암의 정의

[디오]

아랫 글에도 철마님께서 올려주신 암에 대한 자료가 있으나 제가 스크랩해 놓은 자료가 혼자 묵히기에는 아까워 함께 공유하고자 글을 올립니다.

암은 이제 흔한 질병이 되었으나 사실 나와는 먼 동네 이야기로 흘려 듣고 무지의 상태에서 막상 암에 걸렸다는 선고를 받으면 공황상태에서 의사 선생님께서 하자는 대로 막연히 끌려 들어갑니다. 물론 잘 되면 다행이지만 자칫 힘들어 지기 시작하면 부지불식간에 헤어나지 못하게 됩니다. 모든 것을 미리 준비할 수는 없어도 내 주변에 좋은 정보라도 쉽게 있다면 많은 도움이 될 것 입니다.

함께 보시죠.

[암의 정의]

암이란 우리 몸을 구성하는 세포가 통제되지 않고 비정상적으로 자라나 주위 조직을 파괴하고 나아가 다른 장기로까지 전이되는 상태를 말한다.

[양의학적 종양(암)의 정의]

종양이란 인체세포가 제한 없이 과도하게 증식하는 것을 특징으로 하는 질환이다. 종양은 대부분이 노인에게서 발견되지만 어떤 인체조직이나 어떤 연령층에서도 발생할 수 있다. 성장하며 커지는 암세포를 악성종양 (malignant tumors) 이라 하며 주변정상조직을 침범하고 압박하고 결국에는 파괴한다. 발생부위에서 증식하는 것 이외에 암세포는 혈액의 흐름이나 림프관을 통하여 체내 어디든지 전이할 수 있는 능력이 있다. 대부분의 환자에게 있어서 원발부위에서 멀리 떨어진 장기까지 암이 전이된 경우 죽음의 원인이 되고 있다.

암에 걸린 환자의 절반정도는 치료가 되지만 현재 미국의 경우 사망자의 1/5정도가 암으로 인한 사망이다. 폐암, 유방암, 경장 및 직장암이 여성사망의 주요 원인이 되고 있으며 폐암, 결장 및 직장암과 전립선암이 남성사망의 주요원인이 되고 있다. 이 곳에서는 이와 같이 흔하지만 종종 치명적인 질병과정을 겪게 되는 암과 관련된 내용에 대하여 기초적인 의학적내용을 이해할 수 있게 될 것이다.

종양의 발생 Carcinogenesis

정상세포가 암세포로 변화되는 과정은 현재는 단지 일부만이 알려져 있다. 악성변화의 과정을 이해하기 위해서는 유전인자, 즉 세포 중 DNA의 작용을 알아야 한다. 세포핵 내에 있는 DNA는 나선형을 이루어 염색체를 만드는데 이것은 세포의 발달주기 중에 쉽게 관찰된다.

DNA는 새로운 세포를 생산하는 것뿐만 아니라 세포의 증식능력까지도 통제한다.

그것은 유전자라 불리는 암호 또는 프로그램을 가지고 있어서 새로운 단백질(protein systhesis 단백질 합성) 생산을 지시한다. 세포가 분화할 때 똑같은 DNA가 새롭게 만들어지는 두 개의 새로운 세포에 전달되도록 DNA는 자기를 복사한다. 이 과정을 유사분열(mitosis) 또는 자기복제(self-replication)라고 한다.

복제주기사이에 DNA는 세포의 생명기능을 지시하는 컴퓨터 프로그램의 역할을 한다. DNA는 분자정보를 세포질에 전달하여 세포가 성장하도록 단백질(호르몬이나 효소들과 같은)이 만들어지도록 한다. 이 프로그램은 다음과 같은 방식으로 전달된다.

핵 내에서 암호로 된 메시지가 DNA로부터 RNA(ribonucleic acid)라 불리는 다른 분자로 복사된다. RNA는 세포 내에서 특별한 단백질을 만들도록 지시하는 메시지를 가지고 핵에서 세포질로 나온다.

그러나 세포가 악성으로 변하면 유사분열이 장애를 받는다(암세포는 거의 계속적으로 증식한다). 그것들은 또한 역분화 한다. 즉 DNA는 세포들이 정상적인 기능을 수행하도록 하는 암호를 더 이상 만들지 않고 대신에 세포들이 이동하여 인접조직을 침범해서 전이하도록 하는 새로운 사인을 보낸다. 이런 모든 과정이 악성세포의 특징이며 DNA의 변화결과 발생하는 것이다.

악성으로 되는 DNA의 변화는 독성 화학물질이나 태양열, 상해를 가져오는 무수한 요인들과 같은 환경적 요인이나 또는 드물지만 어떤 바이러스나 박테리아 감염과 같은 요인 때문에 발생한다.

일단 이런 변화들이 세포 내에서 정착되면 그것들은 낭세포(dauthter cells)로 전달된다. 이와 같은 세포의 유전적인 변화를 돌연변이(mutation)라고 한다. 따라서 세포의 돌연변이가 악성종양으로 되는 것이다.

비록 DNA 변화나 돌연변이가 발생하면 대부분의 세포가 정상 발육속도보다 더 빠르게 증식하지만 암세포에서 발견되는 어떤 돌연변이는 세포가 죽는 것을 방해하는 경우도 있다.

최근에 과학들은 어떤 종류의 암세포에는 오래되거나 손상된 세포들을 소멸하도록 지시하는 정상적인 청사진을 잃어버린 것이 있다는 것을 발견하였다. 정상세포들은 apoptosis 또는 예정된 세포소멸이란 과정을 통해서 자연적으로 해체되는 과정을 겪는다. 암세포들은 이 프로그램을 잃어버렸기 때문에 영원히 살게 된다.

암의 진행 속도

모든 암은 단계별 발암기전이 있습니다.

1. 암 유발 개시단계 - 2. 암 유발 촉진단계 - 3. 암 진행단계를 거칩니다.

이러한 변화는 일시적으로 이뤄지는 것이 아니라 대개 20~30년에 걸쳐 여러 종류의 유전자 변이가 축적되어 암이 발생합니다.

일반적으로 우리몸의 정상적인 면역 기능은 신체내에서 생성되는 종양세포 1천만개까지 파괴가 가능합니다.

그러나 임상적으로 암이 표면상으로 나타날 정도로 암세포의 분열과 증식이 커지는 경우는 최소 10억개 이상의 종양세포가 포함되게 되므로 신체내 면역 기능에 의해 억제할 수 있는 수준을 훨씬 넘어버리게 되므로 암이 발병하게 됩니다.

일단 표면상 암이 발생하는 경우에는 구 뒤 양상은 원발암 발생부위 - 종양의 조직학적분류 - 환자의 연령대에 따라 진행속도는 매우 다양해 집니다.

이와 같이 어느 한가지만으로 진행속도가 달라진다기 보다 해당 환자의 여러 병변상태에 따라 차이가 있습니다.

[예를 들어]

위암은 점막에서 발생하는 위선암, 림프조직에서 발생하는 위림프종, 신경 또는 근육에서 발생하는 기질성암이 있으며 위암종에서 위선암이 대부분을 치지하므로 일반적으로 위암 이라하면 위선암을 지칭합니다.

위선암은 조직학적분류에 의해

고분화-중분화-저분화로 나워집니다.

여기서 분화란 분화도를 말하며...

분화도는 : 종양조직에서 암세포가 얼마나 잘 발달되어 있느야를 의미하며,

분화가 잘 되었다는 것은 정상세포의 구조와 비슷해 증식 침습속도가 느린 경우이며,

분화가 잘 안되었다는 것은 정상세포 구조와 전혀 다르며 증식 침습속도가 매우 빠른 경우를 말합니다. 분화가 안 되어 있을수록 악성도는 높습니다.

암의 진행속도는 예측이 쉽지 않습니다.

표면상 암이 발생하는 시점에서 진행성 암종이 되기까지 어느 정도에 시간이 있지만

환자에 따라 시간적인 부분은 다릅니다.

젊은 연령대일수록 세포에 활동성이 많은 편이며 이보다 더 중요한 것은 조직학적 분류로 분화가 얼마나 잘되어 있느냐가 진행양상을 평가, 예측하는데 더 중요합니다.

고분화 일수록 증식, 침습속도가 느린 편이며 저분화 일수록 증식, 침습속도가 빠른편입니다.

암성 종양의 분류 Classification of Cancerous Tumors

암으로 사망한 환자의 반수 이상은 폐, 유방, 결장암으로 인한 것이다. 그러나 100가지 이상의 암의 존재하고 있으며 각각의 암은 독특한 증상을 보이고 특별한 치료를 요한다. 이런 각종 암을 조직발생에 기초하여 크게 세가지 광범위한 집단-즉, 종양세포가 기원한 특별한 조직(hist/o)에 따라서-으로 분류할 수 있다(-genesis).

대분류는 암종(carcinomas), 육종(sarcomas) , 혼합조직종양(mixed-tissuetumors)으로 분류된다.

암종 Carcinomas

가장 큰 분류집단인 암종은 피부나 각종 샘( giand 腺 선), 소화기, 비뇨기, 생식기관을 포함한 인체의 내부와 외부표면을 덮고 있는 상피조직에서 유래한다. 모든 악성 암의 거의 90%가 암종이다.

상피에서 기원한 양성종양은 대개 종양이 발생한 조직의 형태에다 접미어로 -oma를 붙여서 표시한다. 예를 들어 위의 gastric adenoma 선종은 위 내벽에 있는 선 상피세포(glandular- aden/o epithelial cells)의 약성 종양이다. 상피조직에서 기원한 악성종양들은 종양이 기원한 조직의 형태에 carcinoma 암종을 붙여서 명명한다.

따라서 위의 gastric adenocarcinoma 선암종은 위벽을 덮고 있는 선세포에서 유래한 암성 종양이다.

