안녕하세요 암의 선별검사

[Patrashu]

암의 선별검사 - 백승운 삼성서울병원 소화기내과,
성균관대학교 의과대학 내과학교실


1. 서 론
2. 간암의 고위험군
3. Schiff의 선별검사 대상자 선정기준의 문제점
4. 선별검사의 기준 5. 선별검사의 문제점 및 오류
6. 간암의 선별검사의 연구현황
7. 결론
8. 참고문헌

서 론

1980년대만 해도 간암으로 일단 진단되면 평균 생존기간이 3개월에 불과하였으나

1990년대 이후에는 간암의 수술후 5년생존율이 50~60%에 이를 정도로

생존율의 향상이 있었다.

수술기법의 발전과 여러가지 비수술적 치료법의 발전에 기인한 바도 있으나

초음파의 도입과 함께 여러가지 영상기술의 발전으로

소간암의 발견이 늘어 난 것이 가장 중요한 이유로 여겨지고 있다.

소간암(small hepatocellular carcinoma, small HCC)의 정의에 관하여

일본간암연구회에서 제정한 기준을 보면 최대 직경 2cm 이하의 간암을 소간암으로

구분하고 있으며 간암의 UICC병기분류법에서도 직경 2cm을 기준으로 그 이하인

결절을 I-II기로 분류하고 있으나 연구자에 따라서는 3cm 혹은 5cm을 기준으로

예후나 치료 성적을 보고하는 경우도 있다.

근래 들어 간세포암(이하 간암)의 조기 진단 및 치료의 중요성이 인식되어

간암 발생의 고위험군을 대상으로 한 정기적인 복부 초음파 검사와

혈청 알파피토단백질(a -fetoprotein, a FP) 검사가 보편화되면서

소간암의 발견율이 증가하고 있다.

한 국내 보고에 의하면 정기적인 복부 초음파검사로 추적하다가 간암이 발견된

정기 검진군 중 약 70%에서 직경 3cm 이하의 소간암 상태로 간암이 발견된 반면,

정기검진을 시행하지 않은 상태에서 첫번째 간초음파검사시

우연히 간암이 발견된 환자군에서는 단지 11%만 소간암이었다고 한다.

일반적으로 종양의 치료에는 조기 진단에 의한 수술적 절제가

완치의 기회를 제공하는 가장 효과적인 치료법으로 알려져 왔으며,

소간암은 종양배가시간(tumor doubling time)이 진행된 간암에 비하여 길어

그 진행 속도가 느리며

진행된 간암은 아무런 치료를 받지 않는 경우 대개 6개월이내에 사망하는 데

비하여 직경 3cm 이하의 소간암 환자는 아무런 치료를 받지 않은 경우에도

1년 생존율이 90%에 이르는 것으로 알려져 있다.

따라서 소간암의 발견을 위해서 어떤 검사가 필요하며

어떤 환자가 대상이 되야 하는지 살펴보고자 한다.

간암의 고위험군

표1에는 간암의 위험인자에 대해서 나열되어 있으며 표2는 Schiff가 제시한

간암의 선별검사가 필요한 대상군이지만,

B형 간염이 특히 많은 우리나라를 포함한 아시아 국가에서 직접 적용하기에는

다소 문제점이 있다.

간암의 발생위험이 가장 높은 환자군은 간경변증으로 그 원인과 관련 없이

일단 간경변증이 되면 간암의 위험이 매우 높아진다.

간경변증 환자는 단순한 만성 간염 환자보다 간암에 걸릴 확률이 3배 이상 높다고

보고되고 있으며 간경변증 환자 중 매년 약 2 ? 5% 정도가 간암으로 진행하여

30 ? 50%의 환자가 결국 간암에 이르게 되는 것으로 보고되고 있다.

간경변증의 원인에 따라 간암의 위험도는 달라서 1993년 Blum에 의하면

Wilson병 5%, PBC 7%, 알코올성 간경변증 25%, 혈색소증 35%,

B형 간염에 의한 간경변증시는 50%에서 간암이 발생한다고 하였다.

