변경지침 휴미라주 40mg의 허가사항 변경

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식약청으로부터 휴미라주 40mg 의 허가사항이 붙임과 같이 변경됨이 통보되어 이를 안내 하오니 관련업무에 참고하시기 바랍니다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 감염: 이 약의 투여전, 투여동안 및 투여 후 결핵을 포함한 감염에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약의 배설에 5개월까지 소요될 수 있으므로 이 기간 동안 모니터링을 지속해야 한다. 만성 또는 국소화된 감염 등 활동성 감염 환자의 경우 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다. 결핵에 노출된 환자 및 결핵의 위험이 높은 지역 또는 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 또는 분아균증(blastomycosis) 같은 풍토병성 진균증의 위험이 높은 지역을 여행한 환자들은, 치료를 시작하기 전 이 약의 치료로 인한 위험 및 이익에 대하여 고려하여야 한다. 이 약의 투여 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면밀히 모니터링해야 하며, 완벽한 진단 평가를 거쳐야 한다. 만약 새로운 중대한 감염 또는 폐혈증이 발생한 환자의 경우 감염이 조절될 때 까지 이 약의 투여를 중단해야 하며, 적절한 항균 또는 항-진균 치료를 시작해야 한다. 재발성 감염 병력 또는 감염되기 쉬운 기저상태(면역억제제를 병용투여 하는 경우 포함)에 있는 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 의사는 주의를 기울여야 한다.

세균성, 진균성, 침습적 진균(파종성 또는 폐외 히스토플라스마증, 아스페르길루스증, 콕시디오이데스진균증) 바이러스성으로 인한 중대한 감염 또는 기타 기회감염이 TNF 억제제를 투여 받고 있는 환자들에게서 보고되었다. 또한 폐혈증, 드물게 결핵, 캔디다증, 리스테리아증 및 뉴모시스티스(pneumocystis)가 이 약을 포함한 TNF 억제제의 사용에서 보고되었다. 감염과 관련된 입원 또는 치명적인 결과가 보고되었으며, 중대한 감염은 대부분 선행 질환과 함께 감염을 일으키기 쉬운 면역억제제를 병용 투여한 환자에서 발생했다.

① 심각한 감염

 이 약을 투여받고 있는 환자에게 심각한 감염의 위험이 증가되는 경우가 임상시험에서 나타났으며, 시판후 조사에서 이러한 사실을 뒷받침하는 보고가 있었다. 특히 폐렴, 신우신염, 폐혈성 관절염, 폐혈증과 같은 중대한 감염이 보고되었다.

② 결핵

  이 약을 투여받고 있는 환자에게서 결핵이 보고되었으며, 이중 대부분은 폐외 또는 파종성 결핵이다. 이 약으로 치료를 시작하기 전 모든 환자의 활동성 또는 비활동성(잠복성) 결핵 감염에 대해 평가해야 한다. 이 평가에는 개인의 결핵 병력 또는 과거 활동성 결핵 환자에 대한 노출 가능성과 과거 및 현재 면역억제요법과 함께 자세한 의학적 병력이 포함되어야 한다. 모든 환자에서 투베르쿨린 피부 검사와 흉부 X-선과 같은 적절한 스크리닝 시험을 실시해야 한다.(국가별 권장사항을 적용할 수 있음) 이 약을 처방하는 자는 특히 중증 질환자나 면역기능저하환자에서 투베르쿨린 위음성(false negative) 결과가 나타날 수 있음을 상기해야 한다.

활동성 결핵으로 진단된 경우에는 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다.

 만약 잠복성 결핵이 의심된다면, 결핵의 치료에 대해 전문적 지식을 지닌 의사의 상담을  받아야 한다. 비활동성(잠복성) 결핵으로 진단된 경우에는, 이 약의 투여 시작 전 항결  핵 예방요법과 함께 잠복성 결핵에 대한 적절한 치료를 시작해야 하며, 국가별 권장사항 에 따라야 한다. 만약 결핵에 대한 중요 위험인자를 지니고 있고, 잠복성 결핵 테스트에서 음성이라면, 이 약의 투여 시작 전 항-결핵 치료를 또한 고려해야 한다. 잠복성 또는 활동성 결핵의 병력이 있고, 적절한 치료에 대한 확인이 이루어 지지 않은 환자의 경우도, 이 약의 투여 시작 전 항-결핵 치료를 또한 고려해야 한다. 이전에 잠복성 또는 활동성 결핵에 대한 치료를 받은 몇 명의 환자는, 이 약을 투여 받는 동안 활동성 결핵으로 발전하였다.  

 만약 이 약으로 치료하는 동안이나 치료 후 결핵을 암시하는 증상/증후(예, 지속성 기침, 쇠약/체중감소, 미열)가 나타나는 경우 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 교육해야 한다. 

③ 기타 기회감염

침습적 진균 감염을 포함한 기회감염이 이 약을 투여 받고 있는 환자들에서 관찰되었다. 이 감염들은 TNF 억제제를 투여 받고 있는 환자들에게서 일관되게 나타나지 않았으며, 이는 적절한 치료의 지연을 야기하였고, 때로는 치명적인 결과를 초래하였다.

TNF 억제제를 투여받고 있는 환자들은 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 또는 분아균증(blastomycosis), 아스페르길루스증, 캔디다증 및 기타 기회감염들에 좀 더 감수성이 높다. 발열, 권태감, 체중 감소, 발한, 기침, 호흡곤란 및/또는 폐 침윤, 또는 기타 심각한 (쇼크를 동반하거나 동반하지 않은) 전신질환이 나타난 환자는 즉시 진단 평가를 위한 의학적 조치를 취해야 한다.

진균증이 풍토병인 지역에 머물거나 여행한 환자의 경우, 전신적인 진균 감염의 징후가 나타나면, 침습적인 진균 감염을 의심해야 한다. 환자들은 히스토플라스마증 및 기타 침습적 진균 감염의 위험이 있으므로, 임상 의사들은 병원균이 확인되기 전까지 실험적 항진균 치료를 고려해야 한다. 심각한 진균 감염이 발생한 환자 또한 감염이 조절되기 전 까지 TNF 억제제의 사용을 중단하도록 고려되어야 한다.

2) 악성종양과 림프증식성 질환

   TNF-길항제에 대한 임상시험의 대조군시험동안 TNF-길항제를 투여받은 환자에서 대조군 환자에 비해 더 많은 림프종 사례가 관찰되었다. 그러나 발생이 드물었고 위약군 환자의 추적조사기간이 TNF-길항제를 투여받은 환자에 비해 더 짧았다. 더욱이 오래 지속된, 매우 활동성인, 염증성 질환을 가진 류마티스관절염 환자는 배경 림프종 위험이 증가되어 있고 이는 위험 추정을 어렵게 한다. 현재의 지식으로 TNF-길항제를 투여받는 환자에서 림프종 또는 다른 악성종양의 발생 위험 가능성을 배제할 수 없다.

