간세포암종의 새로운 치료 : Local therapy

[클로버 ♣]

선형가속기를 이용한 간세포암의 방사선치료
서울대학교 의과대학 방사선종양학교실 / 지 의 규      

서 론
간세포암의 가장 효과적인 근치적 치료는 수술적 절제 혹은 간이식이지만, 이들 수술적 치료가 가능한 환자는 전체의 20% 정도에 불과하며, 나머지는 대부분 진행성 병변이나 저하된 간기능으로 인해 비수술적 치료를 받게 된다. 비수술적 치료에는 간동맥화학색전술(transcatheter arterial chemoembolization,TACE), 경피적 에탄올주입술(percutaneous ethanol injection), 고주파절제술(radiofrequency ablation), 방사선치료 등이 있으며, 이 중 방사선치료는 과거에 극히 제한적으로 이용되었다. 이는 전체 간의 견딤선량(tolerance dose)이 30 Gy 정도로 낮기 때문에 불충분한 선량의 방사선이 흔히 처방되었고, 따라서 그 치료 결과가 만족스럽지 않았기 때문이다. 그러나 3차원 입체조형 방사선치료(3-dimensional conformal radiotherapy) 등 방사선치료 기술이 발전함에 따라 국소 간에 대한 고선량의 방사선치료가 가능해졌고, 간세포암에서도 방사선치료가 적극적으로 시도되고 있다.

1. 방사선치료의 발전
방사선치료는 1895년 X-선이 발견된 직후부터 임상에 적용되기 시작하여, 1950년대에 선형가속기가 개발되면서 괄목할만한 성장을 보였다. 특히 1980~90년대에 들어서는 컴퓨터기술의 발전과 더불어 비약적인 발전을 하고 있다. 컴퓨터단층촬영영상을 기반으로 하는 3차원 입체조형 방사선치료가 도입되면서 정상조직에 조사되는 방사선량을 최소화하고 암세포에는 보다 많은 방사선을 조사할 수 있게 되었고, 뒤이어 개발된 세기조절 방사선치료(intensity-modulated radiotherapy, IMRT)는 정상조직에 전달되는 방사선량을 선택적으로 조절하여 방사선치료의 부작용을 한층 더 줄일 수 있게 되었다. 최근에는 종양 및 정상조직의 위치를 매 치료 시마다 확인하거나, 호흡 등에 의한 종양의 움직임을 분석하여 종양을 추적하며 치료하는 영상유도 방사선치료(image-guided radiotherapy, IGRT)가 도입되어 보다 정밀한 치료가 가능해졌다.
간은 위장, 소장, 십이지장 등 방사선에 민감한 장기가 인접하여 치료계획에 주의를 요하며, 이 경우 세기조절 방사선치료가 도움이 될 것으로 보인다. 그러나 간은 호흡운동에 따라 움직이므로, 움직임을 고려하여 방사선치료의 범위를 크게 하면 치료 부작용이 증가한다는 문제가 발생하게 된다. 이를 해결하기 위하여 호흡운동을 최소화하거나, 호흡의 일정한 주기에만 방사선을 조사하거나, 종양을 추적하며 방사선을 조사하는 방법 등이 이용되고 있다. 따라서 세기조절 방사선치료를 영상유도 기술과 접목하면 정상조직에 조사되는 방사선량을 감소시키면서 호흡운동으로 인한 움직임만큼 치료 범위를 더 줄이는 것이 가능해지고, 결과적으로 종양에 대한 방사선량을 증가시켜 치료 효과를 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다.

2. 원발성 간세포암의 방사선치료
원발성 간세포암의 방사선치료는 특히 TACE와 병용하는 경우가 많은데, 이는 TACE가 간세포암의 비수술적 치료법으로 널리 이용되고 있을 뿐만 아니라, TACE로는 종양의 완전한 괴사를 기대하기 어려운 경우가 많기 때문에 TACE 후 종양의 변연에 위치한 잔여 암세포를 방사선치료로 해결할 수 있을 것이라는 이론적 배경에 근거하기도 한다. TACE와 방사선치료의 병용요법은 TACE 때 주입한 항암화학제제가 방사선민감제(radiosensitizer)로 작용할 수 있고, TACE로 인해 종양의 범위를 보다 정확하게 파악할 수 있다는 장점이 있으나, TACE의 시행으로 인해 저산소상태(hypoxia)에 있는 암세포의 분율이 증가한다는 점은 단점으로 작용할 수 있겠다.
Seong 등은 30명의 간세포암 환자를 대상으로 TACE와 국소 방사선치료를 병용한 치료 결과를 발표하였고, 반응률(response rate)은 63.3%, 중앙생존기간(median survival time)은 17개월이었다. 이외에도 Li 등과 Zhou 등이 TACE와 방사선치료의 병용으로 각각 24개월 및 17개월의 생존기간을 보고한 바 있다.
TACE 시행 후 잔여 병변이 남아있거나 재발 소견을 보인 경우를 대상으로 한 연구 결과도 잇따라 보고되었는데, 특히 Shim 등은 TACE시행 후 잔여 병변에 대해 방사선치료를 추가한 군과 TACE를 반복 시행한 군을 후향적으로 비교하였을 때, 방사선치료군의 생존율이 유의하게 높았으며(2년 생존율 36.8% vs. 14.3%, p=0.001), 이는 종양의 크기가 클수록 뚜렷해지는 경향을 보였다. 그 외 여러 연구들의 결과를 종합하여 보면, 반응률은 62.8~76.0%였고, 2년 생존율은 36.8~58.1%였다(표 1).

