처음으로 글을 올려봅니다..

[★speed★]

작년 12월 신경외과 학회지에 실린 경북대 논문입니다.
교모세포종에서 장기생존자에대해 분석한겁니다.

저자 동의없이 게시판에 옮겨서 죄송합니다....





Volume 34, Number 6 (12 / 2003)
Clinical Article (page : 514-20)

The Long-Term Survival in Patients with Anaplastic Astrocytoma or Glioblastoma
Jin-Woo Park, MD; and Jeong-Hyun Hwang, MD
Department of Neurosurgery, School of Medicine, Kyungpook National University, Daegu, Korea

Objective：The authors present an analysis of the long-term survivors with malignant glioma to find out their characteristics and the prognostic factors responsible for the long-term survival.

Methods : Forty two patients with histologically confirmed astrocytoma grade III or IV in adults(age≥15) were included in this study. Medical records, radiological and histological findings were reviewed retrospectively. We compared the long-term survival group(LTSG, survival≥5 years) with the group of patients who survived less than five years for the clinical, pathological, radiological factors and treatment modality. Additionally, survival analysis was performed to identify the prognostic factors for the whole patients with malignant glioma.

Results : Six of the 42 patients showed long-term survival(5-13 years) after diagnosis of anaplastic astrocytoma or glioblastoma. The mean age of LTSG was 41.8 years. We found histological dedifferentiation from low-to high-grade glioma in 4 cases. All of 6 patients were received aggressive multi-modality therapy including postoperative radiation and chemotherapy. Age(under 60 years), dedifferentiation and number of operation were significantly related to the LTSG. In multivariate analysis for the whole patients, we found that the age and postoperative radiotherapy were significant prognostic factors for malignant gliomas.

Conclusion : The young age, prior history of low-grade glioma and repeated debulking surgeries are significantly associated with the long-term survival. Aggressive multidisciplinary approach is highly recommended in young patients with malignant glioma to increase the chance of long-term survival.



Key words:Long-term survival;Glioblastoma;Anaplastic astrocytoma;Dedifferentiation.


Address for reprints：Jeong-Hyun Hwang, MD, Department of Neurosurgery, School of Medicine, Kyungpook National University, 50 Samdok-2ga, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea
Tel : 053) 420-5645, Fax : 053) 423-0504, E-mail : jhwang@knu.ac.kr



서 론


역형성 성상세포종과 교모세포종은 성인의 원발성 뇌종양 중 가장 흔한 암종이나 현재의 수술, 방사선치료 및 화학요법 등의 표준 치료에도 불구하고 그 예후는 지극히 불량하여 교모세포종 환자의 경우 중앙 생존기간이 50주, 2년 생존율이 20%에 불과한 실정이며, 문헌에 의하면 역형성 성상세포종 및 교모세포종 환자의 약 5% 미만에서 3년 이상 생존한다고 한다14,18,20,21,23). 그러나 이들 중 장기 생존한 환자들에 대한 보고가 드물지 않으며, 이와 함께 장기 생존군의 특성을 파악하고 아울러 예후 인자에 대한 연구 또한 다양하게 시도되고 있으나6,7,14,19,20,21,22,23,25) 아직 국내에서는 장기 생존에 관한 보고가 드물다10).
저자들은 역형성 성상세포종 및 교모세포종으로 진단 받은 후 5년 이상 장기 생존한 환자군의 특징을 파악하고 이들에 대한 예후 인자를 분석함으로써 향후 치료에 도움을 얻고자 하였다.

