칼슘차단제 부작용 감소시키는 방법-그 원리와 생체리듬이론

[온누리산소약국]

칼슘 차단제 부작용

감소시키는 방법...

그 원리와 생체리듬 이론

Amlodipine, Nifedipine(지속성) 같은 칼슘 차단제는 저녁에 복용해야 한다

주로 오전에 발생하는 뇌졸중, 심장마비 등을 더 잘 예방하기 때문이다

부종 등 부작용을 더 잘 억제해 주기 때문이다

이는 최근에 이르러 정설화 될 정도로 많이 발표되어 온 임상 결과이지만

스페인 Vigo 의대 연구팀이 미국 혈압학 전문지 최신호를 통해 발표한 내용이다

[ 그림] 야간 혈압이 낮지 않는 자 (Non-dipper)는 수면중 혈압이 높을 뿐 아니라

           수면중에 혈전 형성 인자(Fibringogen )가 증가하고 혈관 이완 인자

           NO 생성이 감소하며 Renin Angiotensin계가 과잉 활성화 되어

           아침 기상시부터 갑자기 혈압이 높아지면서 오전11시까지의

           스트레스성 활동에서 심장마비, 뇌졸중이 쉽게 발생한다

어떤 고혈압 자가 

뇌졸중 심장마비 발생?

본태성 고혈압 자 중 62%는

주간 혈압과 야간 혈압 차이가

10%이하인 Non-dipper 형들이다

야간 수면중 혈압이 낮아지지 않는 자라는 뜻이다

뇌졸중, 심장마비를 일으키는 고혈압 자는

주로 이러한 Non-dipper 형이다

[그림] 왼쪽: 정상인(Dipper형)의 방중의 수축기 혈압은  오른쪽:고혈압 자(Dipper형)     

          의  밤중의 수축기 혈압과 거의 비슷하다

[그림] 왼쪽 및 오른쪽: Non-dipper형 고혈압 자; 모두 밤중의 수축기 혈압은 매우 높다

          또한 낮동안의 수축기 혈압은 모두 높으면서 변화 형태에 차이가 있다

          여하간 24시간 지속형 Amlodipine 같은 제제는 아침에 투약하는 경우

          낮동안의 혈압은 잘 내려주고  밤중에도 Dipper 형의 혈압은 유지시켜 주지만

          Non-dipper 형의 밤중 혈압은 내려주지 못하여 합병증 사고 발생에 대한

          에방력이 약하다 저녁에 복용하면 Non-dipper 자의 야간 혈압도 내려준다

야간 혈압	뇌졸중 심장마비 사망 위험율	Type 명칭	주간 /야간 혈압 차이
주간보다 매우 낮은 자	0.38	extreme dipper 형	20%이상
주간보다 보통 낮은 자	0.89	Dippper 형	10%-20%
주간보다 약간 낮은 자	3.25	non-dipper형	10% 이하
주간보다 높은 자	10.7	Riser	수면중 심장사 뇌졸중 발생

[그림] Non-dipper 형은 약물을 복용하여 Dipper형으로 바꾸어 주어야 한다

         칼슘차단제를 저녁에 복용해야 한다

주간 혈압이든 야간 혈압이든 모두 낮추어 주어야 하지만

수면중의 야간 혈압은 주간 혈압과의 차이를 20% 이상은 넓혀주어야 한다

즉 야간중의 혈압 강하 작용이 더욱 강해야 한다

[그림] 왼쪽:고혈압자(extrem dipper형): 밤에 혈압이 매우 낮은 자; 이들은

                 뇌졸중 심장 마비 발생이 매우 적다

          오른쪽:고혈압자 (riser 형) :밤 혈압이 낮 혈압보다  높은자: 이들은 뇌졸중

                   심방마비 발생율이 아주 높다 이들에게는 반드시 24시간 지속형 고혈압약도

                   저녁에 투약해야 한다

24시간 혈압 강하만으로는 부족

Amlodipine 등은 24시간 지속성이므로

주간 혈압이든 야간 혈압이든

24시간 혈압을 강하시킨다

그러나 Amlodipine 등을 아침에 복용하면

주야간 혈압 차이를 넓히지 못한다

따라서 Non-dipper 자의 합병증 예방을 못한다

또한 부작용 감소 효과를 발휘하지 못한다

 

