스크랩 DM(糖尿病, diabetes mellitus)

[겨울사랑]

당 뇨 병 (Diabetes)

1. 서론

   당뇨병은 인슐린 결핍이나 작용장애로부터 초래되는 심한 대사성 장애이다. hallmark는 고혈당이다. ketoacidosis를 동반한 고혈당증은 심한 전해질 이상과 뇌부종, 혈관허탈로 생명을 위협하는 문제가 야기될 수도 있다. 만성적으로 고혈당이 지속되어 눈, 신장, 심장, 혈관을 포함한 많은 장기의 손상이 오는 장기적 합병증이 생긴다. 고혈당의 과교정으로 저혈당이 생기면 경련, 의식소실, 심지어 사망에 이를 수도 있다. 미국민의 약 5%가 당뇨병을 앓고 있으며, 이들 중 10%가 제 1형 당뇨병이며, 미국에서는 연간 9백억 달러의 비용이 당뇨병을 위해 씌여지고 있고 국민 보건비의 1/7을 차지한다는 것은 그리 놀라운 일이 아니다.

2. 당뇨병의 분류

크게 2가지로 분류하며 제 1형은 소아기에 발생하는것으로 인슐린 의존형 당뇨병이라 하고 제 2형은 성인기에 시작되는 것으로 인슐린 비의존형이라 한다.

1) 제 1형 당뇨병
제 1형 당뇨병은 인슐린의 절대적인 부족에 의한 것이다. 소아와 청소년의 대부분의 경우에 해당하며 췌장의 베타세포의 자가면역 파괴에 의한 것이다. 진단 당시 peak age는 12세이며, 75-80%가 30세 이전에 당뇨병으로 진행하고 베타세포 파괴 정도는 다양하다. 어떤 사람은 발병 당시 ketoacidosis가 있기도 하고, 어떤 사람은 몇년 동안 베타세포의 기능이 남아 있기도 한다. 성별의 차이는 없으나 인종에 따라서 제 1형 자가면역기전에 의한 당뇨병의 유병률의 현저한 차이를 보인다. 코카서스 사람은 아프리카계 미국인이나 동양인, 토착 미국인과 비교해 높은 유병률을 보인다.
때때로 어떤 환자들은 자가면역과 관련이 없는 영구적인 인슐린 결핍증을 보이는데 이것을 특발성 당뇨병이라하고 제 1형 당뇨병의 드문 원인이 된다.

2) 제 2형 당뇨병
이 형태의 당뇨병은 인슐린 저항성과 상대적 인슐린 결핍증이 합쳐진 것이다. 제 2형 당뇨병을 가진 환자의 대부분에서 특히 초기 단계에는 외부에서 인슐린을 투여할 필요가 없다. 제 2형 당뇨병의 원인은 밝혀지지 않았지만 베타세포의 대사와 인슐린 수용체의 분자학적 원인이 밝혀질 것이다.
제 2형 당뇨병 환자의 대부분이 비만하다. 인슐린 감수성에 있어 인종간의 차이는 순수 미국인, 멕시코계 미국인, 아프리카계 미국인, 태평양 주변 섬주민에서 증가되어 있다. 문화 환경적 요소, 특히 고칼로리 음식을 섭취하고 늘 앉아서 생활하는 습관이 인슐린 저항성을 증가시키고 비만을 일으켜 제 2형 당뇨병의 유병률을 증가시켰다.

3) 기타형 당뇨병
베타세포나 인슐린 수용체의 유전적 결함이나 췌장의 외분비기능 질환, 다른 내분비 질환, 약물, 감염, 유전적 증후군들에 의해 초래되는 당뇨병이다.
청소년기에 주로 나타나는 당뇨병인 MODY(maturity-onset diabetes of the young)는 상염색체 우성에 의한 베타세포의 유전적 결함에 의한 것으로 25세 이전에 mild hyperglycemia를 특징으로 한다. MODY에서 3개의 genetic loci가 연관되 있으나 이중에서 chromosome 7p의 glucokinase gene이 밝혀져 있다.
glucokinase가 glucose의 인산화를 촉매하여  glucose-6-phosphate가 된다. 이것이 인슐린의 분비를 자극하여 베타세포내의 glucose sensor로서 작용한다. 이 glucokinase gene에 결함이 있을때 베타세포의 기능에 장애가 오고 MODY가 생긴다.
인슐린 결핍에 의한 당뇨병, optic atrophy, diabetes insipidus, eighth nerve deafness를 보이는 Wolfram symdrome에서는 당뇨병이 상염색체 열성으로 유전하며 베타세포의 결손과 관련이 있다. 당뇨병과 난청을 동반하는 다른 증후군은 사립체 DNA의 point mutation에 의한 것으로 밝혀졌다. cystic fibrosis를 포함하는 심한 췌장질환이 인슐린 결핍을 일으킨다.