대상 및 방법

1991년 1월부터 1997년 12월까지 본 교실에서 수술 후 병리조직학적 검사에서 역형성 성상세포종 혹은 교모세포종으로 확진되고 추적 관찰이 가능했던 15세 이상 성인 환자 42명을 연구 대상으로 하였으며, 후향적으로 이들의 의무기록, 방사선학적 및 조직학적 소견을 비교 분석하였다. 병리조직 소견은 WHO(2000년도) 분류를 기준으로 하였고, 악성 신경교종 중 역형성 핍지교종, 역형성 상의세포종 및 역형성 핍지성상세포종 등과 뇌간부에서 발생한 경우는 연구 대상에서 제외하였다. 장기 생존은 진단된 후 5년 이상 생존하였을 경우로 정의하였으며, 저등급 신경교종(low-grade glioma)에서 악성 신경교종으로 역분화(dedifferentiation)를 보인 예에서는 역형성 성상세포종 혹은 교모세포종으로 진단된 이후의 기간을 생존 기간으로 정의하였다.
먼저 전체 환자군을 진단 후 5년 이상 생존한 장기생존군(long-term survival group, LTSG)과 5년 미만의 생존을 보인 대조군으로 분류하여 두 군 간의 임상적, 방사선학적 인자 및 치료방법의 차이를 비교하여 장기생존군의 특징을 분석하였고, 전체 42명을 대상으로 생존 분석을 시도하여 생존 곡선을 구하고 생존에 영향을 미치는 예후 인자를 밝히고자 하였다.

임상 및 병리학적 인자의 분석
연령 인자는 평균연령 및 40세와 60세를 기준으로 구분하였으며 성별, 주증상 등을 두 군 간에 비교하였다. 수술 전 Karnofski 활동지수(Karnofski performance scale, KPS)는 비교적 독립적인 활동이 가능한 70을 기준으로 구분하였고 병리조직학적으로는 종양의 조직학적 등급(역형성 성상세포종 및 교모세포종)과 저등급 신경교종으로부터의 역분화 유무 등을 비교 분석하였다.

방사선학적 소견의 분석
전 환자에서 수술 전의 전산화 단층촬영(computed tomograpy, CT) 혹은 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI) 검사 소견을 면밀히 분석하여 종괴의 위치, 다발성 유무를 비교하였다. 특히 종괴가 심부 조직인 기저핵, 뇌간 부위 또는 뇌량의 침범 여부와 뇌척수액을 통한 지주막하강으로의 종양의 파종 여부 등을 두 군 간에 비교하였다.

치료인자의 분석
전 환자에서 수술적 제거 정도는 술후 24시간 이내에 시행한 CT 및 MRI 검사 소견과 술자의 판단을 기준으로 하여 완전적출, 종괴의 70~90%를 제거한 아전적출, 70%미만의 종괴를 제거한 부분적출 및 생검으로 분류하여 두 군을 비교하였다. 방사선치료 및 화학요법의 시행 유무에 따라 환자군을 각각 구분하였으며, 수술 후 방사선치료는 종괴에 충분한 경계를 두고 6000~6400cGy의 국소 방사선치료를 시행하였고 전뇌 방사선치료는 시행하지 않았다. 화학요법은 수술 및 방사선 치료를 시행한 후 BCNU 단독요법 혹은 vincristine을 병용하여 시행하였다.

생존 분석 및 통계 처리
전체 환자군을 대상으로 Kaplan-Meier법으로 생존 곡선을 구하고 생존에 영향을 미치는 각 인자에 대하여 log-rank test를 이용하여 단변량 분석을, Cox-regression법으로 다변량 분석을 시도하여 예후 인자를 파악하고자 하였다. 장기생존군과 대조군간 각 인자의 비교는 Chi-square test와 Fisher's exact test를 이용하였으며 통계학적 검사에서 유의수준 0.05를 기준으로 유의성을 판별하였다.

