거친 종양에 대한 실행 가능한 백신

[아름이]

거친 종양에 대한 실행 가능한 백신
생쥐의 삼중 음성 유방암을 치료하기 위해 화학 물질과 면역 요법을 결합한 생체 재료 기반 암 백신
데이트:
2020 년 11 월 10 일
출처:
하버드의 Wyss 생물학 영감 공학 연구소
요약:
면역 요법은 일부 암에 잘 작동하지만 다른 암은 면역 내성이 있으며 장기 화학 요법의 심각한 부작용에 대해 환자를 비난합니다. 새로운 암 백신은 생쥐의 면역 내성 유방암을 성공적으로 치료했으며,이 중 100 %는 암세포를 두 번째 주사 한 후에도 살아남 았으며, 이는 부작용이없는 장기 면역을 나타냅니다.

암 환자는 오늘날 여러 가지 치료 옵션을 사용할 수 있지만 각각 단점이 있습니다. 화학 요법은 빠르게 분열하는 암세포를 죽이지 만, 또한 신체의 건강한 세포를 손상시키고 종종 종양 전이 또는 질병 재발을 효과적으로 예방하지 못합니다. Immunotherapies는 환자의 면역 체계에 작용하여 지속적인 항암 반응을 생성함으로써 이러한 문제를 피하지만 종양이 생성하는 면역 억제 국소 환경으로 인해 종종 종양에 접근하는 데 어려움을 겪습니다.

이제 새로운 양 세계 최고의 접근 방식은 화학 요법의 암 살해 능력과 면역 요법의 장기적인 효능을 종양 부위에 인접하여 주사 할 수있는 생체 물질 기반 암 백신으로 패키지화합니다. 공격적인 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 가진 마우스에게 백신을 투여했을 때, 그들 중 100 %는 재발없이 암세포의 후속 주입에서 살아 남았습니다. 이 연구는 Nature Communications 에보고되었습니다 .

"3 중 음성 유방암은 면역 체계의 강력한 반응을 자극하지 않으며 기존 면역 요법으로는 치료하지 못했습니다. 우리 체계에서는 면역 요법이 수많은 면역 세포를 종양으로 끌어들이는 반면 화학 요법은 많은 수의 죽은 암 세포 조각을 생성합니다. 면역 세포가 효과적인 종양 특이 적 반응을 생성하기 위해 선택하여 사용할 수 있다는 것입니다. " Paulson School for Engineering and Applied Sciences (SEAS)는 현재 Urbana-Champaign에있는 일리노이 대학교의 재료 과학 및 공학과 조교수입니다.

기다릴 필요가없는 맞춤형 백신

2009 년에 처음 개발 된 주 사형 암 백신은 생쥐의 여러 유형의 암 치료에 큰 가능성을 보였으며 Dana Farber Cancer Institute의 흑색 종 치료를위한 임상 시험에서 연구되었습니다. 백신의 원래 제형에서는 종양 관련 항원 (TAA)이라고하는 암세포에서 발견 된 분자가 아스피린 크기의 스캐 폴드 내부에 보조제와 함께 통합되어 도착한 수지상 세포가이를 "외래"로 인식하고 표적 면역 반응을 일으킬 수 있습니다. 종양에 대하여. 이러한 TAA는 수확 된 종양에서 분리하거나 암세포의 게놈을 시퀀싱하여 식별 할 수 있으며 이후에 제조 될 수 있지만, 개인화 된 암 백신을 만드는이 두 과정은 길고 지루하며 비용이 많이들 수 있습니다.

"암 백신 개발에있어 중요한 제한 요소 중 하나는 TAA의 선택입니다. 현재 우리는 몇 가지 특정 종양 세포주에 대해 알려진 항원 라이브러리가 매우 적기 때문에 어떤 것이 효과적인 면역을 강화할 수 있는지 예측하기 어렵 기 때문입니다. 응답 "이라고 Wyss Core Faculty 맴버 인 David Mooney의 연구실 대학원생 인 공동 제 1 저자 Alex Najibi가 말했습니다. "백신 스캐 폴드 내부에 화학 요법 약물을 이식하면 종양에서 직접 TAA를 수지상 세포로 방출하여 길고 값 비싼 항원 개발 과정을 우회하여 암세포 사멸이 폭발적으로 발생합니다."

