Gut dysbiosis와 만성통증의 관계 최신논문 !!

[문형철]

허리 통증 혁명에 주요 내용으로 포함

만성통증의 기전, 치료법 - gut dysbiosis!!

내장통 인지에는 척수와 상위 뇌(전대상피질 ACC, 중뇌수도관주위회백질 PAG)가 관여한다.

장내미생물이 행동·뇌 발달을 조절한다는 증거는 많았지만,

내장 감각 자체에 필수인지는 불명확했다.

이 연구는

평생 무균으로 키운 쥐의 대장 팽창 반응, 요천추 척수 염증 유전자, 통증 관련 뇌 구조를

일반 집락(conventionally colonized, CC) 쥐와 비교했다.

방법

• 내장 과민: 대장 팽창(colorectal distension, 10–80 mmHg)에 대한 내장운동 반응(visceromotor response, VMR) 횟수와 통증 역치.
• 척수(요천추): Toll-like receptor(TLR)와 사이토카인 유전자 발현.
• 뇌: ACC·PAG 용적, ACC 피라미드 신경의 수상돌기 형태.
• 가역성: GF를 출생 후 CC 분변으로 집락화(GFC)한 뒤 같은 지표를 재측정.

핵심 결과

1. 무균 마우스는 내장 과민이다. 같은 압력에서 VMR이 늘고 통증 역치가 낮았다(역치 비교 p=0.049). 장내 세균이 없으면 내장 신호가 과하게 읽힌다.
2. 척수 선천면역 신호가 올라간다. 요천추 척수에서 TLR1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12 전사가 CC보다 유의하게 증가했다. 사이토카인 유전자도 함께 상승했다. 말초 미생물 부재가 중추(척수)의 TLR–사이토카인 축을 항진시킨 형태다.
3. 통증 처리 뇌 구조가 바뀐다. GF에서 ACC 용적은 감소, PAG 용적은 증가했다. ACC 피라미드 세포는 수상돌기 비대(hypertrophy)를 보였고, mushroom spine 밀도는 차이 없었다. 정서·인지적 통증 평가(ACC)와 하행 조절(PAG) 회로가 미생물 부재에 의해 재구성된다.
4. 출생 후 집락화로 과민과 척수 신호가 정상화된다. GFC는 VMR과 역치가 CC 수준으로 돌아왔고, TLR1·2·4·5·7·12 발현도 정상화됐다. 내장 과민은 발달 초기에 고정된 결함이 아니라, 이후 미생물 노출로 되돌릴 수 있다는 점이 이 논문의 임상적 함의다.

해석

공생 세균은

단순히 장 장벽을 지키는 수준을 넘어,

내장 구심 신호의 이득(gain)과 척수 염증 톤, 통증 관련 피질·뇌간 용적을 설정한다.

무균 상태는 “염증이 없어서 통증이 적다”가 아니라, TLR·사이토카인이 항진된 내장 과민으로 나타난다. IBS의 내장 과민, 스트레스–장–뇌 축, 항생제·제왕절개 후 통증 감수성 변화와 연결해 자주 인용된다

섬유근육통(FM)에서

장내 마이크로바이옴 조성이 바뀌어 있고,

그 변이가 식이·약물보다 FM 증상과 더 강하게 묶인다는 단면 연구다.

비내장성 만성통증과 장내세균을 직접 연결한 초기 근거로 인용된다(약 305회).

설계

여성 FM 77명과 대조 79명의 대변을 16S rRNA와 전장 유전체 시퀀싱으로 비교했다. 나이, 식이, 약물, 신체활동 등 마이크로바이옴을 흔드는 요인을 보정한 뒤, 조성 분산이 무엇으로 설명되는지와 증상 점수와의 상관을 보았다. 부티레이트 대사 균의 변화를 혈청 단쇄지방산으로 확인했고, 머신러닝으로 진단 분류 성능을 측정했다.