1994년에 김 등이 2691명의 간염환자를 대상으로 17년 동안 추적 관찰한 보고에

의하면 만성 B형 간염 환자 중 10년이 지나면 11 %에서, 20년이 지나면 35%에서

간암이 생기는 것으로 보고하였고

1987년 대만의 Beasley등이 철도공무원 2만여명을 대상으로 한 연구에서

B형 간염 바이러스 보유자인 남성에서 정상 대조군에 비해

약 100배의 간암 위험도가 있다고 보고하였다.

다른 연구에서도 5.6배에서 84배 까지의 간암의 위험률 증가를 보고하고 있다.

또 간질환의 정도가 심할수록 간암의 위험도가 증가하는 것으로 알려져 있으며

Blum의 보고에 의하면 만성 지속성 간염에서 2%, 만성 활동성 간염에서 5%,

간경변증에서는 50%에서 간암이 발생한다고 하였다.

한편 C형 간염 환자에 있어서 B형의 경우보다도

간암 발생이 1.5배 가량 흔한 것으로 보고되고 있으며,

1990년 Kiyosawa에 의하면 수혈후 발생한 C형 간염의 역학을 보면

간경변까지는 평균 21년, 간암은 29년이 걸린다고 하였다.

우리나라 간암 환자의 남녀비는 약 4 - 5대1로

남자에서 더 많이 생기는 것으로 알려져 있으며

55세에서 60세 사이에서 발생율이 가장 높다 .

특히 우리나라의 한 통계에 의하면 C형 간염에 의한 간암환자의 평균연령이

54세인데 비하여 B형 간염에 의한 간암은 평균 45세에 발생하여

약 10년 정도 빠른 것으로 보고하고 있다.

또한 우리나라 남자인구 10만명당 연간 간암환자의 발생수를 보면

29세 이하 0.29명, 30세~34세: 3.47명, 35~39세 10.07명, 40~44세 21.95명,

45~49세 64.39명, 50~54세 109.85명, 55~60세 156.84명 등으로 보고하고 있어

30세 이하에서는 선별검사가 필요하지 않으나

30세부터는 선별검사를 고려해야 할 것으로 보인다.


Schiff의 선별검사 대상자 선정기준의 문제점

첫째, 전술한 대로 가족력이 없는 경우는 40세 미만을 대상군에서 제외하였는데

30세에도 발병예가 상당수 있으므로 30세 미만을 제외하는 것이 타당할 것으로

보이며 대상군 기준항목 중에 50세 이상의 만성 간질환이라는 항목도

B형 간염이 많은 우리나라의 현실상 30세 또는 최소한 40세로 수정해야 마땅하다고

생각된다.

둘째, Schiff의 선별검사 제외군에는 HBV와 HCV의 건강보유자 및 간경변증이 없는

만성 C형 간염이 제외되어 있는데 이점도 문제점으로 보인다.

건강보유자와 만성 간염 및 간경변증을 임상적으로 명확히 구분하는 것이 어렵고

실제로 간암환자의 약 80%에서 간경변증이 동반되지만

간암환자 중 과거에 간경변증으로 진단된 환자가 단지 20~56%에 불과하며,

또한 B형 및 C형 간염의 10~20%에서는 간경변증의 동반없이 간암을 일으킬 수

있으므로 만성 간염환자 및 건강보유자 역시 간암의 선별검사에 포함시켜야 할

것으로 보인다.

셋째, Schiff는 수술적응증이 안되는 경우도 선별검사에서 제외하였는데

이는 간부전이 있는 환자에서는 간암의 조기발견이 예후에 큰 영향을 못 준다는

과거의 데이터를 바탕으로 한 것이나, 최근 비수술적 치료방법 및 생체간이식 등의

적용으로 간기능이 저하된 환자에서도 상당한 치료효과를 보이고 있는 점을

감안하여 이 항목도 빼야 된다고 생각된다.　