암종과 암이 유래한 상피조직

Carcinoma and the Epithelial tissues from which they Derive

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상피조직 형태구분 악성종양명칭

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위·장관계

위 위의 선암종(Gastric adenocarcinoma)

식도 식도암종(Esophageal carcinoma)

결장 결장의 선암종(Adenocarcinoma of the colon)

간 간세포 암종, 간암(Hepatocellular carcinoma, also called hepatoma)

선조직

갑상선 갑상선 암종(Carcinoma of the thyroid)

부신 부신의 암종(Carcinoma of the adrenals)

췌장 췌장의 암종(췌장 선암종)(Carcinoma of the pancreas, pancreatic

adeno-carcinoma)

유방 유방의 암종(Carcinoma of the breast)

전립선 전립선의 암종(Carcinoma of the prostate)

피부

편평세포 층 편평세포암종(Squamous cell carcinoma)

기저세포 층 기저세포 암종(Basal cell carcinoma)

멜라닌세포 악성 흑색종(Malignant melanoma)

폐 폐의 선암종(Adenocarcinoma of the lung)

소세포 암종(Small cell carcinoma)

유표피 암종(Epidermoid carcinoma)

신장과 방광 신장세포 암종(부신종) (Renal cell carcinoma, hypernephroma)

방광의 이행세포 암종(Transitional cell carcinoma of the bladder)

생식기관 난소의 낭포선암(Cystadenocarcinoma of the ovaries)

자궁의 선암종(Adenocarcinoma of the uterus)

질이나 자궁경부의 편평세포 암종(Squamous cell (epidermoid)

carcinoma of the vagina or cervix))

음경의 암종(Carcinoma of the penis)

정상피종과 배아세포암종(정소) (Seminoma and embryonal cell

carcinoma(testes))

자궁 또는 정소의 융모막암(Choriocarcinoma of the uterus or testes)

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육종과 육종이 유래한 결체조직

Sarcomas and the Connective tissues from which they Derive

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결체조직 형태구분 악성종양명칭

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뼈 골육종(골원성 육종) (Osteosarcoma, osteogenic sarcoma)

유잉 육종(Ewing's sarcoma)

근육

평활(내장)근 평활근육종(Leiomyosarcoma)

횡문(골격)근 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma)

연골 연골육종(Chondrosarcoma)

지방 지방육종(Liposarcoma)

섬유조직 섬유육종(Fibrosarcoma)

혈관조직 혈관육종(Angiosarcoma)

조혈조직

백혈구 백혈병(Leukemia)

림프구 호지킨 질환(Hodgkin's disease)

비호지킨성 림프종(Non-Hodgkin's lymphomas)

버키트 림프종(Burkitt's lymphoma)

혈장세포 다발성 골수종(Multiple myeloma)

신경조직

배아성 신경조직 신경아세포종(Neuroblastoma)

신경교 조직 성상세포종(성상교세포라 불리우는 신경교세포의종양 (Astrocytoma)

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혼합조직 종양

Mixed-Tissue Tumors

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조직형태구분 악성종양명칭

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신장 빌름스 종양(배아성 선육종) (Wilm's tumor, embryonal adenosarcoma)

난소와 정소 기형종(뼈,근육,피부,선세포,연골 등으로 구성된 종양) (Teratoma)

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육종 Sarcomas

육종은 암종 처럼 많지는 않지만 뼈, 지방, 근육, 연골, 골수나 면역체계(림프)의 세포와 같은 지지, 결합조직에서 유래한다. 육종은 모든 악성신생물의 5%정도를 차지한다.

결체조직에서 유래한 양성종양은 종양이 유래한 조직의 형태에 접미어 -oma를 붙여서 명명한다. 예를 들어 골의 양성 종양은 osteoma 골종이라 한다. 결체조직에서 유래한 악성종양은 유래한 조직의 형태에 sarcoma 육종을 붙여서 명명한다. 예를 들어 osteosarcoma 골육종은 뼈의 악성종양이다.

혼합조직 종양 Mixed-tissue tumors

혼합조직 종양(Mixed-tissue tumors)은 상피조직과 결체조직으로 분화될 수 있는 조직에서 유래한다. 이들 흔치 않은 종양은 몇가지 다른 형태의 세포들로 구성된다. 혼합조직 종양은 신장, 난소, 정소에서 흔히 발견되는 경우가 있다.

병리학적 악성종양의 종류 Pathological Descriptions

다음의 용어는 육안이나 현미경으로 검사한 악성종양의 모양을 묘사하는데 사용된다.

육안적 구분 Gross descriptions

cystic 액체로 채워진 열려있는 큰 공간을 형성한다. 점액성 종양(mucin-ous

낭포성 형상 tumors)은 점액질(진하고 끈적거리는 액체)로 채워져 있고 장액성 종양

(serous tumors)은 혈청과 비슷하게 묽은 수용성 액체로 채워져 있다.

낭포성종양이 생기는 흔한 부위는 난소이다.

fungating 버섯과 같은 성장형태를 보이는 것으로 종양세포가 하나 위에 다를 세

균상발육 형상 포가 쌓이는 형식으로 조직표면에서 튀어 나오게 된다. 결장의 종양은

이런 형태가 많다.

inflammatory 염증의 특성을 갖고 있는; 즉 붉게 부어오르고 열이 난다. 이런 종양은

염증성 형상 특징적으로 유방에서 생긴다.

medullary 크고 연한 육질종양과 관련된다. 갑상선과 유방종양은 수질성이다.

수질성 형상

necrotic 죽은 조직의. 혈액공급보다 과성장한 종양은 어떤 형태이건 괴사된다.

괴사성 형상

polypoid 바닥에서 외부로 향하여 뻗어나간 성장 Sessile 무경 폴립모양의 종양은

폴립형 형상 광범위한 바닥에서 뻗어나가지만 pedunculated 경성 폴립모양의 종양은

간이나 줄기에서 뻗어나간다. 결장의 양성, 악성 종양은 폴립으로 성장

한다.

ulcerating 외부조직의 괴사로 개방되어 표면이 노출된 것을 특징으로 한다. 궤양성

궤양화된 형상 종양은 대개 위, 유방, 결장, 피부에서 발생한다.

verrucous 사마귀 모양으로 자라는 것. 잇몸(뺨) 종양은 대개 사마귀 모양이다.

사마귀 형상

현미경적 구분 Microscopic descriptions

alveolar 종양세포가 작고 미세한 낭포를 닮은 형태로 된다; 대개 근육, 뼈, 지방,

낭포성 연골종양에 많다.

carcinoma in situ 인접조직을 침범하지 않은 국소적 종양세포를 의미. 자궁경부암은 상

상피내암 피내암에서 시작한다.

diffuse 종양이 침범한 조직 전체에 걸쳐 균일하게 번져나간 것. 악성 림프종은

미만성 림프절에 대하여 미만성 침범을 보인다.

dysplastic 세포가 비정상적으로 형성되는 것. 이런 종양은 아주 비정상적이긴 하지

이형성 만 분명하게 암의 모양을 갖추진 않는다. 이형성성 모반(피부의 모반)이

그 예이다.

epidermoid 편평상피 세포(얇은 판 같은)를 닮은, 호흡기계에서 빈발한다

유표피성

follicular 작고 미세한 선모양의 낭을 형성하는 형상으로 갑상성 종양이 예이다.

소포성

nodular 밀도가 낮은 부분에 단단히 메워진 세포집단이 여러 곳에 형성되는

소결절성 악성 림프종이 림프절을 침범한 경우 소결절형태를 보인다.

papillary 작으면서 손가락이나 유두 같이 세포가 자라는 것. 방광암은 유두상으로

유두상 형상 묘사된다.

pleomorphic 여러 종류의 세포로 구성된 혼합세포종양이 예가 된다.

다형성 형상

scirrous 밀도가 높은 (scirrhous는 단단함을 의미) 종양으로 섬유성 조직

경성암 이 과다하게 자라난다. 대개 유방암이나 위암에서 발견된다.

undifferentiated 정상적인 성숙세포에서 보이는 전형적인 미세구조가 없는 종양조직

미분화암

분화도와 병기 체계 Grading and Staging Systems

종양은 위치, 현미경으로 보이는 모양, 전파된 정도에 따라 분류된다. 특히 중요한 것이 종양의 분화도(grade. 현미경으로 관찰하였을 때 성숙도나 분화도의 정도)와 stage 병기분류(인체 내에서 전파된 정도)이다. 이 두 가지 속성이 예후(치료가 성공하고 생존할 가능성)에 영향을 주고 특별한 치료방법을 결정해 준다.

종양의 분화도를 정할 때 병리학자들은 종양세포가 현미경에서 보이는 모양에 관심을 갖는데 특히 성숙도나 분화정도에 관심을 갖는다. 대개 4단계가 사용된다.

1단계 종양은 분화가 아주 잘 된 것으로 종양이 유래한 정상 모 조직을 아주 닮고 있다. 4단계 종양은 미분화되거나 역분화되어 종양이 유래한 조직을 알아내기도 힘들다.

2단계와 3단계 종양은 1단계 고분화도와 4단계 미분화도 중간의 모양으로 보통 정도의 분화나 빈약한 분화도를 보인다.

분화도는 방광이나 난소, 뇌종양(성상세포종)과 같은 암의 예후를 판정하는데 중요하다. 1단계 암환자는 생존율이 높지만 2,3,4단계의 암 환자는 생존율이 좀 더 낮다. 분화도는 또한 예방적 목적의 검사로서 자궁경부암을 위한 Papanicolaou's(Pap) smears나 기관지나 위분비물과 같은 체액에서 채취한 세포를 판독하는데 사용된다.

암성종양의 병기는 현미경적 모양보다는 종양이 번진 정도에 근거한다. 병기분류체계중 하나는 TNM 병기분류법이다. 이것은 폐암뿐만 아니라 기타 여러 종양에 적용된다.

"T"는 종양의 크기와 국소적으로 전파된 정도를 말한다.

"N"은 종양의 침범을 받은 주변 nodes 림프절의 수를 말한다.

"M"은 종양세포의 전이 (metastases. 멀리 떨어진 부위로의 전파)여부를 의미한다.

아래첨자로 크기와 침범정도를 표시한다. 예를 들어 0은 종양이 발견되지 않은 것을 의미하고 1,2,3,4는 크기와 침범범위가 점진적으로 증가된 것을 의미한다.

종양은 T₁N₂M (작은 종양이 주위 림프절로 전이되었으나 원전이는 없음)로 나타낼 수 있다.

기타 병기분류체계는 인체 내에서 종양의 전이정도를 나타내기 위하여 A, B, C, D나 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ와 같은 문자를 사용한다.

