능력을 향상시키고, 이를 통해 혈관 분지를 촉진한다[82]. 이러한 분비는 산소 결핍에 대한 핵심적 반응으로, 적절한 혈류를 회복시키기 위한 혈관신생 과정을 주도한다. 이러한 과정에서 PI3K/AKT/mTOR 경로의 활성화는 VEGF 분비를 촉진하는 데 중요하며, 특히 뇌졸중 후 혈관신생을 유도하기 위한 잠재적 치료 표적을 나타낸다[83]. 혈관 재형성 동안, 마우스 모델에서 유전적 PI3Kβ 비활성화로 입증된 바와 같이, 조기 페리사이트 성숙을 나타내는 PI3K 신호전달의 현저한 감소를 페리사이트에서 관찰할 수 있다[84]. 반대로, PTEN 결손을 통한 PI3K 신호 전달 해제는 페리사이트 성숙을 지연시켜 혈관신생 과정 중 혈관 재형성에 있어 그 핵심적 역할을 시사한다. 이 경로의 핵심 분자를 표적화하면 혈관신생 반응을 조작할 수 있는데, 이는 심근경색과 같은 상황에서 PI3K/Akt 신호 전달 경로를 활성화하여 혈관신생을 촉진하는 전통 중국 약제인 아스트라갈로사이드 IV의 효과로 입증되었다[85]. 또한 산화 스트레스, 염증 및 세포 사멸을 감소시키는 메커니즘을 통해 허혈성 뇌졸중에서 신경 보호 효과를 제공하는 것으로 입증되어, 시험관 내 연구에서 그 혈관신생 촉진 능력을 더욱 확증하였습니다 [86].

따라서 페리사이트는 단순한 수동적 구조 요소가 아닌 혈관신생 과정의 능동적 참여자로, 새로운 혈관의 형성과 안정화 모두에 핵심적 역할을 한다. 다양한 신호전달 경로를 통한 내피세포(ECs)와의 복합적 상호작용은 혈관생물학에서 페리사이트의 중추적 역할을 강조하며, 비정상적 혈관신생 및 혈관 불안정성을 특징으로 하는 질환에서의 치료 표적 가능성을 부각시킨다.

4.3. Signaling of Stem Cell Potential and Tissue Regeneration

Pericytes play a crucial role in regenerative mechanisms and differentiation through complex cellular signaling pathways that influence their multipotency and fate decisions. They maintain their stemness by interacting with the basement membrane component laminin, which supports their identity during angiogenesis and suppresses premature differentiation, while also responding to various environmental cues and metabolic changes [87]. For instance, hypoxia enhances their glycolytic activity, helping to preserve multipotency by inhibiting differentiation into specific lineages. This capacity for multipotency is modulated by signaling pathways and transcription factors like FOXO, which regulates metabolic states and antioxidant defenses essential for self-renewal and quiescence of stem cells. Of note, the depletion of FOXO3A leads to diminished self-renewal capacities and increased differentiation in various cellular lineages, including neural, hematopoietic and satellite cells [88,89].

Moreover, antioxidant treatments have been shown to enhance self-renewal capacities of FOXO3-deficient stem cells, highlighting the significant role of oxidative stress regulation in stem cell fate decisions [89,90]. In pericytes, FOXO3A also promotes quiescence, partly by upregulating Notch1 and Notch3 signaling [91], which in turn influences pericyte migration and capillary growth through mechanisms such as the Ang-2-induced reduction in Tie-2 activation [92]. All these findings suggest that FOXO3A maintains quiescence and modulates the differentiation pathways of pericytes by responding to oxidative stress, a key determinant of pericyte fate during regeneration.

Pericytes also preserve their quiescent state through the cell adhesion protein N-cadherin, which facilitates heterotypic interactions between endothelial cells and pericytes [71]. Notably, N-cadherin contributes to sequester β-catenin at the plasma membrane, potentially attenuating proliferation and impacting c-Myc expression‎ [93].