한편, 앞서의 연구들이 1.8~3 Gy의 분할선량(fraction size)을 이용한 데 반해, 최근에는 분할선량을 증가시켜 치료 효과를 높이고 환자들의 편의를 증대시키려는 시도가 이어지고 있다. Wu 등은 TACE 시행 후 3차원 입체조형 방사선치료 기술을 이용하여 48~60 Gy를 4~8 Gy씩 8~12회에 나누어 조사하였는데, 이는 2 Gy의 분할선량으로 환산하면 56~87.5 Gy에 해당하는 선량이며, 그 결과 90.5%의 반응률 및 25개월의 중앙 생존기간을 보고한 바 있다. 최근에는 일 회당 고선량의 방사선을, 전신 정위적 고정틀(stereotactic body frame)을 이용하여 보다 정확하게 조사하는 정위적 방사선치료(stereotactic radiotherapy)가 간세포암에서도 시행되고 있다. 특히 영상유도 기술이 도입되면서 전신 정위적 고정틀 없이도 정확한 치료가 가능하게 되었다. Tse 등은 다양한 크기의(9~1,913 mL, 중앙값 173 mL) 원발성 간세포암(31명) 및 간내 담관암(intrahepatic cholangiocarcinoma, 10명) 환자를 대상으로 24~54 Gy를 6회에 나누어 조사하는 1상 연구의 결과를 발표하였는데, 반응률은 49%이었고 중앙생존기간은 13.4개월이었다.

3. 문맥혈전증의 방사선치료
간세포암에서 흔히 동반되는 문맥혈전증(portal vein thrombosis)은 위장관 출혈이나 복수와 같은 문맥고혈압 증상을 동반할 수 있고, 간내 파종(dissemination)이 이어지거나 혈전증 자체가 진행하여 간부전(liver failure)이 유발될 수 있다. 주간문맥(main portal vein)을 침범한 문맥혈전증에서도 TACE가 안전하게 시행될 수 있다는 일부의 보고가 있지만, 일반적으로는 허혈성(ischemic) 간부전의 위험을 우려하여 잘 시행되지 않고 있다. 치료를 시행하지 않고 경과관찰 시에는 중앙 생존기간이 3개월 미만으로 알려져 있고, 동맥 내 항암화학요법으로 10개월까지 연장됨이 보고되고 있으나, 도관(catheter)의 폐쇄, 패혈증 등의 부작용이 문제가 된다.
Yamada 등은 혈전이 제 1분지에 위치한 환자를 대상으로 원발성 종양에 대하여 TACE를 시행한 후 혈전에만 방사선치료를 시행하는 전향적 연구를 진행하여 57.9%의 반응률을 보고하였다. Zeng 등은 문맥혈전증 혹은 하대정맥혈전증을 동반한 158명의 간세포암 환자를 대상으로 방사선치료의 효과를 분석하였고, 경과관찰이나 TACE, 혹은 절제술 등 비방사선치료군에 비해 방사선치료군의 성적이 우월함을 보였다(중앙생존기간 4개월 vs. 8개월, p<0.001). 그 외의 연구들은 대부분 단일 기관의 방사선치료 성적을 후향적으로 분석한 결과들이고, 약 40~60%의 반응률과 5~11개월의 중앙생존기간을 보이고 있다(표 2).

4. 림프절 전이의 방사선치료
간세포암에서 복부 림프절 전이는 비교적 드물어 최근에 보고된 빈도는 5.1%이다. 그러나 TACE나 경피적 에탄올주입술 등과 같은 다른 비수술적 치료법이 적용되기 힘들고, 진행할 경우 통증을 유발하거나 폐쇄증상을 일으켜 삶의 질을 저하시키고 이로 인해 결국 사망에 이르게 되기도 한다. Zeng 등은 림프절 전이를 동반한 125명의 간세포암 환자를 대상으로 방사선치료의 효과를 분석하였고, 비방사선치료군에 비해 방사선치료군의 성적이 우월함을 보였다(중앙생존기간 3.3개월 vs. 9.4개월, p<0.001). 또한 비방사선치료군의 43.5%가 림프절 전이에 의한 합병증으로 사망한 데 반해, 방사선치료군에서는 그 비율이 8%에 그쳐 림프절 전이 치료의 중요성을 보여주기도 하였다. 다른 후향적 연구들에서도 방사선치료는 75~87.5%의 반응률과 7개월의 중앙생존기간을 보이고 있다(표 3).

결 론
간세포암이 진행성 병변이거나 간기능이 저하되어 수술적 치료가 불가능할 경우, 혹은 문맥혈전증이나 림프절 전이가 있을 때 방사선치료는 효과적인 비수술적 치료법으로 이용될 수 있다. 최근 방사선치료 기술의 발전으로 주변 정상조직에 도달하는 방사선량은 줄이면서 종양에 대한 방사선량은 더욱 증가시킬 수 있게 되었고, 이는 부작용의 감소와 함께 치료 성적의 향상으로 이어질 수 있을 것이다.         

