버드-키아리증후군 : 좀 더 의학적인 내용입니다.

* 버드키아리증후군에 대한 자료 중 좀 더 의학적인 내용이 있어 올려봅니다.

버드-키아리증후군(Budd-Chiari syndrome, BCS)
정의
폐쇄의 위치와 원인에 관계없이 간정맥 유출로의 폐쇄가 있는 것으로 심장질환, 심막질환과 SOS가 있는 경우는 제외한다. 간정맥 유출로의 폐쇄는 간세정맥, 간주정맥, 하대정맥 또는 이들의 조합으로 분류된다. 대체로 하대정맥 단독 또는 하대정맥/간정맥 복합폐쇄는 동양에서, 간정맥 단독폐쇄는 서양에서 주로 발생한다.

원인
BCS는 원인에 따라 원발성과 속발성으로 분류할 수 있는데. 원발성 BCS은 정맥자체의 질환(혈전 혹은 정맥염)과 연관된 것을 속발성 BCS는 정맥 바깥에서 기원한 병변에 의해 정맥이 압박되거나 침습된 것(양성 혹은 악성종양, 농양, 낭종 등)과 관련이 있다.

원발성 BCS 원인을 조사하기 위한 권장사항
1. 초음파, 복부 전산화단층촬영이나 자기공명단층촬영를 통해 간정맥 유출로를 압박하거나 침습하는 공간점유병소 또는 악성종양이 있는지 확인한다(Class I, Level B).
2. 궤양성 대장염, 셀리악병(celiac disease), 그 밖의 전신질환의 임상적 증거를 조사한다(Class I, LevelB).

3. 표 5에 제시된 것과 같은 혈전을 일으킬만한 위험요소가 있는지 확인해 보아야한다(Class I, Level B).
(a) 혈구수치가 정상이거나 낮더라도 골수증식질환을 배제해서는 안 된다(Class I, Level B).
(b) 응고인자가 정상보다 낮을 경우, 가족력을 확인하거나나 선별검사도 하지 않고 protein C, protein S, antithrombin이 낮은 것이 선천적이고 주된 문제라고 생각하면 안된다( Class I, Level C).
(c) 다른 원인이 배제되기 전까지는 상대적으로 혈전 발생을 잘 일으키지 않는 제5혈액응고인자 Leiden 돌연변이, 프로트롬빈 유전자 돌연변이, 고호모시스테인혈증(hyperhomocysteinemia) 또는 경구용 피임약 등을 유일한 위험요소로 고려해서는 안된다(Class I, Level B).

임상양상과 검사실 소견
진단 시 간정맥 유출로에 혈전을 유발하는 기저질환이 발견되지 않는 경우가 대부분이다. 첫 발현 시 무증상인 BCS도 20%에 달하는데, 이 경우에는 간정맥 측부혈관(hepatic vein collateral)의 발달과 관련이 있다. 전형적인 증상과 증후로 발열, 복통, 복수, 하지부종, 위장관 출혈 및 간성뇌증 등이 있는데,150-152 BCS이 현저하여도 이런 증상 중 일부는 나타나지 않을 수 있다. 황달은 흔하지 않다. 체부 피하정맥의 확장 소견은 하대정맥 폐쇄에 대해 높은 특이도를 가지고 있으나 민감도는 낮다.
혈청 간효소치와 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP)치는 정상일 수도, 하락할 수 있으며, 혈청 알부민과 빌리루빈, 프로트롬빈 수치 또한 정상이거나 비정상적인 수준을 보인다. 복수 단백농도가 3.0g/dL를 넘거나 혈청-복수 알부민 농도기울기(serum-ascites albumin concentration gradient, SAAG)가 1.1g/dL보다 크면 BCS, 심장질환, 심낭질환을 시사하는 소견이다. 혈청 크레아티닌 농도는 상승할 수 있는데, 이것은 대체로 신기능이상 때문이다. 경과는 서서히 진행하거나 혹은 급격한 악화와 호전을 반복할 수 있으며, 간문맥 폐쇄는 중증 환자에서 흔하다.

영상학적 소견
정맥조영술이 간정맥의 질환의 주된 평가 도구였으며, 세 가지 형태가 BCS에 특이적인 것으로 간주된다.
1) a fine “spider-web” network pattern without filling of venous radicals
2) a coarse network of collateral veins which arch outward from the catheter tip and then come together again near the site of entry of the hepatic vein into the IVC
3) a patent vein upstream from a stricture.