3. 제 1형 자가면역성 당뇨병의 병태생리
  제 1형 자가면역성 당뇨병은 유전적 감수성이 있는 환자가 환경적 인자와 베타세포의 면역매개성파괴가 결합하여 수개월에서 수년에 걸쳐 생겨난다.   

1) 유전인자
   제 1형 당뇨병의 80-85%는 가족력을 동반하지 않는다. 만약 가족중 아버지나 형제에게 당뇨병이 있으면 유전될 가능성은 6%이고 어머니가 당뇨병이면 2-3%가 유전된다. 이것은 아버지에서 자녀에게로 유전적 일배체형의 전달이 우선하다는 것을 보여준다. 일란성 쌍생아에서의 일치율은 33%이다. 당뇨병에 처음 이환된 사람의 발병시기가 빠르면 빠를수록 가족에게 영향을 더 많이 미친다. 만약 어머니가 8세 이전에 당뇨병이 있었으면 어머니가 그 나이 이후에 진단 받은 것보다 6배나 자녀의 당뇨병 발병의 위험율이 증가한다. 형제 사이에서는 발단자가 9세 이전에 진단 받았으면 위험율이 4배가 된다.
   당뇨병과 관련되는 유전자는 chromosome 6p21에 위치한다. 이 유전자는 HLA(human leukocyte antigen) class II molecules(HLA-DR,HLA-DQ loci)을 암호화한 것으로 α-chain과 β-chain으로 구성된 세포표면 glycoprotein이다. 이 peptide fragment가 대식세포에게 잡아먹혀지고 T림프구에 전달된다.
   어떤 DR molecules(DR1,3,4,8,16-DR2)은 당뇨병에 감수성이 있고  반면에 DR5,15-DR2는 당뇨병의 예방효과가 있다. DQ는 DQA1과 DQB1로 구성되어 있다.
제 1형 당뇨병 환자의 40%에서 DQB1의 57번째 위치에 aspartic acid가 없고(valine,serine, alanine으로 대치됨) DQA1의 52번째 위치에는 arginine이 있는 경우이고, 97%에서는 DQB1의 57번째 위치에만 aspartic acid가 없다. 어떻게 해서 이러한 아미노산이 면역기능을 변화시키는지는 알려져 있지 않으나 아미노산이 베타세포 항원에 대한 친화력을 증가시키거나 다른 펩티드와의 결합을 감소시켜 베타세포의 자가항원의 결합에 영향을 미친다. 반대로 코카서스 사람에게 많은 DQB1 0602는 당뇨 예방효과가 있
다. 이러한 발견을 확장시켜 고위험 유전자형과 저위험 유전자형을 분류하여 쉽고 저렴하게 당뇨병의 감수성을 screen하는데 임상적으로 이용하고 있다.
   HLA complex 안에 있는 다른 loci는 TAP2 carrier molecule과 antigen processing에 필요한 LMP7가 있다. chromosome 11p15에서 인슐린 유전자 근처에 있는 다른 loci도 당뇨병에 감수성이 있다.

2) 환경 인자
   바이러스, 음식물, 환경적 독성물질이 당뇨의 유발인자가 된다. 일란성 쌍생아의 약 60%가 당뇨병과 치하지 않으며 계절적 변화와 지역적 분포에 따라 유병률의 변화를 볼 수 있고 환경인자도 당뇨병을 유발시킨다.
   바이러스에 노출되어 직접 베타세포에 침습하여 손상을 입히거나, 바이러스 감염후 생긴 항체가 바이러스와 분자적 유사성이 있는 베타세포 항원을 인식하게 된다. 후자의 경우가 더 설명 가능한 기전이다.
   예를 들어 베타세포 항원인 GAD(glutamic acid decarboxylase)은 Coxsackie protein인 P2-C와 peptide sequence가 유사하다. Coxsackie virus에 감염된 후 형성된 항체가 베타세포 표면에 있는 GAD에 대항하여 면역학적 손상을 야기한다.
   당뇨병을 유발한다고 이미 알려진 mumps와 congenital rubella와 같은 질환을 전멸시켜도 당뇨병의 유병률을 감소시키는 데는 관계가 없으며,  자가면역성 당뇨병에 감수성이 있는 실험동물을 멸균화된 환경에서 사육하여도 당뇨병의 유병률은 증가하였다. 이것은 어떤 감염에의 노출이 면역반응을 변화시켜 베타세포를 파괴하기도 하고, 어떤 감염은 당뇨병에 대해 보호효과가 있기도 한다는 것을 시사한다.
   후향적 연구에서 모유수유가 당뇨병에 보호효과가 있고 생우유의 조기 노출이 당뇨병을 유발하며, BSA(bovine serum albumin)은 당뇨병의 유발인자로 알려져 있다. 연구에서는 당뇨병 환아에서 베타세포 표면 단백질인 p69와 유사한 BSA의 17amino acid sequence에 대한 항체가가 높게 나타났다. 비록 이 항체가 아직 논란의 대상이 되고 있고 BSA과 mononuclear cell의 당뇨병에 대한 면역학적 반응을 밝혀내는 데는 실패했지만, 베타세포 항원과 BSA 사이의 유사성, gut maturation이 일어나기 전에 BSA에의 조기 노출이 당뇨병으로의 진행을 야기하기에 충분한 면역학적 손상을 일으킨다. 생우유를 일찍 먹이는 것의 위험성에 대해 확실한 설명이 될 때 까지는 당뇨병의 위험이 있거나 임신을 고려하는 가족에게 어떤 추천을 해야 할 지는 불분명하다.
   화학적 독성이 베타세포를 파괴할 수 있다. nitrosourea compounds,    streptozocin, rodentocides가 면역학적으로 당뇨병을 유발한다. nitrites와 nitrates는 태생기때 노출되면 베타세포의 파괴를 일으켜 당뇨병으로 진행할 위험이 증가한다.