TNM 병기 분류 체계

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종양(Tumor) 내 용

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종양

T0 원발 종양의 증거가 없음

TIS 상피내 암종

T1T2T3T4 종양의 크기와 침범정도가 점진적으로 증가

Tx 종양의 크기나 침범정도를 판정할 수 없음

림프절

N0 주변 림프절중 현저하게 비정상적인 것이 없음

N1N2N3N4 침범된 림프절 수와 멀리 떨어진 위치의 림프절 전이가 증가

Nx 주변 림프절에 대해서 임상적으로 판정할 수 없음

전 이

M0 원격전이의 증거가 없음

M1M2M3 원격전이의 정도가 심화됨

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[암의 전이]

전이란 암세포가 원발장기를 떠나 다른 장기로 가는 것을 말합니다. 암이 신체의 다른 부분으로 퍼지는 것은 크게 원발암에서 암조직이 성장하여 직접적으로 주위장기를 침윤하는 것과 멀리 있는 다른 장기로 혈관이나 림프관을 따라 원격전이를 하는 것입니다.

예를 들어 폐암의 경우 암세포는 원발장기인 폐에서 생긴 것이나 직접적으로 흉막까지 침윤할 수 있으며 혈관과 림프관을 따라 뇌와 간 뼈 등의 다른 장기로 퍼질 수 있습니다.

암을 진단받을 때, 주위 장기로의 침윤 여부나 원격 전이 여부를 검사받습니다.

또한 암의 치료 중이나 치료 후에 원발 장기에서의 재발이나 원격 장기로의 전이 여부를 정기적으로 검사받게 됩니다.

원격 장기는 폐나 뇌, 뼈로의 전이가 흔하며, 전이가 있으면, 원발암의 증상과는 다른 증상이 생기므로 새로운 증상과 징후의 변화를 잘 살펴야 합니다.

악성종양에서 암세포들은 인접한 조직과 기관에 침입할 수 있다. 암세포들은 또한 악성종양으로부터 떨어져 나와 혈류나 림프계를 타고 이동하여 체내의 다른 부위에서 다시 종양을 형성할 수 있다. 암이 이렇게 퍼지는 것이 '전이'로, 암의 전형적인 특징이다.

어느 특정 부위에서 자란 암세포(원발성 종양)가 주로 전이되는 부위를 정리하면 다음과 같다.

신장암(Clear-cell carcinoma of the kidney)-폐, 뼈, 부신

위장관암-간

전립선암-뼈

폐의 소세포임Csmall cell carcinoma)-뇌, 간, 골수

피부암(melanoma)-간, 뇌, 장

눈의 종양(melanoma)-간

신경아세포종(Neuroblastoma)-간, 부신

유방암-뼈, 뇌, 부신, 폐, 간

갑상선암(follicular carcinoma)-뼈, 폐

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암이 쉽게 전이, 재발하는 이유

현대의학의 3대요법(수술, 항암치료, 항암제)으로도 암은 쉽게 재발한다.

암은 쉽게 재발한다. 수술을 암세포를 제거해도 얼마안가 재발하는 경구가 다반사이다. 한 예의 경우 간암2기로 전이가 되지 않는 상태에서의 수술을 권유 받고 암을 제거하였다. 하지만 두 달도 채 지나지 않아 간의 다른 부위에 제거한 암세포보다 더 많은 수의 암이 재발되었다.

이는 특정암세포에 의해 충분한 영양분을 공급하지 못한 작은 암세포들이 수술 후의 면역력저하로 인하여 폭발적으로 증가하는 예이다. 암의 근원세포와 같은 성질..

그래도 이런 경우는 환자가 견딜만한 정도의 재발 상태이다. 가장 견디기 힘든 경우는 수술로 위장이나 대장과 같은 장기를 절제하였거나 담낭을 통재로 척출하였다가 절제한 장기나 혹은 다른 장기에 재발되면 환자는 일단 극심한 통증과 증상, 심리적 압박감에 시달리게 된다.

특히 절제나 척출의 경우의 가장 큰 문제점은 간을 제외하고 조직이 재생되지 않는다는 점이다. 조직이 재생되지 않기에 조직을 복구시켜 자체의 힘을 기르는 면역기능은 미미하게 작용을 하게 된다. 물론 충분한 의학적 고려를 통해 살을 내주고 뼈를 얻는 심정으로 절제나 척출을 하게 된다.

항상 수술을 결정하는 의사나 수술을 집도하는 의사, 수술을 받는 가족들 모두 시력을 회복해야하는 눈 수술을 결정하듯이 암수술에 임했으면 하는 바램이다. 그렇다면 암은 왜 재발을 하는 걸까 ? 여기에는 여러 가지 이유가 있겠지만 적어도 3가지는 알아야 한다.

첫째는 수술한 암세포 이외에 발견하지 못하는 암세포나 진단되지 않은 전이가 있기 때문이다.

수술로 암세포를 제거하면 보이지 않던 암세포 중에서 큰 암세포에게 영양분을 빼앗겨 크지 못 하던 암세포가 면역력저하 등을 통한 충분한 영양을 공급받게 되어 다시 커지게 된다. 이것이 재발했다고 하는데 적당한 표현인지 모르겠다.

(암세포는 집을 잃은 이주민처럼 하루에도 수천 수 만개씩 인체를 떠도는데 면역력저하 등 외부(면역세포)로 부터 공격을 받지 않는 적당한 환경만 이루어지면 언제든 자리를 잡고 영양분을 공급받으며 자랄 수 있게 된다.)

또한 수술 후에 병리적 진단 등에 의해서 진단되지 않는 대부분의 환자가 유전자 진단을 해보면 이야기가 달라진다. 수술한 암화자의 유전자 진단을 해보면 반수 이상의 환자의 림프절에 암유전자와 암 억제유전자의 변이세포를 발견할 수 있다. 이것은 이미 임파절을 통해 암이 전이 되는 것을 듯하며 전이가 발견된 환자의 70%는 5년이내에 재발을 하게된다.

둘째는 화학함암제 치료 이후에도 암이 살아남을 수 있기 때문이다.

암세포는 정상세포와는 달리 항암치료를 견디고 다시 살아날 수 있는 능력을 가지고 있다. 정상세포는 항암제에 노출되었을 때 세포사멸 메커니즘이 작동이되 자살하는 반면 암세포는 최후의 순간까지 견디고 잇다가 항암제 투여가 끝나면 다시 살아나게 된다.

세포사멸이란 세포가 결함이 생기거나 손상되거나 수명을 다 했을 때 스스로 사멸하는 자연적인 인체 메커니즘을 말한다. 이 메커니즘이 작동되지 않으면 세포는 무한분열을 하면서 종양을 형성하게 된다. 암세포는 죽음의 직전인 세포사멸의 '돌이킬 수 없는' 단계까지 갔다가도 항암제 투여가 끝나면 본래의 모양을 회복하고 다시 증식을 시작하는 것이나.(이러한 것은 항암제로는 화학약물의 내성으로 갈수록 독한 항암제를 사용하지 않으면 안 되는 현대의학적으로 절박한 상황. 어쩔 수 없는 선택 등으로 독에서 독을 더하는 악순환이 이어진다.)

셋째는 암 치료 시 사용하는 항암제와 방사선치료 때문이다.

암 치료에 쓰이는 방사선이나 화학항암제는 대부분 암세포의 DNA를 파괴 함으로서 암세포를 사멸시킨다. 하지만 방사선이나 화학항암제가 정상세포에도 작용하여 정상세포의 유전자 변이를 유도하거나 혹은 돌연변이를 일으킴으로써 암 재발을 높이게 된다. 또 한 가지 암의 재발을 촉진하는 것은 역시나 습관이다.

생활습관이나 음식습관 생각과 사고의 변화가 일어나지 않고 무조건 약물과 병원, 의사의 치료에 따라간다면 그것은 이미 실패한 치료가 된다.

(암으로 사람이 죽는 것이 아니고, 신부전이나 재생불랼성빈혈, 다장기부전 등 면역력저하와 약물에 대한 부작용에 의한 사망입니다. 다시 말에 암환자의 사망 중 80%는 현대의학과의 수술, 항암치료, 독한 항암제 등의 약물등 의사에 기인한 사망이 대부분이라고 할 수 있습니다. 참된 암치료의 비법중..)

현대의학에서의 암의 재발기준을 본다면 보통 암은 치료 후 2,3년 내에 재발하게된다, 하지만, 유방암, 갑상선 같은 암은 장기간 재발이 안 되기도 한다. 일단 암이 재발하면 암의 악성도가 높아진다. 이것은 암이 항암제나 인체면역에 대해 역으로 면역력을 강화되었기 때문이면 이미 내성이 생겼기 때문이다.

이러한 암의 재발특성을 고려해보면 암에 걸린 환자나 가족은 자신과 가족의 생명을 담보로 하는 현대의학의 3대 암 치료법(수술, 항암치료, 항암제)에 대해 보다 종합적인 시각으로 접근할 필요가 있다. 암은 국소적 질환이 아니므로 수술은 신중해야 하며 환자 자신에 맞는 적절한 치유법을 선택해야 할 것이다.

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우리 몸은 약 50-70조 개의 세포로 이루어져 있는데, 이 세포들 하나하나에는 부모에게서 받은 유전자가 있다. 유전자는 각각의 세포가 완전하게

기능하도록 하는 것이기 때문에 유전자의 중요한 부분에 문제가 생긴 세포는 기능이 바뀌어 정상적인 활동을 못하게 된다. 하지만 우리 몸의 유전자는 문제가 생긴 부분을 복구할 수 있는 능력이 있어서 잘못된 부분을 스스로 고칠 수 있다. 나이가 들면 복구능력이 떨어지게 되는데, 이런 경우엔 세포 스스로 자살(apoptosis)하도록 유도한다. 그런데 증식에 중요한 유전자가 복구되지도 않고 아폼토시스(apopsis)도 유도되지 않는 세포가 증식하게 되면 변이세포의 수가 늘어난다 이것을 과형성(Hyperplasia)상태라고 한다.

과형성 상태가 오랫동안 계속되면 다른 유전자들까지 변이되어 형질이 변화된 세포들이 늘어나게 되는데, 이를 이형성(Dysplasia) 상태라 한다. 이 상태에서 기저막을 뚫고 다른 조직으로 가기 전의 상태를 전단계 암(in situ cancer)이라 하고 기저막을 뚫고 다른 조직으로 가면 침습성 암(Invasive cancer)이 된다.

암을 '세포들의 반란이라고도 하는데, 그 이유는 암세포가 조절되지 않고 무한 증식되기 때문이다. 사실상 암이 발생하기 위해서는 세포주기 조절에 문제가 생기며, 동시에 신호계통의 교란과 암 억제 유전자의 이상이 일어난다.