결과

• 비혈연 대조와 비교하면 여러 분류군 풍부도가 달랐다. 상대적으로 감소한 종에는 Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides uniformis, Prevotella copri, Blautia faecis가 포함된다. 증가한 종에는 Intestinimonas butyriciproducens, Flavonifractor plautii, Butyricoccus desmolans, Eisenbergiella spp., Parabacteroides merdae 등이 있다. 차등 풍부 종은 약 19종으로 정리된다.
• 조성 분산은 선천·환경 변수보다 FM 관련 변수(통증 강도·분포, 피로, 수면, 인지)로 더 많이 설명되었고, 특정 균의 과다·결핍 정도와 증상 중증도가 양적으로 상관했다.
• 부티레이트 대사 균 변화와 맞춰 혈청 부티레이트는 FM에서 높고(P=0.005), 프로피오네이트는 낮았다(P=0.006). 장내 생산 감소와 혈중 농도 상승이 같은 방향이 아니라서, 흡수·이용·간 대사의 차이로 읽어야 한다.
• 마이크로바이옴 조성만으로 환자·대조를 분류하면 ROC AUC 87.8%였다.

해석과 한계

저자들은 이를 비내장통에서 장내 마이크로바이옴 변화를 보인 첫 실증으로 제시한다.

다만 단면 연구라 균 변화가 FM의 원인인지, 통증·수면·활동 저하·약물의 결과인지는 이 데이터로 가릴 수 없다

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10862364/

1. 연구 목적

만성 통증 환자에서

장내 미생물 불균형(gut dysbiosis)이 실제로 나타나는지,

어떤 양상으로 나타나는지를 체계적으로 정리하고 메타분석으로 정량화하려는 연구입니다.

류마티스 질환, 신경병증성 통증, 신경퇴행성 질환 등에서

장내 미생물이 관여한다는 기존 근거를 바탕으로,

만성 통증 전반을 대상으로 했습니다.

2. 연구 방법

• 체계적 문헌고찰 + 메타분석
• 검색 데이터베이스: PubMed, Web of Science, Scopus, Embase
• 초기 검색 논문: 3,544편
• 최종 포함: 체계적 고찰 21편, 그중 메타분석 11편
• 평가 항목:
  • Alpha-diversity (종 다양성·풍부도)
  • Beta-diversity (군집 구조 차이)
  • 특정 세균의 상대 풍부도(relative abundance)
• 위험도 평가: Newcastle-Ottawa Scale 사용
• PROSPERO 등록번호: CRD42023430115

3. 주요 결과

(1) Alpha-diversity (다양성 감소)

만성 통증 환자는 건강한 대조군에 비해 alpha-diversity가 유의하게 감소했습니다.

지표표준화 평균차 (SMD)95% 신뢰구간p값

Observed species (관찰된 종 수)	–0.201	–0.04 ~ –0.36	0.01
Shannon index	–0.27	–0.11 ~ –0.43	<0.001
Faith’s phylogenetic diversity	–0.35	–0.08 ~ –0.61	0.01

→ 장내 미생물의 풍부도와 다양성이 감소했다는 의미입니다.

(2) Beta-diversity

결과들이 일관되지 않아 뚜렷한 결론을 내리기 어려웠습니다. (연구마다 군집 구조 차이가 다르게 나타남)

(3) 특정 세균의 변화 (Relative abundance)

만성 통증 환자에서 일관되게 나타난 변화:

감소한 세균 (유익균 성격)

• Lachnospiraceae 과(family)
• Faecalibacterium 속
• Roseburia 속
• Faecalibacterium prausnitzii (대표적 부티레이트 생성균)
• Odoribacter splanchnicus

증가한 세균

• Eggerthella spp. (특히 Eggerthella lenta)

이 세균 변화는 특정 질환에만 국한되지 않고, 만성 통증 전반에 걸쳐 공통적으로 관찰되었습니다.

4. 저자들의 해석

• 만성 통증 환자에서 장내 미생물 불균형(dysbiosis)의 증거가 확인됨.
• 변화 양상은 질환 특이적(disease-specific)이라기보다는 비특이적(non-specific)인 특징을 보임.
• Alpha-diversity 감소와 butyrate 생성균(F. prausnitzii, Roseburia 등)의 감소는 장 장벽 기능 저하, 저등급 염증, 장-뇌 축(gut-brain axis) 교란과 연결될 가능성이 있음.
• Eggerthella 증가는 도파민 대사 등에도 영향을 줄 수 있다는 후속 논의가 있음.