결 과

전체 환자군의 특성
전체 42명 중 남자가 26명이었으며 평균 연령은 52.0세, 16~78세의 연령 분포를 보였다. 술 전 KPS는 독립적 활동이 가능한 70이상이 35명(83.3%)으로 대부분을 차지하였으며, 진단시의 주된 증상으로는 두통이 가장 많았고 일측의 근력약화, 경련 및 성격변화 순이었다. 병리검사에서 WHO 분류의 4등급에 속하는 교모세포종이 31명(73.8%)으로 역형성 성상세포종에 비해 높은 빈도를 보였다. 특히 반복된 조직 검사에서 조직학적으로 저등급 신경교종으로부터 고등급 신경교종으로의 역분화를 보인 경우가 5예가 있었는데, 저등급 미만성 원섬유성 성상세포종(diffuse fibrillary astro-cytoma)으로부터 역형성 성상세포종 및 교모세포종으로 역분화한 경우가 각각 1예, 저등급 핍지교종으로부터 교모세포종으로의 역분화 1예, 역형성 성상세포종으로부터 교모세포종으로 역분화한 것이 2예였다.
방사선학적 소견에서 진단시 다발성 종괴를 나타낸 것이 6예(14.3%)였으며 2예(4.8%)는 종괴가 천막하부에 위치하였다. 심부 조직인 기저핵/뇌간부를 침범한 경우가 13예(31.0%), 뇌량을 침범한 경우가 3예(7.1%)로 비교적 높은 빈도를 보였다.
전체 환자군 중 아전적출 이상 종양을 제거한 경우가 37예(88.1%)이었으며 15명에서는 2회 이상 개두술을 시행하였고 생검만을 시행한 경우는 없었다. 수술 후 방사선치료는 36명(85.7%)에서, 화학요법은 26명(61.9%)에서 시행하였다(Table 1).

장기생존군의 특성
역형성 성상세포종 또는 교모세포종 진단 후 생존 기간 5년 이상의 장기생존군은 6명(14.3%)으로 남자가 4명이었으며 진단 당시의 평균 연령은 41.8세였고 수술 전 KPS는 장기생존군 모두에서 80 이상이었다. 추적 관찰기간 중 4명이 사망하였으며 생존한 2명은 마지막 추적 검사에서 종양의 재발소견은 없었고 KPS 80의 활동지수를 보이고 있다. 모든 예에서 심부에 위치한 기저핵/뇌간부 또는 뇌량의 침범이나 뇌척수액 파종을 보인 경우는 없었으며, 종괴는 비교적 표층에 위치하여 수술로서 전적출이 가능하였다. 4예에서 종양이 재발하여 최대 3회까지 개두술을 시행하였고 이 경우 첫 진단 후 종양이 재발하기까지의 평균 기간은 3.3년이었다. 전 예에서 수술 후 국소방사선치료 혹은 추가(booster) 방사선치료를 시행하였으며 화학요법은 4예에서 시행하였다. 장기생존군의 대부분인 4예에서 조직학적으로 역분화를 보였는데 저등급 교종에서 교모세포종으로 역분화를 보인 경우 및 역형성 성상세포종에서 교모세포종으로의 역분화된 것이 각각 2예였다(Table 2).

장기생존군과 대조군의 비교
장기생존군과 대조군의 비교에서 평균 연령에는 유의한 차이가 없었으나, 60세를 기준으로 구분하였을 때 장기생존군 전 예가 60세 이하에 속하여 대조군의 21예(58.3%)에 비해 유의한 차이를 보였으며(p=0.04), 40세를 기준한 구분에서는 장기생존군에서 다소 높은 경향을 보였으나 유의한 차이는 없었다. 또한 장기생존군에서 조직학적으로 악성도가 높은 고등급으로의 역분화를 보인 경우와 치료 인자면에서 진단 후 2회 이상 수술을 시행한 경우가 각각 4예(66.7%)로 대조군의 1예(3.8%) 및 11예(30.6%)에 비해 유의하게 높은 빈도를 나타내었다(p=0.001, p=0.02).
또한 방사선학적으로 종괴가 뇌간/기저핵 부위를 침범한 경우와 수술적 제거정도에서 전적출을 시행한 예가 장기생존군에서 다소 높은 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다. 그 외에 성별, 조직학적 등급, 주 증상, KPS 및 방사선치료와 화학요법의 시행 유무 등은 두 군 간에 유의한 차이를 발견할 수 없었다(Table 3).