   이 약을 투여받은 환자에서, Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)가 시판후 조사에서 매우 드물게 보고되었고, 공격적 림프종(종종 치명적임)이 드물게 확인되었다. 대부분의 환자들은 크론병의 치료를 위하여 아자티오프린 또는 6-메르캅토퓨린의 병용투여는 물론이고 이전에 인플리시맙으로 치료를 받았었다. 이 약 복용환자에서 HSTCL의 발생 위험 가능성은 배제할 수 없다

   악성종양의 병력이 있는 환자를 포함하거나 이 약 투여 중 악성종양이 발생한 환자에게 투여를 지속한 시험은 실시되지 않았다. 따라서 이러한 환자군에 투여를 고려시 추가적인 주의를 기울여야 한다. 모든 환자, 특히 과다한 면역억제제 치료의 병력이 있는 환자나, PUVA 치료의 병력이 있는 건선 환자들은 이 약의 투여 시작 전 및 투여 기간동안 비흑색종 피부암 존재 여부에 대한 검사를 받아야 한다. 

    중등증에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자들을 대상으로 다른 TNF 저해제인 인플리시맙을 사용하여 실시한 탐색적 임상시험에서, 현재 흡연중이거나 기존에 흡연하였던 사람의 경우 비교군의 환자보다 인플리시맙 치료를 받은  환자군에서 악성 종양이 많이 보고되었다. 과도한 흡연으로 인해 악성종양의 위험성이 증가한 환자는 물론 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에 대한 TNF-α길항제 치료 고려 시 주의가 필요하다.

3) B형 간염 재활성화

이 약을 포함한 TNF 억제제의 사용으로 B형 간염 만성 보균자에서 병증이 재활성화 될 수 있으며, 일부는 치명적이었다. B형 간염의 감염위험이 있는 환자는 이 약을 투여 받기 전 감염 여부에 대한 검사를 하여야 한다. B형 간염 보균자로 확인된 환자에게 TNF 억제제를 처방하는 경우, 의사는 주의를 기울여야 한다. B형 간염 보균자이고, TNF 억제제의 치료를 요하는 환자는 이 약을 투여 받는 동안 및 투여가 끝난 후 수 개월 동안 감염의 증상/징후를 철저히 관찰해야 한다. B형 간염 보균자의 재활성화를 방지하기 위해 항바이러스제와 TNF 억제제를 함께 사용하는 것에 대한 적절한 치료법은 알려진바 없다. B형 간염이 재활성화 된 경우 이 약의 투여를 중지하고 적절한 치료와 함께 항바이러스제 치료를 시작해야 한다.

4) 신경학적 반응

이 약을 포함한 다른 TNF 길항제는 드물게, 다발성 경화증을 포함한 탈수초성질환(demyelinating disease)의 임상 증상 및/또는 방사선 증거의 새로운 발현 혹은 악화와 관련이 있다. 중추신경계 탈수초성질환의 기왕력이 있거나 최근에 발현된 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 경우 주의를 기울여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증인 환자

2) 활동성 결핵 또는 패혈증, 기회감염과 같은 다른 중증 감염이 있는 환자(경고항 참조)

3) 중등도 내지 중증의 심부전(NYHA class III/IV) 환자

3. 이상반응

1) 이 약은 대조 및 공개 임상시험을 통해 60개월에 걸쳐 6,422명의 환자에 대하여 연구되었다. 이 임상시험들에는 단기 및 장기 질병상태를 보이는 류마티스관절염 환자 뿐만아니라 건선성 관절염 및 강직성 척추염 환자 및 크론병 환자 및 건선 환자가 포함되었다. 표 1의 자료는 대조 임상시험 기간 동안 이 약을 투여받은 4,287명의 환자와 위약 또는 활성 대조약을 투여받은 2,422명의 환자를 포함한 주요 대조 임상시험 결과를 근거로 한 것이다. 주요 임상시험 중 이중맹검, 대조 임상시험 기간동안 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자의 비율은 이 약 투여군이 4.6%이고 대조군이 4.6%였다. 아래 표1 은 주요 임상시험에서 임상적 및 실험실 검사 모두 적어도 이 약과 인과관계의 가능성이 있는 이상반응을 발현부위와 빈도별(매우 자주-1/10이상; 자주-1/100 초과 및 1/10 미만; 때때로-1/1000초과 및 1/100이하; 드물게-1/1000 미만)로 요약하였다. 각각의 발현빈도 그룹안에, 이상반응은 심각성이 감소하는 순서로 배열되었다.

<표 1. 임상시험 중 이상반응>

신체기관	빈도	이상반응
감염	자주 때때로 드물게	하기도 감염(폐렴, 기관지염 포함), 바이러스 감염(인플루엔자, 헤르페스 바이러스 감염 포함), 칸디다증, 세균성 감염(요로 감염 포함), 상기도 감염 기회 감염 (결핵, 히스토플라스마증 포함), 패혈증, 농양, 관절 감염,  피부 감염(연조직염 및 농가진 포함), 표재성 진균 감염 (피부, 손발톱 및 발 포함) 괴사성 근막염, 바이러스성 수막염, 게실염, 상처 감염.
양성 및 악성 종양(낭종 및 폴립 포함)	때때로 드물게	피부 유두종, 기저 세포암 림프종, 실질기관종양 (유방, 난소, 고환 포함), 악성흑색종, 피부의 편평세피암종
혈액계 및 림프계 이상	때때로 드물게	호중구감소증 (무과립구증 포함), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 림프절병증, 백혈구증가증, 림프구감소증 범혈구감소증, 특발성 혈소판감소성 자반증
면역계 이상	때때로 드물게	전신성 홍반성 루푸스, 혈관부종, 약물 과민반응 혈청병, 계절성 알러지
내분비계 이상	드물게	갑상선 장애( 갑상선종 포함 )
대사 및 영양계 이상	때때로 드물게	저칼륨혈증, 지방질 증가, 식욕 이상( 식욕부진 포함 ), 고요산혈증 고칼슘혈증, 저칼슘혈증
정신계 이상	때때로	감정이상, 불안(신경과민 및 초조 포함)
신경계 이상	자주 때때로 드물게	어지러움(현기증 포함),두통, 감각신경계이상(감각이상 포함) 실신, 편두통, 진전, 수면장애 다발성 경화증, 안면 신경 마비
눈의 이상	때때로 드물게	시각 이상, 안구 감각 이상, 감염, 눈의 염증이나 자극 전안구염, 홍채염, 녹내장
귀 및 미로 이상	때때로 드물게	귀의 불쾌감 (통증 및 종창 포함) 청각 상실, 이명
심장 이상	때때로 드물게	부정맥, 빈맥 심정지, 관상동맥 협착, 협심증, 심낭삼출, 울혈성 심부전, 심계항진
혈관 이상	자주 때때로	고혈압, 홍조, 혈종 혈관폐쇄, 대동맥 협착증, 혈전정맥염, 대동맥류
호흡, 흉부 및 종격 이상	자주 때때로 드물게	기침, 비인두 통증 천식, 호흡곤란, 발성장애, 비울혈 폐부종, 인두부종, 흉막삼출, 흉막염

위장관계 이상	자주 때때로 드물게	설사, 복통, 구내염 및 구강궤양, 구역 직장출혈, 구토, 소화불량, 복부팽대, 변비 췌장염, 장협착증, 결장염, 장염, 식도염, 위염
간 및 담즙계	자주 드물게	간 효소 상승 간 괴사, 간염, 간지방증, 담석증, 혈중 빌리루빈 상승
피부 및 피하조직 이상	자주 때때로 드물게	발진, 가려움증 두드러기, 건선, 반상출혈 및 멍 증가, 자색반, 피부염 및 습진, 탈모 다형홍반, 지방층염
근골격계, 결합조직 및 골 이상	자주 드물게	근골격통 횡문근융해
신장 및 비뇨 이상	때때로 드물게	혈뇨, 신기능 손상 (혈중 크레아티닌 및 혈중 요소 상승 포함), 방광 및 요도의 증상. 단백뇨, 신장 통증
생식기계 및 유방 이상	때때로	월경 불순 및 자궁 출혈
전신이상 및 투여 부위 이상	매우 자주 자주 때때로	주사 부위 반응(통증, 부종, 발적 또는 가려움증 포함) 발열, 피로(무력증 및 권태 포함) 흉통, 부종, 인플루엔자 유사질환
임상 실험실 검사	때때로	혈중 크레아틴 인산효소 증가, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 자가 항체 형성
상해 및 중독	때때로	우발적 상해, 치유 부전

◎ 기타 이상반응

이 약으로 치료를 받은 류마티스 관절염 환자에게 5% 미만의 드문 발생률로 나타난 기타 중대한 이상반응은 다음과 같다.