Wang, Najibi 및 동료들은이 새로운 암 백신 전략을 TNBC에 적용하기 시작했습니다. TNBC는 종양이 지역의 면역 활동을 공격적으로 억제하여 면역 요법의 효과를 제한합니다. 연구팀은 먼저 알지네이트 하이드로 겔 스캐 폴드에 Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF)라는 단백질 분자를 장착했습니다. GM-CSF는 종양 및 기타 침입자로부터 항원을 흡수하여 림프절과 비장의 T 세포에 제시하여 면역 반응을 시작하는 수지상 세포의 발달과 집중을 자극합니다. 그들은 또한 iRGD라고 불리는 펩티드에 부착 된 화학 요법 약물 독소루비신 (Dox)을 추가했습니다. iRGD는 종양에 침투하는 것으로 알려져 있으며 방출시 Dox를 종양에 표적화하는 데 도움이됩니다.

TNBC 종양이있는 마우스에 새로운 백신을 주사했을 때, GM-CSF 및 Dox-iRGD 접합체가로드 된 스캐 폴드를받은 마우스는 약물이 종양으로 훨씬 더 잘 침투하고, 암세포 사멸이 증가하고, 폐의 전이성 종양이 감소했습니다. 스크램블 된 펩티드 분자, 변형되지 않은 Dox에 접합 된 Dox를 포함하는 젤을 받거나 처리되지 않은 젤보다. 스캐 폴드를 분석 한 결과 많은 수의 수지상 세포가 축적되어 백신의 면역 요법과 화학 요법 성분이 모두 활성화되었음을 나타냅니다.

이러한 결과에 고무된 팀은 면역 반응을 향상시키는 것으로 알려진 합성 박테리아 DNA 서열 인 CpG라는 백신에 세 번째 성분을 추가하는 실험을했습니다. 이 추가 백신을받은 마우스는 백신없이 백신을받은 마우스보다 종양 성장이 현저히 느리고 생존 시간이 더 길었습니다. 이 세 부분으로 구성된이 백신에 의해 생성 된 면역 반응의 강도와 특이성을 평가하기 위해 연구진은 동물의 림프절과 비장에서 세포를 추출하고 분석했습니다. 놀랍게도 림프절에서 채취 한 T 세포의 14 %가 종양 세포에 반응하여 암을 표적으로 삼는 수지상 세포가 "훈련"을 받았음을 나타냅니다. 반면 2 부 백신을 투여 한 마우스는 5.3 %에 불과했습니다. 및 처리되지 않은 마우스로부터의 2.4 %의 T 세포. 게다가,

현지화 된 조치, 장기 보호

이 결과는 면역 체계 활성화에 대한 백신의 효과를 보여 주었지만, 팀은 또한 이것이 국소 종양 미세 환경에 어떤 영향을 미치는지 이해하기를 원했습니다. 백신과 주변 종양을 분석 한 결과 GM-CSF, Dox-iRGD 및 CpG를 함유 한 젤로 처리 한 종양의 세포 표면에 단백질 칼레 티 쿨린의 양이 증가하여 세포 사멸의 지표가되는 것으로 나타났습니다. 3 부 백신을 투여받은 생쥐는 또한 항암 활성 및 더 긴 생존과 관련된 백혈구 인 전 염증성 대 식세포의 수가 더 많았습니다.