In addition, it has been demonstrated that the heightened expression‎ of the growth factor TGF-β2 prompted pericytes to migrate into the subretinal space and undergo a transition into myofibroblasts through the Smad2/3 and Akt/mTOR pathways [94]. This is a key event that significantly contributes to the progression and exacerbation of subretinal fibrosis in neovascular age-related macular degeneration.

Hence, pericytes intricately are part of a dynamic interplay, balancing between retaining their stemness and transitioning towards specific differentiation pathways, influenced by microenvironment, metabolic dynamics, and signaling cascades. Together, these elements assemble the diverse roles of pericytes in physiological processes and underline their promising applications in regenerative medicine.

4.3. 줄기세포 잠재력 및 조직 재생 신호전달

페리사이트는 다능성과 운명 결정에 영향을 미치는 복잡한 세포 신호 전달 경로를 통해 재생 메커니즘과 분화에 중요한 역할을 합니다. 이들은 기저막 구성 성분인 라미닌과 상호작용하여 줄기세포 특성을 유지하며, 이는 혈관신생 중 정체성을 유지하고 조기 분화를 억제하는 동시에 다양한 환경 신호와 대사 변화에 반응합니다[87]. 예를 들어, 저산소 상태는 당분해 활성을 증가시켜 특정 계통으로의 분화를 억제함으로써 다능성 보존을 돕습니다. 이러한 다능성 능력은 신호 전달 경로와 FOXO와 같은 전사 인자에 의해 조절되며, 이는 줄기세포의 자가 재생 및 휴면에 필수적인 대사 상태와 항산화 방어 기능을 조절한다. 주목할 점은 FOXO3A의 고갈이 신경, 조혈 및 위성 세포를 포함한 다양한 세포 계통에서 자가 재생 능력 감소와 분화 증가를 초래한다는 것이다 [88,89].

또한, 항산화제 치료는 FOXO3 결핍 줄기세포의 자가 재생 능력을 향상시키는 것으로 나타났으며, 이는 줄기세포의 운명 결정에 산화 스트레스 조절이 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다 [89,90]. 페리사이트에서 FOXO3A는 부분적으로 Notch1 및 Notch3 신호 전달을 상향 조절함으로써 휴지 상태를 촉진합니다[91]. 이는 차례로 Ang-2에 의해 유발된 Tie-2 활성화 감소와 같은 메커니즘을 통해 페리사이트 이동 및 모세혈관 성장에 영향을 미칩니다[92]. 이러한 모든 연구 결과는 FOXO3A가 재생 과정에서 페리사이트 운명의 핵심 결정인자인 산화 스트레스에 반응함으로써 페리사이트의 휴면 상태를 유지하고 분화 경로를 조절함을 시사한다.

페리사이트는 또한 세포 접착 단백질 N-카데린을 통해 휴지 상태를 유지하는데, 이는 내피세포와 페리사이트 간의 이종 상호작용을 촉진한다[71]. 특히 N-카데린은 세포막에서 β-카테닌을 격리하는 데 기여하여 증식을 잠재적으로 억제하고 c-Myc 발현에 영향을 미칠 수 있다[93].

또한 성장인자 TGF-β2의 발현 증가가 Smad2/3 및 Akt/mTOR 경로를 통해 페리사이트가 망막하 공간으로 이동하여 근섬유모세포로 전환되도록 유도한다는 것이 입증되었습니다[94]. 이는 신생혈관성 노인성 황반변성에서 망막하 섬유증의 진행과 악화에 크게 기여하는 핵심 사건입니다.

따라서 페리사이트는 미세환경, 대사 역학, 신호 전달 경로의 영향을 받아 줄기세포 특성을 유지하는 것과 특정 분화 경로로의 전환 사이에서 균형을 이루는 복잡한 역학 관계의 일부이다. 이러한 요소들이 결합되어 생리적 과정에서의 페리사이트의 다양한 역할을 구성하며 재생 의학에서의 유망한 응용 가능성을 시사한다.