전신: 발열, 감염, 극심한 통증, 골반 통증, 패혈증, 수술, 가슴통증, 결핵의 재발

심혈관계: 부정맥, 심방 세동, 심혈관 장애, 흉통, 울혈성 심부전, 관상동맥 이상, 심정지, 고혈압성 뇌병증, 심근경색증, 심계항진, 심낭삼출, 심낭염, 실신, 빈맥, 혈관 장애

콜라겐 질환: 홍반성 루푸스 증후군

소화기계: 담낭염, 담석증, 식도염, 위염, 위장장애, 위장출혈, 간 괴사, 구토

내분비계: 부갑상선 장애

혈액계: 무과립구증, 과립구감소증, 백혈구감소증, 림프종 유사반응, 범혈구감소증, 적혈구증가증.

대사 및 영양장애: 탈수증, 치유 이상, 케톤증, 파라프로테인혈증, 말초부종

근골격계: 관절염, 뼈장애, 뼈골절 (자연적인 경우가 아닌), 골괴사, 관절장애, 근육경련, 중증근무력증, 화농성 관절염, 윤활막염, 힘줄 장애

종양: 샘종, 유방 ․ 위장관 ․ 피부 ․ 비뇨생식과 같은 암종 및 기타: 림프종, 흑색종

신경계: 착란, 다발성 경화증, 감각이상, 경막하혈종, 떨림.

호흡기계: 천식, 기관지연축, 호흡곤란, 폐 장애, 폐기능 감소, 흉막 삼출, 폐렴.

피부 및 부속물: 연조직염, 얕은 연조직염, 대상포진

특수감각: 백내장

혈전증: 다리혈전

비뇨생식계: 방광염, 신장 결석, 월경 장애, 신우신염

2) 판상 건선 임상시험

   이 약은 위약-대조 및 공개-연장 시험에서, 1696명의 판상 건선환자에 대하여 연구되었다. 이 약을 치료받은 판상 건선환자에 대한 안전성 프로파일은, 다음을 제외하고 류마티스성관절염 환자들에게서 보인 프로파일과 유사하였다. 판상 건선환자에 대한 위약 대조 임상시험에서, 이 약을 치료받은 환자가 대조군에 비해 더 높은 관절통의 비율을 나타내었다 (3% vs 1%)

3) 주사부위반응: 주요 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 14%가 주사 부위 반응(홍반 및/또는 가려움증, 출혈, 통증 또는 부종)을 나타낸 반면, 위약 또는 활성 대조군을 투여한 환자에서는 8%에서 이러한 반응이 나타났다. 주사부위반응은 일반적으로 투여 중단이 필요하지는 않았다.

4) 감염: 주요 대조 임상시험에서, 감염율은 이 약 투여군이 1.56/환자-년(patient year)이고 위약 및 활성 대조약 투여군은 1.39/환자-년이었다. 감염은 주로 비인두염, 상기도 감염 및 부비동염으로 구성되었다. 대부분의 환자들은 감염이 소실된 후 이 약을 계속 투여하였다. 중대한 감염 발생율은 이 약 투여군이 0.03/환자-년이고 위약 및 활성 대조약 투여군은 0.03/환자-년이었다. 이 약을 이용한 대조 및 공개 임상시험에서 중대한 감염(드물게 발생한 치명적 감염을 포함)이 보고되었으며, 이는 결핵(속립성 및 폐 이외 부위 포함) 및 침습적 기회 감염(예. 파종성 히스토플라스마증, 폐포자충 폐렴, 아스퍼길루스증 및 리스테리아증)을 포함한다. 결핵 사례의 대부분은 치료 시작 후 최초 8개월 이내에 발생하였으며, 이는 잠복 질환의 재발을 반영하는 듯하다. 

5) 악성종양과 림프증식성 질환: 중등도에서 중증의 류마티스관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 , 크론병 및 건선 환자를 대상으로 12주 이상 실시한 주요 대조 임상시험에서 림프종, 비흑색종 피부암 이외에도 악성종양이 투여군 3853명 중에서 5.9/1000 환자-년, 대조군 2183명 중에서 4.3/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 비흑색종 피부암은 투여군에서 8.8/1000 환자-년 및 대조군에서 2.6/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 피부암중에서 편평세포암종은 투여군에서 2.5/1000 환자-년 , 대조군에서 0.9/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 림프종의 비율은 투여군에서 0.8/1000 환자-년, 대조군에서 0.9/1000 환자-년 이었다.  

6422명 환자를 포함하는 약 2년간의 시험과 16000 환자-년 투여를 초과하는 대조 임상시험과 진행 중인 공개 연장 시험을 조합했을 때, 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 관찰된 악성종양의 발생율은 약 7.9/1000 환자-연이다. 비흑색종 피부암의 관찰된 비율은 약  8.8/1000 환자-연이며, 림프종이 관찰된 비율은 1.1/1000환자-연이다.

2003년 1월부터의 시판 후 경험에서 주로 류마티스 관절염 환자에서 보고된 전체적인 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 악성종양의 발생율은 약 1.7/1000 환자-년 이었다. 보고된 비흑색종 피부암과 림프종의 비율은 각각 약 0.2 및 0.4/1000 환자-연 이었다.

6) 자가항체: 류마티스 관절염에 대한 5건의 임상시험 중 여러 시점에서 혈청내 자가항체에 대한 검사를 실시했다. 이러한 적절히 디자인된 대조 임상시험에서 기저 항-핵항체(ANA, anti-nuclear antibody)가 음성이었던 환자 중 이 약 투여군의 11.9%와 위약 및 활성 대조군의 8.1%에서 24주째 양성을 나타냈다. 모든 류마티스관절염과 건선성 관절염에 대해 이 약을 투여받은 3,441명 중 2명에서 새롭게 발생된 루프스양 증후군임을 시사하는 임상 증상이 나타났으며 이 환자는 투여 중단 후 개선되었다. 루프스성 신장염이나 중추신경계 증상이 나타난 환자는 없었다.

7) 간 효소 상승

   류마티스관절염 임상시험: 류마티스 관절염에 대한 대조 임상시험에서(4건의 임상시험), ALT의 상승은 아달리무맙 또는 위약을 투여한 환자에서 유사했다. 초기 류마티스 관절염 환자에서(3년 미만의 유병기간)(1건의 임상시험), ALT의 상승은 병용투여군(휴미라/메토트렉세이트)에서 메토트렉세이트 단독군 또는 휴미라 단독군에 비해 더 자주 발생했다.