[그림] 24시간 정확하게 혈압을 조절해주는 Nifedipine(GIT)를 사용하여

          저녁에 투여한 경우와 아침에 투여한 경우의 혈압 강하를 비교

          저녁투약 경우가 수축기 혈압 확장기 혈압 모두에서

          야간중이든 기상시든 24시간 평균치든 모두 혈압 강하가 더 크다

          이는 Amolodipine을 포함한 모든 칼슘차단제에 해당한다

[그림] Amolodipine을 포함한 모든 칼슘차단제는

          저녁에 투여한 경우와 아침에 투여한 경우의 혈압 강하를 비교하면

          저녁투약 경우가 수축기 혈압 확장기 혈압 모두에서

          24시간을 통틀어서 혈압 강하가 더 크다

Non-dipper형을 Dipper형으로

칼슘 차단제를 저녁에 복용하면

-Non-dipper형을 Dipper 형으로 만들어 준다

-부작용을 없애 준다

-24시간 혈압 강하도 더 우수하다

저녁 투약의 놀라운 효과
	8주 투약
	아침 복용 자	저녁 복용 자
Non-dipper 환자수 감소	51.5%	34.8%
24시간 수축기 혈압	127	124
24시간 이완기 혈압	79	78
기상 시 수축기 혈압	131	128
수면 중 수축기 혈압	118	114
기상 시 이완기 혈압	83	82
수면 시 이완기 혈압	71	68
부종 발생	13.2%	1.0%
두통 발진 등 기타	17.5%	4.0%

[그림] 주간 혈압을 얼마나 내리느냐가 중요한 것이 아니며

          24시간 평균 혈압을 잘 내리느냐도  중요한 것이 아니다

          24시간 평균 혈압을 내리면서 주간혈압과 야간혈압의 차이 범위를

          넓혀줄수록 심장마비 뇌졸중 예방력이 커진다

          이를 위해서는 칼슘 차단제를 저녁에 복용해야 한다

[그림]  당뇨병자나 이미 약간의 심장병 신장병 등을 지닌 자를 포함하여

           모든 고혈압자의 62%이상은 Non-dipper형이다

           이들은 야간 혈압이 주간 혈압에 비해 차이가 별로 없는 10%이내의 자들이다

           이들은 수면중에 높은 혈압이 계속 지속되면서

           수면중에 혈전 형성 인자(Fibringogen )가 증가하고

           혈관 이완 인자 NO 생성이 감소하고 

           Renin Angiotensin 계가 과잉 활성화 되어

           아침 기상시부터 갑자기 혈압이 더 높아지면서 오전11시까지의

           스트레스성 활동에서  심장 마비 뇌졸중 발생이 쉽게 발생한다

           이들에게는 칼슘차단제를 저녁에 복용토록 해야 한다

미국 혈압 지침 제정 위윈회의 경고

야간 수면 시 혈압이 충분히 낮아지지 않는 자들은

아침 기상 시부터 혈압이 급상승하고

오전 11시 사이에서 심장마비 뇌졸중 발생 위험이 높다

주간 혈압과 야간 수면 혈압의 차이가 10% 이하인 자를

Non-dipper형이라 하며 이러한 자들은

야간 수면 시 혈압을 10-20% 이상 더 내려주어야 한다

이는 미국 고혈압 치료지침 제7차 제정 위원회에서

발표한 내용이다

[그림] 생명의 리듬 주기율은 여러 형태의 주기가 있다

          하루단위를 주기로 하는 이른바 Circadian rhythm은

          24시간 시간대 별로 생리 현상과 병태 현상의 강도가

          반복되어 나타난다. 이는 정확한 실험결과와 수학적 리듬

          통계 처리를 기초로 한 가장 과학적 결과물이다

Non-dipper 형의 병태

자는 동안 혈압이 높아 있는 Non-dipper 형은

아침 기상 시까지 자는 동안

혈압이 지속적으로 높음으로 인해

수면중 다음과 같은 병태가 진행된다

 [그림] 왼쪽; 야간 수면중 혈전 유발 인자 Fibrinogen이 증가하여 혈액 점도를 증가시킨다

           오른쪽:  야간 수면중 혈관이완인자 NO 가스 생성이 감소하여 혈관이 좁혀지면서  

           기상시 갑자기 혈압이 오르게 된다

-혈전 유발 물질 Fibrinogen이 증가한다

-혈관 이완 NO 가스 생성이 감소한다

 

