인슐린 저항성에 대하여 - 논문 정리

[문형철]

beyond reason

인슐린 저항성

당뇨, 고혈압, 고지혈증, 비만.. 대사증후군과 인슐린 저항성

설탕, 단순포도당을 자주 많이 섭취하면 

인슐린이 자주 분비되고 

몸의 조직(세포)는 과도한 인슐린을 쓰지 않는 상황이 발생

인슐린 저항성 높아짐 

- 인슐린 수치는 높고 --> 지방저장호르몬 인슐린은 지방을 저장하고

- 세포는 인슐린을 사용하지 않고

- 포도당은 남아돌고

인슐린 저항성을 정상화시키기

1) 단순당 섭취 횟수, 양 줄이기

2) 섬유소 섭취 양 늘리기

3) 유산소, 근력운동으로 인슐린 사용능력 증가시키기

4) 간헐적 단식하기 

포도당을 에너지로 사용하는 몸을 지방산을 에너지로 사용하는 몸으로 만들기

- 저탄고지 식사

- 소변에서 케톤체 검사

인슐린저항성(Insulin resistance)이란?

인슐린은 당질, 지질 및 단백질 등 에너지대사를 총체적으로 조절하는 가장 중요한 생체호르몬으로 성장 및 전해질(potassium) 조절에도 관여하는데 인슐린저항성(insulin resistance)은 생리적 인슐린농도에서 이러한 인슐린작용(인슐린 감수성: insulin sensitivity)이 정상보다 저하된 metabolic state로 정의할 수 있다. 그러나 생체에서 인슐린저항성을 정확히 간략하게 정의하기는 쉽지 않다. 인슐린저항성상태라도 모든 인슐린작용이 동시에 같은 정도로 감소하는 것도 아니고, 신장에서 염분저류및 간에서의 지방산 신합성과 같은 기능은 저하되지 않고 인슐린저항성에 동반되는 고인슐린혈증에 의해 오히려 증가됨으로 인슐린저항성관련 대사질환의 병인에는 인슐린작용 중 저하된 기능과 고인슐린혈증에 의해 증가되는 기능이 모두 함께 관여하는 것으로 이해되고 있기때문이다. 그러나 인슐린작용중 당질및 지질대사에 대한 작용이 감소된 상태가 대사성질환의 발병과 깊은 연관성을 나타내고 비만 및 고지방식이에 의한 인슐린저항성 초기부터 관찰됨으로 이를 일반적으로 인슐린저항성이라 한다1-3). 

좀더 구체적으로 인슐린은 췌장 베타세포에서 식후 분비되어 근육으로 포도당섭취(glucose uptake)를 촉진하거나 간에서 포도당생성(hepatic glucose output, HGO)을 억제하여 혈당을 조절하고, 지방조직에서 지방산분해(lipolysis)를 억제하여 섭취된 에너지를 저장하는데 인슐린 저항성은 인 슐린이 부족하지 않은 상태에서 이러한 인슐린 작용이 감소된 상태를 의미한다1-3).

당질대사에 있어서 인슐린 작용 (Insulin actions on glucose metabolism)

공복상태에서 체내 포도당 이용의 약 50%는 뇌에서 사용되는데 이를 위해 혈당은 주로 간의 포도당생성(HGO)에 의해 유지되며, 포도당생성은 간에 저장된 당원이 분해(glycogenolysis)되거나 포도당신생(gluconeogenesis)에 의해 유지된다1-4). 6~12시간의 공복까지는 당원분해(glycogenolysis)와 포도당신생과정(gluconeogenesis)이 포도당생성에 각각 50% 정도 관여되나 공복시간이 길어지면 포도당신생과정이 포도당 생성에 더욱 중요한 역할을 한다1-4). 