   건선성 관절염 임상시험: ALT의 상승은 류마티스관절염 임상시험의 환자에 비해 건선성 관절염 환자에 대한 임상시험(2건의 임상시험)에서 더 자주 발생하였다.

모든 류마티스관절염 및 건선성 관절염 임상시험에서, 상승된 ALT를 나타내는 환자들은 증상이 없었고, 대부분 상승이 일시적이며 투여 지속시 소실되었다.

크론병 임상시험: 대조 임상시험에서 투여군과 대조군간의 ALT상승은 유사하였다.

건선 임상시험: 건선에 대한 대조 임상시험에서, 투여군과 대조군간의 ALT상승은 유사하였다.

8) 시판후조사 또는 IV상 시험에서 보고된 추가적 이상반응: IV상 시험의 시판후조사에서 보고된 추가 이상 반응은 다음 표2와 같다.

<표 2. 시판후조사 및 제 4상 시험에서의 이상반응>

신체기관	이상 반응
간담도계 이상	B형 간염의 재활성화
신경계 이상	탈수초성 장애(예. 시신경염), Guillain-Barré 증후군
호흡, 흉부 및 종격 이상	폐 섬유증을 포함한 간질성 폐 질환
피부 및 피하 조직 이상	피부 혈관염, 스티븐스-존슨 증후군, 건선의 발생 또는 악화 (손발바닥 농포성 건선 포함)
면역계 이상	아나필락시스, 혈관 신경성 부종
위장관계 이상	장 천공
양성, 악성 및 상세불명의 종양	Hepatosplenic T-cell lymphoma

4. 일반적 주의

1) 알레르기 반응: 임상시험 동안 이 약의 피하주사로 인한 중대한 알레르기 이상반응은 드물게 보고되었으며, 이 약과 관련된 중대하지 않은 알레르기 반응은 드물었다. 시판후 아나필락시스를 포함한 중대한 알레르기 반응이 매우 드물게 보고되었다. 만일 아나필락시스 반응이나 다른 중대한 알레르기 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 주사기 바늘 커버는 천연고무(라텍스)를 함유하고 있으며, 이는 라텍스에 민감한 환자에서 중증 알레르기 반응을 유발할 수 있다.

2) 면역억제: 이 약을 투여받은 64명의 류마티스관절염 환자에 대한 시험에서 지연성 과민반응의 억제, 면역글로불린 억제 또는 effector T-와 B세포, NK-세포, 단핵세포/마크로파지 및 호중구 수적 변화의 증거는 없었다.

3) 혈액학적 반응: TNF 차단제에서 드물게 재생불량빈혈을 포함한 범혈구감소증이 보고되었다. 의학적으로 중요한 혈구감소증(예, 저혈소판혈증, 백혈구감소증)을 포함한 혈액계의 이상반응이 이 약에서 드물게 보고되었다. 이러한 보고의 이 약에 대한 원인 상관관계는 불분명하다. 이 약을 투여하는 동안 혈액질환을 암시하는 징후 또는 증상(예, 지속적인 발열, 타박상, 출혈, 창백)이 발현되는 경우 즉각적인 의학적 처치를 받도록 모든 환자에게 교육해야 한다. 중대  한 혈액학적 이상이 확정된 환자는 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.

4) 예방접종: 아달리무맙 또는 위약을 투여한 226명의 성인 류마티스관절염 환자에 대한 시험에서 표준 23가 폐구균 백신과 3가 인플루엔자 백신에 대한 항체반응과 유사한 반응이 관찰되었다. 이 약을 투여받은 환자가 생백신을 투여한 경우 이에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 이 약을 투여 받고 있는 환자는 생백신을 제외한 다른 백신을 병용투여 받을 수 있다.

5) 울혈성 심부전 : 다른 TNF 길항제를 사용한 임상시험에서 울혈성 심부전의 악화와 울혈성 심부전으로 인한 사망률 증가가 관찰되었다. 이 약을 투여받은 환자에서도 울혈성 심부전이 악화된 사례가 보고되었다. 경증 심부전(NYHA classI/II) 환자에게 이 약 투여시 주의해야 하며 중등도 또는 중증 심부전 환자에게 투여해서는 안 된다. 울혈성 심부전이 새롭게 발생하거나 증상이 악화된 환자의 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

6) 자가면역 과정: 이 약의 투여로 자가면역 항체가 형성될 수 있다. 이 약의 장기투여가 자가면역질환 발생에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 만일 이 약으로 치료 후 환자에게서 루푸스양 증후를 암시하는 증상을 나타내고 dsDNA에 대한 항체가 양성이라면 이 약의 투여를 중지해야 한다. 

7) TNF-알파 길항제와 아나킨라(anakinra)의 병용투여: 에타너셉트(다른 TNF-알파 길항제)와 아나킨라를 병용투여한 임상 시험에서 중대한 감염이 관찰되었으며, 에타너셉트 단독 요법에 비해 추가적인 유익성이 없었다. 에타너셉트와 아나킨라의 병용시 관찰된 이상반응의 특성때문에, 아나킨라와 다른 TNF 길항제와의 병용으로 인해 유사한 독성이 있을 수 있다. 이 약과 아나킨라의 병용투여가 권장되지 않는다.

8) TNF-알파 길항제와 아바타셉트(Abatacept)의 병용투여: TNF-알파 길항제와 아바타셉트를 병용투여한 경우는 TNF-알파 길항제를 단독으로 투여한 경우에 비해 중대한 감염을 포함한 감염의 위험의 증가와 연관되어 있다. 이러한 병용투여가 임상적인 효과를 상승시킨다는 증거는 없다. 따라서 TNF-알파 길항제와 아바타셉트(Abatacept)의 병용투여는 권장되지 않는다.

9) 수술: 이 약을 투여받은 환자에서 수술 절차의 안전성 경험은 제한적이다. 만일 수술 절차가 계획된다면 아달리무맙의 긴 반감기를 고려해야 한다. 이 약 투여동안 수술이 필요한 환자는 감염에 대해 면밀히 모니터링하고 적절한 조치를 취해야 한다. 이 약 투여동안 관절성형술을 받는 환자에 대한 안전성 경험은 제한적이다. 

10) 소장 폐색증: 크론병의 치료에 반응하지 않은 환자는 외과적 치료를 요하는 고정된 섬유성협착을 보일 수 있다. 이 약이 협착을 일으키거나 악화시키지 않는다는 것을 나타내는 자료가 있다.

11) 간․신장애 환자: 이러한 환자군에 대해서 연구되지 않았으며 권장용량이 없다.

12) 이 약이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다. 

5. 상호작용

1) 이 약은 류마티스관절염 환자에서 단독요법 및 메토트렉세이트와의 병용요법 모두에 대해 연구되었다. 시험결과 이 약 또는 메토트렉세이트의 용량조절 필요성은 나타나지 않았다. 공식적인 약동학 시험에서 이 약과 메토트렉세이트 이외의 약물과의 상호작용을 평가하지 않았다. 임상시험에서 이 약과 일반적으로 사용되는 DMARDs(sulfasalazine, hydrochloroquine, leflunomide 및 parenteral gold), 글루코코르티코이드, 살리실산염, 비스테로이드성항염증제 또는 진통제를 병용투여시 상호작용이 나타나지 않았다.

이 약 단독투여에 비해 메토트렉세이트와 병용투여시 항체 생성율이 더 낮았다. 메토트렉세이트를 투여하지 않고 이 약 단독투여시 항체 생성율과 이 약의 제거율이 증가했으며, 아달리무맙의 효과는 감소했다.