1) 세포 성장조절 인자에 의한 세포분열 조절

어떻게 하면 세포를 휴지상태(GO기)에 머물러 있게 할 수 있는가, 반대로 증식하기 위해서는 휴지상태에서 어떻게 되어야할 것인가 등 세포증식 조절이 중요한 문제가 된다. 세포 증식을 유발하는 물질은 여러 가지가 있는데, 일반적으로 호르몬이나 혈소판 유래 성장인자(PDGF: platelet-derived growth factor) 같은 성장인자들이 잘 알려져 있다.

예를 들어 자궁내막(uterine endotherium), 유방 및 난소의 세포들은 에스트로젠(estrogen)이라 불리는 여성 호르몬이, 전립선은 안드로젠(androgen)이라는 남성 호르몬이 분열을 자극한다. 그리고 폴리아민(polyamlne)의 일종인 스퍼미딘(spermidine)으로부터 만들어지는 스퍼민(spermine)도 세포의 성장과 분화에 필수적으로 작용한다.

혈소판 유래 성장인자는 혈소판에 저장되었다가 혈액 응고시에 분비되어, 응고된 혈액(피떡) 주변에서 피부 세포들의 증식을 자극하여 손상된 조직이 다시 성장하고 상처가 치료되도록 한다.

PDGF 같은 성장인자들은 다른 종류의 세포 증식을 자극하지만, 이와는 반대로 다른 인자들은 세포 증식을 억제한다.

이렇게 증식을 자극하고 억제하는 균형에 의해서 우리 몸의 성장이 조절되는 것이다.

이러한 현상은 세포막에 있는 수용체(receptor)를 통하여 이루어지는데, 각 인자마다 특정 수용체가 존재한다. 예를 들면, 세포분열을 정지한 휴지기(GO)의 피부 섬유모세포(sklnflbroblast)를 PDGF에 노출하면 다시 세포주기로 들어가게 된다. 그리고 10-15시간 후에 DNA 합성(S기)을 시작한다.

DNA 합성과 분열을 위해서는 세포 표면에 가해진 성장인자 자극이 핵으로 운반되어야 한다. 그러므로 세포는 외부에서 들어온 변화 신호를 인지할 수 있는 기구와 그 신호를 유전자로 전달하는 기구를 가지고 있다.

호르몬이나 성장인자처럼 세포가 신호를 인지할 수 있도록 하는 기구를 수용체(receptor)라고 한다. 즉 신호를 세포의 수용체가 받아들이는 것이다. 신호를 받아들인 후엔 이를 유전자에 전달해야 하는데, 이때는 G-protein, PKC, PKA cAMP, cOMP, PLC, DAG, IP3, GRAB, GAP, SH2, S03, RAS 등의 물질들이 상호작용한다.

이렇게 외부 신호가 내부로 전달하는 과정을 '신호전달'이라 한다.

세포가 하는 일은 신호의 종류에 따라 달라진다. 성장인자의 신호를 받게 되면 세포분열이 일어나고 오랫동안 신호를 받지 못하면 세포분열이 정지되는 휴지기(GO) 상태로 들어간다. 어떤 종류의 신호는 분화나 아폼토시스(apoptosis)를 유도하기도 한다. 이런 신호결과의 처리 장소는 바로 Gl기와 S기 사이이다.

암 유전자의 대다수는 암화 과정에서 유전자가 돌연변이 되어 변이 단백을 암호화하기 때문에 신호전달에 이상이 생긴다. 변이된 단백질은 수용체나 효소로 막에 존재하며 정상적으로 신호를 전달하지 못하게 된다.

이처럼 신호전달경로에 이상이 생겨 분열하지 않아야 할 세포가 계속 분열할 경우 암이 발생할 수도 있는 것이다.

암 유전자 단백질들이 세포가 성장하도록 자극을 주는 것은 세 가지로 생각해 볼 수 있다.

첫째는 단백질 자체가 성장인자의 역할을 담당하여 이것이 수용체에 결합해서 세포성장을 유발하는 경우이다.

두번 째는 성장인자 수용체로서 기능하여 외부의 성장인자 없이 분열신호를 주는 경우이다.

세번 째는 세포내의 신호전달 체계로 작용하여 세포증식을 초래하는 경우이다.

또 한가지 덧붙이자면 전사인자의 작용으로 비정상적인 성장을 유도하는 단백질들을 계속적으로 만드는 경우도 들 수 있다.

2) 세포주기의 진행

세포의 주기는 Gl기에서 시작하여 차례로 5-G2-M기를 거쳐 다시 Gl으로 돌아오게 된다. 이런 식으로 세포주기가 진행될 때 중심 역할을 하는 것은 사이클린 의존성 카이네이즈(CDK: cyclin dependent kinase)이다. CDK는 말 그대로 사이클린(cyclin)이라 하는 것과 결합하여야만 제 기능을 발휘하는 것으로, 지금까지 밝혀진 것은 7종이며 사이클린은 11종, CDK 억제자는 7종이다.

세포주기에서 CDK 및 사이클린이 이용되는 곳은 크게 두 곳이다. Gl에서 S기로 갈 때 그리고 G2에서 M기로 갈 때가 그것이다. 그래서 사이클린은 크게 Gl 사이클린과 G2/M 사이클린 두 가지이다.

세포주기 중 Gl기는 외부에서 증식 및 억제신호를 받아들이는 유일한 시기이며, 이때 Gl 사이클린/cdk 활성화가 필요하다. Gl 사이클린은 사이클린D와 사이클린E를 말하며 사이클린D는 cdk4 및 cdk6과 결합한다. 그리고 사이클린E는 cdk2와 결합하게 된다. 사이클린D/cdk4,6의 경우는 Gl기 초기에, 사이클린E/cdk2는 Gl말기에 활성화한다. 그리고 S기로 가는 막바지에는 사이클린A/cdk2가 활성화한다.

Gl 사이클린/cdk 복합체가 활성을 가지려면 CDK가 또한 cdk 활성화 카이네이즈(CAK: cdk activating kinase)에 의해 인산화해야 한다.

G2/M 사이클린은 사이클린A와 사이클린B인데, 이것들은 각각 cdc2(cdkl)와 복합체를 형성하게 된다.

세포주기에서는 또 정상세포의 암 억제 유전자인 pRb의 역할이 고려되어야 한다. pRb를 cyclin A/cdk2와 사이클린E/cdk2가 표적으로 삼아서 인산화하면 Gl기에서 S기로의 진행이 촉진된다. 그러므로 Gl에서 S기로의 진행은 Gl사이클린/cdk복합체가 pRb로 하여금 E2F를 억제하지 못하게 하여 일어나는 것으로 볼 수 있다.

세포는 Gl-5-G2-M-Gl의 질서를 엄밀히 지키기 위해 '체크 포인트(check point)'라고 하는 감시기구를 두고 있다. 즉 Gl이 완료되어야 S가 일어나는데, 이때 Gl과 S를 연계하는 독립된 제어기구를 체크 포인트라고 하는 것이다.

체크 포인트는 세포주기가 순조롭게 진행될 때는 필요 없지만 세포주기 진행에 문제가 생기면 감시활동을 시작한다. 세포주기 진행에 문제가 생겨서 세포주기 정지명령을 못 보내고 충분히 준비되지 않은 상태로 다음 기로 진행하게 되면 대부분의 세포는 죽고 일부 세포는 암 세포가 된다. 이때 체크 포인트 인자가 명령을 받아 세포주기를 정지시키고 손상이 복구될 때까지 시간을 벌게 하는 것이다. 세포주기 진행에 있어서 Gl cyclin/cdk의 활성화가 필수적이라면 세포증식 억제에 있어서는 cdk 억제가 필요하다. 즉 세포증식 여부는 Gl 사이클린/cdk와 cdk 억제자, 둘 사이의 균형에 달려있는 것으로 보인다.

cdk 억제자는 p21, p27, p57 군(flmily)과 INK4 군으로 분류하고 p21, p27, p57 군에는 p21, p27, p57이, INK4 군에는 Pl6(INK4a), p15(INK4b), p18(INK4c), p19(MK4d)등이 있다.

P2l, p27, p57 군의 cdk 억제자는 Gl cyclin/cdk 및 cyclinA/cdk2를 저해하며, M기 cyclin/cdk에 대한 저해효과는 약하다. 즉 cdk 단량체 보다는 cyclin/cdk 복합체에 친화성이 강해 복합체는 활성만 저해할 뿐 파괴하지 않는다. 이것은 또한 CAK에 의한 인산화 이전의 cyclin/cdk 복합체에도 결합하여 CAK에 의한 활성을 저해하기도 한다. 이 억제자들은 cyclin/cdk와 저비율로 결합했을 때는 활성이 저해 효과가 없고 고비율로 결합해야 cyclin/cdk활성이 저해되어 세포주기가 Gl에서 정지하게 된다.

3) 프로그램된 세표사(apoptosis)

생체를 구성하고 있는 세포는 배(胚)발생 과정에서 이미 죽음이 운명지어져 있는데, 이는 생체의 항상성 유지를 위해 없어서는 안될 프로그램이다. 세포들은 조직과 기관을 구성해 나가면서 증식, 분화 등이 철저히 조절되어 질서가 지켜져야만 생존이 가능하다.

이 질서는 전체가 살기 위한 것으로 전체를 위한 세포의 자기희생이라고 할 수 있다. 이 자기희생을 프로그램된 세포사 또는 세포자살로 아폼토시스(apoptosis)라고 부른다. 아폼토시스는 자외선, 열, 성장인자 결핍, DNA 손상 등 세포자극에 의해 유발될 수 있다.

세포가 희생되어야 함에도 희생을 거부하면 질서가 파괴되어 전체는 심각한 위험에 직면할 수 있다. 정상적으로 아폼토시스가 일어나지 않을 경우, 죽지 않은 세포가 변이되어 세포증식과 세포 제거의 균형이 깨지게 되므로 변이된 세포는 결국 암세포가 되어 전체를 희생시키는 결과를 낳는다. 그래서 암 유전자나 암 억제 유전자만큼이나 아폼토시스를 조절하는 유전자가 중요하게 부각되는 것이다. (실제로 여러 종류의 암에서 아폼토시스가 제대로 일어나지 않음이 관찰되었다.)

아폼토시스에 의한 세포 죽음은 예정된 죽음으로 보체의 공격, 바이러스 감염, 고열 등에 의해 유발되는 죽음인 괴사(necrosis)와는 다르다.