3)면역 표식자
   당뇨병의 진단시 나타나는 항체의 측정이 당뇨병에 감수성이 있는 부류와 일반 부류에서 당뇨병을 예견하는데 사용된다. 당뇨병이 있는 환자의 친척에서 ICA(islet cell antibodies)의 존재는 당뇨병의 위험을 시사한다. ICA 양성인 친척은 5년 안에 약 25%가 당뇨병으로 진행할 가능성이 있다. ICA양성과 AA(insulin autoantibodies)가 함께 있을 때는 5년안에 50% 이상이 당뇨병으로 진행한다. GAD 항체가 당뇨병 진단 당시 80%에서 존재한다. ICA를 찾아내는 방법인 indirect immunofluorescence와 비교하여 GAD autoantibodies를 발견해내는 GAD assay 방법이 앞으로는  screening method가 될 것이다.
   면역계는 베타세포의 파괴를 매개하는 마지막 단계이다. 제 1형 당뇨병이 자가 면역성 기전에 의해 초래되었다는 증거는 islet에 monocyte와 lymphocyte의 침윤, 체액성 면역부전, 다른 자가 면역 질환과 동반되는 임상증상, 면역 억제치료로 관해가 유도되는 것, HLA 일치성 일란성 쌍생아에서 췌장 이식후 당뇨가 재발하는 것 등이다. 자가면역성 당뇨병의 동물실험에서 islet의 파괴는 T lymphocyte dependent process이고 면역계에 당뇨 유발성 펩티드가 나타난 후에 시작된다.
   또한 당뇨병은 이러한 당뇨유발성 펩티드에 대해 내성을 갖지 못했기 때문이기도 하다. 내성을 잃거나 antigen presentation이 있은후 T helper cell(Th)1 pathway를 통한 면역파괴가 잇따르며 lymphcyte뿐만아니라 NK cell, macrophage, monocytes가 관여한다.
cytokines은 베타세포 손상을 매개할 때 생산된다. 어떤 cytokine(IL-1, tumor necrosis factor α, γinterferon은 직접 베타세포에 세포독성이 있을 뿐만 아니라 베타세포를 공격하는 free radical의 생산을 유도한다. 면역반응 중에 만들어지는 cytokine은 베타세포의 손상을 멈추게 할 수도 있다(IL-4). 따라서 앞으로는  cytokine의 조작이 당뇨병을 예방하는데 도움이 될 것이다.

4) 예방
   베타세포에 대한 자가면역 과정은 ICA, IAA, anti-GAD antibody의 발견으로 알 수 있다. 항체검사 결과가 양성이면  IVGTT(intravenous glucose tolerance testing)를 해야하는데 왜냐하면 FPIR(first phase insulin response)의 소실이 당뇨병으로의 진행을 강하게 시사하기 때문이다. 연령, IAA titer, FPIR을 이용한 수학적 모델로 임상적인 당뇨병으로 진행되는  시간을 예견해 볼 수 있다.
 