2) 생백신과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

3) 아나킨라와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) 약물/실험실 검사 상호작용: 이 약과 실험실 검사 사이에 알려진 간섭은 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 이 약의 투여경험은 없다. 원숭이에 대한 발생독성시험에서 모체 독성, 배독성 또는 최기형성이 나타나지 않았다. 출생후 독성과 수정능력에 미치는 영향에 대한 전임상시험 자료는 없다. TNF알파 저해 작용으로 인해 임신기간 중 이 약 투여는 신생아의 정상 면역반응에 영향을 줄 수 있다. 임신기간 동안 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 임신할 가능성이 있는 여성은 임신을 예방하기 위한 적절한 피임요법을 하며 이 약의 최종 투여 후 최소 5개월간 피임을 지속할 것이 강력히 권장된다.

2) 이 약이 모유로의 분비여부 또는 섭취 후 전신적 흡수에 대해서는 알려지지 않았다. 그러나 인간 면역글로불린이 모유로 분비되므로 수유부는 이 약의 최종 투여 후 최소 5개월간 수유를 해서는 안 된다.

7. 소아에 대한 투여

이 약은 소아 환자에 대해 연구되지 않았으므로 추가적인 자료를 얻을 때까지 18세 이하 소아에 대한 투여는 권장되지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 용량조절이 요구되지 않는다. 이 약의 임상시험에 참가한 환자 중 65세 이상이 22%이고 75세 이상이 약 5%였으며 이들 환자군과 더 젊은 환자군 사이에 전반적인 안전성과 유효성의 차이는 관찰되지 않았다. 노인환자와 젊은 환자군 사이에 차이는 관찰되지 않았으나 일부 고령자에서 과민성 증가는 배제될 수 없다.

9. 과량투여시의 처치

임상시험 중 용량제한 독성은 관찰되지 않았다. 평가된 최고 용량은 10mg/kg의 수회 정맥투여였다. 과량투여의 경우 이상반응의 증상이나 증후 또는 효과를 모니터링하고 적절한 대증적 처치를 한다.

10. 적용상의 주의사항

1) 주사방법에 대한 교육을 받은 후 환자가 자가주사할 경우, 자가주사 부위는 대퇴부 또는 복부를 포함하며 주사부위는 교대로 바꿔야 한다. 새로운 주사부위는 앞서 주사한 부위에서 최소 3cm정도 떨어져서 주사한다.

2) 새로운 주사부위가 약하거나, 멍들거나, 충혈되거나 딱딱한 경우에는 투여해서는 안 된다. 투여전 변색 및 이물질에 대해 육안으로 관찰한다. 주사액은 무색투명해야 하며, 주사액이 변색 또는 불투명하거나 이물이 있을 경우 투여하지 않는다. 펜형 제품의 경우 몸체에 있는 창(window)를 통해 확인한다. 주사전 제품을 흔들거나 떨어뜨리지 않는다.

3) 프리필드시린지

① 주사부위를 동봉된 알콜솜으로 닦는다. 주사바늘 덮개를 벗기고, 주사부위를 부드럽게 잡아 고정한 후 피부와 45도 각도로 주사한다.

② 주사기 바늘 커버는 건조고무(라텍스)를 함유하고 있으므로 이에 민감한 사람은 이를 취급하지 않아야 한다.

4) 펜(pen) 형

① 주사부위를 동봉된 알콤솜으로 닦는다. 펜의 회색 뚜껑(1로 표시됨)을 아래쪽으로 잡아당겨 벗긴 후 버린다. 작은 회색 주사바늘 커버와 덮개가 함께 제거되었는지 확인하며, 뚜껑을 다시 씌우면 안 된다.

② 펜의 자주색 뚜껑(2로 표시됨)을 잡아당겨 벗긴 후 버린다. 자주색 작동 버튼이 노출되어 펜을 사용할 준비가 된다. 약물이 방출될 수 있으므로, 적절한 주사위치를 잡기 전까지 자주색 작동 버튼을 누르거나 뚜껑을 다시 씌우면 안 된다. 

③ 한 손으로 주사부위의 깨끗한 피부를 아래 그림처럼 부드럽게 잡아 고정시킨다.

④ 펜의 흰색 끝부분을 창이 보이도록 하여 피부와 직각(90도)가 되도록 놓는다.

⑤ 펜의 몸체를 잡고 주사부위에 가볍게 눌러 주사준비를 한 다음 집게손가락 또는 엄지손가락으로 주사기 윗부분의 자주색 버튼을 누른 후 약 10초간 유지하여 완전히 주사되도록 한다.

⑥ 주사동안 노란색 표시가 펜의 창내로 이동하며, 노란색 표시의 이동이 멈추면 주사가 끝난 것이다.

5) 이 약의 주사기에 다른 약물을 혼합해서는 안 된다. 사용하지 않고 남은 부분은 버린다. 일회용이며 재사용하지 않는다. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

11. 저장상의 주의사항

이 약은 동결을 피하여 냉장 보관(2-8℃)한다. 사용전까지 포장을 뜯지 않고 용기 상자내부에 보관한다.

12. 기타

  이 약은 류마티스관절염 환자에 대한 한 건의 이중맹검 후 공개연장 임상시험에서 최대 60개월까지 투여되었다. 60개월까지의 투여기간 동안 류마티스관절염의 증상과 징후를 감소시키는 효과가 유지되었고 관절손상 진행속도 감소와 신체활동기능 향상 효과가 유지되었으며, 전반적으로 안전하고 내약성이 좋았다.

변경대비표

기허가 사항

신청 사항

비고

1. 경고

1) 감염: 이 약의 투여전, 투여동안 및 투여 후 결핵을 포함한 감염에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약의 배설에 5개월까지 소요될 수 있으므로 이 기간 동안 모니터링을 지속해야 한다. 만성 또는 국소화된 감염 등 활동성 감염 환자의 경우 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다. 이 약의 투여 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면밀히 모니터링해야 한다. 만약 새로운 중대한 감염이 발생한 환자의 경우 감염이 조절될 때 까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

               재발성 감염 병력 또는 감염되기 쉬운 기저상태(면역억제제를 병용투여 하는 경우 포함)에 있는 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 의사는 주의를 기울여야 한다.

치명적인 경우를 포함한 중대한 감염, 패혈증, 결핵 및 기회감염이 보고되었다. 중대한 감염은 대부분 류마티스관절염과 함께 감염을 일으키기 쉬운 면역억제제를 병용투여한 환자에서 발생했다.

2) 심각한 감염

 이 약을 투여받고 있는 환자에게 심각한 감염의 위험이 증가되는 경우가 임상시험에서 나타났으며, 시판후 조사에서 이러한 사실을 뒷받침하는 보고가 있었다. 특히 폐렴, 신우신염, 폐혈성 관절염, 폐혈증과 같은 중대한 감염이 보고되었다.

