스크랩 사이토카인 (cytokine)

[브이맨2]

사이토카인 (cytokine)

1. 사이토카인 이란.

면역 반응이 적절하게 일어나기 위해서는 여러 면역세포들의 직접적인 또는 간접적인 상호작용이 있어야 한다. 면역세포의 상호작용에는 한 세포 표면에 있는 수용체와 다른 세포 표면에 있는 수용체간의 직접적으로 결합을 통한 세포간의 연락 (통화, communication)이 중요한 수단이 되고 있다.

이런 경우 이외에 단백질의 분비에 의해서 이루어 지는 경우도 있다. 이들 단백질들은 어떤 세포에 의해 만들어져, 그 세포 밖으로 분비되며, 다시 자신이나 이웃한 세포 또는 먼 곳에 있는 세포에 작용한다. 이런 단백질들은 세포의 분화나 증식에 관여한다. 기능의 활성과 변화를 유도하기 때문에 사이토카인 이라고 하는 것이다.

사이토카인은 여러 가지 면역세포들에 의하여 만들어지며, 여러 가지 면역세포의 활성화 (activation), 성장 (growth), 분화 (differentiation)등에 영향을 미칠 수 있다. 사이토카인 단백질들은 자연면역과 획득면역 반응에 관여할 뿐 아니라, 면역세포의 성숙과정에서도 중요한 작용을 나타낸다.

2. 사이토카인의 일반적 성질

사이토카인은 하나의 세포에서 만들어 지는 것이 아니고, 여러 가지 세포에서 만들어 진다. 그리고 상황에 따라서 여러 가지 사이토카인을 만들 수 있다. 사이토카인의 작용도 한 가지 작용만을 하는 것이 아니고, 여러 가지 기능을 유도할 수 있다. 또 사이토카인 끼리 작용을 하면 그 작용의 효과가 상승을 할 수도 있고 (상승작용, synergy), 반대로 그 효과가 상쇄되는 경우도 있다 (길항작용, antagonism) 결과적으로 다양한 사이토카인의 연쇄반응을 유도할 수도 있다 (cascade induction).

사이토카인의 작용은 그 생성 원인이 사라지면 같이 사라지게 된다. 사이토카인의 작용은 특정한 세포에 의하여 분비되어, 특정한 세포 표면에 존재하는 그 사이토카인의 수용체 (receptor)에 결합하여, 그 세포의 작용을 변화시킨다.

대부분의 사이토카인은 면역 반응에 의하여 특정한 세포로부터 만들어지며, 자신과 상호작용을 하고 있는 이웃해 있는 세포에 작용하며 이렇게 작용하는 사이토카인을 paracrine factor라고 한다. IL-2과 IL-4는 hematopoeitin family에 속하는 사이토카인으로, 비록 그 아미노산 배열을 다르지만, α helix 구조가 많으며 β sheet의 구조가 적다는 점과, 네 개의 α helix 구조가 서로 평행하게 배열되어 있다는 공통점을 가지고 있다.

3. 사이토카인의 기능

1) IL-1 (interleukin 1)

IL-1은 활성화된 단핵식균세포, 상피세포 (epithelial cells), 혈관내피세포 (endothelial cell)등에 의해 만들어져 염증반응을 매개하는 cytokine이다. IL-1에는 IL-1α와 IL-1β의 두 가지형이 있는 데, 적은 양에서는 CD4 T cell과 B cell의 활성화하며, 염증세포를 자극할 수 있다. 그러나 IL-1이 과량 만들어지면 호르몬으로 작용하여 발열, 급성기반응 (acute phases response)등이 나타난다.

2) IL-2 (interleukin-2)

IL-2는 T cell을 G1 상태에서 S phase로 전환시키는 T cell growth factor로서, CD4 T cell에 의해 생산된다. IL-2는 autocrine 또는 paracrine factor로 작용하는 분자량 14-17 kDa 의 glycoprotein이다. IL-2는 또한 NK cell에 작용하여 성장을 촉진하며, 그것의 살해능력을 강화하며 (lymphokine activated killer, LAK), B cell에 작용하여 그 성장을 촉진하기도 한다.

3) IL-4 (interleukin 4)

IL-4는 CD4 T cell과 activated mast cell에 의해 만들어지는 약 20 kDa크기의 단백질로서, B cell growth factor의 작용을 한다. IL-4는 또한 B cell의 immunoglobulin의 class switch에 관여하는 differentiation factor로 작용할 수 있으며, CD4 T cell, mast cell, macrophage등을 활성화하기도 한다.