간암의 토모테라피 치료

연세대학교 의과대학 방사선종양학교실 / 이익재․성진실   

서 론
방사선의 세기를 조절하여 정상조직을 보호하며 종양에는 충분한 방사선 선량의 분포를 최적화하는 방사선치료 기법인 세기조절방사선치료(intensity modulated radiotherapy, IMRT)는 방사선치료 분야에서 획기적인 기술이다. 지금까지 시행된 대부분의 IMRT는 선형가속기 기반의 IMRT에 의해 이루어졌으나, 최근 megavoltage computed tomography (MVCT) image와 dynamic arc 치료를 결합하여 만든 새로운 형태의 IMRT인 토모테라피가 도입되어 활발히 이용되고 있다. 토모테라피는 MVCT를 이용하여 치료 시마다 종양의 위치를 확인하여 치료의 오차를 최소화 할 수 있는 영상유도 방사선치료(image-guided radiotherapy: IGRT)를 구현할 수 있고, 기존방사선 장비로 치료가 어려웠던 고형암, 척추종양, 다발성 원발성암, 전이암, 재발암 등 암이 여러 군데에 흩어져 있는 경우에도 한 번에 모든 부위를 포함시킬 수 있다. 또한 종양의 모양이 불규칙하거나 치료 부위가 넓은 경우에도 종양부위만 집중적으로 치료가 가능하며, 뇌종양이나 체부에 대한 방사선 수술도 수행할 수 있는 장점을 가지고 있다. 종축으로 긴 표적체적을 한 번에 치료할 수 있어 불필요한 방사선치료 조사야 접면(junction)을 없앨 수 있다는 장점도 있다.

토모테라피의 과정
매 치료마다 치료시작에 앞서 CT 모의치료기술(CT simulation)로 환자의 내부영상을 찍어 소프트웨어를 이용해서 치료하고자 하는 병소의 종양과 함께 방사선에 민감한 주위의 정상 장기나 구조물의 형태를 정밀하게 그려낸다. 선택된 종양주위에 치료목적으로 조사해야 할 방사선의 양을 결정하며 주위 정상 조직들에 허용할 만큼의 피폭양을 함께 결정하면 토모시스템의 컴퓨터는 처방해놓은 수치에 의해 최대한 근접하도록 방사선의 형태와 위치, 강도를 계산한다. 치료시의 오차를 줄이기 위해 치료 전에 토모테라피에 내장된 MVCT로 얻은 이미지와 simulation CT의 이미지를 융합시켜 정확한 표적의 위치를 확인하고 종양의 크기와 위치 등을 고려하여 영상유도 방사선치료를 한다(그림 1). 방사선 발생장치가 360도 회전하면서 방사선의 세기와 모양, 크기가 연속적으로 컴퓨터에 의해 조작되며 동시에 환자의 침대가 이동하며 360도 방향으로 나선형의 방사선 조사가 이루어진다.

간종양의 토모테라피
CT simulation의 보편화와 함께 3차원 입체조형방사선치료(3-dimensional conformal radiotherapy: 3DCRT) 기술이 발달하면서 간암에 방사선치료를 적용하는 것이 더욱 정확하고 용이하게 되었고, 최근 여러 문헌에서는 3D-CRT에 대한 결과들이 보고되고 있다. IMRT의 도입으로 종양에 방사선 조사량을 높이는 동시에 정상 조직이 받는 방사선을 최소한으로 제한하는 것이 가능하게 되었으나, Cheng 등에 의하면 7방향 이상의 방사선 조사야로 인해 정상 간 전체에 조사되는 평균 간선량이 3D-CRT에 비해 증가되었다고 보고하였다.

토모테라피의 선량 분포 비교
최근의 문헌들에서 토모테라피가 여러 종류의 암에서 기존의 3D-CRT나 IMRT에 비해서 선량분포의 우수성을 보여주고 있다. 토모테라피의 특성인 나선형의 방사선 조사가 되는 시스템이 이러한 우수성을 보여주게 된다. 하지만 앞서 언급하였듯이 IMRT처럼 간종양에서 토모테라피의 적용 시 평균 간선량이 증가될 가능성이 있다. 평균 간선량의 증가는 간경화와 같이 만성 간질환을 가지고 있는 환자들에게는 방사선간질환(radiationinduced liver disease) 발생의 위험성이 더 높아질 수 있다. 본 기관에서는 간종양의 위치에 따른 토모테라피의 선량 분포에 대해 3D-CRT와 기존의 IMRT와 비교하였다(그림 2). 3D-CRT나 IMRT에 비해 토모테라피에서 선량분포의 일치도(conformity index)와 균질도(homogeneity index)가 통계학적으로 의미 있게 향상되었다(p=0.00 and 0.00, respectively). 또한 토모테라피는 정상간조직과 주변 장기조직인 위(stomach)에 고선량이 조사되는 체적을 효과적으로 감소시켜 주었다. 그러나 토모테라피도 IMRT와 같이 전체 평균 정상 간선량과 위선량이 3D-CRT에 비해 증가되는 양상이었다.

본 연구팀은 IMRT의 정상조직의 보호의 장점을 살리고 정상 간의 평균 선량이 증가하는 단점을 보호하기 위해 기존의 IMRT에서 사용하였던 동일평면(coplanar)의 조사야에 비동일평면(non-coplanar) 조사야를 조합하여(non-coplanar IMRT, NC-IMRT) 선량분석을 비교 하였다. 비동일평면 IMRT의 경우 정상간의 평균 방사선 선량은 비슷하면서 좌엽의 간종괴에서 위(stomach)를 좀 더 보호할 수 있었고, 간종괴가 좌우엽으로 있는 경우에서도 인접정상 장기인 위(stomach)와 신장(kidney)을 효과적으로 보호하였다(그림 3). 따라서 토모테라피가 선량의 균질도에서는 우수하지만 간종괴의 위치와 정상 간의 선량을 고려하여 적용하는 것이 필요하다.