3) 결핵

   이 약을 투여받고 있는 환자에게서 결핵이 보고되었으며, 이중 대부분은 폐외 즉, 파종성 결핵이다. 이 약으로 치료를 시작하기 전 모든 환자의 활동성 또는 비활동성(잠복성) 결핵 감염에 대해 평가해야 한다. 이 평가에는 개인의 결핵 병력 또는 과거 활동성 결핵 환자에 대한 노출 가능성과 과거 및 현재 면역억제요법과 함께 자세한 의학적 병력이 포함되어야 한다. 모든 환자에서 투베르쿨린 피부 검사와 흉부 X-선과 같은 적절한 스크리닝 시험을 실시해야 한다.(국가별 권장사항을 적용할 수 있음) 이 약을 처방하는 자는 특히 중증 질환자나 면역기능저하환자에서 투베르쿨린 위음성(false negative) 결과가 나타날 수 있음을 상기해야 한다.

활동성 결핵으로 진단된 경우에는 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다.

 만약 잠복성 결핵이 의심된다면, 결핵의 치료에 대해 전문적 지식을 지닌 의사의 상담을  받아야 한다. 비활동성(잠복성) 결핵으로 진단된 경우에는, 이 약의 투여 시작 전 항결  핵 예방요법과 함께 잠복성 결핵에 대한 적절한 치료를 시작해야 하며, 국가별 권장사항 에 따라야 한다. 만약 결핵에 대한 중요 위험인자를 지니고 있고, 잠복성 결핵 테스트에서 음성이라면, 이 약의 투여 시작 전 항-결핵 치료를 또한 고려해야 한다. 잠복성 또는 활동성 결핵의 병력이 있고, 적절한 치료에 대한 확인이 이루어 지지 않은 환자의 경우도, 이 약의 투여 시작 전 항-결핵 치료를 또한 고려해야 한다. 이전에 잠복성 또는 활동성 결핵에 대한 치료를 받은 몇 명의 환자는, 이 약을 투여 받는 동안 활동성 결핵으로 발전하였다.  

 만약 이 약으로 치료하는 동안이나 치료 후 결핵을 암시하는 증상/증후(예, 지속성 기침, 쇠약/체중감소, 미열)가 나타나는 경우 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 교육해야 한다. 

4) 기타 기회감염

이 약의 투여와 연관된 중대하고 심각한 감염, 예를 들어 폐포자충폐렴, 파종성히스토플라스마증, 리스테리아증, 아스페르길루스증 등이 보고되었다.

만약 이 약을 투여받고 있는 환자가 감염이나 일반적인 악화의 지연형/비정형 증상이나 징후를 나타낸다면, 일반적인 감염조건이 고려되어야 한다.

5) B형 간염 재활성화

이 약을 포함한 TNF 억제제의 사용으로 B형 간염 만성 보균자에서 병증이 재활성화 될 수 있으며, 일부는 치명적이었다. B형 간염의 감염위험이 있는 환자는 이 약을 투여 받기 전 감염 여부에 대한 검사를 하여야 한다. B형 간염 보균자로 확인된 환자에게 TNF 억제제를 처방하는 경우, 의사는 주의를 기울여야 한다. B형 간염 보균자이고, TNF 억제제의 치료를 요하는 환자는 이 약을 투여 받는 동안 및 투여가 끝난 후 수 개월 동안 감염의 증상/징후를 철저히 관찰해야 한다. B형 간염 보균자의 재활성화를 방지하기 위해 항바이러스제와 TNF 억제제를 함께 사용하는 것에 대한 적절한 치료법은 알려진바 없다. B형 간염이 재활성화 된 경우 이 약의 투여를 중지하고 적절한 치료와 함께 항바이러스제 치료를 시작해야 한다.

6) 신경학적 반응

이 약을 포함한 다른 TNF 길항제는 드물게, 다발성 경화증을 포함한 탈수초성질환(demyelinating 

disease)의 임상 증상 및/또는 방사선 증거의 새로운 발현 혹은 악화와 관련이 있다. 중추신경계 탈수초성질환의 기왕력이 있거나 최근에 발현된 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 경우 주의를 기울여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증인 환자

2) 활동성 결핵 또는 패혈증, 기회감염과 같은 다른 중증 감염이 있는 환자(경고항 참조)

3) 중등도 내지 중증의 심부전(NYHA class III/IV) 환자

3. 이상반응

1) 이 약은 대조 및 공개 임상시험을 통해 60개월에 걸쳐 6,422명의 환자에 대하여 연구되었다. 이 임상시험들에는 단기 및 장기 질병상태를 보이는 류마티스관절염 환자 뿐만아니라 건선성 관절염 및 강직성 척추염 환자 및 크론병 환자 및 건선 환자가 포함되었다. 표 1의 자료는 대조 임상시험 기간 동안 이 약을 투여받은 4,287명의 환자와 위약 또는 활성 대조약을 투여받은 2,422명의 환자를 포함한 주요 대조 임상시험 결과를 근거로 한 것이다. 주요 임상시험 중 이중맹검, 대조 임상시험 기간동안 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자의 비율은 이 약 투여군이 4.6%이고 대조군이 4.6%였다. 아래 표1 은 주요 임상시험에서 임상적 및 실험실 검사 모두 적어도 이 약과 인과관계의 가능성이 있는 이상반응을 발현부위와 빈도별(매우 자주-1/10이상; 자주-1/100 초과 및 1/10 미만; 때때로-1/1000초과 및 1/100이하; 드물게-1/1000 미만)로 요약하였다. 각각의 발현빈도 그룹안에, 이상반응은 심각성이 감소하는 순서로 배열되었다.

<표 1. 임상시험 중 이상반응>

신체기관	빈도	이상반응
감염	자주 때때로 드물게	하기도 감염(폐렴, 기관지염 포함), 바이러스 감염(인플루엔자, 헤르페스 바이러스 감염 포함), 칸디다증, 세균성 감염(요로 감염 포함), 상기도 감염 기회 감염 (결핵, 히스토플라스마증 포함), 패혈증, 농양, 관절 감염,  피부 감염(연조직염 및 농가진 포함), 표재성 진균 감염 (피부, 손발톱 및 발 포함) 괴사성 근막염, 바이러스성 수막염, 게실염, 상처 감염.
양성 및 악성 종양(낭종 및 폴립 포함)	때때로 드물게	피부 유두종 림프종, 실질기관종양 (유방, 난소, 고환 포함), 악성흑색종, 피부의 편평세피암종
혈액계 및 림프계 이상	때때로 드물게	호중구감소증 (무과립구증 포함), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 림프절병증, 백혈구증가증, 림프구감소증 범혈구감소증, 특발성 혈소판감소성 자반증
면역계 이상	때때로 드물게	전신성 홍반성 루푸스, 혈관부종, 약물 과민반응 혈청병, 계절성 알러지
내분비계이상	드물게	갑상선 장애 ( 갑상선종 포함 )
대사 및 영양계 이상	때때로 드물게	저칼륨혈증, 지방질 증가, 식욕 이상( 식욕부진 포함 ), 고요산혈증 고칼슘혈증, 저칼슘혈증
정신계 이상	때때로	감정이상, 불안(신경과민 및 초조 포함)
신경계 이상	자주 때때로 드물게	어지러움(현기증 포함),두통, 감각신경계이상(감각이상 포함) 실신, 편두통, 진전, 수면장애 다발성 경화증, 안면 신경 마비
눈의 이상	때때로 드물게	시각 이상, 안구 감각 이상, 감염, 눈의 염증이나 자극 전안구염, 홍채염, 녹내장
귀 및 미로 이상	때때로 드물게	귀의 불쾌감 (통증 및 종창 포함) 청각 상실, 이명
심장 이상	때때로 드물게	부정맥, 빈맥 심정지, 관상동맥 협착, 협심증,심낭삼출,울혈성 심부전,심계항진
혈관 이상	자주 때때로	고혈압, 홍조, 혈종 혈관폐쇄, 대동맥 협착증, 혈전정맥염, 대동맥류
호흡, 흉부 및 종격 이상	자주 때때로 드물게	기침, 비인두 통증 천식, 호흡곤란, 발성장애, 비울혈 폐부종, 인두부종, 흉막삼출, 흉막염