5. 한계점

• 포함된 연구들의 이질성(heterogeneity)이 존재
• 샘플 처리·분석 방법의 표준화가 부족
• 인과관계를 밝히기보다는 연관성을 보여주는 연구
• 통증의 원인 질환이 다양해서 세부 분석에 제한

6. 임상적 시사점

이 논문은 만성 통증 환자에서 장내 미생물 다양성 감소와 특정 유익균 감소가 공통적으로 나타난다는 점을 메타분석으로 확인한 중요한 근거입니다. 향후 프로바이오틱스, 식이 조절, 분변 미생물 이식(FMT) 등이 만성 통증 치료의 보조 전략으로 연구될 가능성을 시사합니다.

https://www.mdpi.com/2073-4409/12/12/1612#

저자: Giulia Magni, Benedetta Riboldi, Stefania Ceruti

(이탈리아 밀라노 대학교 Pain Therapy and Neuroimmunology 연구실)

1. 논문 개요

이 논문은

장–뇌 축(gut–brain axis)이

교세포(glial cells)의 기능과 형태를 어떻게 조절하는지를 정리한 리뷰입니다.

특히

미세아교세포(microglia)와 성상교세포(astrocytes)에 초점을 맞추고,

이 조절이 신경퇴행성 질환과 만성 통증 발생·유지에 어떤 역할을 하는지를 논의합니다.

2. 핵심 내용 요약

(1) 장내 미생물이 교세포를 조절한다

• 무균 마우스(Germ-free, GF mice)의 미세아교세포와 성상교세포는 미성숙하고 비활성화된 표현형을 보입니다.
• 반면 일반 마우스(SPF mice)에서는 교세포가 성숙하고 활성화된 상태를 유지합니다.
• 장내 미생물을 재이식(FMT)하거나 단쇄지방산(SCFAs)을 투여하면 교세포가 다시 성숙한 표현형으로 회복됩니다.
• 항생제로 장내 미생물을 고갈시키거나 SCFA 수용체(FFAR2)를 제거하면 다시 미성숙한 교세포 표현형이 나타납니다.

→ 장내 미생물(특히 SCFA)이 교세포의 성숙·형태·기능을 직접적으로 조절한다는 것이 핵심입니다.

(2) 교세포와 통증 전달

• 통증이 발생하면 말초신경계의 슈반세포(Schwann cells)와 위성교세포(Satellite glial cells, SGCs)가 활성화되어 염증성 매개체를 분비하고 통각수용체를 민감화시킵니다.
• 중추신경계에서는 미세아교세포와 성상교세포가 활성화되어 통증의 유지와 만성화에 기여합니다.
• 장내 미생물 불균형(dysbiosis)은 이 교세포 활성화를 촉진하거나 억제함으로써 통증에 영향을 줄 수 있습니다.

(3) 신경퇴행성 질환과의 연결

• 알츠하이머병, 파킨슨병 등에서 장내 미생물 조성이 변화하고, 동시에 교세포 활성화가 두드러지게 관찰됩니다.
• 장–뇌 축을 통한 미생물 대사체(특히 SCFA)의 변화가 교세포의 염증성 반응을 조절하면서 질환 진행에 영향을 미칠 가능성이 높습니다.

3. 저자들의 가설

장내 미생물 ↔ 교세포 상호작용이 깨지면 → 교세포가 비정상적으로 활성화되거나 미성숙한 상태로 유지되고 → 이것이 만성 통증의 발생과 유지, 그리고 신경퇴행성 질환의 진행에 기여할 수 있다.

4. 임상적 시사점

• 장내 미생물 조절(프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 식이, FMT 등)이 교세포 기능을 정상화시킴으로써 만성 통증이나 신경퇴행성 질환에 도움이 될 수 있다는 가능성을 제시합니다.
• 특히 SCFA(부티레이트 등)가 중요한 매개체로 강조됩니다

왼쪽 (초록색 박스) – 장내 미생물이 없는 상태 (GF mice)

• ABSENCE OF GUT MICROBIOTA – GF mice
• 뇌 교세포 상태:
  • 성상교세포(astrocytes)와 미세아교세포(microglia)가 미성숙하고 비활성화된 상태
  • 미세아교세포는 가지가 많은 형태(ramified microglia)를 유지
• 결과:
  • CNS 질환이 완화(AMELIORATION of CNS disorders)됨
  • 즉, 신경퇴행성 질환이나 염증 반응이 덜 심하게 나타남