   C-peptide 분비를 측정함으로써 어느정도 베타세포 기능이 남아 있는지 평가된다.
cyclosporine, azathioprine, glucocorticoids와 같은 광범위 면역억제제를 사용하여 치료하는 동안에는 어느정도 베타세포의 기능이 보존되고 인슐린의 분비가 있으나 치료를 중단한 후에는 관해가 유지되지 않는다. 너무 늦어서 완전한 당뇨병기가 시작되는 것을 중재할만한 시기를 놓쳐 충분한 베타세포의 기능이 남아있지 않으면 면역억제제로 인한 cyclosporine-induced nephrotoxicity, B-cell lymphoma, 감염에 대한 저항력 감소의 위험이 따르게 된다.
   임상증상이 발현되기 전에 당뇨를 예방하려는 시도가 현재 진행 중에 있다. 유럽(The European Nicotinamide Diabetes Intervention  Trial)과 북아메리카 (DPT-1: The Diabetes Prevention Trial-1)에서 연구중인 제제는 antioxidant nicotinamide와 고위험군에서는 주사, 중등도 위험군에서는 경구로 투여되는 인슐린이다.  
 

   두 제제 모두 당뇨병으로 진행될 수 있는 고위험군인  제 1도 근친의 소수를 골라 시험적으로 시도한 연구에서는 당뇨병의 시작 시기를 늦추고 당뇨병을 예방하는데 잠정적 성공을 거두었다. 이제는 범위를 넓혀 ICA가 있는 수천명의 제 1도 근친와 제 2도 근친를 대상으로 선별실험을 하고 있다.
   DPT-1에서는 인슐린을 주사로 줄 것인가 아니면 경구로 줄 것인가를 결정하기 위해 IVGTT로 FPIR를 측정함으로써 staging을 한다.

(( 진단 기준 ))

진단은 정맥혈의 혈장 포도당 농도를 기준으로 이루어진다. 서로 다른 날 2번 검사하여 공복시(보통 검사 전 8~12시간 금식 상태) 혈장 포도당 농도가 둘 다 126 mg/dL 이상이면 당뇨로 진단한다. 학회마다 차이가 있지만 일반적으로 정상 혈장 포도당 농도는 보통 100 mg/dL 미만(110 mg/dL을 기준으로 하기도 함)이며, 100~125 mg/dL 사이를 경계형 당뇨병라고 한다. 경계형 당뇨병의 경우 당뇨로 진행하는 경우가 25~30%로 알려져 있으므로, 자주 혈당을 측정하여 당뇨병으로의 진행여부를 조기에 파악해야 한다.

흔히 사용하는 휴대용 혈당측정기의 경우 말초혈액을 측정하는 것이어서, 정맥혈의 혈장 포도당을 측정한 결과에 비해 혈당이 낮게 측정된다. 따라서 휴대용 혈당 측정기로 혈당이 110 mg/dL 이상으로 측정되면 병원에서 정확한 진단을 받는 것이 좋다.

4. 임상증상
   인슐린 결핍에 의한 전형적인 증상과 징후는 다뇨, 다음, 다식이다. gluconeogenesis가 증가하고 glucose의 fat와 근육내로의 유입이 줄기 때문에 혈당치가 올라가고 신장의 역치를 넘어서면 이뇨 현상이 일어나 수분 및 전해질, 칼로리의 손실을 초래한다. 환자의 2/3가 대사성 대상부전이 일어나기 전에 진단된다. 무작위로 측정한 혈청 glucose level이 200mg/dL이상이면서 glycosuria가 동반되거나 공복시 126mg/dL 이상이면 진단된다. 때때로 renal tubular abnormalities 때문에 일시적인 glycosuria를 보일수 있고, 고열이 있거나, 당분이 함유된 정맥 수액을 맞거나, 중환자실에 입원하여 신체적 stress를 받은 환자에서 일시적인 hyperglycemia가 나타나기도 한다. 질환이 없이 일시적인  hyperglycemia가 있을 때 약 30%가 당뇨병으로 발전하며 ICA의 검사가 필요하다.
   당뇨병의 전형적인 증상과 징후가 있음에도 불구하고 진단을 놓치거나 늦어지는 경우가 있다. 당뇨병은 어린아이에서는 flu-like viral syndrome과 혼동이 된다. 대사성 대상부전이 잇따르면 DKA로 발전한다.
   DKA는 meningitis, acute abdomen, sepsis와 같은 질환과 혼동되기도하고, osmotic diuresis로 인해 이뇨가 계속되어 마치 탈수가 없는 것으로 잘못된 impression을 갖게 하기도 한다.

5. DKA의 치료
   제 1형 당뇨병이 있는 어린이와 청소년 사이에서 DKA는 이환율과 사망율이 높다. 진단 당시에 이미 DKA를 보이거나 당뇨병 치료가 적절하지 않아 DKA로 발전한다. DKA는 심한 인슐린 결핍에 의해 초래되어 hyperglycemia, ketogenesis, counterregulatory hormone level을 증가시킨다. 증상은 다뇨, 다음 뿐만아니라 호흡이 짧으면서 잦은호흡, 구토, 복통이 나타난다. 진행함에 따라 hyperosmolar dehydration과 산,염기와 전해질 불균형이 일어난다. DKA가 더 진행되면 의식의 변화가 생기고 혼수상태에 빠지게 된다.
   DKA 치료의 원칙은 탈수와 전해질 이상을 교정하고 흡수가 잘되는 경로를 통해 인슐린을 투여하는 것이다. 치료의 많은 면이 아직 논란의 대상이 되고 있으나 환자의 상태와 검사수치를 세밀히 관찰하면서 DKA와 관련된 metabolic abnormalities를 서서히 교정해 주는 것이다.