한편 식후 소화관에서 음식물로부터 흡수된 포도당에 의해 혈당이 증가하면 췌장 β세포에서 인슐린이 분비되고, 분비된 인슐린은 근육으로 포도당의 흡수(muscle glucose uptake)를 촉진한다. 또한 인슐린은 간의 포도당흡수에도 일부 관여하지만 주로 간의 포도당생성을 억제한다. 따라서 인슐린은 간에서 포도당생성을 억제하고 근육을 포함한 말초조직으로 포도당흡수를 촉 진하여 혈중 포도당 농도를 낮춘다(그림 1). 

간과 근육으로 흡수된 포도당의 대부분은 당원으로 저장되거나 해당작용(glycolysis)을 거쳐 대사된다1-4). 말초조직의 세포 내 포도당흡수의 속도조절단계는 glucose transporter 4 (GLUT4)에 의한 세포 내 포도당 유입과정이며 이 과정은 인슐린신호전달계에 의해 주로 조절된다5). 인슐린수용체(insulin receptor)에 인슐린이 결합한 후 docking protein인 insulin receptor substrate 1, 2 (IRS1, IRS2)의 tyrosine 인산화가 증가하고, 이어서 인산화된 IRSs에 SH2 domain을 가지는 단백질(PI3K, Grb2, SHP2 등)이 결합하여 활성화된다6). 근육에서는 PI3K에 의해 활성화된 Akt와 aPKCs에 의해 GLUT4가 cytoplasmic pool에서 plasma membrane으로 이동하여 인슐린자극에 의한 포도당 유입을 매개하고, 간에서는 PI3K에 의해 활성화된 Akt에 의해 당원분해와 포도당신생을 억제하여 포도당의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다6). 

대표적인 인슐린 감수성 조직은 근육, 간 및 지방조직인데, 인슐린작용에 의한 포도당 대사는 정량적인 면에서 주로 근육과 간에서 일어난다1). 따라서 근육과 간의 포도당 대사의 직접적인 변화없이는 전신의 포도당 대사에서 정량적으로 영향을 주기는 어려우므로 근육 및 간의 인슐린저항성이 전신의 인슐린저항성을 정량적으로 결정한다고 할 수 있다. 또한 인슐린은 지방조직에서 지방분해를 억제하고 간 및 지방 조직에서 지방산신합성(de novo lipogenesis)을 촉진한다.

인슐린저항성과 제2형 당뇨병 및 대사증후군과의 관계

인슐린저항성은 제2형 당뇨병의 병인연구로 개념 및 기전연구가 시작되었다. 제2형 당뇨병은 고혈당을 공통적 요소로 보이지만 많은 다양한 원인에 의한 질환군이다. 이중 제2형 당뇨병의 발생과 가장 밀접한 관계를 보이는 비만 및 고지방식이에 의한 내당능장애 환자에서 흔히 발견되는 인슐린저항성의 경우 췌장베타세포에서 인슐린 분비능이 보상적으로 증가(hyperinsulinemia)되어 있는 상태에서는 정상혈당을 유지하지만 인슐린 분비능이 인슐린저항성을 극복할 수 없을 경우 혈당의 상승과 함께 제2형 당뇨병이 발생하는 것으로 이해되고 있다. 

