여유증에서 아로마테이즈 역활

[카페지기]

여성형유방이 생기는 정확한 원인에 대해서는 아직 모릅니다. 대부분의 여유증은 특발성(idiopathic)으로 원인을 모른다는 의미입니다. 아로마테이즈는 일종의 효소로 남성호르몬을 여성호르몬으로 바꾸는 역할을 합니다. 즉, 아로마테이즈 활동이 많으면 여성형유방이 잘 생깁니다. 아래 내용은 “아로마테이즈 활성화” 때문에 여성형유방이 잘 생긴다는 것을 보여 줍니다.
 
 

 
일본의 내분비내과 의사들의 논문으로 세계적인 “내분비연구”라는 논문저널에 실린 내용입니다.
실루엣성형외과 윤상엽 원장이 중요 내용만 발췌 요약하였습니다.

서론;
여성형유방은 조직학적으로 남성 가슴의 유선조직이 양성 증식을 보이는 것으로 결과적으로 만져지거나 보여지는 큰 가슴을 말한다. 여성형유방은 초기에는 부드러운 형태로 발달하는데 조직학적인 특징으로 유관이 길어지고 상피세포가 과다 증식되며 유관주위 섬유모세포가 증식하고 혈관이 늘어난다. 그리고 대부분의 경우 퇴화과정으로 진행되어 딱딱한 형태로 된다. 이때의 특징은 상피증식이 감소하고 유리질화 현상과 섬유화 현상이 일어난다. 여성형유방은 일반적으로 여성호르몬의 유방 자극효과와 남성호르몬의 억제효과 사이의 불균형 때문이다. 그러나 대략 25%의 환자는 혈액(장액의) 성호르몬, 성호르몬 결합 글로불린 그리고 성선자극호르몬 등이 정상이다. 여성호르몬이나 인간 융모막 성선자극(hCG) 생산 종양이나 어떠한 약물을 복용한 적이 없는 것으로 나온다. 즉, 특발성 여유증의 정확한 병태기전은 모른다.

특발성 여성형유방의 발생기전은 아직 모른다. 다른 원인에 의한 여성형유방처럼 여성호르몬과 남성호르몬의 불균형을 관찰할 수 없는 경우가 대부분이다. 따라서 아로마테이즈 발현 증가가 원인일 수 있다는 생각을 갖게 되었고 연구를 시작하였다.

최근 연구에서 종양 내에서 에스트로젠의 합성증가가 중요하다고 밝혀졌는데, 아로마테이즈에 의한 에스트로젠 생합성이 유방암 발생에서 중요하다고 밝혀졌다. 아로마테이즈 발현 증가가 유방암 조직에서 일어나서 남성호르몬이 여성호르몬으로 전환이 촉진되고 여성호르몬 수용체 양성의 유방암 세포의 성장도 촉진한다. 아로마테이즈 유전자는 몇몇 전구체를 가지고 있는데 전구체 사용은 기관에 특이적이다. (예를 들어, 전구체 I.1 과 I.2는 태반에 사용되고; 전구체 I.4는 피부 섬유모세포, 태아 간 그리고 지방세포; 전구체 I.3과 PII은 난소에; 그리고 전구체 I.f는 태아 뇌에 특이적이다.) 이전의 연구들에서는 아로마테이즈 mRNA의 발현 농도가 유방암 조직에서 증가된다. 정상적인 유방 조직에 비교할 때 그리고 정상적인 지방조직 그리고 전구체 I.4가 이들 정상조직에 주되게 사용되더라도 전구체 I.3과 PII의 사용 증가는 유방암 세포에서 과도하게 증가된다. 이러한 전환이 아로마테이즈 mRNA 발현 종양 조직에서 발현이 증가되는 원인이라고 생각된다. 결과적으로 에스트로젠의 종양 내 생산이 촉진된다.

이러한 여러 연구들의 결과는 특발성 여유증에서도 아로마테이즈 발현이 증가되어 유선조직 안에서 에스트로젠이 증가되는 것이 발생기전이 아닐까 하는 생각을 낳게 되었다. Sasano등은 면역조직화학적 연구를 통해 여성형유방 환자에서 아로마테이 발현에 대해 보고하였으나 아로마테이즈 mRNA농도와 전구체 사용에 대해서는 연구된 바 없다. 덧붙여 환형산소효소-2(COX-2)의 발현에 대해서도 연구하였는데 실험상 COX-2가 아로마테이즈 mRNA를 유발하기 떄문이다. COX-2의 발현은 유방세포 조직에서 아로마테이즈 발현과 관련이 있다.