위장관계 이상	자주 때때로 드물게	설사, 복통, 구내염 및 구강궤양, 구역 직장출혈, 구토, 소화불량, 복부팽대, 변비 췌장염, 장협착증, 결장염, 장염, 식도염, 위염
간 및 담즙계	자주 드물게	간 효소 상승 간 괴사, 간염, 간지방증, 담석증, 혈중 빌리루빈 상승
피부 및 피하조직 이상	자주 때때로 드물게	발진, 가려움증 두드러기, 건선, 반상출혈 및 멍 증가, 자색반, 피부염 및 습진, 탈모 다형홍반, 지방층염
근골격계, 결합조직 및 골 이상	자주 드물게	근골격통 횡문근융해
신장 및 비뇨 이상	때때로 드물게	혈뇨, 신기능 손상 (혈중 크레아티닌 및 혈중 요소 상승 포함), 방광 및 요도의 증상. 단백뇨, 신장 통증
생식기계 및 유방 이상	때때로	월경 불순 및 자궁 출혈
전신이상 및 투여 부위 이상	매우 자주 자주 때때로	주사 부위 반응(통증, 부종, 발적 또는 가려움증 포함) 발열, 피로(무력증 및 권태 포함) 흉통, 부종, 인플루엔자 유사질환
임상 실험실 검사	때때로	혈중 크레아틴 인산효소 증가, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 연장, 자가 항체 형성
상해 및 중독	때때로	우발적 상해, 치유 부전

2) 주사부위반응: 주요 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 14%가 주사 부위 반응(홍반 및/또는 가려움증, 출혈, 통증 또는 부종)을 나타낸 반면, 위약 또는 활성 대조군을 투여한 환자에서는 8%에서 이러한 반응이 나타났다. 주사부위반응은 일반적으로 투여 중단이 필요하지는 않았다.

3) 감염: 주요 대조 임상시험에서, 감염율은 이 약 투여군이 1.56/환자-년(patient year)이고 위약 및 활성 대조약 투여군은 1.39/환자-년이었다. 감염은 주로 비인두염, 상기도 감염 및 부비동염으로 구성되었다. 대부분의 환자들은 감염이 소실된 후 이 약을 계속 투여하였다. 중대한 감염 발생율은 이 약 투여군이 0.03/환자-년이고 위약 및 활성 대조약 투여군은 0.03/환자-년이었다. 이 약을 이용한 대조 및 공개 임상시험에서 중대한 감염(드물게 발생한 치명적 감염을 포함)이 보고되었으며, 이는 결핵(속립성 및 폐 이외 부위 포함) 및 침습적 기회 감염(예. 파종성 히스토플라스마증, 폐포자충 폐렴, 아스퍼길루스증 및 리스테리아증)을 포함한다. 결핵 사례의 대부분은 치료 시작 후 최초 8개월 이내에 발생하였으며, 이는 잠복 질환의 재발을 반영하는 듯하다. 

4) 악성종양과 림프증식성 질환: 중등도에서 중증의 류마티스관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 , 크론병 및 건선 환자를 대상으로 12주 이상 실시한 주요 대조 임상시험에서 림프종, 비흑색종 피부암 이외에도 악성종양이 투여군 3853명 중에서 5.9/1000 환자-년, 대조군 2183명 중에서 4.3/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 비흑색종 피부암은 투여군에서 8.8/1000 환자-년 및 대조군에서 2.6/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 피부암중에서 편평세포암종은 투여군에서 2.5/1000 환자-년 , 대조군에서 0/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 림프종의 비율은 투여군에서 0.8/1000 환자-년, 대조군에서 0.9/1000 환자-년 이었다.  

6539명 환자를 포함하는 약 1.7년간의 시험과 16000 환자-년 투여를 초과하는 대조 임상시험과 진행 중인 공개 연장 시험을 조합했을 때, 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 관찰된 악성종양의 발생율은 약 10.1/1000 환자-연이다. 비흑색종 피부암의 관찰된 비율은 약  9.0/1000 환자-연이며, 림프종이 관찰된 비율은 1.1/1000환자-연이다.

2003년 1월부터의 시판 후 경험에서 주로 류마티스 관절염 환자에서 보고된 전체적인 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 악성종양의 발생율은 약 1.7/1000 환자-년 이었다. 보고된 비흑색종 피부암과 림프종의 비율은 각각 약 0.2 및 0.4/1000 환자-연 이었다.

5) 자가항체: 류마티스 관절염에 대한 5건의 임상시험 중 여러 시점에서 혈청내 자가항체에 대한 검사를 실시했다. 이러한 적절히 디자인된 대조 임상시험에서 기저 항-핵항체(ANA, anti-nuclear antibody)가 음성이었던 환자 중 이 약 투여군의 11.9%와 위약 및 활성 대조군의 8.1%에서 24주째 양성을 나타냈다. 모든 류마티스관절염과 건선성 관절염에 대해 이 약을 투여받은 3,441명 중 2명에서 새롭게 발생된 루프스양 증후군임을 시사하는 임상 증상이 나타났으며 이 환자는 투여 중단 후 개선되었다. 루프스성 신장염이나 중추신경계 증상이 나타난 환자는 없었다.

6) 간 효소 상승

   류마티스관절염 임상시험: 류마티스 관절염에 대한 대조 임상시험에서(4건의 임상시험), ALT의 상승은 아달리무맙 또는 위약을 투여한 환자에서 유사했다. 초기 류마티스 관절염 환자에서(3년 미만의 유병기간)(1건의 임상시험), ALT의 상승은 병용투여군(휴미라/메토트렉세이트)에서 메토트렉세이트 단독군 또는 휴미라 단독군에 비해 더 자주 발생했다.

   건선성 관절염 임상시험: ALT의 상승은 류마티스관절염 임상시험의 환자에 비해 건선성 관절염 환자에 대한 임상시험(2건의 임상시험)에서 더 자주 발생하였다.

모든 류마티스관절염 및 건선성 관절염 임상시험에서, 상승된 ALT를 나타내는 환자들은 증상이 없었고, 대부분 상승이 일시적이며 투여 지속시 소실되었다.

크론병 임상시험: 대조 임상시험에서 투여군과 대조군간의 ALT상승은 유사하였다.

건선 임상시험: 건선에 대한 대조 임상시험에서, 투여군과 대조군간의 ALT상승은 유사하였다.

7) 시판후조사 또는 IV상 시험에서 보고된 추가적 이상반응: IV상 시험의 시판후조사에서 보고된 추가 이상 반응은 다음 표2와 같다.