즉, 인슐린저항성은 제2형 당뇨병 환자의 대부분에서 특징적이고 공통적으로 관찰되며1-3), 제2형 당뇨병 환자의 당뇨병이 발병하지 않은 자식에서 이미 인슐린저항성을 보이는 경우가 있고7), 전향적 연구에서 인슐린 저항성이 제2형 당뇨병 발생의 가장 강력한 예측인자이며8), 인슐린저항성을 호전시킴으로 당뇨병 발병을 예방할 수 있다는 연구결과9)를 근거로 제2형 당뇨병의 대부분을 차지하 는 비만 및 고지방식이 관련 당뇨병에서는 일반적으로 인슐린저항성이 선행하는 일차적인 원인으로 생각되고 있다. 또한 인슐린저항성에 대해 보상적으로 인슐린 분비능이 증가되는 내당능장애 상태에도 혈당의 상승을 억제하여 당뇨병 발생은 억제하지만 다른 심혈관 질환의 발생위험을 증가시키므로 인슐린저항성은 제2형 당뇨병의 가장 중요한 선행요인인 동시에 대사증후군(metabolic syndrome) 발생의 핵심인자로 생각되고 있다(그림 2)10-13). 대사증후군은 각각의 질환을 단일질병으로 생각하지 않고, 공통적인 원인에 의해 발병할 수 있는 하나의 질환군으로 묶어서 생각하는 개념이지만 대사증후군의 구성요소도 다양하며 새로운 요소들이 지속적으로 밝혀지고 있어 대사증후군의 병인을 한가지 요인으로 설명하기란 쉽지 않다. 그러나 인슐린저항성은 대사성증후군의 구성요소 중 가장 흔히 발견되고 또 대부분의 다른 요소의 발생과 기전적으로 밀접한 상관관계를 보여 비만과 함께 대사성증후군의 근본적인 원인으로 제시되고 있다10-13).

인슐린저항성이 대사증후군의 이상지질혈증 및 고혈압발생에 관여하는 기전을 요약하면 인슐린저항성 및 그와 동반되는 고인슐린혈증 상태에서 지방조직에서 유리지방산의 분해가 상대적으로 증가되어 간으로 유리지방산의 유입이 증가되면 간에서 지방합성 및 Very Low Density Lipoprotein (VLDL)의 생성이 증가되고 또한 지방조직에서 lipoprotein lipase를 활성화시키는 인슐린의 작용에 저항성이 생겨 혈중 중성지방이 증가될 수 있다. 혈중 중성지방의 증가에 의한 cholesterol ester transfer protein의 활성화로 HDL과 LDL에서 VLDL로 콜레스테롤이 이동하고 역으로 VLDL의 중성지방은 HDL과 LDL로 이동하여 중성지방이 많아진 HDL 및 LDL이 생기고 이들은 또 다른 중성지방 분해효소인 hepatic lipase의 작용에 의해 분해되거나 작아져 혈중 HDL-C 농도는 감소하고 small dense LDL 등은 증가하는 것으로 설명할 수 있다13). 

또한 인슐린저항성은 교감신경계의 활성화 및 인슐린에 의한 혈관내피세포의 Nitric Oxide 생성의 장애와 밀접한 관계를 보이고, 고인슐린혈증은 신장에서 염분 저류 및 세포내 free cytosolic Ca2+ 농도를 증가시켜 고혈압발생에 관여하는 것으로 생각되고 있다13).

인슐린저항성 발생기전 

1. 조직의 지방축적과 인슐린저항성

최근 폭발적인 증가를 보이는 제2형 당뇨병 및 대사증후군은 비만인구의 증가와 밀접한 상관관계를 보이며 인슐린 저항성을 특징적으로 나타낸다. 그러나 지방조직의 분화장애에 의해 지방조직의 절대적 감소를 보이는 lipodystrophy 환자 및 마우스 모델에서 비만과 반대의 형질(phenotype)을 보이지만 전신비만 환자보다도 심한 인슐린저항성을 보인다3,14). 이는 에너지를 지방으로 축적할 수 있는 지방조직의 절대적 부족으로 섭취된 에너지가 포도당 대사에 정량적으로 중요한 간과 근육에 지방으로 저장됨으로써 더욱 심한 인슐린저항성이 나타난다고 보고되었다3,14). lipodystrophy 마우스 모델에 지방조직을 이식한 경우15)와 식이조절에 의해 식사량을 감소시킨 비만환자 연구16)에서 간과 근육의 지방 축적이 감소되었고, 더불어 인슐린저항성이 현저히 호전되었다. 