아폼토시스의 경우 세포질과 염색질(chromatin)이 응축되어 절단된 형태를 만드는데, 이것을 세포사체(apoptotic body)라 한다. 이렇게 죽은 세포는 주위의 과립구나 대식세포에 의해 섭식되는 과정을 거쳐 처리된다. 하지만 이때도 원형질막은 파열되지 않아서 세포내의 물질이 방출되진 않는다.

반면 괴사는 세포나 세포 소기관이 팽창하여 세포막이 붕괴되기 때문에 세포 내용물이 방출되어 다른 조직에도 영향을 미칠 수 있다.

4) 텔로머레이즈 (telomemse)

사람은 태어나서 주어진 수명을 살고 나면 죽는다. 이것은 자연의 가장 기본적인 법칙으로 각각의 세포 또한 이 법칙에서 예외일 순 없다. 하지만 암세포의 경우는 이 법칙이 적용되지 않는 것이 문제이다.

1961년 해부학자인 레오나드 헤이플릭(Leonard Hayflick)의 실험에 의하면, 태아의 조직에서 떼어낸 세포를 분열시켜 보았더니 세포는 곧 분열을 시작했다. 계속 두 배씩 분열하는 것이 100번 정도 반복되더니 갑자기 분열이 정지됐으며 배양세포가 모두 축 늘어지고 말았다.

다시 70세 노인에게서 얻은 세포를 가지고 같은 실험을 했다. 이번에는 20-30번 정도 분열한 후 세포가 노화되었다.

수많은 생물학자들이 이런 작용에 관여하는 유전자를 찾던 중 눈길을 끄는 것이 발견되었다. 그것은 텔로미어(telomere)라고 불리는 염색체 끝부분의 핵산 서열로, 세포가 분열할 때마다 조금씩 크기가 줄어든다. 세포분열의 한계까지 가면 텔로미어가 다 없어지고 작은 매듭만 남게 되며, 이때 세포는 복제를 멈춘다. 이 상태가 '노화' 로 결국 세포는 죽게 되는 것이다.

그런데 텔로미어가 줄어들지 않는 경우도 있다. 생식세포와 암세포가 그것인데, 이 세포들은 100번이라는 한정된 증식이 아니라 무제한적인 증식을 하게 된다. 특히 암세포에선 세포가 분열할 때마다 텔로미어가 DNA에 계속 첨가되어 암세포의 무제한적인 증식이 가능해진다.

이렇게 무제한적인 증식을 가능케 하는 것이 펠로머레이즈(telomerase)'라 불리는 효소로 인간의 난자를 만드는 전구세포, 혈액세포를 만드는 조혈모 간세포, 암세포의 대부분(95%)에서 발견되고 있다.

요컨대 암세포에는 정상세포엔 없는 텔로머레이즈란 효소가 존재하기 때문에 우리 신체가 본래 가지고 있는 세포의 수명관리 기능의 통제를 받지 않는다.

세포가 텔로미어를 감지하는 방법이나 텔로머레이즈가 텔로미어를 염색체 끝 부분에 얼마나 첨가하는지에 관한 연구들은 현재 진행중이다.

이처럼 암세포에서는 정상세포에서처럼 성장과 분화가 조절되지 않기 때문에 변형된 단일 세포가 비정상적으로 증식할 때 암화가 시작된다. 이 변형된 세포는 분열해서 두 개가 되고 또 분열해서 네 개가 되는 식으로 하여 기하급수적으로 수가 증가한다.

이 간단한 모델에서 20회의 세포분열은 하나의 비정상 세포에서 약 백만개의 암세포를 만들어낸다. 이 가설대로라면, 다시 20회 분열했을 때 암세포의 수는 약 1조(1012)가 될 것이다. 이것은 조직 약 450g에 해당한다.

그러나 대부분의 종양들의 체내 크기는 빠르게 증가하지 않는다. 변형된 암세포가 이렇게 커지려면 보통 여러 달 또는 여러 해가 걸린다. 덧붙여, 암은 사실 훨씬 더 점진적인 방법으로 발생한다. 그래서 처음 변형된 세포들이 충분히 성장하여 진단 가능한 암조직이 되기까지는 오랜 기간이 필요하다. 이처럼 오랜 시간에 걸쳐 암화가 진행되기 때문에 특히 암에 걸릴 확률이 높은 사람들은 철저한 예방과 함께 정기적인 검진을 받아 암의 진행을 사전에 막도록 해야 할 것이다.

암은 어떻게 다른 부위로 전이될까? - 암 전이의 메카니즘

종양도 어느 한 부분에 국한되어 있을 때는 크게 영향을 주지 않지만 주변 조직으로 침입하면 문제가 심각해진다. 악성종양에서 암세포들은 인접한 조직과 기관에 침입할 수 있다. 암세포들은 또한 악성종양으로부터 떨어져 나와 혈류나 림프계를 타고 이동하여 체내의 다른 부위에서 다시 종양을 형성할 수 있다. 암이 이렇게 퍼지는 것이 '전이'로, 암의 전형적인 특징이다.

어느 특정 부위에서 자란 암세포(원발성 종양)가 주로 전이되는 부위를 정리하면 다음과 같다.

신장암(Clear-cell carcinoma of the kidney)-폐, 뼈, 부신

위장관암-간

전립선암-뼈

폐의 소세포임Csmall cell carcinoma)-뇌, 간, 골수

피부암(melanoma)-간, 뇌, 장

눈의 종양(melanoma)-간

신경아세포종(Neuroblastoma)-간, 부신

유방암-뼈, 뇌, 부신, 폐, 간

갑상선암(follicular carcinoma)-뼈, 폐

1) 암세포의 이동통로 '신생혈관형성(angiogenesis)'

일반적으로 환자들은 일차 종양에 의해 사망하기보다는 전이의 산물인 이차종양으로 사망하는 경우가 많다.

종양이 일정 크기 이상으로 성장하고 전이하기 위해서는 새로운 혈관을 만들어야 하는데, 이렇게 새로운 혈관이 만들어지는 것을 신생혈관형성(angiogenesis)이라고 한다. 암세포들은 신생혈관을 통해 영양분과 산소를 공급받고 이동하기 때문에 결국 전이는 신생혈관이 형성되고 나서야 가능해진다.

종양세포가 성공적으로 전이하기 위해서는 여러 장벽들을 극복해야 하며 특정 성장인자들에 반응할 수 있어야 한다. 그래서 종양세포들은 원발성 종양에서 맥관구조에 대한 접근방법을 터득해 혈액 순환시 살아남아 표적기관의 맥관구조에 달라붙은 다음, 맥관구조에서 나와 표적기관에서 성장하여 신생혈관형성을 유도해야 한다.

신생혈관형성은 전이의 시작뿐 아니라 끝단계에서도 필요하다. 신생혈관이 형성되면 모세혈관의 기저막이 단편화되어 암세포가 빠져나가기 쉽게 된다. 게다가 앤지오제네시스는 효소들이 종양세포들을 혈행 안으로 들어갈 수 있게 돕는 것으로 알려지고 있다.

신생혈관이 얼마나 형성되었는지 알아보는 방법으로 현재 쓰이는 것은 내피세포들을 특정하게 확인하는 항체로 조직절편을 염색하는 것이다. 여러 종양에서 이같은 미세혈관이 얼마나 되는지 측정하는 일은 전이 위험과 임상적 결과에 상호 연관이 있음을 보여준다. 결국 신생혈관형성은 임상적 결과에 직접적으로 영향을 주는 것이다.

2) 신생혈관 형성에 도움을 주는 요소들

신생혈관은 다양한 섬유모세포 성장인자(FGF, fibroblast growth fnctor)를 포함한 여러 인자와 종양세포들에 의해 생성된 사이토카인(cytokine)*1)에 의해 형성된다. 또한 기질세포들과 세포 외부의 세포간질을 지지하는 망상조직을 둘러싸고 있는 다른 사이토카인에 의해서도 가능하다.

1) 사이토카인(crtokue):

면역반응에서 세포 간의 상호작용을 중개하는 각종 액성인자를 총칭하는 말

하지만 신생혈관이 형성되기 시작하는 것은 위에서 언급한 신생혈관 형성을 촉진하는 인자들이 많이 발현되거나 동원되는 것으로 단순하게 설명할 수는 없다. 그런 인자들이 있다 하더라도 정상적인 조건하에서 자극으로부터 혈관 내피를 지키려는 다양한 네거티브(negative) 조절자들을 극복해야 하는데, 신생혈관형성 표현형을 변경하는 동안 이러한 네거티브(negative) 조절자들이 스스로 감소하는 것이 확실한 것으로 알려진다.

3) 신생혈관형성을 막는 요소들

우리 몸 속에는 신생혈관형성에 도움을 주는 인자들이 있는 것처럼 신생혈관을 억제하는 인자들도 있다. 지금껏 발견된 신생혈관형성 억제자들은 다음과 같다.

처음 발견된 것은 1973년도에 보고된 항 신생혈관형성 활성'으로 연골에서 발견되었다. 이어 82년엔 신생혈관형성 억제자인 프로타민(protamine)과 PF4의 구조가 알려졌다. 현재까지 25가지가 넘는 억제자들이 발견되었는데, 이것들은 앤지오제네시스 자체 또는 그 과정의 일부 구성요소를 방해하는 역할을 한다.

원칙적으로 보면, 모세혈관을 증식하는 데만 작용하는 신생혈관형성 억제자는 부작용이 거의 없어 폭넓은 치료의 가능성을 보여준다. 그러나 앤지오제네시스를 억제하는 많은 약물들과 생리활성 조절자들은 다른 활성들도 가지고 있어서 순수하게 신생혈관만 억제하지는 않는다

사실상 그들이 신생혈관형성을 억제하는 활성은 혈관생성의 억제와 관계없이 독성들에 의해 제한될 지도 모른다. 한가지 예가 -lFN인데, 이것은 유아의 생명을 위협하는 혈관종(hemangioma)에 대한 효과적인 신생혈관형성 억제자이다. 그러나 유아와 어린 아이들은 -lFN에 잘 견디지만, 성인들은 잘 견디지 못해 이것을 이용하기엔 문제가 있다.

게다가 이런 억제자들은 주어진 부위(예를들면 종양)에서 신생혈관형성을 차단하는 데 있어 같은 효과를 내진 않는다. 일부는 특정 신생혈관 유발물질(angiogenic peptides)의 원인만을 차단하고 다른 것들은 신생혈관 유발물질 중 내피의 표적을 방해하며, 또 다른 것들은 염증세포들을 차단하지만 신생혈관 유발물질 분비로부터 종양세포들을 차단하지는 못하기 때문이다.