Table 1. Risk factors for HCC

Major risk factors
Male Gender
HBV infection
HCV infection
Cirrhosis
Aflatoxin
Alcohol
Potential sources of increased HCC risks
Tobacco smoking
Oral contraceptive use
Others



Table 2. Identification of candidates for screening for HCC (Schiff)

Candidates for screening
Cirrhosis
Viral hepatitis, serum AFP elevation
With chronic liver disease, age> 50* yrs and male> female
Family history of HCC
Previously resected HCC
Where screening is not necessary
Normal healthy subjects, no liver disease
“Healthy” carriers of HBV and HCV*
Hepatitis C without cirrhosis*
Age < 40 yrs(without family history)*
Possibly patients who are not surgical candidates*


*, need revision in Korea


선별검사의 기준

표3은 WHO에서 제시한 선별검사의 기준으로,

간암의 경우에는 대부분의 항목에서 그 기준을 만족하여

우리나라에서는 선별검사가 매우 필요한 것을 쉽게 알 수 있다.

즉 첫째로, 간암은 우리나라에서 암으로 인한 사망원인의 3번째에 해당하며

특히 40대 남성의 사망률로는 첫째에 해당되는 중요한 병인이며,

둘째로 간암의 치료법은 비교적 잘 확립되어 있으며 효과적이고,

셋째로 진단 및 치료가 의료기관에서 손쉽게 시행되며,

넷째로 조기진단이 가능하며,

다섯째로 AFP와 같은 혈청검사나 초음파 검사와 같은 선별검사가 가능하며,

여섯째로 대상 집단에 대한 시행이 가능하며,

일곱째로 간염의 발생에서 간암까지의 자연병력이 비교적 잘 알려져 있으며,

여덟째로 치료대상에 대한 치료전략이 잘 확립되어 있다.

아홉번째의 항목인 선별검사의 총의료비에 미치는 경제적인 이득은

우리나라에서는 아직 확립되지 않았으며 향후 추진되어야 할 과제로 여겨지나

우리나라와 같이 간암의 다발지역에서는

총의료비보다는 개개인의 이득을 우선 고려하여야 할 것으로 보인다.

마지막으로 간암의 고위험군이 우리나라에 존재하는 한 선별검사의 유용성은

계속 입증될 것이라는 것이다.

이와 같이 WHO의 요구조건을 대부분 충족하므로

우리나라에 있어서 간암의 선별검사는 현실적으로 매우 중요하다고 결론질 수 있다.


Table 3. WHO criteria for cost-effective screening programmes

1. The condition should be an important health problem.
2. An accepted treatment for diagnosed patients should be available.
3. Facilities for diagnosis and treatment should be available.
4. The condition should be recognisable in the latent/early symptomatic stage.
5. Suitable tests for screening should be available.
6. The tests available should be acceptable to the population to be tested.
7. The natural history of the condition should be adequately understood.
8. An accepted policy on whom to treat should be established.
9. The cost of diagnosis and treatment should be economically balanced
with the whole medical expenditure.
10. Case-finding should be continued.


선별검사의 문제점 및 오류

선별검사의 가장 큰 문제점은 검사에 드는 막대한 비용 및 시간 외에도

위양성으로 나온 환자의 불안과 불필요한 추적 검사이다.

따라서 선별검사의 대상과 항목은 신중을 기해 이와 같은 부작용을 최소화하도록

노력해야 한다.

또한 선별검사를 통해 생존율의 향상을 분석할 때는 다음과 같은 오류가 있는지

주의해야 한다.


Lead Time Bias

간암의 전임상기(preclinical phase)와 증상기(clinical phase) 사이의 lead time이 1년정도로 알려져 있으며 선별검사군에서 간암이 일찍 발견되므로 그만큼 생존기간이 길어 보일 수 있다.


Length Bias

선별검사를 통해 종양이 발견될 확률은 전임상기의 길이에 비례하고 종양의 진행속도에 반비례하므로 서서히 진행하는 종양은 긴 전임상기를 가지게 되며 선별검사를 통해 발견될 확률도 크게 된다. 이런 종양은 그 종양으로 인해 사망할 확률이 평균보다 낮은 데도 불구하고 선별검사군의 생존이 긴 것 처럼 보이게 된다.