셋업오차 분석 및 종양 위치의 변화 양상
방사선치료 기술의 발달로 고정밀 방사선치료가 가능해졌지만 호흡 시 움직이는 간의 특성 때문에 원하는 선량을 주는 데 제약이 있어 환자셋업오차에 의한 PTV (Planning Target Volume) 여백 설정뿐만 아니라 분할치료 당시와 분할치료 간 호흡에 의한 간의 움직임도 각각 함께 반영해야 하는 문제가 남아 있는 상태이다.
호흡에 의한 간의 움직임의 경우 주로 횡격막의 상하 움직임을 확인하여 이에 준하는 여백을 전, 후, 좌, 우로 반영하는 것이 일반적인 PTV 도해 방법이었다. 최근 토모테라피가 도입되어 활발한 치료를 시행하고 있고 자체 내장된 MVCT 영상 융합 기능을 이용하여 셋업오차 보정에 유용하게 이용되고 있다. 본 원에서는 2006년 4월부터 2007년 8월까지 간종양에 토모테라피를 받은 환자 26명을 대상으로 치료 시작 후 10회까지 매회 치료시의 MVCT 영상을 분석하였다. 간종양의 위치별 변화 양상을 보기 위하여 종양 위치를 Couinaud’s proposal을 기준으로 1군(S1), 2군(S2, S3, S4), 3군(S5, S6), 4군(S7, S8)으로 나누어 각 군별 위치 변화양상을 비교하였다. MVCT를 통해 알아본 평균 셋업오차는 각각 0.45±2.04 mm (left-right), 0.97±4.06 mm (cranial-caudal), 8.38±4.67 mm (anterior-posterior) 이었다. 종양 위치에 따른 위치변화양상은 각 군별 관련성보다는 환자의 개별적 특성이 중요한 인자인 것으로 나타난 가운데 2군이 전방 바깥쪽으로 2.80 mm, 좌측 안쪽으로 2.23 mm 차이를 나타내어 1, 3, 4군에 비해 특징적인 경향을 보였고, 4군은 전, 후, 좌, 우 차이의 편차가 심했으며 1, 2, 3군 모두 후방으로의 위치 변화는 1 mm 전후로 적은 값을 갖는 경향성을 나타내었다.
아직까지 간종양에 대한 방사선치료시 MVCT에 의한 영상유도는 어려움이 있는 것이 사실이다. MVCT 영상유도시 간종양은 물론 TACE 후 리피오돌 침착, 수술시 클립핑 등이 확인하기 어려운 상태였다. 차후에 다른 방안으로 방사선 비투과 기준표식자(radio-opaque fiducial marker insertion)나 진단용 대조 표준컴퓨터단층촬영(diagnostic control CT)에 대한 연구가 함께 필요하리라고 본다. Balter 등은 간종양의 방사선치료에서 간의 기하학적 불확실성에 대한 적절한 접근 방법과 이의 중요성을 언급한 바 있는데 개별 환자의 특이적 정보와 개체군에 기반한 값의 차이가 있으므로 이의 적절한 절충 및 개별화된 치료가 중요함을 언급하였다.

간암환자에서의 토모테라피 적용
본원에서는 절제불가능한 간암환자에서 종양이 주변 정상장기에 근접한 경우 정상장기를 효과적으로 보호하면서 방사선 선량을 높이기 위한 연구로 정상간의 정상조직 합병증확률(normal tissue complication probability, NTCP)을 고려하여 임상연구가 진행되고 있다. 그림 4는 토모테라피를 받은 환자의 예로 2008년 4월 현재까지 무병상태를 보여주고 있다.

토모테라피는 암이 여러 군데에 흩어져 있어 기존방사선 장비로 치료가 어려웠던 다발성 전이암에도 한 번에 모든 부위를 포함시킬 수 있고, 종축으로 긴 표적체적을 한 번에 치료 할 수 있다는 장점도 있다. 본 기관에서는 모두 9명의 다발성 전이를 가진 간암환자들이 토모테라피를 시행 받았다. 원발성 간암환자가 모두 7명이었고, 2명은 간내담도암 환자였고, 이전에 방사선치료를 받았던 부위에 다시 토모테라피가 시행된 환자는 2명이었다. 환자 분포는 골전이가 4명으로 가장 많았고, 림프절 전이가 2명, 폐전이가 2명, 그리고 복강 내 전이 환자가 1명이었다. 통증 경감은 모두 6명(66.7%)에서 효과가 있었다. 토모테라피의 치료 시간은 평균 18분(5분 20초~29분 36초)이었다. 방사선치료의 세로축 범위는 10.6 cm에서 55.4 cm (평균 39.8 cm)이었다. 토모테라피 시행 중 독성은 3기의 백혈구 감소증이 2명에서 발생하였고 2기의 백혈구 감소증은 1명이었다.