전체 환자군의 생존 분석
전체 환자군에 대하여 5년 이상 추적 관찰을 시행한 결과 장기생존군의 2명을 제외한 40명이 사망하였으며 생존기간의 중앙값은 14.0개월, 2년 생존율은 32.5%였다(Fig. 1). 생존율에 대한 예후 인자의 분석에서 단변량 분석에서는 진단시 60세를 기준으로 한 연령(p=0.003), 종괴의 심부조직의 침범(p=0.002), 수술시 종괴의 전적출(p=0.001) 및 방사선치료(p=0.001) 등이 통계학적으로 높은 유의성을 보였으며, 그 외에 조직학적 역분화, 술 전 KPS, 수술의 회수 등도 유의한 예후 인자로 분석되었다. 그러나 성별, 조직학적 등급, 경련 및 화학요법 시행 유무 등은 생존율에 유의한 차이를 보이지 않았다. 다변량 분석에서는 단변량 분석의 유의한 예후 인자 중 진단시의 연령(p=0.002)과 방사선치료(p=0.007) 두 인자만이 생존율에 영향을 미치는 유의한 예후 인자로 분석되었다(Fig. 2, 3)(Table 4).

고 찰

악성 신경교종의 장기 생존은 1950년대 Netsky 등15)이 각각 7, 14년을 생존한 2예를 처음 보고한 이래 현재까지 적지 않은 생존례가 보고되었으며 1990년대 이후 장기 생존례가 증가함에 따라 이들 장기 생존 환자들의 특성을 파악하여 예후 인자를 분석하려는 연구들이 시도되었다6,7,10,14,19,21,23,25). 현재까지 보고된 많은 장기 생존례의 문헌에서 교모세포종 환자의 1.2~6%만이 5년 이상을 생존한다고 하며7,19,21) 장기 생존에 관련된 가장 유의한 예후 인자로는 연령, 술 전 혹은 술 후의 KPS, 수술을 포함한 적극적인 다중요법 및 수술 후 재발까지의 기간(time to tumor progression) 등이 밝혀져 있다7,10,14,19,20,21,23,25).
그러나 저자마다 26개월에서 10년까지의 비교적 넓은 범위의 기간을 기준으로 장기 생존을 보고하고 있고, 단일 병원에서 추적관찰이 소실되어 제외되거나 수술한 환자만을 대상으로 한 경우가 많은 등 계획된 인구 기반의 조사(population-based study)가 드물다. 또한 예후 인자 분석에서 다양한 인자들의 상관 관계를 고려한 다변량 분석을 시도한 연구가 많지 않아 장기 생존의 정확한 빈도와 그와 관련된 예후 인자를 파악하기 곤란한 제한점이 있음을 염두에 두어야 할 것이다. 본 연구에서 5년의 기간을 장기 생존으로 정의한 것은 Vertosick 등25)과 Salvati 등21)의 연구에서 4년 이상 생존시 종양의 재발로 인한 사망의 가능성이 매우 낮아 5년 이상 생존하였을 때 악성 신경교종에서도 완치의 가능성을 고려할 수 있다는 주장에 근거하였으나 본 연구의 장기 생존례에서는 5년 이후에도 4명이 사망하여 이들의 주장과는 일치하지 않았다.
여러 문헌에서 장기 생존군의 경우 특징적으로 진단시의 낮은 연령을 중요한 예후 인자로 보고하고 있는데, Salford 등20)은 10년 이상 재발 없이 생존한 악성 신경교종 6예를 보고하면서 3예의 11세 미만의 소아가 포함되었다고 하였으며, Scott 등23)은 교모세포종 689명 중 15명(2.2%)만이 3년 이상을 생존하였고 수술 당시의 낮은 연령과 수술 전 KPS가 가장 의의있는 예후 인자라고 분석하였다. 또한 Salvati 등21)은 교모세포종 환자의 1.2%에 해당하는 5년 이상 생존자 11명을 보고하면서 이들의 평균 연령이 39세로 기존에 알려진 교모세포종의 평균 나이에 비해 월등히 낮다고 하였다. 