5. Conclusions

Pericytes are a unique cellular population within the vascular system, garnering significant interest in scientific and medical research for their critical roles in maintaining vascular stability, facilitating tissue regeneration, and their involvement in various disease processes. A crucial aspect of pericyte research involves understanding the complex signaling pathways that govern their functions and behaviors, particularly in vascular stability, angiogenesis, and their differentiative ability. Hence, exploring signaling cascades such as PDGFβ/PDGFRβ, TGF-β, and Notch and others could provide insights into the molecular mechanisms underlying both physiological and pathological conditions, offering potential targets for therapeutic interventions.

The ability of pericytes to enhance vascular stability and prevent leakage makes them essential in tissue regeneration and engineering. Leveraging their potential stem cell-like properties, researchers are investigating pericytes in the development of bioengineered tissues for transplantation, particularly in treating degenerative diseases where tissue repair and regeneration are crucial. However, further studies will be needed to fully support this potential capability. Furthermore, pericytes play a crucial role in maintaining the integrity of vascular barriers such as the BBB. This aspect is increasingly important as drug delivery systems evolve, presenting new opportunities to develop targeted delivery mechanisms capable of efficiently crossing these barriers, especially for the treatment of neurological conditions.

In summary, the multifunctional nature of pericytes and their involvement in intricate signaling networks position them as focal points for ongoing and future research. Their central role in both physiological processes and potential therapeutic applications makes them critical for the understanding and treatment of a wide range of medical conditions.

5. 결론

페리사이트는

혈관 시스템 내 독특한 세포 집단으로,

혈관 안정성 유지, 조직 재생 촉진, 다양한 질병 과정 참여 등

핵심적 역할로 인해 과학 및 의학 연구에서 상당한 관심을 받고 있습니다.

페리사이트 연구의 핵심은

특히 혈관 안정성, 혈관신생, 분화 능력과 관련된 기능 및 행동을 조절하는

복잡한 신호 전달 경로를 이해하는 데 있습니다.

따라서

PDGFβ/PDGFRβ, TGF-β, Notch 등의 신호 전달 경로를 탐구하면 생

리적 및 병리적 상태의 분자적 메커니즘에 대한 통찰력을 얻을 수 있으며,

치료적 개입을 위한 잠재적 표적을 제시할 수 있습니다.

혈관 안정성 증진 및 누출 방지를 위한 페리사이트의 능력은

조직 재생 및 공학 분야에서 필수적입니다.

연구자들은 페리사이트의 잠재적 줄기세포 유사 특성을 활용하여,

특히 조직 수복 및 재생이 중요한 퇴행성 질환 치료를 위한

이식용 생체공학적 조직 개발에 페리사이트를 연구하고 있습니다.

그러나

이러한 잠재적 능력을 완전히 입증하기 위해서는

추가 연구가 필요합니다.

또한 페리사이트는

혈액뇌장벽(BBB)과 같은 혈관 장벽의 무결성을 유지하는 데

핵심적인 역할을 합니다.

이 측면은 약물 전달 시스템이 진화함에 따라 점점 더 중요해지고 있으며,

특히 신경학적 질환 치료를 위해 이러한 장벽을 효율적으로 통과할 수 있는

표적 전달 메커니즘을 개발할 새로운 기회를 제시합니다.

요약하자면,

페리사이트의 다기능적 특성과 복잡한 신호 전달 네트워크에의 관여는

현재 및 향후 연구의 핵심 주제로 자리매김하게 합니다.

생리적 과정과 잠재적 치료 적용 모두에서 중심적 역할을 수행하는 이 세포들은

다양한 의학적 상태의 이해와 치료에 있어 매우 중요합니다.

Author Contributions

Conceptualization, A.F. and S.R.; writing—original draft preparation, A.F.; writing—review and editing, A.F., I.N., F.-D.K., M.V.M., A.G., C.E., J.A.M., L.C., L.M. and S.R. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This work was supported by #NEXTGENERATIONEU (NGEU) and funded by the Ministry of University and Research (MUR), National Recovery and Resilience Plan (NRRP), project MNESYS (PE0000006)–A Multiscale integrated approach to the study of the nervous system in health and disease (DN. 1553 11.10.2022) to S.R.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

No new data were created or analyzed in this study.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

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