4)IL-5 (interleukin 5)

IL-5는 activated CD4 T cell과 mast cell에 의해 생산되며, B cell이나 eosinophil에 작용하여 그들의 성장이나 분화를 조절한다

5) IL-6 (interleukin 6)

IL-6는 간세포에 작용하여 acute phase response protein을 만들게 하며, B cell에 작용하여 B cell의 성장을 촉진하고, T cell이나 thymocytes에 co-stimulator로 작용한다.

6) IL-8 (chemokines)

Il-8은 염증반응에서 2차 매개단백질 (secondary mediator)로 작용하여 염증세포들을 활성화하고, 그들을 염증부위로 유인하는 화학유인인자 (chemotatic factor, chemokines)의 작용을 가지고 있다.

7) type 1 interferon

type 1 interferon은 바이러스의 증식을 방해하는 단백질로서, IFN-α와 IFN-β의 두 가지가 있다. IFN-α는 mononuclear phagocytes에 의해서 만들어지며, IFN-β는 fibroblast에 의해서 생산된다. 이들은 모두 바이러스의 감염에 의하여 감염된 세포가 만들어내는 데, 여러 가지 서로 다른 바이러스의 증식을 방해 할 수 있다. 이들 type-1 interferon들은 바이러스의 증식을 억제하는 작용이외에도 세포의 증식 (cell proliferation)을 억제할 수 있으며, NK cells의 세포독성을 증가시키고, class I MHC ｅxpression은 증가시키나 class II ｅxpression은 감소시키는 작용이 있는 것으로 확인되었다.

8) IFN-γ (gamma interferon)

IFN-γ는 type II interferon이라고도 부르며, CD4 T cell이나 CD8 T cells에 의해 만들어져 면역반응을 조절하기 때문에 immune interferon이라고도 부른다. IFN-γ는 T cell, B cell, neutrophils, NK cells, vascular endothelial cell에 작용하여 그들을 활성화시킬 수 있으며, macrophage activating factor로 작용하여 Class I and II MHC ｅxpression을 증가시키기도 한다. IFN-γ도 다른 interferon처럼 바이러스의 증식을 억제할 수 있다

9) migration inhibition factor (MIF)

MIF는 염증반응 중에 leukocytes나 macrophage에 작용하여 그들은 염증반응부위에 머물게 하는 작용을 가지고 있다

10) TGF-β (transforming growth factor-β)

TGF-β는 tumor cell의 성장을 촉진하는 인자로서 발견된 사이토카인으로서, normal cell이 tumor cell처럼 자라게 하는 성질이 있어서 transforming growth factor라고 불렀다. 이 단백질은 activated T cell과 mononuclear phagocytes에 의해 생산되며 분자량이 약 28 kDa 정도이다. TGF-β는 그 기능이 다양하여 (pleotropic) 많은 cell type에 작용하여 그들을 활성화시키기도 하고 억제시키기도 한다. TGF-β는 다른 사이토카인의 작용을 방해하기도 하며, 새로운 혈관의 생성에 관여하기도 한다 (angiogenesis).

11) tumor necrosis factor α (TNF-α)

TNF-α는 그람음성세균 감염에 의해서 만들어지는 데, 세균의 세포막에 있는 내독소 (bacterial endotoxin)인 lipopolysaccharide (LPS)에 의해 활성화된 림프구에 의해서 만들어진다. LPS의 양이 적은 경우는 TNF-α가 적은 양 생성되어, 백혈구나 혈관세포에 작용하여 국소적인 염증반응이 나타나 항원이 제거된다.

그러나 패혈증 (septicemia)과 같이 LPS가 다량 존재하게 되면 TNF-α가 너무 많이 만들어져 조직의 손상이나 전신혈관응고 (DIC, systemic Shwartzman reaction)와 같은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 심한 경우는 내독소 쇼크(endotoxin shock)로 사망에까지 이를 수도 있다. 또한, 과량의 TNF-α는 endocrine hormone의 작용을 나타내어, 체온 상승 (endogenous pyrogen)을 유발할 수 있으며, 간세포 (hepatocyte)에 작용하여 급성기반응단백질 (acute phase reactant protein)들을 혈액 내로 만들게 한다 (표-2).

TNF-α는 또한 골수전구세포의 분열을 억제하여 림프구감소증 (lymphopenia)이나 면역결핍 (immunodeficiency)을 유도할 수도 있으며, 근육세포의 대사작용을 촉진하여 저혈당 상태를 유도할 수도 있다.

12) Lymphotoxin (LT)

lymphotoxin은 활성화된 T cell에 의해 생산되는 단백질로서, TNF-β라고 불리기도 한다. LT는 급성의 염증반응에 관여한다.