Overdiagnosis Bias

선별검사의 정확도가 낮으면 저절로 소멸하거나 그대로 있거나 혹은 진행하더라도 그 속도가 매우 느린 종양 등을 포함하게 되어 선별검사군의 생존이 긴 것처럼 보일 수 있다.


간암의 선별검사의 연구현황


Alfafetoprotein(AFP)

AFP는 간암에서 선별검사로 시행된 최초의 종양표지자로

B형 간염과 연관유무에 따라 그 민감도의 차이가 매우 크다.

B형 간염에서 AFP검사의 특이도는 단지 50%이나 B형 간염이 아닌 경우는 특이도가

78%로 보고한 바 있다. 선별검사로서의 AFP의 역할을 관찰한 3개의 연구에서

간암 발견에 대한 민감도는 39%에서 64%였으며, 특이도는 76%에서 91%였고

양성예측도는 9%에서 32%로 나타났다.

이 검사의 가장 큰 문제점은 낮은 민감도로

소간암에서 약 40%는 정상치를 보일 수 있으며

진행된 간암의 15-20%에서도 정상을 보일 수 있다.

또 Taketa에 의하면 Cut-off치를 20 ng/ml로 했을 때의 민감도와 특이도가 78.9%,

78.1%인데 비하여 200ng/ml를 기준으로 하면 각각 52.6%, 99.6%로 보고한 바 있다.

AFP의 단점을 보완하기 위하여 lectin reactive AFP를 측정하거나 AFP의

isoelectric focusing(IEF)을 시행하기도 하지만 검사방법이 복잡하여 많이 사용되

고 있지는 않다.



Des-g -carboxy prothrombin (DCP)

Prothrombin Induced by Vitamin K absence or Antagonist II (PIVKA- II)로도 불리

우는 이 검사는 간암세포에서 carboxylse system의 posttranslational defect로 생

긴 비활성prothombin치를 측정하는 것이다.

이 DCP 치는 Vit-K와 연관이 없으며 혈청치가 100ng/mL 이 넘거나 0.1AU/mL 이상이

면 간암일 가능성이 매우 높다.

1984년 Liebman 등에 의하면 간암환자의 91%에서 DCP치가 증가했으며

간염환자에서는 평균치가 10 ng.ml이고 정상인에서는 발견되지 않는 데 비해

간암환자의 평균치는 900 ng/ml였고 AFP와 상관관계가 없어

독자적인 종양표지자로서 사용할 수 있다고 하였다.

그러나 이후의 연구 결과를 종합하면 DCP의 간암에서의 민감도는 50-60%이고

3 cm이하의 소간암에서는 15-30%의 낮은 민감도를 보였다.



초음파 검사.

선별검사로서의 AFP검사의 낮은 민감도와 특이도로 인하여

초음파 검사를 병용하거나 AFP검사를 대치하는 연구가 이루어 졌다.

B형 간염 바이러스 건강보유자에서의 초음파검사의 민감도는 71%이고

간경변증 환자에서는 78%로 나타났으며 양군에서의 특이도는 93%였다.



Surveillance Interval

지금까지 보고된 선별검사의 간격은 3개월에서 12개월로 다양한데

일반적으로 널리 사용되는 6개월 간격의 검사는 1985년의 Sheu등의 보고에

근거를 두고 있다.

5 cm미만의 무증상 간암을 대상으로 한 검사에서 평균 종양배가시간은

117일 이었으며

가장빨리 자란 종양도 직경 1 cm에서 3 cm으로 자라는데 5개월이 걸렸다.

따라서 초음파의 민감도를 감안하여 6개월 간격이 적당하다고 판단한 것이다.

일반적으로 간암의 중앙 배가시간(median doubling time)은

3-4개월로 판단되고 있으므로 이점을 감안하면 3개월에서 6개월정도의 간격이

적당할 것으로 인정되고 있다.