하대정맥 조영술은 협착 혹은 폐쇄를 증명할 수 있는 검사방법이다. 초음파도 조직학적 소견과 정맥조영술과 높은 상관관계를 보인다. 자기공명영상은 ‘spider web network’ 형태뿐만 아니라 폐쇄된 간정맥과 하대정맥, 간내정맥, 측부순환을 볼 수 있고, 전산화단층촬영에서 간정맥이 조영되지 않으면 간정맥이 폐쇄되어 있음을 시사한다. 미상엽 비대는 환자의 약 75%에서 관찰된다. 이는 미상엽이 하대정맥으로 직접 배출되기 때문이다.

병리학적 소견
간생검시 소엽 중심부에 울혈, 간세포소실, 섬유화가 나타나는 것이 특징적인 소견이다. 드물게 간내 세정맥에 혈전이 관찰될 수 있으며, 장기간 BCS에 이환된 환자에서는 결절성 재생증식(nodular regenerative hyperplasia), 거대재생결절(macroregenerative nodule)이 흔하다. 한편 거대재생결절은 국소결절과형성(focal nodular hyperplasia)과 조직학적, 영상적으로 유사하다.

진단
도플러초음파, 자기공명영상, 전산화단층촬영을 이용하면 비침습적으로 간정맥 유출로의 폐쇄 여부를 증명할 수 있는 장점이 있다. 도플러초음파는 검사자의 경험이 중요한 역할을 하는데, 급만성 간질환으로 내원한 환자에서 임상적으로 의심되는 경우 숙련된 술자가 시행하면 대부분 BCS을 진단하거나 감별할 수 있다. 자기공명영상은 간내 곁맥관을 증명하는데 초음파만큼 효과적이지 않지만, 정맥내 고형물질에 대해서는 하대정맥 조영술보다 정확하다. 전산화단층촬영의 경우 약 50%에서 위양성을 보이거나 진단이 애매한 소견이 나타나며, 최근에 도입된 새로운 촬영방법에 대한 임상연구는 없다. 따라서 자기공명영상, 전산화단층촬영의 역할은 협진토론에 보다 적합한 영상을 제공하는데 국한된다. 설명되지 않는 간질환을 가진 환자에서 자기공명영상이나 전산화단층촬영으로 BCS가 의심되는 경우 숙련된 술자에 의한 도플러초음파가 정맥 이상을 세부적으로 파악할 수 있는 확정적인 검사법이다. 정맥조영술은 진단이 어려운 경우나 치료방법을 계획하기 전 폐쇄부위를 정확히 확인하고자 할 때 필요하다.
간생검에서는 정맥 혈전이 거의 관찰되지 않기 때문에, 간생검의 주된 목적은 소엽 중심부에서 울혈, 간세포 소실, 섬유화의 형태로 간정맥 유출로의 폐쇄를 간접적으로 보여주는데 있다. 이러한 소견이 보일 때에는 심부전, 협착성 심막염, 순환부전, SOS를 감별해야 한다. 소엽 중심부의 간 동양혈관 확장(sinusoidal dilatation)은 간정맥 폐쇄가 없는 전신질환, 간질환에서도 발견될 수 있다. 간생검은 주간정맥 폐쇄를 동반하지 않은 간세정맥 폐쇄로 발생하는 드문 형태의 BCS을 진단하기 위한 유일한 방법이다. 하지만 이러한 형태도 항상 SOS와 감별할 수 있는 것은 아니다. 조직 표본편차가 상당히 있고, 임상적, 검사실 지표와 함께 검사하였을 때에는 독립적인 예후인자로서 가치가 부족하기 때문에 간생검으로 예후를 예측하고 치료 적응증을 선정하기에는 부적합하다. 간생검부위의 출혈위험도 있어, 때때로 항응고치료와 항혈전치료를 시작하는 시기가 늦어지는 경우도 있다. 도플러초음파, 자기공명영상, 전산화단층촬영으로 BCS을 진단하지 못하였고, 주간정맥과 하대정맥의 폐쇄가 없는 경우는 간생검이 우선적으로 이용된다. 정맥조영술은 간정맥의 이상이 있지만, 그 소견이 진단적이지 않을 때 선호된다. 이러한 환자는 목정맥경유 정맥조영술로 간정맥의 개존여부를 평가하고 경정맥 간생검을 동시에 시행할 수 있다.