연구방법;
오사카 대학병원에서 여유증 수술을 받은 4명을 대상으로 하였다. 두 명은 부드러운 형태(Florid)였고 다른 두 명은 딱딱한 형태(Fibrous)였다. 덧붙여, 아로마테이즈 유전자의 전구체(I.3, I.4, I.7 그리고 PII)도 PCR 젤 영동장치(electrophoresis)로 조사했다. 아로마테이즈와 COX-2(cyclo-oxygenase-2) 발현의 국소화(localization)도 면역조직화학적 방법으로 연구하였다.

 

내분비 검사상 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론, 황체자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH)은 정상 범위였다. 이전에 약물을 복용한 적은 없었다. 간과 콩팥 기능이 정상이었고 갑상선항진증이나 저하증의 증거도 없었다. 특발성 여성형유방으로 진단받았고 수술 전에 내분비학적 치료를 받지 않았다.

RNA 추출과 역전사
프리머, 프로드 그리고 실시간 PCR
아로마테이즈 전구체를 사용한 분석
면역조직화학 등을 사용해 분석하였다.

(윤상엽 원장; 자세한 실험실적 연구방법은 너무 어렵고 불필요해 생략하였습니다.)

결과;
부드러운 형태(Florid) 여유증에서 아로마테이즈 mRNA의 농도가(3.05와 1.66) 딱딱한 형태(Fibrous) 여유증 (0.76 과 0.04)보다 높았다. Florid 여유증에서 PII(94.1%와 84.8%)가 Fibrous 여유증(0.7%와 0.5%)보다 매우 높았다.
 

면역조직화학적 연구에서는 Florid 여유증의 유관상피세포에서 아로마테이즈와 COX-2가 매우 강하게 발현되었다. 그러나 Fibrotic 여유증에서는 나타나지 않거나 매우 약했다.

토의;
딱딱한 형태 여유증과 비교하면 부드러운 형태의 여유증에서 아로마테이즈 mRNA의 발현이 증가되었다. 초기에 부드러운 형태로 발전하다가 대부분 딱딱한 형태로 퇴화되기 때문이다. 관찰 결과 아로마테이즈 증가가 특발성 여성형유방의 기전에 중요함을 가르킨다. 아로마테이즈가 증가하면 국소적으로 여성호르몬 생산이 늘어나고 결과적으로 유관이 증가되고 상피세포가 증식하며 유관주위 섬유모세포 증식이 늘어나 부드러운 형태의 여성형유방이 된다. 또한 COX-2가 부드러운 형태의 여유증에서 증가하는데 딱딱한 타입에 비해 아로마테이즈의 증가가 COX-2의 활동에 의해 일어남을 보여준다. 딱딱한 형태 여성형유방에서 COX-2와 아로마테이즈 mRNA농도가 감소해서 에스트로젠의 국소적 생산증가가 줄고 결과적으로 상피세포의 증식이 줄ㅁ며 유리질화와 섬유화현상이 일어난다.

지방형 여유증은 유선형 여유증과 달리 전구체 PII을 통한 전사(transcription)를 강화해서 아로마테이즈 발현이 잘된다. 높아진 COX-2를 통해 알 수 있다. 특발성 여유증은 초기 부드러운 형태를 보이다가 딱딱한 형태가 되면서 작아진다. 아로마테이즈 발현 증가로 인해 유도된 높은 에스트로젠의 농도가 특발성 여유증의 발생기전에 중요한 역할을 한다.

결론적으로 딱딱한 형태의 여성형유방증과 비교해서 부드러운 형태의 여성형유방에서 전구체 PII으로 부터의 전사가 증가되고 아로마테이즈 mRNA가 증가됨도 볼수 있다. COX-2와 PII로의 전구체 변환은 COX-2가 아로마테이즈 유도에 있어 중요한 역할을 함을 의미한다. 특발성 여성형유방은 초기에 부드러운 형태로 발전하고 후에 딱딱한 타입이 되면서 퇴화되는데 아로마테이즈 발현 증가로 인해 유도되는 여성호르몬의 증가가 특발성 여유증의 생리기전에 확실히 중요한 역할을 한다.

윤상엽 원장: 매우 복잡하고 이해가 어려울 수 있으나 결론은 간단합니다. 남성호르몬을 여성흐르몬으로 바꾸는 역할을 하는 아로마테이즈라는 효소가 본래 유방암의 발생기전에서 잘 알려져 있는데 여성형유방 발생에도 원인이 된다는 것을 실험과 관찰을 통해 증명했다는 내용입니다.

실루엣성형외과 윤상엽원장
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