또한 근육과 간에 특이적인 지단백질 분해효소(lipoprotein lipase, LPL) 과발현마우스에서 이들 장기에 선택적으로 지방축적을 유도하였을 때 이들 조직에 인슐린저항성이 나타났으며17), 근육 특이적인 LPL knock-out (KO)마우스에서는 근육의 지방축적을 예방하여 고지방식이에 의한 인슐린저항성을 현저히 호전시켰다18). 또한 핵자기공명분광기법으로 근육에 축적된 지방중 세포내와 세포외의 지방을 정량적으로 측정하면 세포 내 지방축적이 인슐린저항성과 가장 밀접한 관계를 나타낸다19). 이러한 결과는 비만에 의한 인슐린저항성의 발생은 전신비만보다는 포도당대사에 중요한 근육과 간의 지방축적이 직접적인 원인이며 조직에 축적된 지방중 세포내 지방축적이 더욱 중요한 요인임을 시사한다(그림 3).

근육 및 간에 축적된 지방 중 대부분을 차지하는 중성지방은 화학적으로 비활성형태를 취하고 또 중성지방합성의 마지막 단계인 diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1)을 근육과 간에 과발현시켰을 때 중성지방은 증가하지만 인슐린 저항성과는 상관관계를 나타내지 않아 축적된 지방 중 대부분을 차지하는 중성지방보다는 생리활성물질로서 역할을 하는 지질대사체가 인슐린신호전달계를 억제하여 인슐린저항성의 발생에 관여하는 것으로 생각되고 있다3,20-22). 이러한 지질대사체로는 중성지방 경로의 long-chain acyl CoA, Lyso- phosphatidic acid, Phosphatidic acid, Diacylglycerol (DAG)과 스핑고지질계의 Ceramide 및 GM3, 인지질 경로의 lysophos- phatidylcholine 등이 거론되고 있다20-22). 그 외에도 많은 생리활성 지질대사체가 존재함으로 새로운 지질대사체가 인슐린 저항성 발생을 유도할 가능성은 충분하다. 이 중 가장 많이 연구된 가설로 조직에서 유리지방산의 이용 증가로 근육과 간의 Diacylglycerol이 증가하고 이것이 이들 조직의 novel PKCs (근육: PKCθ, 간: PKCε), c-Jun-N-terminal kinase (JNK), IkB kinase-β (IKK-β) 등을 활성화시키고, 활성화된 serine/ threonine kinases에 의해 IRS1 & 2의 serine phosphorylation이 증가하고 tyrosine phosphorylation은 감소하여 결국 PI3K 및 Akt의 활성을 감소시키므로서 근육에서는 GLUT4에 매개되는 포도당 유입이 감소되고 간에서는 HGO가 억제되지 않아 인슐린저항성이 발생한다는 가설이 제시되었다3,20). 또한 세포막을 구성하는 대표적인 지질성분 중 하나인 세라마이드는 palmitic acid로부터 새로이 합성될 뿐만 아니라 inflammation에 동반되어 TNF에 의해 sphingomyelinase가 활성화되어 sphingomyeline에서도 생성되어 protein phosphatase 2를 활성화하여 Akt dephosphorylation을 촉진하고, JNK1및 IKK를 활성화하여 IRS1 & 2의 serine phosphorylation을 증가시켜 포화지방산, TNFα 및 glucocorticoid에 의한 인슐린저항성을 매개하는 것으로 알려지고 있다21,23,24).

비만 및 고지방식이에서 간과 근육의 세포 내 지방축적은 지방산 섭취(유입), 합성의 증가 및 지방산 산화의 감소에 의해 결정될수 있으나, 지방축적에 대한 이들 세가지 경로의 중요도는 생리적 조건과 조직마다 다른 영향을 나타내는데, 예를 들어 전신 비만 및 lipodystrophy 환자에서는 간과 근육에 지방유입 및 합성의 증가에 의해서 지방축적이 증가한다면16), 비만하지 않은 노인 및 인슐린저항성 환자에서는 미토콘드리아에서 지방산 산화의 감소가 지방축적의 주된 원인일 가능성이 제시되었다25,26).