BCS 진단을 위한 권장사항
4. 다음이 경우 BCS를 생각해볼 수 있다(Class I, Level C).
(a) 상복부 복통, 복수 또는 간비대가 동반된 급성 혹은 만성 질환일 경우;
(b) 간질환이 혈전 위험인자가 있는 환자에서 발생한 경우;
(c) 하대정맥폐쇄를 시사하는 몸통의 피하정맥들이 광범위하게 보이는 경우;
(d) 다른 흔하거나 그렇지 않은 원인들을 배제한 후에도 진단이 되지 않는 간질환일 경우.
5. 측부정맥(collateral vein), 간정맥 또는 하대정맥 폐쇄를 직접 확인하라( Class I, Level C).
6. 숙련된 검사지가 도플러초음파 검사를 시행하여 감별진단을 할 수 있다. 초음파검사로 충분하지 않은 경우 자기공명영상, 전산화단층촬영도 확진을 하는데 도움이 된다(Class I, Level C).
7. 비침습적 영상검사법으로 간유출로 폐쇄가 명확치 않을 경우 간생검을 고려한다(Class I, Level C).
8. 진단이 명확치 않은 환자에서 정맥 조영술을 고려한다(Class I, Level B).
9. 침습적인 진단법을 결정할 때는, 요오드화 조영제의 잠재적인 신독성과 침습적인 시술 후 재빠른 항응고요법과 혹은 내과적 혈전용해술을 고려해야한다(Class I, Level C).
10. 동맥기에 조영되는 결절이 있다고 다른 추가검사 없이 간세포암종으로 진단해서는 안 된다(Class I, Level C).

치료
2002, 2005년에 열린 국제협의에 따르면 순차적으로 다음 제시한 방법을 적용하도록 하였다. 첫째, 항응고요법을 시작하고, 기저질환을 교정하며, 문맥압항진증의 합병증에 대한 대증요법을 시행한다. 둘째, 혈관성형술이나 스텐트에 적합한 짧은 길이의 협착이 있는지 적극적으로 찾는다. 셋째, 혈관성형술이나 스텐트에 적합하지 않거나 반응이 불량한 경우에는 TIPS를 고려한다. 넷째, TIPS에도 반응이 불량한 경우에는 간이식을 고려한다.
치료 반응에 대한 정의는 명확하지 않으며, 최근에 정의가 제시되었지만 아직 검증이 필요하다. 위에 언급한 치료전략은 최근에 발표된 두 연구가 뒷받침한다. 1984년에서 2004년까지 버밍햄 연구에 따르면 111명의 원발성 BCS 환자 중 61명에게 항응고제 투여와 혈관성형술/스텐트 혹은 TIPS를 시행하였고, 위에 언급한 치료전략과 유사한 알고리듬이 도입된 1999년 이후 33명의 환자가 코호트에 포함되었다. 1997년에서 2004년까지 Clichy 연구에서 51명 환자가 이런 치료전략에 따라 치료를 받았다. 제한점이 있지만 이 두 코호트군(5년 생존율이 85% 이상)을 예후에 따른 환자의 분포가 보고된 다른 코호트와 비교해 볼 수 있었다. 주로 내과적 치료 혹은 수술적 우회술을 시행한 군보다 이 두 코호트에서 월등하게 나은 결과를 보였다. 특히 불량한 예후군에 속한 환자에서 개선효과가 분명하였다.170 상대적으로 제한되지만 일관된 자료로 보아 치료의 첫 단계, 즉 내과적 치료만으로 부가적인 치료 없이 환자의 약 20%에서 예후 향상을 보인다. 간정맥 단독폐쇄가 호발하는 서구에서는 경피적 재소통(percutaneous recanalization)을 통해 추가로 20% 환자가 완전관해에 이르는 것으로 보인다. TIPS를 통해 추가적으로 65% 환자에게, 간이식을 통해 나머지 환자가 성공적으로 치료가능하다. 하대정맥 폐쇄가 호발하는 아시아에서는 경피적 재소통을 통해 약 60% 환자에게 완전관해를 기대할 수 있는 반면 TIPS, 간이식은 역할이 불분명하다.
전격성 간부전에 빠지는 BCS 환자에 대한 자료는 부족한데 이는 이러한 상황이 매우 드물기 때문이다. 응급 간이식보다 TIPS를 우선해야 하는지는 불분명하며, TIPS가 간이식을 기다리는 가교역할을 하는 것인지, 확정적인 치료가 될 것인지에 대해서도 밝혀져야 한다.