본 연구에서도 장기 생존군의 평균 연령은 41.8세로 대조군 53.7세에 비해 낮은 경향을 보였으며, 특히 장기 생존군 전체가 60세 미만에 속해 대조군과 유의한 차이를 보였고 KPS 역시 전 예에서 80이상이었다. Burger 등5)은 연령과 생존 기간과의 상관성은 숙주의 종양에 대한 저항성과 종양의 생물학적 악성도의 관계를 반영한다고 하였으며, von Deimling 등26)은 교모세포종의 예후와 관련된 17p의 소실이 연령이 낮을수록 높은 빈도로 관찰됨을 보고하여 연령과 생존 기간과의 상관성을 주장하기도 하였다. 연령이 갖고 있는 예후 인자로서의 중요성은 40세 미만의 낮은 연령이 단순히 광범위한 수술과 방사선치료 및 화학요법 등의 보조요법을 잘 견뎌낸다는 사실만으로는 충분한 설명이 되지 못하며, 연령이 KPS와 더불어 개개인의 면역능력(immuno-competence)을 포함한 생물학적 숙주 인자(host factor)로서의 중요성을 시사한다고 할 것이다.
본 연구에서는 전체 42명 중 5명에서, 장기 생존군은 6명 중 4명에서 조직학적으로 역분화를 나타내어 저등급에서 고등급 신경교종으로의 역분화 유무는 장기 생존의 중요한 특성 인자로 분석되었다. Mineo 등14)은 22명의 장기 생존군의 연구에서 속발성(secondary) 교모세포종이 단기 생존군에서는 4%에서 발견되었으나 장기 생존군의 경우 41%에서 관찰되어 상당한 차이가 있음을 보고하였으며, Salford 등20)이 보고한 6예의 장기 생존자 중에서도 3예에서 조직학적 역분화가 관찰되었다. 이와 관련되어 이미 저등급 신경교종의 약 반수에서 악성 교종으로의 이행은 잘 알려져 있으며, 속발성 교모세포종이 원발성에 비해 발생 연령이 낮고 좀 더 양호한 예후를 보이며 분자 생물학적으로 p53 유전자 및 혈소판 유도 성장인자 수용체(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)의 과발현이 원발성에 비해 높은 빈도로 나타나는 등 서로 상이한 발생기전과 임상 양상을 가지고 있는 것으로 알려져 있다3,27,28). 또한 저등급에서 고등급 교종으로의 이행이 있는 경우 진단 전의 증상 지속기간이 길어짐에 따라 증상기간과 생존이 유관하다는 보고20,28)와도 일치한다. 그러나 최근 동양인 50예의 원발성 교모세포종에 대한 연구에서는 원발성이 분명함에도 불구하고 분자생물학적으로 원발성과 속발성 교모세포종의 특징을 함께 지니고 있어 동양인의 경우 기존의 교모세포종의 발생 기전과 차이가 있음이 보고되기도 하였다8).
교모세포종의 생존에 관련된 분자생물학적 인자에 관한 연구는 1990년대 이후 활발히 시도되어 p53 유전자 및 단백질, 외피세포 성장인자 수용체(epithelial growth factor receptor, EGFR), mdm2, LOH 1p & LOH 19q 등의 여러 인자가 관련된다는 보고들이 있으나 보고에 따라 서로 상반되는 결과를 보여 아직도 유전자 형별검사(genetic typing) 만으로는 조직학적 소견을 대치할 수 없는 실정이다9,11,12,22). 특히 장기 생존자에 대한 분자생물학적 연구는 미미한 실정이며 최근 Burton 등6)이 3년 이상 생존한 41예의 교모세포종 환자에서 장기 생존군은 p53 유전자의 발현이, 단기 생존군에서는 EGFR과 mdm2의 발현이 상대적으로 높은 빈도로 관찰됨을 보고하였다.