 [그림] 왼쪽; 야간 수면중 혈압 상승인자 aldosterone이 증가하여 혈압을 올려

                  수면중 교감신경계 활동 등을 가동시킨다

          오른쪽:야간 수면중 심장 박동, 맥박 활동 촉진 인자를 증가시켜

                   심장을 과잉으로 활동케 한다

-혈압 상승 물질 Aldosterone이 증가한다

-혈압/맥박 상승 물질 Natriuretic peptide가 상승한다

-Renin-Angiotensin-Aldosteorne계가 활성화된다

 

[그림] 고혈압자가 각종 병태를 유발하여 뇌졸중 심장마비 단백뇨 신부전을

          일으키게 하는 것은 그 출발점은 혈관 세포벽(내피세포벽)의

          기능이 장애를 일으키기 시작하기 때문이다

          혈압이 좁아져서 혈관벽이 게속 압력을 받으면 그 기능이 약화된다

          이 혈관 내피세포의 기능은 실로 다양하다 호르몬 신경  면역 인자가

          이 기능을 통해 조절 받는다

이상의 병태가 기상 시에 집중적으로 최고조에 달해 있다 

또한 이러한 상태는

수면중 혈압이 지속적으로 상승해 있음으로 해서

혈관벽 내피세포 기능(Endothelial function)이 저하되는 상태다

이 기능이 저하되면 순환기 만병이 발생한다

[그림]과잉의 Natrium은  혈관 벽속으로 들어가며 1분자당 물 6분자를 이끌고

         혈관벽으로 들어감으로 혈관벽은 압박을 받게 되며 이 압박 증가가

         혈압으로 증가한다. 이뇨제는 혈관벽에서 Na을 빼내므로 혈압을 내리게 한다

         Hydrochlorthiazide 같은 이뇨제는 복용후 12시간은 Na을 빼내는 

         작용을 하고 이 동안 혈관벽 속으로 침투한 Hydrochorthiazide는 13시간째부터

         24시간째까지는 혈관 이완 작용을 발휘하며 혈압을 내리므로

         Hydrochlorthiazide는 24시간 혈압을 내리는 약이다

어떤 자가 Non-dipper형?

다음과 같은 자들이 Non-dipper 형을 지닐 수 있다

-소금을 약간만 더 먹어도 혈압이 올라간다

-당뇨병자

-신장 기능 저하자 (단백뇨 있는 자)

-천식

-임신 당뇨병 경력

-자간증, 임신 중독증 병력자

-자율신경 실조증자

-불면증

-알즈하이머병

-심장 혈관 Stent 수술 후 말초 동맥 이완 부전증

-신경성 고혈압자

-Cushing syndrome (Steroid 과잉증)

-부신피질 호르몬 Steroid 만성 복용자

-Addison씨병 (부신 피질 호르몬 저하증)