13) 혈구생성과정 (hematopoiesis)을 촉진하는 사이토카인

이들 사이토카인들은 골수의 전구세포에 작용하여, 특정한 세포의 분화 및 성장을 촉진하는 단백질 인자로서 발견되었다. 골수의 전구세포를 soft agar가 들어있는 배지에서 키우면서, 단백질 인자를 넣어주게 되면, agar위에 특정한 세포의 집단이 colony를 이루어 자라게 된다.

이러한 colony 중에 있는 세포를 조사하게 되면 넣어준 단백질이 그러한 세포 type의 분화에 관여하는 것을 알 수 있다. 이와 같이 전구세포에 작용하여 특정한 세포 집단의 분화를 촉진하는사이토카인을 colony stimulating factors (CSF)라고 부른다. 혈구생성과정에 관여하는 사이토카인에는 IL-3, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-7 등이 있다. IL-3는 CD4 T cell에 의해서 생산되어, 대부분의 immature bone marrow cell에 작용하여 여러 type의 혈구를 생산해내는 사이토카인이다

(multilineage CSF). GM-CSF (granulocytes-macrophage CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts등에 의해 만들어져, granulocyte와 monocyte 계통의 세포들이 분화되도록 조절한다. M-CSF (monocytes-macrophage CSF)는 macrophage, endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, monocytes가 될 세포들에 작용한다. G-CSF (granulocytes CSF)는 activated T cell, macrophages, vascular endothelial cells, fibroblasts에 의해 만들어져, granulocytes가 될 세포들에 작용한다. IL-7은 bone marrow stromal cell에 의해 생산되어, B lymphocytes가 될 세포에 작용한다.

4. 사이토카인 수용체(receptor)

사이토카인의 작용은 분비된 사이토카인이 세포 표면에 존재하는 그 사이토카인의 수용체 (receptor)에 결합함으로서 그 작용을 나타낸다. 일반적으로 사이토카인의 작용 특이성은 어떤 사이토카인이 어떤 세포에 작용하였느냐에 의하여 결정된다. 특정한 사이토카인이 사이토카인 수용체에 결합하여 어떠한 신호전달과정이 유도되어 어떠한 종류의 유전자들이 발현되었느냐에 의하여 결정된다.

 IL-2 receptor는 α, β, γ의 세 가지 단백질 사슬로 구성되어 있으며, 낮은 친화력의 수용체 , 중간정도 친화력의 수용체, 높은 친화력의 수용체와 같이 IL-2에 대한 친화력이 서로 다른 세 가지의 수용체를 형성한다. 사이토카인 수용체는 사이토카인과 특이적으로 결합할 뿐아니라, 사이토카인의 결합을 세포 내부로 전달하여 세포에 변화를 유도한다.

5. 사이토카인 길항제 (cytokine antagonist)

많은 여러 단백질들이 사이토카인의 작용을 저해하는 것으로 알고 있다. 이들 사이토카인 저해제 들은 직접 사이토카인에 결합하여 그 사이토카인의 작용을 방해할 수도 있으며, 그 사이토카인의 수용체에 결합하여 작용을 방해할 수도 있다. 가장 잘 연구된 것은 IL-1 수용체 길항제 이다. 사이토카인 저해제들은 혈액이나 체액에서 발견된다.

이러한 수용성 저해제들은 사이토카인 숭용체로부터 절단되어 만들어진 것으로, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IFN-γ, TNF-α 등의 사이토카인에서 발견된다. 이와 같이 수용체에서 떨어져 나온 저해제들은 사이토카인과 결합하여 사이토카인이 세포 표면에 있는 원래의 수용체와 결합하는 것을 방해한다. 일부의 바이러스들도 사이토카인에 결합하는 단백질을 만들기도하며, 사이토카인을 흉내내는 분자를 만들기도 한다.

6. helper T cell이 만들어내는 사이토카인

특정한 병원성 미생물에 대한 면역반응은 미생물에 따라 적절한 형태로 일어나야 한다. 예를 들면 어떤 수용성 독소가 몸 안에 들어오면 항체의 반응에 의해서 그 수용성 독소를 중화 시키고, 바이러스가 증식을 시작하면 항체는 그 바이러스를 파괴하게 되는 것이다. helper T cell은 CD4 T cell를 가지고 있기 때문에 사이토카인의 종류에 따라 TH-1과 TH-2의 두 가지로 나눌 수 있다. TH-1 cell은 지연성과민반응이나 세포독성 T cell 반응과 같은 세포매개성 면역반응을 촉진하며, 또한 IgG급의 항체생산을 촉진하여 대식세포에게 세균이 잘 잡아먹히도록 하기도 한다. 반면에 TH-2 cell은 주로 호산구를 활성화하기도 하며, B cell을 활성화하여 주로 IgE 급 항체의 생산을 촉진한다.