1) 탈수교정
   탈수정도를 측정하기는 어렵다. 임상적으로 capillary refill, 체온, 심박동수, 혈압을 측정하여 peripheral perfusion을 평가 할 수 있다. urea nitrogen의 상승이 심한 탈수를 시사한다. 예상되는 sodium(혈당이 180mg/dL이상일때 100mg/dL마다 1.6mEq 를 추가하여 sodium을 교정한다.)을 계산하고 혈당을 탈수가 교정될 때 까지측정한다.
   초기 치료는 수액요법으로 0.9% saline을 10ml/kg로 30-60분에 걸쳐 bolus로 투여하고 hypovolemic shock이 있으면 반복 투여한다. 20ml/kg이상의 수액이 요구되는 경우는 극히 드물다. 그 이후에는 유지량과 소실양을 계산하여 추가한다.
    유지량 : 1500ml/m2/24hr
    소실양 :  2세 이상 : mild deficit - 30ml/kg
                                  moderate deficit - 60ml/kg
                                  severe deficit - 90ml/kg                               
                  2세 이하 : mild deficit - 50ml/kg
                                  moderate deficit - 100ml/kg
                                  severe deficit - 150ml/kg  
   소실양은 서서히 교정해 주고 48시간에 걸쳐서 준다.
   sodium은 첫 12시간 내에 sodium deficit의 50%를 주고 나머지는 다음 36시간 내에 준다(75-125mEq/L Nacl). 총 수액양은 첫 24시간 내에 3500ml/m2가 넘지 않도록 한다.
   fluid regimen은 뇌부종을 최소화하게 고안됐다. 첫 24시간동안 지나치게 많은 수액의 주입과 부적절한 sodium replacement가 serum osmolality를 떨어뜨려 뇌로 물이 들어가게 된다. effective serum osmolality를 측정하여 effective osmolality가 급격히 떨어지지 않도록 한다.
       effective serum osmolality = 2(Na+) + glucose(mg/dL)/18
serum sodium concentration의 감소는 신경학적 합병증(두통, 의식장애, 사망)과 15-20%의 관련성이 있다.

2) potassium 투여
   potassium의 소실이 DKA와 관련이 있다. 생리적 식염수로 fluid resuscitation이 끝난 후에는 3mEq/kg/day의 속도로 KCl을 주입한다. acidosis가 교정되고 12-24시간이 지나면 potassium이 떨어지는데 potassium이 세포내로 이동하기 때문이다. potassium은 3.5mEq/L 이상을 유지하도록 증가시킬 필요가 있고 U wave와 arrythmia의 출현을 보기 위하여 cardiac monitors를 한다. 빈번한 hypokalemia에도 불구하고 소아에서는 거의 사망율이 낮은데 이것은 아마도 cardiovascular reserve가 크기 때문일 것이다. 만약 4mEq/kg의 potassium 주입이 필요하면 50%는  potassium phosphate를 써서 transient hyperchloremia acidosis를 예방하면서 DKA를 치료할 수 있다. potassium phosphate가 hypophosphatemia를 호전시키나 hypophosphatemia는 그다지 병적인 상태가 아니므로 지나친  phosphate를 투여 함으로써 유발되는  hypocalcemia 때문에 DKA때 정기적으로 phosphate를 투여하는 것은 적응증이 못된다.

3) 혈당조절
   생리적 식염수를 처음에 주입한 후에는 혈당을 더 떨어뜨리기 위해 0.1U/kg/hr으로 regular insulin을 정맥주사한다. 이미 수액을 주어 혈당치가 떨어져 있고 또, 혈당치를 서서히 떨어뜨리는 것이 목적이므로 지속적인 인슐린 주입에 앞서 bolus로 투여할 필요는 없다.
   5세 이상의 어린이는 large dose로 6시간 간격으로 피하로 인슐린을 투여받거나 심하지 않는 경우는 0.06-0.08U/kg/hr로 주입한다.
   치료의 목표는 50-100mg/dL로 혈당을 낮추는 것이다. 일단 혈당치가 250-350mg/dL 범위에 들면 5% glucose를 준다. 혈당치가 180-240mg/dL가 되면 10% glucose로 바꿔준다. 만약 혈당치가 너무 빨리 떨어지거나 너무 천천히 떨어질때, 또는 처음 혈당치가 지극히 높았을때(>1500mg/dL)는  guideline이 바뀔 수 있다. 10% glucose와 인슐린의 적절한 사용이 24시간 내에 150-180mg/dL까지 서서히 혈당이 떨어지게 해준다. 이러한 방법이 ketogenesis를 역행하게 하고, hepatic glucose production을 멈추게 해주고 말초에서 glucose uptake을 향상시킨다.