선별검사간격에 대한 서구의 견해는 종양배가시간을 기준으로 한 것으로

대개는 6개월에 한 번 검사를 선호하고 있다.

그러나 일본에서는 간암의 위험도에 따라 선별검사간격을 달리하며

고위험군에서는 조기진단을 위해서 간격을 짧게 하는 방법을 일반적으로 택하는

경향이다. 일본의 Chiba대학에서 권고하는 선별검사의 간격은

Healthy HBV carrier인 경우에는 AFP와 초음파검사를 1년에 한번,

만성 간염 환자는 6개월에 1번, 간경변증은 3개월에 1번하며

C형 간경변증은 2개월에 1번을 권장한다.



Initial recognition of HCC

Krume대학의 Tanaka 등에 의하면 1992년부터 1995년까지 발견된 21명의 간암환자에

대한 연구에서 초음파로 발견된 환자가 76%, 복부 CT로 발견된 경우가 14%,

AFP의 상승으로 나타난 경우가 10%였다.

본원의 연구결과를 보더라도 간경변증이 심하여 다수의 재생결절이 산재되고

위축된 간으로 인하여 Sonic shadow가 좋지 않은 경우에 있어서는

초음파검사를 자주하는 경우에 있어서도 간암이 조기에 발견되기가 어렵고

특히 괴상형이나 미만형으로 갑자기 진단되는 경우가 종종 있어 왔다.

따라서 이와 같이 고위험군 환자에 대해서는 CT나 MRI와 같은 검사의 추가가 요망된

다.


간암 치료후 추적검사

간암 수술후나 간동맥 색전술이나 경피적 알코올 주입술과 같은

국소적 치료후의 간암의 재발여부를 확인하기 위해서는

초음파로서는 viable tumor의 여부를 확인하기 어려우므로

three phase helical CT를 통해서 확인하며 종양배가시간을 감안하여

3개월 간격의 추적관찰이 권장된다.

물론 AFP치가 시술 전에 높았던 종양에 대해서는 AFP치의 추적관찰은 필수적이다.

결론

앞에서 언급한 내용을 요약해 보면 간암의 고위험군에 대한 선별검사는

우리나라에서는 임상의로서 꼭 필요한 검사이며

더 좋고 간편한 방법이 제시되기 전까지는 혈청 AFP검사와 초음파 검사가 기본이

되야 할 것이다. 위험도의 차이 및 검사법의 민감도 등을 고려하여

다음과 같은 선별검사의 대상, 간격 및 방법을 제시하고자 한다.


선별검사 대상은 30세 이상의 B형/C형 간염환자 및 건강 보유자, 간경변증증 환자,

30세 이상의 만성 간질환 환자, 간암의 가족력, 간암 치료력이 있는 경우로 한다.


선별검사 방법은 AFP검사와 초음파검사를 기본으로 하되

다수의 재생결절이 산재된 심한 간경변증이나 위축된 간으로 sonic window가 좋지

않아 초음파 검사가 불충분할 경우에는 CT나 MRI등의 검사를 추가한다.


선별검사간격은 적어도 6개월로 한다. 간경변증이 심한 경우는 3-4개월 간격의 검사

를 고려한다.


수술 등의 간암 치료 후에는 3개월 간격으로 CT와 AFP로 추적관찰 한다.

[ㅂr람의향기]

암..무섭군요...휴..전 술을 이틀이 멀다하고 마시는데...소량이라지만..거의매일 먹는건 좋지 않겟죠...에구..^^;;

[Patrashu]

생활양식을 건강하게 규칙적으로 잘 유지하는 것이 건강의 기본이지요... ㅎㅎ 겁나죠?

[ㅂr람의향기]

네...전 암검사 아직 한번도...ㅎㅎ겁나서요.....아줌마들끼리 어울려서 자궁암검사도 다들 잘가던데...병원까지 따라갔다가도..그냥 돌아나오는군요..ㅎㅎ