장기 생존군에 대한 여러 보고에서 적극적인 다중요법의 중요성을 강조하고 있는데, Scott 등23)은 전적출과 술 후 화학요법을, Chandler 등7)은 적극적인 종양의 제거를 강조하고 있으며 Mineo 등14)은 종양의 완전적출과 방사선치료가 다변량 분석의 시도에서 유의한 예후 인자임을 밝히기도 하였다. 또한 Salvati 등21)은 장기 생존한 11예 모두에서 감압적 제거수술과 전뇌 방사선치료 및 화학요법이 시행되었다고 하였으며 그 중 5예에서는 재수술을 시행하였고, Salcman 등19)이 보고한 58예에서도 반복 수술이 60%를 차지하였으며 78%에서 술 후 방사선치료와 화학요법이 시도되는 등 적극적인 다중요법이 장기 생존의 유의한 인자로 알려져 있다. 그러나 Vertosick 등25)은 장기 생존례 22명 중 6예에서는 생검만이 행해졌다고 하면서 감압적 종양제거술의 역할에 대해 의문을 제시하기도 하였으나, 술 후 조기 자기공명영상 검사를 시행하여 잔여 종양이 재발과 예후에 미치는 영향에 대한 Albert 등1)의 연구에서는 잔여 종양이 오히려 연령과 KPS보다 더 유의한 예후 인자로 분석되기도 하였다. 본 연구에서도 장기 생존군 전 예에서 개두술을 통한 종양의 전적출과 술 후 방사선치료 및 화학요법이 행해졌으며 4예에서는 2회 이상 개두술을 하는 등 적극적인 다중요법이 시도되어 장기 생존군의 경우 재수술의 빈도가 대조군에 비해 유의하게 높은 빈도로 나타난 것으로 분석된다.
또한 첫 수술 후 종양 재발까지의 기간이 장기 생존의 중요한 예후 인자임이 제시되었는데14), 국소적 재발이 대부분 수술 후 1년 내에 관찰됨18)에 비해 Chandler 등7)은 4.75년을, Salvati 등21)은 재수술한 5예에서 평균 3.9년을 보고하였으며 본 연구에서는 장기 생존자간의 편차가 비록 컸지만 평균 3.3년이었다.
본 연구의 생존분석에서는 다변량 분석 결과 연령과 술 후 방사선치료 두 인자만이 유의한 예후 인자로 분석되었고 2년 생존율이 32.5%로 비교적 높은 생존율을 나타내었다. 그러나 본 연구에서 높은 생존율은 연구 대상의 수가 비교적 적고, 대부분 예후가 극히 불량함이 추정되는 수술을 거부한 경우와 뇌간부 혹은 광범위한 뇌침범을 보이는 대뇌 신경교종증(gliomatosis cerebri) 환자를 제외한 점 등이 영향을 미쳤을 것이라 추정된다. 1970년대 이후 악성 신경교종 환자에서 방사선치료에 의해 생존 기간이 연장됨이 알려졌으며13,16,17), Shapiro 등24)과 Barker 등2)의 연구에서는 연령과 KPS 두 인자에 대한 보정 후의 다변량 분석에서 방사선치료에 대한 반응이 악성 신경교종 환자의 생존에 유의한 예후 인자라고 보고되기도 하였다. 또한 장기 생존례의 분석에서도 술 후 방사선 치료는 중요한 예후 인자로 분석되고 있다10,14,19,21). 국소 종괴를 보이는 악성 신경교종에 대한 방사선치료의 양과 범위에 대해서는 과거 많은 연구가 이루어졌고4) 전뇌 방사선조사가 국소방사선조사에 비해 생존기간의 연장에 유의한 효과가 입증되지 못함에 따라 현재는 정상 뇌조직의 손상을 줄이기 위한 6000cGy의 국소 방사선치료가 표준 요법으로 사용되고 있으며 본 연구의 환자들도 국소 종괴에 대해 전뇌 방사선 조사를 시행하지는 않았다.

결 론

장기 생존한 역형성 성상세포종 및 교모세포종 환자의 연구에서, 장기 생존군은 대조군에 비해 60세를 기준한 연령, 조직학적 역분화 유무 및 재수술의 빈도 등에서 유의한 차이를 나타내었다. 또한 생존 분석에서는 진단시 60세 이하의 연령과 술 후 방사선 치료 두 인자가 유의한 예후 인자로 분석되었다. 본 연구에서 저자들은 악성 신경교종의 경우 비록 일차 수술 후 재발하였다 하더라도 종괴가 제거 가능한 부위에 위치하고 전신적 상태가 극히 불량하지 않다면 적극적인 종양의 적출과 보조적인 방사선치료 및 화학요법을 시도하는 것이 장기 생존의 가능성을 높일 수 있을 것이라고 판단된다.

[안개]

스피드님, 땡큐~~~