4) 산증의 교정
   alkali therapy는 DKA에서의 산증을 교정하는데 꼭 필요하지는 않다. 사실 염기를 빠른 속도로 정맥주사하는 것은 금기이다. 만약 acidosis가 심하여 pH가 7.1이하가 되면 NaHCO3를 1-3mEq/kg/12hrs 속도로 천천히 정맥주사하고 pH가 7.2이상이 되면 중단한다.

5) 뇌부종
   DKA를 치료할 때 나타나는 가장 큰 합병증이 뇌부종이다. 대부분 경한 뇌부종이고 central imaging study로 알아낼 수 있으나 2-3% 경우는 생명을 위협하는 위험한 상황에 빠지기도 한다. 어린나이와 당뇨병의 처음 증상이 위험인자에 속한다. 전형적인 신경학적 증상은 치료를 시작한 후 6-12시간 후에 나타나며 어떤 환자는 미리 두통, 기면, 대소변실금, 경련, 동공변화가 선행되기도 하고 신경학적 대상부전을 미리 알리는 증상으로 심박동수가 떨어지고 혈압이 상승하게 된다.
   신경학적 합병증에 대해 병리생리학적으로 정확하게 밝혀지지는 않았으나 DKA의 치료를 시작하고 나타나기 때문에 치료방법 중에 이러한 합병증을 일으키는 것이 있을 것으로 추정된다. 치료를 시작하기 전에는 세포외액이 고삼투압이다. 신경 세포가 수분을 잃어감에 따라 세포는 volume을 위지하기 위해 osmoprotective molecules를 생산한다. 수분공급이 시작되고 삼투압이 떨어지면 수분이 빠른 속도로 neuron으로 들어가 뇌부종을 일으킨다.
   뇌부종은 mannitol(0.25-1.0g/kg)로 치료하고 DKA의 치료를 시작하면서 바로 사용한다. 그러나 뇌부종의 후유증으로 이미 생겨버린 신경학적 황폐화를 개선시키지는 못한다. 뇌부종의 예방과 효과적인 치료에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 상태이므로 뇌부종으로 인한 신경학적 황폐화를 피하는 가장 좋은 방법은 DKA가 오지 않도록 하는 것이다.

6. 당뇨병의 장기적 합병증의 치료
목표 : ①정상적인 신체적, 정신적 성장
          ②저혈당이나 고혈당으로 인한 증상의 감소
          ③장기적 합병증의 감소
방법 : ①인슐린주사
          ②식이요법
          ③효과적인 운동  

                               table 4

   당뇨병 치료의 세심한 주의로 대부분의 환자가 진단 후 10-20년 동안 비교적 안정적인 생활을 할 수 있을 뿐만 아니라 장기적 이환율과 치명율도 줄었다.
   당뇨병 치료의 자극이 됐던 것은 1993년에 보고된 DCCT(Diabetes Control and Complication Trial)이다. DCCT는 혈당을 near normal range로 유지하려는 목표로 적극적인 치료방법을 사용한다면 미세혈관 합병증과 신경병적 합병증의 빈도와 강도를 낮출수 있다는 것에 착안하여 고안되었다. 29개 임상 센터에서 제 1형 당뇨병을 가진 1441명의 환자를 대상으로 하였고 그들 중 13-17세 연령의 환아가 14%를 차지하였다. 이들은 평균 6.5년 동안 무작위로 추출하여 적극적인 치료 방법(다회 인슐린주입이나 지속적 피하 인슐린 주입)과 고식적 치료방법을 사용하였다. 결과는 적극적으로 치료한 쪽이 고식적인 치료를 받은 쪽과 비교하여 평균혈당과 당화혈색소치가 훨씬 낮았다. 합병증도 상당한 감소를 보여 망막증의 76%, microalbuminuria는 39%, 신경병증은 60%의 감소를 보였다. 아울러 이미 가지고 있는 합병증도 더 서서히 진행하게 되었다. 망막증으로의 진행이 54%에서 서서히 진행하였고 증식성 망막증은 47%, 알부민뇨는 54%가 진행이 느려졌다.
   적극적인 치료를 받은 어른과 청소년에서 심한 저혈당의 위험은 3배나 더 높다. 당화혈색소치가 1% 감소하면 장기적 합병증은 40%가 감소하나 저혈당의 위험은 20% 증가한다. 어린아이는 심한 저혈당에 더 민감하기 때문에 어린이는 DCCT의 평가에서 제외되었고 당뇨병이 있는 너무 어린아이에게 적극적인 치료방법을 쓰는 것은 저혈당의 위험이 너무 커서 권장되지 않고 있다.

