암: 표피 성장 인자 수용체의 시알화는 세포 역학을 조절하고 침입을 강화합니다
날짜:
2022년 4월 22일
원천:
버밍엄 앨라배마 대학교
요약:
3가지 유형의 인간 암세포에 대한 테스트가 포함된 연구에서 연구자들은 ST6Gal-I 매개된 표피 성장 인자 수용체의 시알릴화가 세포 역학을 조절하고 암세포의 침입을 강화한다고 보고했습니다.
20년 이상 동안 앨라배마 대학교 버밍엄 연구원 수잔 벨리스(Susan Bellis) 박사는 다양한 단백질에 시알산을 첨가하는 것이 암 저항성과 발암성을 증가시키는 방법을 연구해 왔습니다.
시알산을 표적 당단백질로 전달하는 효소 중 하나가 ST6Gal-I로 최근 암 분야에서 주목받고 있다. ST6Gal-I는 유방암, 신경교종, 췌장암, 전립선암 및 난소암에서 상향조절되며, 종양 진행 및 전이에 중요한 역할을 합니다.
전이는 종양 세포의 이동을 통해 신체의 다른 부분으로 종양이 퍼지는 것입니다. 세포는 세포 접착 역학을 통해 스스로 움직입니다. 세포막의 인테그린은 표면에 부착되어 작은 앵커 역할을 합니다. 그러면 세포의 세포골격이 세포의 전면을 앞으로 밀어 새로운 앵커를 만들고 이제 뒤쪽에 있는 앵커는 놓아줍니다. 이러한 세포 이동성은 배아 발생, 발달 및 상처 치유에 필수적입니다. 그러나 암에서 세포 이동은 치명적일 수 있습니다.
UAB 연구원 Alexa Mattheyses 박사는 인테그린 리간드를 표시하고 커버슬립 표면에 부착된 DNA 장력 게이지 테더 프로브를 사용하여 세포 접착 역학을 직접 연구할 수 있습니다. 세포가 장력 프로브에 결합하고 힘을 가하면 DNA 이중체가 분리되어 형광 신호를 생성하고 그 변화는 정교한 형광 현미경으로 모니터링됩니다. 2년 전 Mattheyses 연구실은 리간드(표피 성장 인자 또는 EGF)에 의한 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성화가 인테그린 힘을 조절하고 인테그린 장력 및 국소 유착 형성에 대한 기계적 임계값을 약화시킨다는 것을 보여주었습니다. 국소 유착은 세포 외부의 세포외 기질에 대한 기계적 연결, 즉 앵커입니다. 또한 기계적 힘과 규제 신호가 전달되는 장소이기도 합니다.
Mattheyses와 Bellis 연구소는 협력하여 EGFR에 시알산을 추가하는 것이 세포 역학에 미치는 영향을 조사하여 EGFR 작업을 확장했습니다. 3가지 유형의 인간 암세포에 대한 테스트가 포함된 Journal of Biological Chemistry 에 발표된 연구에서 그들은 EGFR의 ST6Gal-I 매개 시알화가 세포 역학을 조절하고 암세포의 침입을 강화한다고 보고했습니다.
Mattheyses는 "시알화의 광범위한 영향과 ST6Gal-I 발현의 예후적 가치를 고려할 때 ST6Gal-I 매개 시알화가 세포 역학을 어떻게 변경하는지에 대한 이해가 향상되면 암 치료제의 새로운 범위를 열 수 있을 것"이라고 말했습니다. "우리의 결과는 치료 표적으로서 발암성 기계 신호의 잠재적 가치를 입증하면서 현장의 기계론적 격차를 해소하는 데 도움이 됩니다."
"임상적으로 증가된 당단백질 시알릴화는 발암성과 관련이 있으며 ST6Gal-I는 자가 재생, 침습성, 증식 가능성 및 세포 사멸에 대한 저항과 같은 중요한 암 특징을 촉진합니다."라고 Mattheyses는 말했습니다. "세포와 조직의 기계적 변화도 악성 종양과 전이에 기여하지만, 이러한 변화가 암을 촉진시키는 근본적인 메커니즘은 아직 충분히 연구되지 않았습니다."
UAB 연구원들은 영장류의 신장 세포를 테스트 베드 시스템으로 사용했고 3가지 유형의 인간 암세포를 사용했습니다. ST6Gal-I가 거의 또는 전혀 없는 세포에서 그들은 효소를 도입하고 과발현했습니다. ST6Gal-I를 발현하는 세포에서 발현을 감소시켰다. 그런 다음 그들은 DNA 장력 게이지 밧줄과 형광 현미경을 사용하여 과발현 세포와 저발현 세포를 비교했습니다.
그들은 ST6Gal-I 과발현이 활성화된 EGFR 의존적 방식으로 세포 확산 및 국소 접착 성숙을 촉진한다는 것을 발견했습니다. DNA 테더에 의해 보고된 세포의 힘 이력은 ST6Gal-I 과발현이 인테그린에 의한 장력 생성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 고전적인 암 생물학 분석은 ST6Gal-I 과발현이 기계 신호 전달 증가, 침입, 증식 및 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다.
연구자들은 또한 형태의 정량적 분석인 세포 형태학의 기계적 결과 또는 변경을 조절할 수 있는 다운스트림 EGFR 신호 전달 캐스케이드를 조사했습니다. 그들은 인테그린 장력, 국소 접착 핵 생성 및 세포 확산 영역 촉진과 같은 세포 기계적 특성의 변화가 세포 외 신호 조절 키나아제 또는 ERK 경로에 의존한다는 것을 발견했습니다. 대조적으로, 세포 이동, 침입, 증식 및 생존의 증가는 phosphoinositide 3-kinase-Akt serine/threonine kinase 또는 AKT 캐스케이드를 통해 제어되었습니다.
그들은 또한 높은 ST6Gal-I 활성이 EGFR 막 유지를 지속시켜 세포 역학의 핵심 조절자로 만든다는 것을 발견했습니다.
Mattheyses는 "우리의 발견은 세포 역학을 조정하고 EGFR 신호 전달을 통해 세포 운동성을 향상시키는 새로운 시알화 의존성 메커니즘을 제안합니다"라고 말했습니다.