다발성 골수종 성장과 관련된 새로운 후성 유전 학적 조절 메커니즘
KDM5A를 대상으로하는 치료법 개발에 대한 기대
데이트:
2021 년 5 월 17 일
출처:
구마모토 대학
요약:
국제 연구팀이 3 대 혈액 암 중 하나 인 다발성 골수종에서 히스톤 데 메틸 라제 KDM5A의 기능을 분석하고 골수종 세포 증식을 촉진하는 메커니즘을 명확히했습니다. 그들은 또한 새로운 KDM5 억제제를 개발했으며 골수종 마우스 모델에서 암세포 성장을 억제한다는 것을 보여주었습니다. 연구원들은 KDM5A를 대상으로하는 새로운 치료법이 앞으로 개발 될 것으로 기대하고 있습니다.
일본, 미국, 영국의 국제 연구팀이 3 대 혈액 암 중 하나 인 다발성 골수종에서 히스톤 데 메틸 라제 KDM5A의 기능을 분석하고 골수종 세포 증식을 촉진하는 메커니즘을 명확히했습니다. 그들은 또한 새로운 KDM5 억제제를 개발했으며 골수종 마우스 모델에서 암세포 성장을 억제한다는 것을 보여주었습니다. 연구원들은 KDM5A를 대상으로하는 새로운 치료법이 앞으로 개발 될 것으로 기대하고 있습니다.
다발성 골수종의 예후는 새로운 치료제의 도입으로 매년 개선되고 있지만 아직 치료법은 없습니다. 이 암의 병인에 대한 추가 설명과 치료제 개발이 필요합니다. 다발성 골수종을 포함한 암의 분자 병인은 유전 적 변화뿐만 아니라 후성 유전 적 변화와도 깊은 관련이 있습니다. 후성 유전 조절 인자 KDM5 계열 단백질은 골수종 세포에서 고도로 발현되지만 그 기능은 명확하지 않습니다.
골수종 세포에서 KDM5 계열 단백질의 역할을 명확히하기 위해 Kumamoto University와 Dana-Farber Cancer Institute의 연구자들은 유전자 조작을 사용하여 인간 골수종 세포주에서 KDM5의 발현을 억제했습니다. 그들은 KDM5 계열 구성원들 중에서 특히 KDM5A가 세포 증식에 강한 영향을 미쳐 분자 메커니즘을 분석하도록 유도했다는 것을 발견했습니다. 그들은 또한 새로운 KDM5 억제제를 개발하고 골수종 환자 세포와 골수종 마우스 모델을 사용하여 그 효능을 검증했습니다.
KDM5A 발현의 유전 적 억제 또는 KDM5의 약리학 적 억제는 골수종 세포의 성장을 억제했습니다. 또한, 인간 골수종 세포주를 면역 결핍 마우스에 이식 한 골수종 마우스 모델을 사용하여 연구진은 KDM5 억제제가 생체 내에서도 골수종 세포 성장을 억제한다는 것을 입증했습니다. 기능 분석은 KDM5A가 골수종 발달 및 성장에 중요한 전사 인자 인 MYC와 협력하여 MYC 표적 유전자의 발현을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다. 원래 MYC 표적 유전자의 전사 시작 부위 근처에서 높은 수준의 히스톤 메틸화 (H3K4me3)가 관찰되었지만,이 변형 수준은 KDM5A를 억제함으로써 더욱 증가했습니다. 이는 과잉 H3K4me3가 전사에 대한 장벽으로 작용하여 H3K4me3가 전사를 촉진했다는 이전 이론과는 반대로 전사를 억제한다는 것을 나타냅니다. 추가 분석은 KDM5A가 H3K4me3를 일시적으로 방출하여 전사 시작에서 전사 신장으로 진행할 때 전사 관련 복합체를 전환하는 데 도움이된다고 제안했습니다.
이 연구는 KDM5A가 필요한 단계 동안 전사 시작 부위에서 히스톤 메틸화를 최적 수준으로 조절하여 MYC 표적 유전자의 전사를 촉진하고 골수종 세포를 증식시키는 새로운 모델을 제안했습니다. 또한 KDM5 억제제가 골수종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다.
이 연구를 주도한 Hiroto Ohguchi 부교수는 "우리의 연구는 히스톤 변형 조절에 의해 매개되는 골수종 세포 증식 메커니즘의 일부를 밝혀 냈으며 KDM5A를 표적으로하는 치료법의 잠재력을 보여주었습니다"라고 말했습니다. "KDM5 계열이 다른 암종의 성장에 관여한다는 것도 분명 해지고 있습니다. 지금까지 KDM5 억제제의 문제점은 세포막 투과성이 약하고 세포 나 생체 내에서 효과적이지 않다는 것입니다. 그러나 치료제라면 이번 연구에서 개발 한 KDM5 억제제를 기반으로 개발 된 신약은 기존의 치료법과 결합하여 다발성 골수종뿐만 아니라 다양한 암에 대한 새로운 치료 전략으로 발전 할 것으로 기대된다”고 말했다.