1) management protocols
   연령에 따라 목표가 되는 혈당치를 유지하기 위해 가족들의 협조를 얻어 수시로 혈당을 측정하고 하루에 적당한 양으로 2번 이상 인슐린을 주입하고 균형잡힌 식사와 운동을 해야한다.

   환자와 가족 대부분이 엄격한 식사요법에 적응하기 위해 교육을 받고, 혈당이 잘 조절될 때의 잇점에 대해 자주 상기해야 한다. DCCT에서 보여 주듯이 각 분야의 전문가로 구성된 팀에 의한 management가 중요하며 의사, 간호사, 영양사, 사회사업가 등의 긴밀한 협조가 필요하다.

2) insulin regimens      
   human insulin은 동물 추출 insulin보다 항원성이 덜하다. DCCT에서 요구하는 적극적인 치료방법은 다회 인슐린 주입하는 것이나 10대 이전의 어린이는 하루에 2-3회 이상의 주사는 필요하지 않다. 학동기 이전와 학동기 어린이는 속효성 인슐린에 민감하며 2번의 주사가 목표혈당을 얻는데 요구된다. 아침 식사전에 속효성 인슐린(regular insulin)과 중간형 인슐린(NPH or lente insulin)을 사용하고 저녁식사 때 적은양의 속효성 인슐린만 주든지 중간형 인슐린만 주든지 한다. 아침 혈당치를 호전시키고자 하면 저녁 용량을 나누어서 속효성 인슐린을 저녁식사 전에 중간형 인슐린을 잠자기 전에 준다.
   많은 어린이가 부모의 감독 없이는 학교에서 인슐린을 잘 맞지 못하므로 원래 치료해야하는 시간외에도 인슐린을 예비해 두어야 한다. extra short-acting insulin이 점심식사 때 필요할 수 있다. 비정상적인 혈당을 교정하기 위해 정기적으로 인슐린을 쓸때 속효성 인슐린을 첨가하여 사용한다. 어린이가 잠자기 전에 혈당이 높으면 extra short-acting insulin을 쓴다. extra short-acting insulin을 잠자기 전에 투여 했으면 투여 후 2-3시간 후에 혈당을 측정해야 한다.
   청소년은 open-looped external insulin pump를 통해 지속적 피하 인슐린 주입을 할 수 있다. 그러나 많은 청소년이 행동에 제한을 받으므로 pump기 착용을 꺼려한다. insulin pump는 처방된 인슐린이 새서 인슐린 주입에 실패하는 경우가 있어 DKA에 자주 빠지게 된다. 만약 10대 환아가 적극적 치료방법을 사용하기를 원하지 않으면 하루에 2-3번 주사하거나 속효성 인슐린을 여러번 쓰면서 1-2번 중간형 인슐린을 쓰던지, 지속형 인슐린(ultralente)을 쓰는 것이 추천되고 있다.

3) adjustment algorithms
   혈당 조절을 위해 사용되는 algorithm에 덧붙여서 비정상적인 혈당이 조절된 후에 기초 요구량으로 인슐린을 쓰는 것이 adjustment algorithms이다. 기초 요구량은 운동을 하거나 활동양상이 변하거나 어린이가 자람에 따라 요구되는 인슐린 양이다.

                  table 7

4) sick-day management
   환자 자신이 잦은 혈당 측정, ketonuria 자가 평가, 당분이 함유된 음식을 이용함으로써 질병이 있을 때 집에서 치료할 수 있다. 의료진은 환자 가족에게 환자의 몸이 아플때 사용하는 인슐린과 음식에 대해 조언을 해 줄 필요가 있다. 만약 오심, 구토가 있으면 저용량의 속효성 인슐린을 자주 사용하여 저혈당을 피한다. 반대로 ketogenesis가 있으면 고용량의 속효성 인슐린으로 혈당을 조절해햐 한다. 환자는 응급상황에는 의료진과 24시간 전화 연결이 가능해야 한다. ketouria가 있고 혈당의 변화가 초래되면 가장 유능한 간호인인 대부분 부모가 환아 곁을 떠나지 말고 지키면서 증상이 악화되는 것을 피해야 한다.