오른쪽 (빨간색 박스) – 장내 미생물이 있는 정상 상태 (SPF mice)

• PRESENCE OF GUT MICROBIOTA – SPF mice
• 장에서 SCFA(단쇄지방산)와 미생물 대사체가 생성됨
• 뇌 교세포 상태:
  • 미세아교세포와 성상교세포의 수가 증가하고
  • 성숙하고 활성화된 형태(가지가 적은, less ramified)로 변함
• 결과:
  • CNS 질환이 악화(WORSENING of CNS disorders)됨

가운데 화살표와 조절 요인

• SCFA 투여나 분변 미생물 이식(FMT)을 하면 → 왼쪽(미성숙) 상태에서 오른쪽(성숙·활성화) 상태로 전환 가능
• 반대로 FFAR2 유전자 제거(FFAR2 KO)나 항생제 투여를 하면 → 오른쪽 상태에서 왼쪽(미성숙) 상태로 되돌릴 수 있음

핵심 메시지

장내 미생물(특히 SCFA)이 교세포의 성숙과 활성화를 촉진합니다. 정상적인 장내 미생물이 존재하는 환경에서는 교세포가 더 활성화되어 CNS 질환이 악화될 수 있고, 장내 미생물이 없거나 교란되면 교세포가 미성숙한 상태를 유지하면서 질환이 완화되는 경향을 보입니다

1. 시작점

왼쪽 위에 분홍색 상자가 보이죠? “강한 자극(noxious stimulus) 또는 신경 손상(nerve damage)” 이게 모든 일의 시작입니다. 예를 들어 신경이 눌리거나, 염증이 생기거나, 다쳤을 때예요.

2. 말초 신경 쪽

손상된 신경 주변에 슈반세포(Schwann cells)가 있어요. 슈반세포는 원래 신경을 보호하고 도와주는 세포인데, 신경이 다치면 이 세포들도 함께 반응하면서 염증 신호를 만듭니다.

3. DRG (후근신경절)

신경이 척수로 들어가기 전에 거쳐 가는 중요한 중간 정거장이에요. 여기에는 감각신경세포가 있고, 그 주위를 위성교세포(SGCs)가 동그랗게 감싸고 있어요.

신경이 다치면 이 위성교세포들이 서로 신호를 주고받으며 과민해지고, 감각신경세포도 더 예민해집니다. 그래서 작은 자극에도 쉽게 통증이 느껴지게 되는 거예요.

4. 척수(Spinal cord) 안으로

신호가 척수로 들어가면, 이번에는 중추신경계의 교세포들이 반응합니다.

• 올리고덴드로사이트 (Oligodendrocyte)
• 반응성 성상교세포 (Reactive astrocyte)
• 반응성 미세아교세포 (Reactive microglia)

이 세포들이 “위험하다!”고 느끼면 활성화되면서 염증성 물질을 많이 내보내고, 통증 신호를 더 강하게, 더 오래 전달하게 만듭니다.

5. 최종 결과

오른쪽 끝에 빨간 동그라미로 표시된 PAIN(통증)이 나타납니다. 단순히 “다쳤으니까 아프다”가 아니라, 말초 신경 → DRG → 척수까지 여러 세포들이 서로 영향을 주고받으며 통증이 증폭되고 지속되는 과정이에요.

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한 줄로 정리하면 신경이 다치면 → 주변의 보호 세포들(슈반세포, 위성교세포)이 과민해지고 → 척수 안의 교세포들(성상교세포, 미세아교세포)도 함께 반응하면서 → 통증 신호가 점점 더 크고 오래가게 되는 것입니다.

중심 개념

가운데에 뇌와 장이 서로 연결되어 있으며, “Gut-brain axis in PAIN”이라고 표시되어 있습니다. 장이 뇌의 통증 인식에, 뇌가 장의 상태에 서로 영향을 준다는 의미입니다.

바깥쪽 통증 유형 (4가지)

그림 바깥 원에 통증의 종류가 배치되어 있습니다.