종양 표식자

종양표식자는 특정한 암에 걸린 일부 환자들의 혈액이나 소변 또는 신체 조직내에서 정상량보다 더 많이 검출될 수 있는 물질이다. 종양 자체에 의해 생산될 수도 있고 암이란 존재에 반응하는 신체의 작용에 의해 생산될 수도 있다.

암이 의심될 경우, 종양표식자를 검사할 땐 어느 한가지만 검사하진 않는다. 그 이유는 대부분의 종양표식자들이 비암성일 경우에도 상승하는 수가 있으며 어떠한 종양표식자도 특정암에 국한되지 않기 때문이다. 또 모든 암 환자들에게서 종양표식자의 양이 많이 나타나지는 않는다. 특히 초기 단계의 암에선 종종 정상 범위인 경우가 많다.

이처럼 암을 진단할 때 종양표식자를 이용하는 것에는 한계가 있다.

그러나 연구자들은 특정한 암에서만 나타나는 암 표식자를 찾는 것이 진단이나 치료에 중요하기 때문에 이를 이용한다.

더불어 종양 표식자의 변화를 살피게 되면 질병의 진행과정이나 치료 효과를 측정하고 재발을 체크하는 데 도움을 얻을 수 있다.

암을 일으키는 유전자

발암 과정

발암의 과정은 거미줄처럼 얽혀있다. (Cancer as a Multistep Process)

60조 개의 세포로 구성된 인체는 각각의 세포가 고유한 기능을 수행하며 전체적으로 조절된 기능을 수행하기 위하여 필요한 신호를 세포내 핵까지 전달하는 등의 방법으로 다른 세포들과 교류한다. 암유전자(oncogene)는 인체에 정상적으로 존재하는 유전자로 세포의 성장과 분화에 관여하는데 돌연변이 되거나 과잉 발현되는 등 계속적으로 활성화 상태에 있으면 세포의 증식이 촉진되어 암이 발생한다.

대개의 암유전자들은 발암과정에서 한 단계를 담당하고, 실제 발암에는 여러 암유전자들이 협동하여 일어난다. 예를 들어 myc 유전자와 ras 유전자는 발암과정에 서로 협동하는 것으로 알려져 있는데 ras가 만드는 단백질이 외부 신호를 받아 활성화되면 이 신호가 핵내에 있는 myc에 전해지게 된다. 즉 이들은 서로 다른 단계의 발암과정에 관여함을 알 수 있다.

현재까지 밝혀진 암유전자나 암 억제 유전자는 대부분 세포의 증식, 세포주기의 조절, 세포의 예정된 죽음과 분화 등에 관여하는 유전자들이다. 따라서 암유전자에 대한 연구는 단순히 암의 발생 과정뿐만 아니라 세포의 성장 조절, 세포 주기 조절 등에도 많은 새로운 지식을 가져다주고 있다. 최근에는 잘못 복제된 염기를 수선하는 효소의 이상도 암의 발생에 관련된다는 것이 알려지는 등 암 유전자의 범위가 확대되고 있으며 암 유전자의 수도 계속 늘어나리라 생각되고 있다.

위치별 암 유전자(Oncogene)의 종류

암을 키우는 성장인자

정상세포들은 생존을 위하여 성장인자들의 자극이 필요하지만, 변형된 세포들은 종종 이러한 요구가 불필요하다. 암유전자(oncogenes)를 가지고 있는 많은 종양들은 성장과 생존 경로(growth and survival pathways)가 과도하게 활성화되어 외부성장인자 신호가 필요 없다. 신호 전달과정에서 변형된 oncogenes이 지속적인 성장 신호 혹은 세포 생존 신호를 보내기 때문이다. 즉 암세포에서는 oncogenes으로 인하여 성장인자(growth factors)의 정상적인 작용을 조절하는 신호 전달 경로들이 통제가 불가능한 경우가 종종 발생한다. 그러므로 이들이 활성화시키는 작용들은 (성장 인자(growth factor) 생산, 성장인자 수용체(growth factor receptor) 발현 혹은 세포내 유사 분열신호들에서의 변형)세포들이 악성 종양으로 진행되는 중요한 단계라고 생각된다. 대략적으로 세포의 증식을 촉진하는 사이토카인은 모두 잠재적인 발암 단백질이라 할 수 있겠다.

세포외 신호들로 분화, 증식 그리고 세포들의 생존이 결정된다. 성장인자는 세포외 신호들 중 하나이다. 세포 표면에 있는 수용체들과 결합하는 단백질들로서 세포외 성장인자 (Growth factor; GF)와 세포 표면에 있는 성장인자 수용체 (growth factor receptors; GFR)들이 정상적인 세포들의 성장에 생리적으로 중요한 역할을 하고 있다. 일부의 성장인자는 특정 세포에만 특이적으로 작용하지만, 대부분의 성장인자는 여러 종류의 세포에 증식 촉진을 한다.

암을 살리고 죽이는 중앙 괴사 인자 (Tumor necrosis factor; TNF)

TNF는 국부적으로 진행된 solid tumors 환자 치료제로 항종양제로 사용된다. 그러나 암 치료에서 TNF 역할은 아직 논쟁 여지가 많다. 비록 많은 항종양 활성을 지지하는 TNF 작용에 대한 증거들이 있지만 체내에서 관찰된 TNF가 매개된 종양 퇴행에 관한 분자적 현상들은 여전히 완전히 밝혀지지 않았다. 흥미로운 것은 TNF가 종양 발생과 진행을 촉진시킨다는 전임상적인 발견이 있다는 것이다. 이에 의하면 악성 종양에 대한 새로운 치료법으로 항 TNF 치료가 제시된다.

TNF는 민감성을 가진 목표 세포에 아폼토시스를 유발시킨다. 그러나 NF- B 활성도 촉진시킨다. 이는 세포사와는 본질적으로 상반된 작용이다. TNF가 NF- B 활성을 매개하여 caspase억제자 FLIP를 과잉 발현시키는 것이 확인되었고 FLIP 억제로 TNF 아폼토시스전 자극(pro-apoptosis stimulus)에 대한 사람 난소암 세포(ovarian epithelial cancer) 민감성이 회복된 것도 관찰하였다. 흥미로운 것은 암세포에서 NF- B 항아폼토시스 효과는, P13K/PAK/Akt 세포 생존 경로의 반대 조절자(negative regulator)로서 작용하는 종양 억제 유전자인 PITN과 같은 pro-apoptotic* 인자들의 하향조절(downregulation)은 물론 항아폼토시스 유전자들의 활성에도 의존적이다는 것이다. 여러 체외 연구에서 TNF에 대한 종양들의 저항성은 NF- B 불활성으로 없어진다고 연구되었다. 예를 들면, NF- B의 억제자인 Ⅰ B를 난치성 직장암에 주입하면 TNF에 민감하게 된다. 선택적인 NF- B 억제자들을 사용하여 TNF 세포 독성에 대한 종양 세포의 민감성을 높이고 TNF와 관련된 전염증성 효과도 제한시킬 수 있다 (Mocellin S, Rossi CR, Pilati p, Nitti D)

성장인자에 의해 암이 커지고 있다

성장인자들은 4가지 경로를 통하여 세포 사이의 신호를 주고 받으며 암세포에서 신생혈관을 형성하기도 한다. 즉 성장인자들은 그들이 주고 받는 신호들의 형태에 따라 인트라크라인(intracrine), 오토크라인(autocrine), 파라크라인(paracrine) 혹은 엔토크라인(endocrine) 과정으로 작용한다.

엔토크라인(endocrine) 경우 성장 인자들이 분비선을 통하여 (혈액이 혈관을 따라 이동하는 것과 같이) 혈관으로 흘러가 목표 세포로 이동해서 그 세포의 수용체와 작용하여 신호를 전달하는 것을 말한다.

Paracrine작용은 세포외 공간으로 성장 요소가 방출되어 인접한 세포에 작용하는 것을 말한다. 다시 말하자면 서로 인접한 세포 사이에 유발되는 경우로서 한 개의 세포에서 성장인자가 외포작용(exocytosis)을 통하여 세포 외부로 유출되고 인접한 세포의 수용체에 결합하여 유발되어 서로 인접한 세포에서 동시적으로 이루어지는 경우이다. 즉 인접한 세포들에서 한 세포가 성장 인자를 방출하면 인접한 세포에 있는 수용체가 성장인자와 접촉하여 신호 전달이 시작되는 것을 말한다.

Autocrirle 작용은, 한 세포에서 만들어진 성장 인자들이 세포 외부로 유출되나 다시 자기 세포의 수용체에 결합하여 지속적인 성장인자들의 결합이 일어나고 세포 증식을 지속적으로 일어나게 한다. transforming growth factor (TGF ) 그리고 epidermal growth factor (EGF)를 분비시켜 그 자신이 성장인자 수용체(growth factors receptors)를 가지고 작용한다. 다른 가설로 이러한 작용들이 세포 내에서 일어난다고 하며 이러한 것을 intracrine interaction이라 부른다. 성장 요인 (TGF )에 대한 수용체들을 가진 인접 세포들과 상호작용하는 한 세포가 성장요소들을 결합한 표면을 가질 때 Juxtracrine 자극이라 한다. 즉 직접적으로 세포들끼리 접촉하여 신호가 전달된다. 다시 말하자면 오토크라인이라는 것은 성장 인자를 방출한 세포가 방출한 성장인자의 수용체를 가지고 있어서 다시 그 성장 인자와 작용하여 신호가 전달되는 것을 말한다.

마지막으로 서로 인접된 세포에서 세포막에 부착되어 있는 세포외 성장인자들이 (extracellular growth factors) 직접적으로 인접한 세포의 수용체에 결합하는 경우이며 PDGF (plateletderived growth factor)가 대부분 이러한 경로를 선택한다.

암은 다단계 과정(multistep)의 결과로 생각된다. 종양을 유발시킬 수 있는 현상들 중에는 성장 요인들의 발현 혹은 이들 신호과정 구성물들이 조절되지 않기 때문이다.

성장인자가 세포내로 들어오면 단백질 인산화로 단백질에 인산기를 첨가하여 단백질을 활성화시키는데 주로 티로신 잔기(tyrosine residue)에 작용하며 대부분의 세포 신호 전달체계에서 가장 중심적인 과정이다. oncogene은 이 과정에 직접 영향을 미친다.