-수면 무호흡증

이상과 같은 병태를 지닌 자들은

야간 혈압이 잘 안내려가며

전체 고혈압자의 62% 이상을 차지하고 있다

[그림] 하루 시간대 따라 각종 병태로 인한 사망율이 높은 시간

Non-dipper 고혈압 자의 합병증

야간 혈압이 높은 자들은

다음과 같은 합병증 발생이 3배 이상이다

-뇌졸중

-심장마비

-좌심실 비대

-심부전

-심근 경색

-단백뇨----> 신부전 -----> 투석

[그림] 생명의 주기율 즉 생명활동으 리듬 Bio clock을 돌려주고 있는 곳이

          시상하부에 있는 SCN (Supra chiasmatatic nuclei) 이다

저녁에 복용해야 할 고혈압 약들을

왜 아침에 복용케 해왔을까

항상성 유지기능(Homeostasis)을 주장한

19세기 병리학의 대부 Claude Bernard는

혈압과 맥박과 체온 등 제반 인자들이

병태를 유발하는 관계를 규명하기 위해서는

피 한방울만 분석해 보면 된다고 간파했었다

그 이후 혈액 분석을 통한 병태학이 발전했으나

최근에 이르도록 모든 연구는 주간을 통해 이루어져 왔다

[그림] 무릇 생명은 7자 곱의 주기를 갖는다  7일 70년 700년 7000년 등이다

          7천년만에 우리의 감각내에 들어오는 우주는 새로은 모습으로 변할 것이다

          이 지구도 앞으로 1천년이 남았다 그러나 이는 수백억 수천억년의

          무한속의 연속적 주기일 뿐 신이 이를 주관한다

          지구 연령이 수백억년이든 7천년이든 이는 모두 맞는 말이다

          수백억년 전에도 오늘의 인간과 같은 인간은 없었으나

          지구의 속성에 속하는 물질은 존재했으며 신은 이를 지배한다

          오늘 우리가 사는 지구는 7천년 전에 시작된 한개의 주기적

          신의 창조물인 것이다

          생명의 리듬 이론을 수학적으로 공부하다 보면

          신의 존재를 믿지 않으면 수학이 존재할 수 없음을 믿게 된다

[그림] 신은 항상 수학을 하고 계신다

야간 수면중의 병태가 24시간의 병태를 지배한다고는 상상하지 못했다

특히 아침 기상 후 뇌졸중 심장마비가 다발했기 때문에

모든 고혈압 약은 아침에 먹는 것으로 무조건 습관화 되버린 것이다

[그림 ]

 생명의 주기율 조정하는 SCN ( suprachiasmatic nucleus)은 뇌의 시상하부 송과선부위에 있다

 빛이 (photic) 시신 경로를 통하여 (retino-hypothalamic tract :RHT)  들어오면

 신경 전달 물질 Glutamate (Glu) 이 Glutamate수용체를 자극하므로서 세포내

 다양한 반응을 유발하고 이로인해 유전자가 작동하여 주기를 변화시킨다

빛이 아니고 체내 다른 자극물은 신경전달 방식이 다르다 (이중 3가지만 예시)

빛의 자극 경로든 기타 자극통로던 간에 이들은 서로  교차하여 생리반응이 중복되어 나타날 수 있다

약자: AC, adenylate cyclase;  CRE, cAMP response element;  ER, endoplasmic reticulum;

ERK, extracellular signal-regulated kinase; GC, guanylyl cyclase; H, histone;

ieg, immediate early genes (for example, c-fos); IGL, nerve terminus from the intergeniculate leaflet (thalamus); NMDA, N-methyl-d-aspartate; NOS, nitric oxide synthase; NPY, neuropeptide Y;

PKA, cAMP-dependent protein kinase; PKC, protein kinase C; PKG, cGMP-dependent protein kinase.

본 뉴스 집필자가 종로 범문사에서 책을 뒤적이다가

구입한 7,200원짜리 Biological Rhythm Research (Sollverger 1965)를

가지고 공부하기 시작한 것은 약국을 경영하던 1966년도였다

이 책자 209페이지에는 약물을 시간대에 따라 투여해야 한다는 말을

the possible acion of drugs as sycchronses 라는 문구로 표현하고 있다

그 때에는 소수만이 Biorhythm 이론에 심취하던 시대였다

그리고 고혈압 약이 저녁 복용이 정도임이 주장되기 시작한 것은

1990년대다

저녁에 복용해야 할 고혈압 약들

특히 저녁에 복용해야 할 고혈압 약들은 다음과 같다

-칼슘 차단제

-ACEI

-ARB

-베타 차단제 등이다

[근거]

3 July 2008. American Journal of Hypertension -

Chronotherapy With Nifedipine GITS in Hypertensive Patients:

Improved Efficacy and Safety With Bedtime Dosing;

Ramon C. Hermida et al;Bioengineering and Chronobiology Laboratories,

University of Vigo, Vigo, Spain, (rhermida@uvigo.es);

Chronotherapy of hypertension: Administration-time-dependent

effects of treatment on the circadian pattern of blood pressure

Advanced Drug Delivery Reviews Volume 59, Issues 9-10, 31 August 2007,

P; 923-939

Advanced Drug Delivery Reviews:Circadian variation of blood pressure:

The basis for the chronotherapy of hypertension Advanced Drug Delivery Reviews Volume 59, Issues 9-10, 31 August 2007, P 904-922

Chronobiology, Drug-delivery, and Chronotherapeutics