에너지를 빼앗아 백혈병 세포를 물리친다
날짜:
2022년 2월 17일
원천:
Université de Genève
요약:
혈액 및 골수 세포에 영향을 미치는 급성 골수성 백혈병은 특히 위험한 형태의 암입니다. 60세 미만 환자의 절반 이상이 사망합니다. 이 비율은 60세 이상 환자의 경우 85%로 증가합니다. 이제 한 팀이 새로운 치료법의 개발로 이어질 수 있는 이전에 알려지지 않은 메커니즘을 확인했습니다. 종양 세포의 에너지 균형에서 핵심 효소인 AMPK의 선택적 활성화는 실제로 세포 스트레스 반응을 촉발하여 종양 세포를 죽음으로 이끕니다. 더욱이 과학자들은 질병의 동물 모델에서 이러한 에너지 격차를 성공적으로 이용했습니다. 두 가지 약물의 조합(그 중 하나는 이미 시장에 있음)은 실제로 가능성을 보여주었습니다. 그러나 백혈병 줄기세포에 대한 효과는 아직 확인되지 않았는데, 백혈병 줄기세포는 종양 성장을 다시 시작하기 위해 많은 치료를 피할 수 있는 능력이 있습니다.
혈액 및 골수 세포에 영향을 미치는 급성 골수성 백혈병은 특히 위험한 형태의 암입니다. 60세 미만 환자의 절반 이상이 사망합니다. 이 비율은 60세 이상 환자의 경우 85%로 증가합니다. 스위스의 제네바 대학(UNIGE)과 프랑스의 Inserm의 팀은 새로운 치료법의 개발로 이어질 수 있는 이전에 알려지지 않은 메커니즘을 확인했습니다. 종양 세포의 에너지 균형에서 핵심 효소인 AMPK의 선택적 활성화는 실제로 세포 스트레스 반응을 촉발하여 종양 세포를 죽음으로 이끕니다. 더욱이 과학자들은 질병의 동물 모델에서 이러한 에너지 격차를 성공적으로 이용했습니다. 두 가지 약물의 조합(그 중 하나는 이미 시장에 있음)은 실제로 가능성을 보여주었습니다. 그러나 백혈병 줄기세포에 대해서는 아직 유효성이 확인되지 않아 종양 성장을 다시 시작하기 위해 많은 치료법을 피할 수있는 능력이 있습니다. 이 결과는 저널에서 찾을 수 있습니다셀 보고서 .
제롬 탐부리니(Jérôme Tamburini) UNIGE 의과대학 및 스위스 레망 암센터(SCCL)의 의과 및 종양-혈액학 중개 연구 센터(CRTOH)의 부교수이자 파리 대학의 교수인 급성 골수성 백혈병에서 종양 세포의 에너지 메커니즘. AMPK라고 불리는 세포 신호 전달 경로는 그에게 특히 흥미로웠습니다. "AMPK는 세포 에너지 수준의 주요 탐지기입니다."라고 Jérôme Tamburini가 설명합니다. "이 경로는 에너지가 부족할 때 활성화되고 필요한 에너지를 생성하기 위해 특정 영양소의 분해를 시작합니다. 이화작용이라고 불리는 과정입니다. 에너지 없이는 어떤 세포도 생존할 수 없기 때문에 종양 세포에서 이 메커니즘을 선택적으로 조작하여 건강한 세포를 보존하면서 파괴를 유발합니까?"
2015년 파리 Inserm의 Jérôme Tamburini와 그의 동료들은 GlaxoSmithKline(GSK) 연구소와 함께 시험관 내에서 AMPK의 우수한 활성제인 것으로 판명된 약리 성분 GSK621의 개발에 참여했습니다. "이 초기 원리 증명 이후, 우리는 이를 자세히 이해하기 위해 작동하는 생화학적 메커니즘을 해독해야 했으며, 특히 GSK621이 백혈병 세포에서 어떤 세포 경로를 활성화시켰는지, 이 현상을 치료 목적으로 활용하기를 희망하는 첫 번째 단계입니다. "라고 Jérôme Tamburini가 설명합니다.
두 가지 약물의 효과적인 조합
첫 번째 단계는 GSK621의 존재에 반응하여 활성화되는 효소인 PERK를 확인하는 인간 종양 세포의 유전자 발현 분석을 수행하는 것이었습니다. 이것은 단백질과 지질의 대사에 특화된 세포내 구조인 소포체의 스트레스 반응에서 핵심 요소입니다. Jérôme Tamburini는 "AMPK의 활성화는 따라서 PERK의 활성화를 촉발하고 세포의 예정된 죽음인 세포자멸사로 이어지는 일련의 반응을 촉발합니다."라고 설명합니다. 또한 "또한 GSK621에 의한 AMPK의 활성화는 다른 약리학적 약물인 베네토클락스의 효과에 대해 세포를 민감하게 합니다. 이 약은 단독으로 사용할 경우 효과가 제한적이지만 현재 급성 골수성 백혈병 치료에 널리 사용됩니다."
그런 다음 과학자들은 인간 종양 세포를 운반하는 쥐에서 두 가지 약물을 결합했으며 이 결합이 단일 요법보다 종양 발달을 훨씬 더 효과적으로 제어한다는 것을 발견했습니다. GSK621은 약물로 설계되지 않았지만 다른 제품은 현재 AMPK 경로를 활성화하는 대사 질환과 싸우기 위한 임상 시험이 진행 중입니다. "관련 메커니즘을 이해함으로써 이전에는 알려지지 않았던 잠재적인 치료 표적이 밝혀졌습니다."라고 Jérôme Tamburini가 설명합니다. "우리는 이제 이러한 경로에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 약물을 검토하고 어떤 조합이 가장 효과적인지 결정할 수 있을 것입니다."
백혈병 줄기세포는 어떻습니까?
백혈병 줄기 세포는 초기에 성공적인 치료 후에 종양을 다시 퍼뜨리는 능력에 의해서만 감지될 수 있는 종양 내의 작은 세포 집단으로 구성됩니다. 재발의 주요 원인인 이 세포는 백혈병에서 일반적으로 사용되는 치료법 중 극히 일부에 민감합니다. 게다가, AMPK의 대규모 활성화가 그들에게 미칠 영향을 결정하기 위한 증거는 여전히 부족합니다. "인간에서 이 AMPK/PERK 메커니즘을 표적으로 하는 약물 조합을 테스트하기 전에 우리는 백혈병 줄기 세포에 대한 효과를 결정할 필요가 있습니다."라고 저자는 결론지었습니다.
Cochin 연구소(Inserm/CNRS/파리 대학), 리옹 암 연구 센터(Inserm/CNRS/Claude Bernard Lyon 1 University/Léon Bérard Centre) 및 툴루즈 암 연구 센터(Inserm /CNRS/툴루즈 III -- 폴 사바티에 대학교)