맺음말
간종양의 방사선치료에 있어 토모테라피 등의 최신 방사선치료 기기의 도입으로 종양의 국소제어율의 증가와 주변의 정상조직에 대한 부작용 감소가 가능해졌다. 그리고 간종양에 토모테라피를 적용할 때 MVCT를 이용하여 종양 위치에 따른 움직임을 확인하여 치료계획 시 적절한 여백을 설정한다면 향후 간종양의 정밀 방사선치료를 구현하는데 유익한 정보를 제공할 수 있을 것이다.
하지만 아직 간종양에 대한 토모테라피의 치료 성적이 없는 상태로 향후 임상연구결과를 통한 검증이 필요하리라 생각된다.

원발성 간세포암 환자에서 정방위형 방사선수술 사이버나이프의 치료
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 / 배 시 현

서 론
정위적 방사선 수술이란 수술적 절제술과 달리 전신마취가 필요없고, 출혈이 동반되는 외과용 칼 등을 사용하지 않아 통증이 전혀 없으면서, 3차원 영상유도 기술과 치료용 고성능 컴퓨터로 조정되는 초정밀 로봇을 사용하여 고용량의 방사선을 정확하고, 안전하게 투여하여 수술과 같은 효과를 내는 최첨단 방사선 치료 방법이다. 방사선 수술 전용장비로는 감마나이프와 사이버나이프 등이 있다. 감마나이프는 뇌 이외의 신체 부위를 치료하는데 한계점을 보이므로 이점을 보완한 사이버나이프가 개발되었다. 사이버나이프의 장점은 dynamic tracking system 영상추적장치를 이용하여, 신체 골격을 좌표로 하는 전혀 새로운 접근 방식의 방사선 수술시스템으로, 환자의 신체 어느 부위에 있는 병변에 대해서도 방사선 수술을 제공할 수 있다는 점이다(그림 1). 최근 국내에 도입된 4세대 사이버나이프는 호흡동조 방사선치료를 위한 Synchrony라는 장치가 부착되어 있다. 이는 3세대 사이버나이프처럼 표지자 금침을 간 내 삽입할 필요없이, 환자의 체표면에 마커를 부착시켜 호흡 정도를 감지할 수 있는 장치를 통해 사이버나이프에 연동시킴으로써 환자 호흡주기를 예측하고, 그에 맞추어 실시간으로 로봇 팔의 위치를 보정하면서 목표물을 추적 치료하는 진보된 사이버나이프이다.
본 강좌에서는 최근에 간세포암종 치료에 도입된 사이버나이프의 적응증, 효능 및 부작용에 대해 알아보고자 한다.

본 론
1. 사이버 나이프 치료의 원리와 적응증
사이버나이프 치료는 양자투사와 같이 간세포암종 세포에 고선량의 방사선을 조사하면서, 주변 간경변조직에는 방사선 조사를 최소화할 수 있다. 구조는 방사선을 방출하는 선형 가속기와 여섯 부위의 관절로 연결된 로봇축으로 구성되어 5 cm 이내의 공모양이 가장 좋은 치료 대상이다. 그 이상을 넘어서는 경우 간세포암종내 방사선 조사량이 감소하므로 치료효과가 감소된다. 약 4,000 cGy의 조사를 위해 4~5주 정도의 오랜 치료시간이 소요되는 기존의 방사선 치료와 달리 사이버나이프는 3일에 걸쳐 5,000 cGy 정도가 집중적으로 조사되므로, 특히 결절형 간세포암종에 치료효과가 뚜렷하다.
사이버나이프의 적응증은 크기가 작은 단일 결절인 경우 효과가 우수하다. 또한 CT영상을 통해 치료부위를 설정하므로, 반복적 간동맥화학색전술로 치료가 안 되는 종괴의 가장자리 부위 및 고주파 소작술 접근이 어려운 병소(1분절 또는 4분절)에 대한 국소치료에 효과적이며, 문맥침습 간세포암종, 임프절 전이 및 부신전이 등 기존 치료법으로 치료가 어려운 부위에도 효과적이다. 단점은 고가의 비용, 삼차원적으로 치료부위 추적을 위한 표지자로 간 내 3~4개의 금침 삽입이 필요하며, 한 번 치료에 한 개 만의 결절만 치료할 수 있어, 다발성인 경우 재치료를 위한 추가비용 부담과 과다한 방사선 노출의 위험이 있다는 점이다. 또한, 간세포암종이 식도, 십이지장, 위 등에 연접해있는 경우 방사선유발 장염, 궤양 또는 천공을 일으킬 수 있으며, 비대상성 간경변증 환자를 치료할 경우 간부전이 유발되기도 한다. 그러므로 사이버나이프의 적응증은 비교적 간기능이 좋은 환자에서 기존의 국소치료법으로 실패한 5 cm 이내의 단일결절 간세포암종, 문맥침습 간세포암종, 원발 간세포암종 치료 후 간외 단일 전이된 경우들이 대상이 될 것이다. 그러나 기존의 국소치료법과 무작위 비교 연구가 없으므로, 다른 치료법과 비교 연구를 통한 치료반응 및 생존율에 대한 임상연구를 통해 적합한 가이드라인의 제시가 필요할 것으로 생각된다.