5) blood glucose monitoring
   glucose meters가 경제적이며 운반 가능하고 사용하기 쉬우며 요즘은 혈당치와 인슐린 용량을 기억하는 기억장치를 가지고 있다. 이 기억장치는 각각의 regimen에 대한 효과를 분석할 수 있어 중요하다. 요즘 추천되는 것으로는 어린이와 청소년은 하루에 최소한 4번, 식사전과 잠자기 전에 혈당을 측정한다. 한밤중과 아주 어린아이인 경우 아이가 이상한 행동을 할 때 간헐적으로 측정한다.

6) health-care assessment
   당뇨병이 있는 환아는 1년에 4번 키, 몸무게, 성적발달, 혈압, 전반적 건강 상태를 평가한다. 특히, 눈, 갑상선, 복부(간종대 유무), 피부, 관절, 주사부위를 잘 관찰한다. 당뇨병 환아는 성장과 성 성숙이 더디며 감염의 위험이 높다.
1년에 4차례 HbA1c(당화 혈색소)로 혈당 조절 능력을 평가한다. 이것은 적혈구 수명 동안 평균 혈당을 반영한다.
    
     HbA1c > 10%               poor glycemic control
     80% < HbA1c < 10%      average glycemic control
     HbA1c < 8.0%              exellent glycemic control  

   DCCT의 결과로는 적극적인 치료방법이 장기적으로 좋은 결과를 보여 추천되나 5세 이하의 어린이는 저혈당으로 경련을 일으키는 위험성이 있다.
   urinary microalbumin excretion을 측정하여 20mcg/min 이상 올랐는지 평가해보거나 albumin/creatine ratio를 재본다. album excretion이 150mcg/min 이상이면 당뇨병성 신병증의 진행과 관계가 있다.
   Angiotensin-converting enzyme(ACE) inhibiting drugs는 microalbuminuria나 고혈압이 있을때 신장 보호 효과가 있다. 갑상선 기능 검사는 진단당시 해야하고 적응증이 되면 주기적으로 해야한다.
   autoinnume thyroiditis의 동반율이 증가하고 당뇨병이 있는 환아의 약 6%에서primary hypothyroidism이 있다.
   청소년기 환자는 진단받고 5년이 지난 후에는 lipid profiles을 작성하고 매년 당뇨병성 망막증을 평가하기 위해 숙달된 안과 전문의로부터 안과 검진을 받는다.

7) 어린이의 저혈당의 위험을 감소시키는 방법
   당뇨병 환아를 돌보는 주위의 모든 사람들이 저혈당의 증상을 이해하여 증상이 있을 때 glucagon의 사용을 포함하여 적절한 처치를 해야한다. 저혈당이 생기면 병원에 가기까지 당분이 든 음식을 줘야한다.
   한밤중에 저혈당에 빠지는 위험을 줄이기 위해 한밤중에 혈당을 측정한다. 어떤 환자는 밤마다 측정해야 하고 어떤 환자는 한달에 최소한 1-2번 정도 밤중에 측정해야 한다. 다행히도 신생아나 영아는 수유를 위해 한밤중에 깨기 때문에 그들의 부모들은 한밤중에 혈당을 재는데 어려움이 없다. 부모는 어린이가 잠들고 3-4시간 후에 잠자리에 들 때 혈당을 잰다. 저녁에 조리가 안된 cornstarch를 먹는 것이 밤동안 6-9시간 동안 혈당을 안정적으로 유지 시켜준다.
   아주 어린 아이는 목표로 하는 혈당치를 큰 아이들보다 더 높게 잡을 필요가 있는데 왜냐하면 그들과 대화를 할 수 없기 때문이다. 저혈당을 개선할 수 있는 counter-regulatory hormones의 분비 장애에 의해서도 저혈당이 생긴다. 앞으로는 insulin-like growth factors, alanine & terbutaline 같은 새로운 제제가 저혈당을 줄이는데 이용될 것이다.

8) New insulin analogs
   비정상적으로 올라간 혈당을 환자 자신이 조절할 수 있는 능력은 human insulin의 작용시간이 길고, 흡수가 잘 안되는 것 때문에 저해를 받는다. 새로운 insulin analog는 인슐린 집합체라기 보다는 monomer이기 때문에 변이가 적다. rapid acting insulin analogue로 판매되는 lispro insulin은 작용시작 시간(10분)이 빠르고 작용되는 시간(2시간)이 짧다.

                              fig 2

   비록 이 인슐린이 소아에서는 현재 사용되지 않으나 앞으로는 도움이 될 것이다. 식사하기 10분 전에 투여하면 되므로 생활의 질을 향상시킬 수 있다. 영아가 먹은 음식양을 정확히 알 수 있을 때는 식사 후에 사용하여도 효과가 있다. rapid-acting insulin analogs는 식후에 혈당이 오르는 것을 감소시켜주고 extra correction doses로 short acting insulin보다 작용 시간이 더 짧기 때문에 저혈당의 위험이 적다.