성장인자 수용체가 세포질내로 보낸 신호로 Tyrosine kinases*가 활성화되어 포스포리파제 (phospolipase) C 활성은 포스파티딜인노시톨 (phosphatidylinositol) 4,5-이인산(biphosphate)을 가수분해시켜 인노시톨 삼인산 (irlositol triphosphate)을 유도하여 AKT로 하여 핵내로 신호를 전달시킨다.

티로신 키네즈 (tyrosine kinases)는 티로신 키네즈 수용체(receptor tyrosine kinases), 세포내 티로신 키네즈 비수용체(cytoplasmic non-receptor tyrosine kinases) 그리고 막과 결합된 티로신 키네즈 비수용체 (membrane associated non-receptor tyrosine kinases)로 구분 할 수 있다.

현재까지 tyrosine kinase growth factor receptors가 14종이 발견되었다. 이러한 receptors 중 암으로 진행시키는데 중요한 역할을 하는 것들이 있는데 그 기전은 성장인자들의 과잉 발현 혹은 이 수용체들의 돌연변이로 인한 비정상적인 활성이다.

다수용체에 성장인자가 결합하여 구조적 변화가 일어나 수용체의 인산화가 발생한다. 활성화된 수용체는 그 후 GRB2와 SOS와 같은 분자들을 활성화시킨다, 이들은 GDP와 결합된 Ras를 Ras-GTP 형태로 활성화시킨다. 단백질 활성화 효소에 의하여 활성화 된 단백질들은 ras계 유전자들로 GTP와 결합하여 GTP를 가수분해하면서 신호를 전달하는데 이들이 CTP 결합 단백질들이다. 활성화된 Ras는 그 후 신호들을 Raf를 거쳐 MAPKK 그리고 MAPK를 통하여 Jun과 Fos와 같은 전사 요인들을 활성화시키는 신호를 핵내로 전달시킨다. 이러한 전사기전들이 세포 분열을 활성화시킨다.

T-cell receptors (TCR)과 같은 수용체들은 세포질의 tyrosine kinase domain이 없다. 이러한 분자들은 JAK과 같은 non-receptor protein kinases와의 결합을 통하여 신호를 교환한다.

erbB-2/neu와 erbB는 growth factor receptor에 src는 cytoplasmic kinase에 또는 간접적으로 이 효소를 활성화시켜 작용한다.

일례로 수용체 단백질(세포에서 안테나와도 같은 존재로 세포주위의 발육 인자를 감지하여 세포 분열을 시작하는 신호를 만듬)을 만드는 유전자의 하나인 Her-2/neu는 유방암의 암세포에서 다른 유방세포에 비하여 2~50개 정도의 Her-2/neu 유전자를 더 갖고 있어 정상세포보다 10,000배 이상의 수용체를 갖고 있어 세포 성장인자에 대단히 민감하여 암 발생률이 높아진다.

간단히 다시 말하자면, 성장인자가 세포 표면에 있는 성장인자 수용체와 결합하면 그 모양에 변화가 생겨 세포질에 있던 단백질이 인산화되어 활성화된다 이 활성 상태가 핵내에 있는핵 단백질에 전달되어 DNA 전사를 자극하여 세포 주기가 개시된다.

암 발생과 관련이 있는 이러한 성장인자들은 담배, 발암 물질, 대기 오염, 자외선과 같은 외적 요인 외에도 스트레스, 나이 , 유전인자와 같은 내적 요인도 작용한다

암세포에서 유전적인 결함은 두 종류의 주된 유전자 군으로 요약될 수 있는 데, 이는 암유전자와 종양 억제 유전자이다.

(1) 암유전자들의 종류

암적 변이를 유발하는 잠재력을 가진 유전자를 암유전자(oncogene)라 한다. 이 유전자는 원래 종양을 유발시키는 바이러스에서 발견되었고 후에 숙주 세포들에서 이와 유사한 성장을 조절하는 단백질들을 인코드 한 원종양 유전자 (proto-oncogene)라 불리는 유전자들이 발견되었다. 많은 원종양 유전자는 정상적인 세포에도 존재하며 세포의 증식 분열의 제어와 분화 발생 등의 기능에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 것이 발암 물질이나 방사선 작용에 의하여 돌연변이를 일으켜 암유전자로서 활성화되면 계속적인 증식 분열을 일으키고 그것이 계기가 되어 암화 과정으로 진전되는 것으로 여겨지고 있다.

인간에게 암을 유발시키는 oncogene으로 ras, H-ras, N-rasK, C-myc, N-myc, abl, bel-2, erbB-2 등이 있다.

Colony Stimulating Factors (CSFs) Proto-oncogene은 암유전자(oncogene)로 변화될 수 있는 세포 유전자로서 사람의 거의 모든 염색체에 분포되어 있다. Proto-oncogene의 구조는 exon과 intron으로 구성된 전형적인 진핵세포 유전자 (eukaryotic genome)의 형태이며, 이것들이 암을 유발시키는 어떤 요인들(발암 물질, 스트레스 등)에 의해 활성화되어 암유전자로 변화된다.

이 proto-oncogene이 암유전자로 변화하는 기전은 전좌(translocation), 삽입 (insertion), 결실 (deletion), 점 돌연변이(point mutation)등에 의해 일어날 수가 있다. 이와 같은 DNA상에서의 변화가 단백질의 구조를 변화시키거나 조절 부위를 변화시킴으로써 정상세포와는 다른 성질을 가진 돌연변이 세포가 되는 것이다. 이와 같이 유전자 상의 변화로 인하여 세포는 비정상적인 성장을 일으키게 되고, 이는 암세포로의 진행을 의미한다.

활성화된 암유전자에 의해 생성된 단백질들은 Growth factors, Growth factor receptors, 신호 전달 단백질 (Signal transduction proteins), 핵 DNA 결합 단백질 (Nuclear DNA-binding proteins) 등이 있는데, 이들의 비정상적인 작용으로 인하여 세포의 조절능력을 상실하게 된다.

위치에 따른 암유전자들을 분류하면 아래와 같다.

* H-ras

H-ras proto-oncogene은 11번 염색체에 위치하며 점 12와 점61의 돌연변이에 의해 활성화되어 암유전자가 된다. 정상 유전자에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase의 활성 기능을 지니고 있는데, 이는 어떤 단백질을 활성형에서 비활성형으로 바꾸게 되고 이것이 세포의 성장조절에 관여하게 된다. 그러나 점 돌연변이에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase 활성의 기능이 감소 또는 소멸되므로, 이로 인하여 세포의 비정상적인 성장을 일으키게 되어 암으로 발전하게 된다. 이 H-ras 점 돌연변이에 의해 발생한 암유전자는 주로 방광암에서 빈번히 발견되며, 폐암, 색소세포종양 등에서도 발생한다.

* N-rcs

MDS (Myelodysplastic syndrome)은 불응성 빈혈(refractory anemia)에 특징적으로 이름지어진 것으로, 일종의 백혈병 상태로 취급되며, 자주 백혈병으로 진전되는 사례가 있다. 최근에는 이러한 백혈병 환자중에서 높은 빈도로 1번 염색체 단완*에 위치하는 N-ras유전자가 활성화된다는 것이 밝혀졌다. N-ras oncogene이 활성화된 MDS의 증례에서는 급성 백혈병으로까지 진전될 가능성이 매우 높은 것으로 나타났다.

* K-ras

12번 염색체 단완에 위치하며, 위암, 췌장암, 대장암 등과 관련이 있다.

(2) 종양억제 유전자들

종양 억제 유전자들은 일반적으로 세포 분열을 억제시키는 단백질들을 인코드한 유전자들이다 대립형질 모두에 변화가 생겨야만 암이 발생된다. 아래의 종양억제 유전자들이 돌연변이로 인하여 혹은 다른 경우로 인하여 발현이 억제되었을 때 일어날 수 있는 종양들을 나타내었다.

* 핵내 전사 인자들

* C-myc

사람의 c-myc 유전자는 nuclear oncogene으로 8번 염색체에 위치하며, 3개의 exon으로 구성되어 있다. 여기서 exon 1은 조절역할을 하며 exon 2, 3이 합쳐져 단백질을 만들게 된다. C-HyC은 대장암, 자궁경부암, 폐암, 소세포폐암, 유방암, 위암, 생식기암, 결장암, 위선암, 전골수세포 백혈병, 섬유 아세포증, 상피세포증, 골수세포증 등 발암유전자 중에서도 가장 많은 종류의 암에 관련이 있다. 또한 염색체 전좌에 의해 c-myc 유전자의 활성화가 Burkitt's 임락종 (BL)에서도 발견되고 있다. 이것은 암세포 형성의 직접적인 원인보다는 raS등 다른 발암유전자들과 함께 작용하여 세포를 변형시키는 조력자의 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 보통 증폭이 빠르고 악성 빈도가 높은 암에서 나타난다. 그러므로 C-HyC 발암유전자의 활성으로서 또다른 발암유전자의 발현을 예측할 수도 있다.

* N-myc

N-myc 유전자는 2번 염색체에 위치하며, 이것의 단백질은유전자의 복제를 조절하고 있다. 이 유전자는 삽입등에 의해 조절부위의 조절능력이 상실되어 발암유전자로 변화된다. 신경아세포종 (Neuroblastoma)에 특징적이며, 망막아세포종 (Retinoblastoma), Virus 종양, 미분화된 태아의 뇌 등에서 발견되어진다.

* bel-2

노화가 진행되면서 세포분열이 억제돼 유전자 복구시스템의 균형이 깨지면 암세포가 급증하게 된다는 사실이 규명되었다. 이는 노화가 진행되면서 세포분열이 억제되는데 왜 암세포만 활발히 증가하는지에 대한 모순들을 설명해 줄 수 있는 연구결과다.

종전에는 'Bcl-2' 라는 단백질이 세포의 자살 프로그램을 억제함으로써 암 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있었다. Bcl-2는 세포분열과 자살 프로그램을 동시에 억제하는 기능을 갖고 있다. Bcl-2 단백질의 세포자살 프로그램 억제기능을 없애고 세포에 투입한 결과 역시 암 발병이 촉진되는 것을 확인함으로써 암 발병의 촉진원인이 자살 프로그램 작동정지에 있는 것이 아니라 세포분열 정지 때문이라는 사실을 알아냈다. 즉 나이가 들어 세포분열 능력이 떨어지면 단백질 복구 프로그램이 붕괴돼 돌연변이 발생을 막지 못하고 암 발병을 촉진시킨다는 설명이다. 이 연구는 분열이 정지된 노화세포에서 왜 암이 빈번하기 발생하는지를 설 명하고 있어 노화와 암 발생의 연구에 새로운 전기를 마련했다.