2. 사이버 나이프의 치료 반응
2004년 3월부터 2007년 4월까지 강남성모병원 사이버나이프센터에서 간세포암종 또는 간문맥침습 진행성 간세포암종 68명을 대상으로 시행한 사이버나이프 치료의 치료반응을 분석하였다. 치료 반응 평가를 위해 사이버나이프를 치료 후 1~2개월 간격으로 복부전산화단층촬영과 혈청알파태아단백(AFP)을 측정하였다.
대상 환자들의 구성은 기존 치료방법으로 치료에 실패한 환자가 56명(82%), 신환 중 고령 등의 이유로 사이버 치료를 원하거나 국소치료로 접근이 어려운 경우가 12명(18%)이었다. 간실질 간세포암종군(n=53)과 간문맥침습 간세포암종군(n=15) 두 군으로 나누어 분석하였다. 환자의 특성은 표 1과 같다.

사이버나이프 치료법의 치료 반응을 국소치료법으로 치료받은 부위의 치료반응(in-field objective response)과 방사선 조사 이외 부위를 포함한 종합적 치료반응(overall objective response)으로 나누어 분석하였다(표 2).

치료반응은 완전 관해와 부분 관해로 정의하였다. 전체 환자의 in-field 치료반응과 overall 치료반응은 70.7%와 44.1%였다. 간실질 간세포암종군과 간문맥침습 간세포암종군의 in-field 치료반응은 각각 77.4%와 46.7%였고, overall 치료반응은 각각 51%와 20%였다.
간실질 간세포암종 치료군은 간세포암종의 크기에 따라 사이버나이프 치료반응을 in-field 치료반응과 overall 치료반응으로 나누어 분석하였다(표 3).

In-field 치료반응은 3 cm 이하 크기에서 치료반응이 82.7%로 가장 좋았고, overall 치료반응은 2 cm 이하 크기에서 치료반응이 64.3%로 좋았다.
간문맥침습형 간세포암종군에 대한 사이버나이프 치료는 간동맥항암요법과 병용하였다. 사이버나이프 치료 4주 후부터 4주 간격으로 간동맥항암요법을 시행하였고, 치료반응의 평가를 위하여 1~2개월 간격으로 복부전산화단층촬영과 혈청알파태아단백(AFP)을 측정하였다(표 4). 치료반응을 5 cm 크기의 간세포암종을 기준으로 하였을 때, 5 cm 이하의 간문맥침습 간세포암종에 대한 사이버나이프의 in-field 치료반응과 overall 치료반응은 57.2%와 57.2%였고, 35 cc 부피를 기준으로 하였을 때, 35 cc 이하에서는 57.2%와 28.6%였다.

3. 사이버나이프 치료에 의한 생존율
사이버나이프 치료받은 환자의 생존율은 일차 간세포암종과 간문맥침습 간세포암종 치료의 경우 1년, 2년, 3년 생존율은 각각 91.7%, 77%, 66.4%와 47.5%, 38%, 38%였다(그림 2). 간세포암종에 대한 사이버나이프 치료의 생존평균값은 1,177±72.7일이었고, 간문맥침습형 간세포암종에 대한 사이버나이프 치료의 생존중앙값은 282일이었다.

 4. 사이버나이프의 치료 부작용
가장 흔한 급성 부작용의 증상은 오심과 식욕부진으로 치료 후 1~2주 사이에 발생하였으며, 특별한 치료없이 저절로 또는 약물 복용으로 치료되었다. 혈액학적 독성과 간독성이 7예와 10예에서 발생하였지만 치료 후 1개월 내에 모두 정상화되었고, 2예에서 6번 분절에 위치한 간세포암종의 표적 오차로 괴사가 발생하였는데, 장운동에 의한 종괴의 움직임에 의한 것으로 생각되었다. 만성 부작용으로 1예에서 식도에 연접한 간세포암종 치료 후 식도궤양과 협착발생으로 사망하였고, Child C 등급인 2예에서 사이버나이프 치료 후 간기능 악화로 그 중 1예는 간이식을 시행하였다. 그러므로 간세포암종이 식도, 십이지장, 위 등에 연접해있는 경우 방사선 유발 장염, 궤양 또는 천공을 일으킬 수 있으며, 간경변증이 심한 경우 간기능 저하가 유발될 수 있는 점에 대해 유의해야 할 것이다.
 

결 론
사이버나이프는 원발성 간세포암에서 기존 치료와 유사한 치료반응, 생존율과 안전성을 보여, 향후 기존 치료방법으로 치료가 불가능한 소간세포암종에서 새로운 근치적 치료 방법으로 적용할 수 있을 것이다. 또한, 진행성 간세포암종에서는 기존에 보고된 방사선-간동맥항암요법군의 치료 성적과 비교해 볼 때, 차이를 보이지 않아 간동맥항암요법과의 병행요법으로 고려해 볼 수도 있겠다.

HIFU (high intensity focused ultrasound)
가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 / 조 세 현

서 론
간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC)은 우리나라 40~50대 남자의 중요한 사망 원인이며 인구 10만 명당 남자는 32.5명, 여자는 10.0명이 간암으로 사망하고 있다. 현재까지 알려져 있는 간세포암의 치료는 완치를 목적으로 시행되는 수술에 의한 절제술(수술이 가능한 경우; 9~27%), 경피적 에탄올주입법, 고주파 열치료, 간동맥화학색전술(TACE), 간동맥화학요법 및 방사선치료 등이 있으며, 근래 간이식이 증가하는 추세로 간세포암 뿐만 아니라 암전구병변인 간경변증까지 제거함으로써 암재발률이 절제술에 비해 크게 낮은 장점이 있으나 아직 높은 수술위험률과 비용, 공여 장기의 부족, 지속적인 면역억제제의 부작용 등의 단점도 많이 지적되고 있다.
최근에 고강도 초음파 집속술(High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)을 사용하여 간암을 치료하는 의료 장비인 HIFU가 새로이 개발되었다. 현재까지 중국과 유럽에서 약 2,000예 이상을 치료하여 희망적인 치료효과를 내고 있는 HIFU는 기존의 치료법에 의한 부작용을 줄이고 입원기간을 최소화하며, 간에 국한된 소간암 환자에서는 완치도 기대할 수 있는 비침습적 치료법이다. 또한 반복시술이 가능하며 간기능이 불량하거나, 심각한 다른 질병의 합병 또는 종양의 위치로 인해 외과적 절제술이 어렵거나 간이식이 어려운 환자에서도 시술할 수 있는 치료법이다.

