돌연변이 RAS를 표적으로 하는 새로운 방법은 암 환자에게 희망을 제공합니다

[아름이]

돌연변이 RAS를 표적으로 하는 새로운 방법은 암 환자에게 희망을 제공합니다

날짜:2022년 2월 9일

원천:사우스 캐롤라이나 의과 대학

요약:연구원들은 암에서 자주 돌연변이되는 단백질을 차단하는 새로운 치료 방법을 시연했습니다. 소분자를 사용하여 발암성 단백질 RAS를 억제하는 이 작업은 임상 항암 요법 개발을 위한 강력한 토대를 마련합니다.

10년 간의 여정이 결실을 맺으면서 MUSC 홀링스 암 센터 연구원인 John O'Bryan 박사와 동료들은 암에서 자주 돌연변이되는 단백질을 차단하는 새로운 치료 방법을 시연했습니다. 이러한 원리 증명 결과는 2월 8일 Cell Reports 에 게재되었습니다 . 소분자를 사용하여 발암성 단백질 RAS를 억제하는 이 작업은 임상 항암 요법 개발을 위한 강력한 토대를 마련합니다.

미국 암 학회(American Cancer Society)는 올해 190만 건의 새로운 암 사례가 진단될 것으로 추정합니다. 보다 효과적인 치료법에 대한 긴급한 필요성에 따라 연구자들은 항상 많은 암에 영향을 미칠 수 있는 애매한 치료법을 찾고 있습니다.

사우스 캐롤라이나 의과 대학의 세포 및 분자 약리학 및 실험 치료학과 교수인 오브라이언(O'Bryan)은 "RAS는 세포 증식의 가장 중심적이고 중요한 조절자 중 하나이며 또한 가장 중요한 역할을 합니다. "암에서 돌연변이가 발생합니다. 돌연변이된 RAS는 종양의 성장을 촉진합니다. 이것은 매력적인 치료 표적이 됩니다."

RAS 계열의 단백질은 인간 종양의 거의 20%에서 돌연변이됩니다. 그러나 이 표적에 대한 약물 개발은 거의 진행되지 않았습니다. "RAS를 아무 것도 결합하지 않는 매끄러운 공이라고 생각하십시오. 최근까지 돌연변이 RAS는 약물로 표적화될 수 없다고 생각되었습니다. 이제는 폐암의 돌연변이 RAS에 대해 FDA 승인을 받은 하나의 약물이 있습니다. 어떤 경우에는 돌연변이 RAS를 표적으로 삼는 것이 가능하다"고 오브라이언이 말했다.

새로운 약물인 소토라십은 모든 인간 암의 3% 미만에서만 발생하는 돌연변이 형태의 RAS를 표적으로 하기 때문에 이 신약은 여러 유형의 암에 대해 그다지 유용하지 않다고 오브라이언은 말했다. 돌연변이 RAS를 치료적으로 표적화하는 그의 새로운 방법은 여러 암에서 수많은 돌연변이 형태의 RAS와 함께 작동할 가능성이 있기 때문에 더 유망합니다.

O'Bryan은 "췌장암, 폐암 및 결장직장암은 가장 치명적인 4대 암 중 3개이며 RAS 단백질의 돌연변이가 이들의 성장을 주도합니다. 따라서 돌연변이 RAS를 성공적으로 표적화하는 것은 환자에게 큰 의미가 있습니다."라고 말했습니다.

RAS를 대상으로 하는 문제는 RAS가 작동하는 방식 때문입니다. 뉴클레오티드라고 하는 다른 분자에 결합하여 조절되는 "켜짐" 및 "꺼짐" 상태가 있습니다. 켜짐 모드와 꺼짐 모드 사이를 전환할 때 뉴클레오타이드가 없는 상태라고 하는 세 번째 상태도 있습니다. 그러나, RAS 단백질은 매우 짧은 시간 동안 뉴클레오티드가 없는 상태에 있기 때문에 이전에는 RAS가 이 매우 짧은 기간 동안 표적화될 수 없다고 생각되었습니다.

O'Bryan의 동료인 Shohei Koide, Ph.D.는 New York University의 Perlmutter Cancer Center에서 뉴클레오티드가 없는 RAS를 표적으로 하는 문제를 극복하는 모노바디 기술을 개발했습니다. 모노바디는 세포 내부 또는 외부의 세포 표적에 부착하도록 설계할 수 있는 작은 합성 결합 단백질입니다. 이전에는 뉴클레오티드가 없는 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 것은 불가능한 작업으로 생각되었습니다.

R15 모노바디로 뉴클레오티드가 없는 RAS를 표적으로 함으로써 연구자들은 RAS 생화학을 더 완전히 이해하고 암 촉진 활동을 방해할 기회를 발견할 수 있었습니다. 생화학 기술, 세포 배양 작업 및 동물 모델의 조합을 사용하여 그들은 R15 단일체가 여러 형태의 RAS 돌연변이를 차단한다는 것을 발견했습니다.

O'Bryan은 "많은 RAS 돌연변이가 뉴클레오티드의 잠금을 해제하고 R15 모노바디가 이를 차단할 수 있다는 사실에 놀랐습니다."라고 말했습니다. "발암성 RAS 돌연변이의 50% 이상이 뉴클레오티드가 없는 RAS에 결합하는 억제제에 취약할 수 있다는 좋은 징조입니다. 이는 뉴클레오티드가 없는 RAS를 표적으로 하는 것이 많은 돌연변이 RAS에 의해 유도된 종양을 억제하기 위한 실행 가능한 접근이 되도록 합니다."

O'Bryan은 연구 경력에는 종종 우연이 있다고 말했습니다. "우리는 초기 데이터가 즉각적으로 이해가 되지 않았기 때문에 막혔습니다. 그러나 그것은 흥미로운 발견으로 밝혀졌습니다. 데이터에서 중요하지 않은 인공물과 실제 발견인 참신한 것을 분별하는 기술이 있습니다."

이 작업은 다른 그룹이 보다 효과적인 방법으로 RAS를 대상으로 할 수 있는 프레임워크를 제공합니다. O'Bryan은 "약물이 없는 것으로 간주되었던 RAS 단백질은 실제로 약물의 표적이 될 수 있습니다."라고 말했습니다.

연구자들은 이 발견이 미래에 보다 포괄적으로 사용될 수 있기를 매우 희망합니다. 암은 치료제에 내성을 갖기 위해 적응하고 돌연변이하지만, 이 개념에 기반한 신약은 암 치료를 위한 추가 도구로 사용될 수 있다고 그는 말했습니다.

여정의 다음 단계는 MUSC의 화합물 라이브러리에서 R15 모노바디와 같은 방식으로 돌연변이 RAS를 표적으로 삼는 데 사용할 수 있는 소분자를 찾는 것입니다. R15 단일체는 세포에 쉽게 들어갈 수 없기 때문에 O'Bryan은 뉴클레오티드가 없는 돌연변이 RAS 단백질을 표적으로 하는 소분자가 보다 효과적인 치료법이 될 것이라고 설명했습니다.

O'Bryan은 "우리는 이 메커니즘을 활용하기에 정말 좋은 단계에 있습니다. "MUSC와 Hollings는 이 프로젝트를 추진하는 데 도움이 된 정말 훌륭한 협력 문화를 가지고 있습니다. MUSC가 저분자의 방대한 라이브러리에 액세스하면 많은 화학적 다양성과 지적 재산 잠재력을 제공하는 데 도움이 됩니다."

연구원들은 이 연구가 환자의 결과를 개선하는 데 필요한 새로운 항암제 개발을 위한 새로운 기회의 창을 열어주었다고 생각합니다.