2. 염증반응(Inflammation) 가설

비만 및 고지방식이 섭취 시간, 근육조직의 지방축적과 함께 지방조직(adipose tissue)의 염증반응이 동반된다. 비만 과정에서 지방조직을 중심으로 대식세포(macrophage)가 침착하고, 활성화된 대식세포와 지방세포에서 inflammatory cytokine의 분비가 증가하여 비만에 동반된 인슐린저항성을 유발한다는 가설이 제기되고 있다27,28). 그러나 이러한 기전에 의해 인슐린저항성이 유발되기 위해서는 비만조직으로부터 생성된 inflammatory cytokine이 포도당대사에 정량적으로 중요한 간과 근육까지 고농도로 도달하여야 가능하다. 왜냐하면 지방조직의 포도당 섭취율은 근육에 비해 약 20분이 1수준으로 지방조직의 국소 염증반응으로 지방조직에 대한 인슐린저항성이 발생하여 포도당섭취가 감소하여도 간과 근육에서 포도당 대사에 영향이 없으면 전신의 인슐린저항성 및 포도당대사에 정량적으로 영향을 주기 어렵기 때문이다. 그러나 TNFα나 IL-6 등 대표적인 inflammatory cytokine은 인슐 린저항성을 보이는 사람 및 동물모델의 혈액에서 혈중 농도의 증가를 보이는 경우가 드물고29-31), 이러한 inflammatory cytokine을 고농도로 주입한 실험에서만 간의 인슐린저항성이 발생한다는 보고32)가 있어 지방조직의 inflammation이 생리적 조건에서도 간과 근육의 인슐린저항성 발생에 유의하게 기여하는지는 아직 분명하지 않다. 더구나 최근 대표적인 inflammatory cytokine인 IL-6이 오히려 인슐린감수성을 증가 시킨다는 연구결과들이 나오고 있다33,34). 그러나 근육 및 간의 지방축적과 함께 이들 조직에서 염증반응의 signaling in- termediate인 IKK-β, JNK1, suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)의 활성이 증가된다는 연구결과35-37)로 미루어 볼 때 근육 및 간조직자체의 지방축적에 의해 유도된 염증반응 이 이들 조직의 인슐린저항성 발생에 직접 영향을 미칠 수는 있으리라 생각되고 있다. 따라서 지방에 의한 인슐린저항성 발생의 초기단계에서 근육및 간조직내 지방축적에 따른 염증반응의 역할을 배제할 수는 없지만 비만에 동반된 염증 반응은 인슐린저항성 발생에 선행하는 일차적 원인이기보다는 조직의 지방축적에 동반되어 인슐린저항성을 더욱 악화시킬 수 있는 추가요인으로 생각된다. 

제2형 당뇨병 및 대사증후군의 예방과 치료를 위한 인슐린저항성 치료전략

많은 국내외 제약회사의 당뇨병 치료제의 개발과 향후 개발예정에도 불구하고 최근 대규모 역학연구에서 20년 뒤 전 세계 당뇨병 환자의 유병률이 오히려 2배로 증가할 것이라고 예측하고 있다38). 이는 현재 사용 중이고, 개발예정인 당뇨병 치료제가 제2형 당뇨병 발생의 선행원인인 인슐린저항성보다 베타세포에서 인슐린 분비능을 타깃으로 하는 것이 주원인으로 생각되고 있다. 또한 현재 대사증후군의 치료는 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 등 각 질환별로 이루어지고 있으며 질병의 예방 및 근본적인 치료보다는 상태의 악화를 막는 유지요법에 치중하고 있다. 따라서 막대한 의료비의 투여에도 불구하고 질병의 유병률 및 질병에 의한 사망률이 감소하지 않고 오히려 급격히 증가하고 있는 실정이다. 따라서 인슐린저항성 발생기전에 근거한 인슐린저항성 치료전략은 당뇨병 및대사증후군의 예방및 치료에 효율적인 방법이 될 수 있다.