• Visceral pain (내장 통증) – 위쪽
• Inflammatory pain (염증성 통증) – 오른쪽
• Neuropathic pain (신경병증성 통증) – 아래쪽
• Migraine pain (편두통) – 왼쪽

안쪽 원 – 장-뇌 축이 통증에 관여하는 주요 기전

1. Gut disfunctions and dysbiosis in different pain models (다양한 통증 모델에서 나타나는 장 기능 장애와 장내 세균 불균형)
2. Regulation of neuroinflammation and sensory neurons excitability by microbial metabolites (미생물 대사체가 신경염증과 감각신경의 흥분성을 조절)
3. Painful conditions in GF mice (무균 마우스(Germ-free mice)에서 나타나는 통증 상태) → 장내 미생물이 없을 때 통증이 어떻게 달라지는지를 연구하는 부분
4. Microbiota-induced release of pro-inflammatory mediators (미생물에 의해 유도되는 염증성 매개체 분비) → 초록 화살표로 강조되어 있음
5. Beneficial effects of dietary or probiotic approaches (식이 조절이나 프로바이오틱스 접근법의 유익한 효과)

핵심 메시지

• 장내 미생물(마이크로바이오타)과 그 대사체, 염증 반응, 신경 흥분성 등이 내장 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통 등 여러 통증에 영향을 미친다.
• 따라서 식이 조절이나 프로바이오틱스 같은 방법으로 장내 환경을 바꾸면 통증을 완화할 수 있는 가능성이 있다.

이 그림은 “통증이 단순히 신경이나 염증만의 문제가 아니라, 장-뇌 축을 통해 조절될 수 있다”는 최근 연구 흐름을 한눈에 정리한 것입니다.

2019년 Minerbi 논문이 FM에서 균 조성 차이를 보여 준 뒤,

그 차이가 통증의 원인인지를 분변 미생물 이식(FMT)으로 검증한 연구다.

질문

FM 환자의 장내 미생물 조성은 건강 대조와 다르지만,

그 차이가 광범위 통증의 원인인지 결과인지는 단면 연구로 가릴 수 없었다.

이 논문은 환자 분변을 무균 마우스에 넣어 표현형이 옮겨지는지,

건강 미생물로 바꾸면 통증이 줄어드는지,

사람에서도 같은 방향의 신호가 있는지를 보았다.

설계

• 여성 FM 환자와 건강 대조의 분변을 무균 마우스에 이식.
• 기계·열·냉 과민, 자발통, 근육통, 우울 유사 행동, 면역(고전적 단핵구, 척수 미세아교세포), 대사체(아미노산·담즙산), 피부 신경 밀도를 측정.
• FM 미생물을 받은 마우스에 건강 공여자 미생물을 다시 이식해 가역성을 확인.
• 기전 탐색으로 우르소디올(UDCA) 경구 보충.
• 사람: 공개 시험(레지스트리 MOH_2021-11-04_010374). 항생제와 장 정결 후 건강 공여자 미생물 캡슐을 경구 투여. 14명 시작, 11명 완료.

결과

FM 분변을 받은 마우스는 4주 안에 기계·열·냉 과민, 자발통, 근육통이 생겼고, 4개월 시점에도 통증과 우울 유사 행동이 남았다.

건강 대조 분변을 받은 마우스에서는 이 표현형이 나오지 않았다

. 동시에 고전적 단핵구와 척수 미세아교세포 활성화, 아미노산·담즙산 대사 변화, 표피 내 신경섬유 밀도 감소가 따라왔다.

이는 환자에서 보고된 면역 활성화, 대사 이상, 소섬유 감소와 방향이 같다.

혈장 우르소콜레이트 감소, 분변 리토콜산 황산염 증가 등 이차 담즙산 이상이 있었고, UDCA(우르소디올) 매일 경구 투여는 기계 과민(2–4주), 열 과민(3–4주), 냉 과민(4주)을 부분적으로 줄였다. FM 미생물을 건강 미생물로 교체하면 마우스 통증 과민이 뚜렷이 완화되었다.

사람 공개 시험에서는

완료자 대부분에서 통증 강도, 우울, 수면 분절이 줄고 삶의 질이 개선되는 방향이었다.

저자 결론은 “변형된 장내 미생물이 FM 통증에 역할을 하며, 치료 표적이 될 수 있다”이다.