임상경과와 예후
치료를 하지 않은 환자에 대한 코호트 연구가 없기 때문에 자연경과는 잘 알려져 있지 않다. 지난 40년 동안 생존율의 개선이 있었다. 가장 최근 코호트 연구에 따르면 전체 5년 생존율은 80%에 달한다. 일반적으로 혈청 알부민, 빌리루빈, 프로트롬빈, 복수와 간성뇌증 그리고 이들의 조합인 Child-Pugh점수가 독립적인 예후인자로 생각되고 있고, 이러한 인자를 기초로 예후 평가 점수가 개발되어 왔다. 이런 지표는 임상연구에는 유용하나 개별 치료에는 적합하지 않다. 조직학적 변수들은 독립적인 예후인자로서의 가치가 떨어진다. 또한 간정맥 유출로 폐쇄부위와 간문맥혈전의 연관성은 Child-Pugh점수와 관계없이 예후 예측인자로서 여겨지지 않는다.
간세포암종은 장기간 이 병을 앓은 환자에서 드물게 보고되며, 특히 간상부 하대정맥 폐쇄와 관련이 있다. 그러나 양성 거대재생결절과의 감별은 어려우며 알파태아단백은 특이도는 높으나 민감도가 불충분하다.
내장정맥혈전, 골수증식질환 환자는 추후에 백혈병이나 골수섬유증으로 진행될 가능성이 있다. 6년간의 추적기간 동안 골수증식질환이 없는 환자는 63명 중 한명도 혈액학적 진행을 보이지 않았지만, 골수증식질환 있는 환자에서는 31명 중 7명에서 혈액학적 진행을 보였다. 따라서 BCS에 대해 적절한 치료를 받고 있는 환자에서 간부전으로 인한 것보다 혈액암 때문에 장기예후에 영향을 받을 수 있다. 이러한 혈액학적 악화 위험이 있음에도 불구하고 BCS 환자에서 간이식 후 생존율은 다른 간질환으로 간이식을 받은 환자와 차이를 보이지 않았다.

BCS의 치료를 위한 권장사항(표 6)
11. 가능한 빨리 정맥 혈전증 위험인자가 있다면 빨리 교정하라(Class I, Level C).
12. 항응고치료를 즉시 시작해라. 저분자량 헤파린을 사용하고 항Xa 활성도(anti-Xa activity)를 0.5~0.8 IU/mL로 유지하라. 임상적으로 안정되면 경구 항혈전제를 사용하고, INR을 2~3 정도로 유지하라(Class I, Level B).
13. 주요한 금기가 없거나, 항응고제의 부작용이 없다면 평생 사용을 고려한다(Class I, Level C).
14. 다른 간질환과 마찬가지로 문맥압 항진증에 의한 합병증을 치료하라(Class I, Level C).
15. 모든 증상이 있는 환자에서 정맥폐쇄에 대해 경피적 혈관성형술이나 스텐트 삽입이 가능한지 고려하고, 가능하면 치료를 고려하라(Class I, Level C).
16. 혈관성형술여부와 관계없이 항응고제 치료를 하여도 증상 호전이 없다면, TIPS를 고려하라(Class I, Level C).
17. 다음 경우는 간이식을 고려하라(Class I, Level C).
(a) TIPS 시술이 실패하거나 환자의 증상 호전이 없을 경우.
(b) 전격성 간부전이 있는 환자일 경우.
18. 최근 BCS를 진단받고 초기치료를 하는 환자라면 이식센터에 등록을 하도록 하라(Class III, Level C).
19. BCS 환자는 장기적으로 관찰하는 것이 중요하다. 간세포암종이 발생하는지 확인해야하며, 기존에 골수증식질환이 있는 경우 진행하는지 관찰이 필요하다(Class I, Level C).