비만 및 고지방식이에 의한 인슐린저항성 발생에서 인슐린 신호전달계를 억제하는 serine/threonine kinases 및 이들의 활성화에 직접 연관된 특이 지질대사체가 아직 완전히 규명되지는 않았고, 염증반응이 인슐린저항성 발생에 일부 관여하는 것으로 생각되지만, 조직의 지방축적이 인슐린저항성 발생의 선행하는 직접적인 원인으로 생각됨으로 조직의 지방축적 감소가 인슐린저항성의 치료전략으로 연구되고 있다. 조직의 지방축적을 감소시키는 방법중 간 및 근육조직 특이적 지방섭취의 억제는 다른 조직에 지방축적 및 인슐린 저항성을 초래하고, 식이조절은 조직의 지방섭취 및 합성을 억제하며, 운동은 지방산화를 촉진시킬 수 있지만 이들 두 방법은 실제 지속하기가 어려운 현실적 단점이 있다. 따라서 지방합성(de novo synthesis/re-esterification)의 억제 및 지방산화(fat oxidation)의 증가를 통해 조직의 지방축적을 감소시키는 것이 효율적인 치료 타깃으로 생각된다(그림 4).

간은 포도당대사 및 지질대사의 핵심장기로 지방산 합성 경로가 활성화되어 있어 지방합성(de novo synthesis/re-est- erification)의 억제가 지방축적을 호전시키는 효율적인 방법으로 생각된다. 유전자 기능 및치료타깃으로의 평가를 위하여 유전자조작 마우스(Genetically engineered mouse, GEM)를 가지고 연구하는 것이 필수적이며 현재 보편화되어있는 기법이나 GEM를 생산하는데 많은 비용과 시간이 소모되는 제한점이 있다. 그래서 간을 타깃으로 한 유전자의 생체기능 연구에서 GEM을 이용하는 연구방법의 대안으로 생체 RNAi 기법이 최근 제시되었다. 생체 주입된 RNAi는 대부분 간으로 유입되고 근육, 뇌, 심장등 다른장기에 흡수되는 비율이 비교적 낮고 간의 타깃유전자를 효율적으로 억제할 수 있기 때문에 대사질환 연구에 좋은 연구방법으로써 이용될 수 있다. 간에서 지방합성의 처음과 마지막 단계인 acetyl-CoA carboxylase 1&2 (ACC1&2) 및 diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2)를 각각 antisense oligonucleotide (ASO)를 이용하여 in vivo에서 이들 유전자의 mRNA를 선택적으로 억제하였을 때 간의 지방축적의 감소 및 인슐린저항성의 호전을 보이고 고지질혈증도 호전되었다39,40).

간과 달리 근육은 체중의 30~40%를 차지하고 포도당 및 지방산 산화의 대표적인 장기이다. 따라서 근육의 지방축적 을 감소시키기 위해서는 지방산 산화를 촉진하는 전략이 가 장 효율적인 방법으로 생각되었다. 생체 에너지소모에서 정량적으로 가장 중요한 미토콘드리아로 지방산 이동 및 산화 를 촉진시키기 위해 ACC2의 결핍31) 및 미토콘드리아에서 에너지를 열로 발산하는 uncoupling protein 3 (UCP3)의 과발 현41) 마우스에서 현저한 비만 예방효과와 인슐린저항성 호전이 보고되었고, 또한 미토콘드리아 biogenesis를 증가시켜 지방산 산화를 촉진하기 위한 calcineurin42)과 PPARδ43)의 근육 특이적 과발현 마우스 연구에서 type I muscle fiber 및 미 토콘드리아의 현저한 증가와 함께 고지방식이에 의한 비만 및 인슐린저항성이 예방되었다. 따라서 근육과 간의 지방축적을 감소시켜 인슐린저항성을 예방 및 호전시키는 것은 당뇨병 및 대사증후군의 효과적인 예방 및 치료전략으로 생각된다. 

참고) 인슐린 저항성의 지표중 하나는 여드름