이와 더불어 Bcl-2는 Rb 단백질이 잘못된 DNA수선(MMR) 활성을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 아래 그림 (a)에서 DNA수선을 하기 위하여 잘못된 DNA를 발견하는 MSH2프로모터에 있는 E2F결합 위치를 이용하여 Rb/E2F 경로가 MSH2유전자의 전사를 조절한다. 즉 cyclin/cdk 복합체들이 Rb를 인산화시키면 E2F 결합이 분리되어 MSH2가 활성화되어 전사 활성이 유지된다. 잘못된 DNA를 찾기 위해 MSH2와 MSH6의 복합체가 필요한데 cyclin/cdk 복합체들이 Rb를 인산화 시키지 않아 Rb와 E2F가 결합되어 있으면 MSH2는 MSH6와 복합체를 이루지 못하여 잘못된 DNA를 찾을 수 없게 되어 유전자를 고치지 못하게된다. 이와 같이 MSH2와 MSH6 복합체가 유전자 수리를 하게 하여 유전자들은 정상적인 활동을 하게 된다.

그러나 (b)와 같이 Bcl-2가 cyclin/cdk복합체들이 Rb 인산화 작용을 차단시키면 MSH2가 복합체를 이루지 못해 불안정한 유전자를 찾지 못하여 암화가 진행될 수 있다. 다시 말하자면 돌연변이 등으로 인하여 제 기능을 못하는 유전자들을 찾기 위하여서는 MSH2와 MSH6가 복합체를 이루어야 되는데, Bcl2가 작용하여 MSH2와 MSH6복합체를 촉진시키는 MSH2 작용을 못하게 하면, 잘못된 유전자를 찾지 못하게 되고, 그 잘못된 유전자들은 암을 일으킬 수 있게 되는 것이다.

* 암 억제 유전자들

p53 단백의 변이로 세포의 반감기가 증가되고 heat shock protein과 복합체를 이를 수 있으며 SV4O large T antigen과 결합하는 능력이 감소된다. Wilms' tumor-suppressor gene은 유전되는 발육성 종양의 분자유전학적인 연구에서 두 번째로 발견된 유전자이다. DCC 유전자는 결장암 환자에서 탈락(deletion) 되어있다. 위치는 18q21로 tumor-suppressor gene의 후보군이다. NFI는 일반적으로 autosomal dominant trait로 유전되는 neurofibromatosis type 1과 연관이 있으며 17q11 위치의 염색체와 연관이 있다.

현재 일부 종양의 예후와 관련된 연구가 많이 되어있다. erbB-1/HER-2 oncogene이 이 중에서 가장 잘 알려진 것으로 증폭이나 과잉발현(overexpression‎!) 되어있는 것은 좋지 않은 예후와 연관되어 있다고 한다. 특히 유방, 난소 내막암의 낮은 생존율과 연관이 있다.

* p53

암억제 유전자 (tumor Suppressor gene)는 암의 활성화를 제어시키는 역할을 하는 유전자로서, 이 유전자에 돌연변이가 발생하면 암의 활성을 제어시키지 못하게 되어 발암율이 매우 높아지게 된다. p53은 정상 p53유전자에 돌연변이가 발생함으로써 암억제 기능이 상실되고 이에 따라 세포는 암세포화 된다. 즉 염색체상의 p53 유전자가 결손 되거나 점 돌연변이 되는 것 등이 암 발병의 한 가지 요인이라고 여겨지고 있다.

분자 샤페론 Hsp90 (Molecular Chaperone HSP90)

샤페론(Chaperone)

샤페론은 성장인자와 같은 외부 신호가 세포내로 잘 통과하지 못하므로 이를 도와 세포내로 잘 통과시키는 역할과 불안정한 이들 분자들과 결합하여 성공적으로 이 분자들의 임무를 수행하도록 돕는 역할을 한다. 원래 고온이나 심한 스트레스와 같은 환경에서 과잉 발현되어 세포를 보호하는 역할을 하였으나 최근 암 발생에서 불안정한 암세포들을 성장할 수 있도록 하는 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다.

chaperone HSP90은 갓 생성된 단백질이 정상적인 구조를 갖기 전의 불안정한 상태를 보완해 주는 것을 주 작용으로, 세포신호 전달 과정에서도 apoptosis, 생존 그리고 성장 경로에 관여하는 단백질 작용을 조절하는 능력 때문에 중요하게 생각되는 단백질이다. Hsp90은 잠재적 상태 (latent state) 낮은 활성과 chaperon 활성이 증가한 활성화된 상태(activated state)로 존재한다. 돌연변이, 신호전달을 방해하는 단백질들, 저산소 혹은 나쁜 영양 상태가 발생하면 이러한 상태가 이동된다.

Hsp90은 여러 가지 apoptosis의 중요한 조절자들(regulators)활성에 필요하며 이러한 결합을 통하여 종양 세포를 생존하게 만든다. 위의 그림은 활성이 낮은 상태로 있던 샤페론인 Hsp90이 돌연변이 혹은 스트레스를 받으면 결합력이 강한 활성 상태로 변하여 신호 전달 분자들을 안전하게 그 임무를 완수하도록 돕는 역할을 하도록 변하는 그림이다

Hsp90은 세포질 내에서도 TNF의 신호 전달을 방해하여 세포가 죽는 과정인 apoptosis를 차단시키고 성장인자 분자에서는 이를 활성화 시켜 세포의 성장과 생존을 도우는 역할을 한다. 정상세포에서는 신호 분자들을 세포질과 핵내로 안전하게 인도하여 신호 전달과정을 완성시키지만, 암세포에서는 죽어야 할 세포들의 신호를 차단하여 계속 성장하게 한다.

암은 철분을 먹고 세포 증식한다.

철분은 분리된 상호 의존적 두 가지의 과정을 통하여 암을 촉진시킨다. 그 첫 번째가 자유기 즉 프리 래디칼 (free radicals)을 만드는 것이고, 두 번째가 암세포의 먹이가 되어 암을 촉진시키는 것이다. 철분이 몸 속에 많이 존재할수록 프리 래디칼이 많이 만들어진다. 이렇게 하여 생성된 많은 프리 래디칼은 암과 같은 많은 질환을 일으킨다.

프리 래디칼은 산소를 포함한 분자로서 세포의 DNA에 손상을 준다. DNA는 세포의 여러 활성을 조절하기에 DNA가 손상이 되면 손상된 세포들은 통제가 불가능하게 된다. 암세포들은 이러한 통제가 불가능한 세포들이다. 이러한 암세포들이 복제되고 빠르게 성장하여 결국 신체의 여러 기관으로 전이된다. 이와 함께 암세포들은 많은 영양을 소비한다 그렇게 되면 결국 인체에 필요한 세포들은 영양분을 암세포에 빼앗기게 되어 충분한 영양분이 없어 죽게된다. 암세포들이 가장 필요로 하는 영양물 중의 하나가 철분이다.

사실, 영양학자들은 철분이 암세포들에 있어서 가장 중요한 영양물로 생각하고 있다. 다른 영양분이 아무리 많아도 철분이 없으면 암세포는 죽게 된다고 생각하고 있다. 이것은 이용할 수 있는 철분이 많을수록 더 많은 암세포들이 분열, 번성하게 되어 더 많은 숙주세포들을 죽이게 된다

최근 연구에서 과잉 철분을 가진 사람들은 암 발생 위험이 5-6배 더 증가한다고 알려져 있다. 또한 과도한 철분은 면역기능을 억제시킬 수 있다.

아래의 그림은 1988년 필라델피아에 있는 암 센터의 블름브그 박사가 생쥐에 종양세포를 이식한 후 정상적인 철분을 준 것과 규정량 이하의 철분을 준 생쥐의 평균 종양을 비교한 것으로, 저농도의 철분을 먹은 생쥐의 종양 크기가 상당히 감소 된 것을 볼 수 있다.

분화요법

때때로 조직검사 결과서의 종양에 대한 문구에서 "grade"란 단어를 발견하게 된다. 특히 로마 숫자로 표기된 I-Ⅲ를 보게 된다. 세포 grading 란 무엇을 나타내는 것일까?

우선 이것은 암의 상태(stage)와 grade를 혼돈하게 된다.

Stage는 종양이 조직에서 얼마나 침범되었는가를 혹은 진행되었는가를 나타내게 된다. 이 러한 단계를 5단계로 구분할 수 있다. Grade는 암세포 그 자체를 말하는 것이며 주로 세포의 분화정도(differentiation)를 나타내는 것이다.

분화(differentiation)란 무엇인가?

Differentiation란 종양 세포가 원래 세포와 얼마나 다른가를 나타낸다. 예를 들면 자궁내막 세포가 다른 세포와 거의 비슷하면 grade I를, 정상 자궁내막 세포와 아주 다르면 grade Ⅲ, 또는 "poorly differentiated"으로 표시한다. 세포들이 너무 분화가 되지 않아 현미경으로 병리학자들이 보기에 원래 세포와 아주 다를 때 미분화(anaplastic) 되었다고 하며 미분화 세포들은 유방, 신장, 자궁 모두에서 거의 비슷하게 보인다.

분열이 빠른 암세포는 공격적이다

어떤 암세포들은 완전히 성숙하기 전에 다단계의 과정을 진행한다. 이러한 단계들이 세포들의 형태와 구조에 여러 혼동을 야기시켜 결국 종양으로 발전하게 된다. 종양 세포들은 이러한 분열이 빠를수록 더 빨리 확산되는데, 바로 이러한 종양들을 공격적이라고(aggressive) 표기한다.

분화로 암을 치료한다

분화 치료(Differentiation therapy)는 분화 경로가 파괴된 유전적 변형을 차단하는 약제를 사용하여 전암 혹은 암 세포에서 정상적인 분화 경로를 활성화시키는 방법이다.

이 방법이 완전히 성공한다면, 이러한 분화 치료법으로 분화를 유도하여 악성 종양을 회복 시킬 수 있다. 부분적으로는 악성을 양성으로 바꿀 수 있는 치료가 가능하다.

현재 이 분화요법에는 뷰트릭산 (Butyrate)과 레티노이드 등이 사용된다.

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[수연]

많은 암정보 감사드립니다.

[천혜향]

암에 대해 더 알게 된네요.