HIFU의 원리와 작용기전
1. HIFU의 원리
HIFU는 High-intensity focused ultrasound (ablation)의 약자이다. 주위조직에 손상을 주지 않고 몸 안 깊숙이 존재하는 목표물(주로 solid tumor)을 효과적으로 응고시켜 괴사시키는 비침습적인 치료법으로 HIFU에 사용되는 주파수는 0.8~3.5 MHz (diagnostic US: 1~20 MHz)가 사용되며 특히 0.8 MHz가 사용된다.
초음파는 인체조직을 통과할 때 해롭지 않으나 초점을 형성하는 high intensity의 초음파는 tissue의 종류에 상관없이 coagulative necrosis를 일으킬 수 있을 만큼 충분한 에너지를 발생한다. 그림 1은 HIFU 병변이 생기는 원리를 보여주는 것으로 transducer는 위성안테나모양으로 생겨 초음파 beam을 focus해주면 target region만 괴사된다. 이렇게 작은 괴사 부위를 반복하여 넓은 면적의 종양을 괴사시키게 된다(그림 2).

2. HIFU의 작용기전
이 영역의 초음파 파장은 조직을 통과할 때 기계적인(mechanical) 효과, 공동화(cavitation) 효과, 열(thermal) 효과 등에 의하여 조직을 파괴한다. 초음파를 어느 한 부위에 초점을 맞추어 지속적으로 조사하면 조직이 약 70℃ 이상의 온도로 상승하면서 응고성 괴사가 일어나며 1~3 mm×8~15 mm 정도 영역에 온도가 상승하며 조직의 괴사가 일어나게 된다.

(1) Heating effect
Ultrasound beam이 조직을 지나가면 열이 deposition되지만 정상에서는 이 열이 빠르게 사라진다. 43℃에서 60분 이상 지속되면 cellular reproduction이 멈추게 되는데 이를 hyperthermia 또는 thermotherapy라 한다. 반면 HIFU는 coagulative necrosis를 일으켜 irreversible cell death를 만드는 56℃ 이상으로 수초 안에 빠르게 온도를 올린다. 치료 동안 target focus의 온도는 80℃ 이상으로 빠르게 상승된다. Focus와 주변조직 사이의 큰 온도 차이로 인해 괴사조직과 주변 정상조직 간에 뚜렷한 경계를 보인다.

(2) Acoustic Cavitation
Mechanical stress와 thermal injury의 combination으로 세포 괴사를 일으킨다. 초음파가 조직을 진동시키면 분자구조에서는 압축과 팽창이 번갈아 일어난다. 세포가 팽창하는 동안 액체에서 gas가 나와 기포가 형성되고 압축 때 빠르게 세포가 붕괴되며 열을 발생한다. Cavitation은 매질, pulse length, frequency, intensity에 따라 영향을 받으며 진단영역의 초음파에서는 발생하지 않는다.

HIFU의 적응증
간, 췌장, 신장, 유방 및 골에 생긴 양성 및 악성 종양 치료가 모두 가능하며 그 외 전립선암, 자궁근종, 복부 및 근육에 발생한 종양에 대한 치료 효과가 보고되고 있다. 그러나 저자들의 경험과 다른 문헌을 보면 간세포암과 췌장암에 대한 HIFU의 치료 효과가 가장 뛰어나며, 특히 수술이나 간동맥화학색전술 등 기존의 치료가 어려운 환자들에서 안전하고 효과적인 치료로 생각된다. 또한 HIFU 단독치료보다는 TACE나 PEI 등 기존 치료를 병행하면 더욱 좋을 결과를 얻을 수 있었다.

HIFU 합병증
HIFU는 비교적 안전한 시술이지만 나타날 수 있는 합병증을 정리하면 다음과 같다.
1. Skin & subcutaneous edema and 1° burn : 대부분의 환자에서 발생하며 3-7일 후 호전된다.
2. Pain : 시술부위를 중심으로 가벼운 통증이 발생하며 2~3일 후에 호전된다. 그러나 시술시간이 길었던 환자의 경우 2~3개월 지속된 경우도 4~5예 있었다.
3. Adjacent organ injury : 출혈 보고는 없으며 췌장암과 같이 장이나 중요 장기에 접근하여 치료하는 경우 2~3일 금식하고 안정하면 호전된다.
4. Nerve injury : 간암의 경우 신경손상은 거의 없으나 자궁근종과 같이 가까운 곳에 신경이 존재하는 경우 일시적인 장애가 보고되고 있다.
5. Infection : 응고 괴사된 조직에서 드물지만 발생할 수 있다.