연구진은 또한 그들의 치료가 종양 세포에서 세포 표면 단백질 PD-L1의 발현을 증가 시켰음을 발견했으며, 이는 암이 면역 탐지를 피하기 위해 사용합니다. 그들은 이러한 면역 회피를 차단하는 항 -PD-1 체크 포인트 억제제 치료를 백신과 함께 투여하면 그 효과가 증가 할 것이라는 예감이있었습니다. 그들은 세 부분으로 된 백신을 생쥐에 이식 한 다음 항 PD-1을 별도로 주입했습니다. 겔 백신과 항 -PD-1의 조합으로 처리 된 마우스는 종양 크기와 수를 현저하게 감소 시켰으며, 처리되지 않은 마우스의 경우 27 일, 항 -PD-1 만 투여 한 마우스의 경우 28 일에 비해 중앙값 40 일 동안 생존했습니다. . 이 시너지 효과는 백신이 체크 포인트 억제제 요법과 함께 가장 잘 사용될 수 있음을 시사했습니다.

암 백신을 인간 환자에게 투여하는 방법을 모방하기 위해 팀은 원발성 종양이 제거 된 후 암 재발을 예방하는 능력을 테스트했습니다. 그들은 생쥐에서 TNBC 종양을 외과 적으로 절제 한 다음, 원래 종양 부위 근처에있는 현탁액에 모든 성분을 포함하는 세 부분 하이드로 겔 백신이나 액체 백신을 주사했습니다. 두 치료군 모두 종양 재발이 현저히 낮았지만 겔 백신은 종양 성장이 현저히 느려지고 생존율이 향상되었습니다. 그런 다음 마우스에게 암세포 주사를 다시 시도했으며 놀랍게도 겔 백신을 투여받은 마우스의 100 %는 전이없이 생존했으며 처리되지 않은 모든 마우스는 질병에 굴복했습니다.

"환자 특이 적 항원을 식별 할 필요없이 강력한 면역 반응을 이끌어내는이 백신의 능력은 현재 유일하게 사용할 수있는 전신 화학 요법의 심각한 부작용을 우회하는 국소 화학 요법 전달 능력과 마찬가지로 주요 이점입니다. Wyss Institute의 Immuno-Materials 플랫폼을 이끌고 SEAS의 Robert P. Pinkas 가족 교수이기도 한 교신 저자 Mooney, Ph.D. "이 백신은 종양 특이 적 TAA를 현장에서 사용하여 수지상 세포를 활성화 할뿐만 아니라 종양 미세 환경을 재구성하여 면역 체계가 종양에 더 많이 접근 할 수 있도록하고 추가 재발을 방지하는 면역 기억을 생성합니다."

연구팀은 화학 요법과 암 백신의 조합을 계속 연구하고 있으며 치료하기 어려운 다른 종양 모델에 대한 항 종양 효능을 개선하기를 희망합니다. 팀은 시스템을 더 잘 이해하고 최적화하기위한 향후 연구를 통해 전임상 시험으로 옮겨 가고 궁극적으로 인간 환자로 전환되기를 바랍니다.

"팀의 최신 버전의 암 백신은 광범위한 암 치료에 대한 새로운 희망을 제공하는 새로운 다기능 항암 요법입니다. 본질적으로 단일 주사를 통해 투여 할 수 있고 잠재적으로 제공 할 수있는 완전히 새로운 형태의 복합 화학 요법입니다. 오늘날 사용되는 기존 치료법보다 훨씬 낮은 독성으로 더 큰 효능을 발휘합니다. "라고 Wyss Institute 창립 이사 Don Ingber, MD, Ph.D. Ingber는 또한 Harvard 의과 대학의 혈관 생물학과 Boston Children 's Hospital의 혈관 생물학 프로그램의 Judah Folkman 교수이자 SEAS의 생명 공학 교수입니다.

이 논문의 추가 저자로는 Wyss 및 SEAS 회원 인 Miguel Sobral, Seo Bo Ri, Ph.D., David Wu, DMD, Catia Verbeke, Ph.D., 그리고 전 회원 인 이준용 박사는 현재는 가톨릭 대학교의 조교수이며 현재는 샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 박사후 연구원 인 Aileen Li, Ph.D.입니다.

이 작업은 국립 보건원, Wyss 기술 개발 펠로우 십 및 국립 과학 재단의 지원을 받았습니다.