면역관문 LAG3 '블랙박스' 조명으로 새로운 암과 자가면역 치료제 개발 가능 날짜: 2022년 4월 18일 원천: 피츠버그 대학교 요약: 새로운 연구에서는 LAG3라고 하는 면역 관문 단백질이 T 세포 활동을 조절하는 방법을 정확히 찾아내어 암 및 자가면역 장애에 대한 LAG3 차단 요법의 개발에 중요한 통찰력을 제공합니다.
암과 만성 질환과의 싸움은 면역 체계를 위한 피곤한 일입니다. T 세포가 이런 종류의 긴 전투에 참여하면 지쳐버리거나 제대로 기능하지 못할 수 있습니다. LAG3라는 면역 관문 단백질을 차단하여 이러한 세포를 활성화하는 한 면역 요법이 최근 연방 규제 기관의 승인을 받았습니다. 그러나 LAG3가 정확히 어떻게 작동하는지 아직까지는 미스터리로 남아 있습니다.
오늘 네이처 면역학(Nature Immunology )에 발표된 새로운 연구는 LAG3가 T 세포 활동을 조절하는 방법을 정확히 지적하여 암 및 자가면역 장애에 대한 다른 LAG3 차단 요법의 개발에 중요한 통찰력을 제공합니다.
공동 선임 저자인 다리오 AA 비그날리(Dario AA Vignali) 박사는 "LAG3가 잠재적인 면역 조절 표적으로 광범위하게 연구되었지만 그것이 어떻게 작동하는지에 대해서는 알려진 바가 별로 없었습니다. 그야말로 블랙박스였습니다."라고 말했습니다. 피츠버그 의과대학 면역학 교수이자 부의장. "우리가 마침내 LAG3가 어떻게 작동하는지 알기 때문에 이것이 획기적인 연구라고 생각합니다. 이것은 새로운 LAG3 표적 치료제 개발에 도움이 될 것입니다."
T 세포는 암 및 감염과 같은 위협을 제거하여 신체를 보호합니다. 암세포와 병원체의 항원이라고 하는 분자는 T 세포 수용체에 의해 인식되어 이들 면역 세포를 전투에 활성화합니다. 그러나 면역 체크포인트 단백질이 자동차의 브레이크와 같은 면역 반응을 느리게 하기 때문에 소진된 T 세포는 항원 제시 세포와 정상적으로 결합하지 않습니다.
PD-1과 CTLA-4라는 두 가지 면역 관문에 대한 연구는 10여 년 전에 면역 관문 억제제라는 획기적인 약물의 개발로 이어졌습니다. 이러한 치료법은 면역 체계의 브레이크를 해제하고 T 세포 기능을 활성화함으로써 작동합니다.
2022년 3월, 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 흑색종에 대한 최초의 LAG3 억제제를 승인했으며 이 체크포인트가 T 세포 기능을 억제하는 방법에 대한 모호함에도 불구하고 18개의 다른 LAG3 억제제가 임상 시험 중입니다.
LAG3의 "내부를 살펴보기" 위해 Vignali는 St. Jude Children's Research Hospital의 이전 직책에서 당시 그의 연구실에서 박사후 연구원이었던 제1저자인 Clifford Guy 박사와 공동 연구를 시작했습니다. - 선임 저자 Creg Workman, Ph.D., 현재 Pitt에 있는 Vignali의 연구실 면역학 연구 조교수입니다.
T 세포가 항원 제시 세포와 결합할 때 T 세포 수용체로 넘쳐나는 면역학적 시냅스라는 접점을 형성합니다.
"우리는 LAG3가 T 세포 수용체에 결합하지만 직접적으로 억제하지는 않는다는 것을 발견했습니다."라고 Workman은 설명했습니다. "대신 LAG3는 T 세포 수용체를 사용하여 면역학적 시냅스를 연결합니다."
산도를 측정하는 특수 염료를 사용하여 팀은 시냅스에 LAG3가 축적되면 공동수용체(보조 T 세포의 CD4 또는 킬러 T 세포의 CD8)와 Lck라는 신호 전달 효소 사이의 결합을 방해하는 산성 조건을 만들어 키를 방해한다는 사실을 발견했습니다. T 세포 활성화 및 신호 전달에 대한 요구 사항.
현재 LAG3 차단 약물은 LAG3 기능에 필수적이라고 생각되는 소위 MHC 클래스 II 분자와 LAG3 사이의 상호작용을 표적으로 합니다. 그러나 새로운 연구는 T 세포 활성의 LAG3 억제가 이러한 분자의 유무에 관계없이 발생한다는 것을 발견했습니다.
"이 연구는 개발 중인 LAG 차단 치료제의 설계에 의문을 제기합니다."라고 UPMC Hillman 암 센터의 암 면역학 및 면역 요법 프로그램의 공동 리더이자 과학 전략 부국장인 Vignali가 말했습니다. "분명히 작동하지만 최적으로 작동합니까? 클래스 II 상호 작용을 차단하도록 설계되었지만, 이 연구는 LAG3가 클래스 II 없이도 기능할 수 있음을 보여줍니다."
"이제 우리는 LAG3가 T 세포 수용체에 결합한다는 것을 알았으므로 우리는 이 상호작용을 표적으로 하는 최적의 차단제를 생성할 수 있을 것"이라고 덧붙였습니다.
Vignali는 암 외에도 이 연구가 자가면역 및 염증성 질환에 대한 새로운 치료법에 대한 정보를 제공할 수 있다고 말했습니다. 이러한 질병은 과민성 면역 반응으로 인해 발생하기 때문에 잠재적인 약물은 LAG3 활성을 차단하기보다는 강화할 수 있습니다.
Vignali는 "신체가 암과 싸우도록 돕기 위해 면역 체계 브레이크를 해제하고 싶습니다."라고 설명했습니다. "하지만 자가면역을 위해서는 브레이크를 더 세게 밟아야 합니다."