 치료 효과 판정
시술 시야에서 진단 초음파를 이용하여 치료 부위의 gray scale의 변화를 통해 치료 효과를 확인할 수 있다(그림 3). 목표 부위가 시술 후 명암이 변하게 되는 데 이를 gray scale change라 하고 조직이 괴사 될 때 생긴다.
HIFU 치료 후 방사선과적인 치료 효과 판정은 시술 2주 후 MRI로 확인하며 이 후 2개월 간격으로 MRI 또는 나선식 CT로 추적검사를 시행한다. CT의 경우 간동맥화학색전술 등 다른 치료 후 남아있는 lipiodol이나 주위 구조물의 음영으로 미세하게 남아있을지도 모르는 종양의 진단을 어렵게 만드는 경우가 있어 MRI 검사를 선호하고 있다.

임상 결과
간암의 치료에서 HIFU의 역할
2005년 Wu 등은 stage IVA HCC (TNM classification, T4N0-1M0) 환자들을 대상으로 transcatheter arterial chemoembolization (TACE) 치료군과 TACE 시행 2~4주 후 HIFU 치료를 시행한 병행치료군으로 나누어 연구를 진행하였다. 종양의 크기는 4~14 cm이었고 3~24개월(평균 8개월)동안 추적하였으며, TACE 단독군은 평균 수명이 4.0개월이었고 6개월 생존율이 13.2%, 1년 생존율은 0%였던 반면 TACE와 HIFU 병행치료군은 평균 수명 11.3개월, 6개월 생존율 80.4~85.4%, 1년 생존율 42.9%였다(그림 4). 또한 1,3,6 및 12개월 동안 종양 크기의 평균 감소율은 TACE 단독군은 4.8%, 7.7%, 10.0% 및 0%였고 병행치료군은 28.6%, 35.0%, 50.0% 및 50.0%였다고 보고하였다(그림 5).

몇 편의 HIFU 치료에 대한 많은 논문들이 보고되고 있기는 하지만 아직 많은 연구가 필요한 상태이다. 그러나 간암에서 HIFU 치료가 심각한 부작용이 없었고, 기존 치료를 할 수 없었던 환자들에서도 합병증 없이 만족한 치료를 할 수 있었으며 수회 반복해서 시행해도 문제가 없었던 경험은 향후 간암 치료에 큰 희망을 줄 수 있을 것으로 보인다. 특히 간암의 크기가 5 cm 미만이고 혈액 또는 간기능 이상으로 수술이 어려운 환자의 경우 가장 좋은 HIFU 치료의 적응증이 될 것이다.

결 론
HIFU는 안전하고 비교적 쉽게 시술할 수 있는 간암 치료의 새로운 방법이다. 특히 근치적 치료를 시도할 수 있고 기존 치료에 실패하거나 환자의 상태가 좋지 않아 기존 치료를 시행할 수 없을 경우에도 시술할 수 있다. 중국 및 영국 등에서 시행한 임상 연구결과와 저자들의 경험들을 종합해 보면 5cm 이하의 간암으로 기존 치료법으로 치료가 어려운 간암 환자에서 HIFU 치료는 매우 유용한 치료 방법으로 평가받을 수 있을 것이다.

다음은 저자가 경험한 증례이다.

증례 1)
60세 여자 환자로 간 우엽 중앙부에 간세포암이 발생하여 간동맥화학색전술 시행 후 외과적 절제를 시행하려 하였으나 간 중앙부에 위치하여 절제가 어려운 예로 HIFU 치료를 시행하였다. HIFU 치료 후 2주에 시행한 자기공명영상에서 간암은 잘 치료되었고 6주 후 추적검사 사진에서 검게 보이는 괴사에 빠진 종괴의 크기가 2 cm에서 1 cm으로 감소하였다. 28개월이 지난 현재는 완전히 소멸된 상태이다.

증례 2)
46세 남자로 말기 췌장암으로 극심한 통증을 호소하여 통증 완화의 목적으로 HIFU를 시행하였다. HIFU 치료 이전의 종괴가 치료 후 완전히 괴사되어 검게 보인다. 환자는 HIFU 치료 후 약제로 쉽게 조절할 수 있을 만큼 통증은 감소되었다. 췌장암의 치료에서 종괴의 크기를 감소시키고 항암치료 효과를 증대시키는 역할도 하지만 이 환자와 같이 말기 췌장암의 경우 발생하는 심각한 통증의 완화에 큰 효과를 나타낸다.

증례 3)
35세 여자로 2004년 8월에 진행된 위암으로 total gastrectomy를 시행하였으며 2005년 12월에 both ovary에 발생한 Krukenberg’s tumor로 양쪽 난소를 제거한 후 3차례 항암 치료를 시행하면서 추적검사 하던 중 간전이가 발견되었고 환자분이 HIFU 치료 원하여 본원에 내원하였다. 전이된 종괴가 매우 크고 복부 통증도 매우 심해 고용량의 morphine 투여가 필요하였다. 간종괴 감소를 통한 통증 완화를 위하여 2006년 6월 HIFU 치료를 시행하였다.

환자는 간헐적인 항암치료를 받으면서 20개월이 지난 현재 종양의 재발없이 양호한 상태 유지 중이다.

대한간학회지 / 14권 2s호 2008    

▶ 간암의 새로운 치료법 ; HIFU (High Intensity Focused Ultrasound, 고강도 초음파 집속술)

    대한간학회지 / 12권 5s호  2006