<표 2. 시판후조사 및 제 4상 시험에서의 이상반응>

신체기관	이상 반응
간담도계 이상	B형 간염의 재활성화
신경계 이상	탈수초성 장애(예. 시신경염), Guillain-Barré 증후군
호흡, 흉부 및 종격 이상	폐 섬유증을 포함한 간질성 폐 질환
피부 및 피하 조직 이상	피부 혈관염
면역계 이상	아나필락시스, 혈관 신경성 부종
위장관계 이상	장 천공

4. 일반적 주의

1) 알레르기 반응: 임상시험 동안 이 약의 피하주사로 인한 중대한 알레르기 이상반응은 드물게 보고되었으며, 이 약과 관련된 중대하지 않은 알레르기 반응은 드물었다. 시판후 아나필락시스를 포함한 중대한 알레르기 반응이 매우 드물게 보고되었다. 만일 아나필락시스 반응이나 다른 중대한 알레르기 반응이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다. 주사기 바늘 커버는 천연고무(라텍스)를 함유하고 있으며, 이는 라텍스에 민감한 환자에서 중증 알레르기 반응을 유발할 수 있다.

2) 면역억제: 이 약을 투여받은 64명의 류마티스관절염 환자에 대한 시험에서 지연성 과민반응의 억제, 면역글로불린 억제 또는 effector T-와 B세포, NK-세포, 단핵세포/마크로파지 및 호중구 수적 변화의 증거는 없었다.

3) 악성종양과 림프증식성 질환: TNF-길항제에 대한 임상시험의 대조군시험동안 TNF-길항제를 투여받은 환자에서 대조군 환자에 비해 더 많은 림프종 사례가 관찰되었다. 그러나 발생이 드물었고 위약군 환자의 추적조사기간이 TNF-길항제를 투여받은 환자에 비해 더 짧았다. 더욱이 오래 지속된, 매우 활동성인, 염증성 질환을 가진 류마티스관절염 환자는 배경 림프종 위험이 증가되어 있고 이는 위험 추정을 어렵게 한다. 현재의 지식으로 TNF-길항제를 투여받는 환자에서 림프종 또는 다른 악성종양의 발생 위험 가능성을 배제할 수 없다. 악성종양의 병력이 있는 환자를 포함하거나 이 약 투여 중 악성종양이 발생한 환자에게 투여를 지속한 시험은 실시되지 않았다. 따라서 이러한 환자군에 투여를 고려시 추가적인 주의를 기울여야 한다. 모든 환자, 특히 과다한 면역억제제 치료의 병력이 있는 환자나, PUVA 치료의 병력이 있는 건선 환자들은 이 약의 투여 시작 전 및 투여 기간동안 비흑색종 피부암 존재 여부에 대한 검사를 받아야 한다.

     중등증에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자들을 대상으로 다른 TNF 저해제인 인플리시맙을 사용하여 실시한 탐색적 임상시험에서, 현재 흡연중이거나 기존에 흡연하였던 사람의 경우 비교군의 환자보다 인플리시맙 치료를 받은  환자군에서 악성 종양이 많이 보고되었다. 과도한 흡연으로 인해 악성종양의 위험성이 증가한 환자는 물론 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에 대한 TNF-α길항제 치료 고려 시 주의가 필요하다.

4) 혈액학적 반응: TNF 차단제에서 드물게 재생불량빈혈을 포함한 범혈구감소증이 보고되었다. 의학적으로 중요한 혈구감소증(예, 저혈소판혈증, 백혈구감소증)을 포함한 혈액계의 이상반응이 이 약에서 드물게 보고되었다. 이러한 보고의 이 약에 대한 원인 상관관계는 불분명하다. 이 약을 투여하는 동안 혈액질환을 암시하는 징후 또는 증상(예, 지속적인 발열, 타박상, 출혈, 창백)이 발현되는 경우 즉각적인 의학적 처치를 받도록 모든 환자에게 교육해야 한다. 중대한 혈액학적 이상이 확정된 환자는 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.

5) 예방접종: 아달리무맙 또는 위약을 투여한 226명의 성인 류마티스관절염 환자에 대한 시험에서 표준 23가 폐구균 백신과 3가 인플루엔자 백신에 대한 항체반응과 유사한 반응이 관찰되었다. 이 약을 투여받은 환자가 생백신을 투여한 경우 이에 의한 이차적인 감염 전파에 대한 이용 가능한 자료는 없다. 이 약을 투여 받고 있는 환자는 생백신을 제외한 다른 백신을 병용투여 받을 수 있다.

6) 울혈성 심부전 : 다른 TNF 길항제를 사용한 임상시험에서 울혈성 심부전의 악화와 울혈성 심부전으로 인한 사망률 증가가 관찰되었다. 이 약을 투여받은 환자에서도 울혈성 심부전이 악화된 사례가 보고되었다. 경증 심부전(NYHA classI/II) 환자에게 이 약 투여시 주의해야 하며 중등도 또는 중증 심부전 환자에게 투여해서는 안 된다. 울혈성 심부전이 새롭게 발생하거나 증상이 악화된 환자의 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

7) 자가면역 과정: 이 약의 투여로 자가면역 항체가 형성될 수 있다. 이 약의 장기투여가 자가면역질환 발생에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 만일 이 약으로 치료 후 환자에게서 루푸스양 증후를 암시하는 증상을 나타내고 dsDNA에 대한 항체가 양성이라면 이 약의 투여를 중지해야 한다. 

8) TNF-알파 길항제와 아나킨라(anakinra)의 병용투여: 에타너셉트(다른 TNF-알파 길항제)와 아나킨라를 병용투여한 임상 시험에서 중대한 감염이 관찰되었으며, 에타너셉트 단독 요법에 비해 추가적인 유익성이 없었다. 에타너셉트와 아나킨라의 병용시 관찰된 이상반응의 특성때문에, 아나킨라와 다른 TNF 길항제와의 병용으로 인해 유사한 독성이 있을 수 있다. 이 약과 아나킨라의 병용투여가 권장되지 않는다.

9) TNF-알파 길항제와 아바타셉트(Abatacept)의 병용투여: TNF-알파 길항제와 아바타셉트를 병용투여한 경우는 TNF-알파 길항제를 단독으로 투여한 경우에 비해 중대한 감염을 포함한 감염의 위험의 증가와 연관되어 있다. 이러한 병용투여가 임상적인 효과를 상승시킨다는 증거는 없다. 따라서 TNF-알파 길항제와 아바타셉트(Abatacept)의 병용투여는 권장되지 않는다.

10) 수술: 이 약을 투여받은 환자에서 수술 절차의 안전성 경험은 제한적이다. 만일 수술 절차가 계획된다면 아달리무맙의 긴 반감기를 고려해야 한다. 이 약 투여동안 수술이 필요한 환자는 감염에 대해 면밀히 모니터링하고 적절한 조치를 취해야 한다. 이 약 투여동안 관절성형술을 받는 환자에 대한 안전성 경험은 제한적이다. 

11) 소장 폐색증: 크론병의 치료에 반응하지 않은 환자는 외과적 치료를 요하는 고정된 섬유성협착을 보일 수 있다. 이 약이 협착을 일으키거나 악화시키지 않는다는 것을 나타내는 자료가 있다.

12) 간․신장애 환자: 이러한 환자군에 대해서 연구되지 않았으며 권장용량이 없다.

13) 이 약이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다. 

5. 상호작용

1) 이 약은 류마티스관절염 환자에서 단독요법 및 메토트렉세이트와의 병용요법 모두에 대해 연구되었다. 시험결과 이 약 또는 메토트렉세이트의 용량조절 필요성은 나타나지 않았다. 공식적인 약동학 시험에서 이 약과 메토트렉세이트 이외의 약물과의 상호작용을 평가하지 않았다. 임상시험에서 이 약과 일반적으로 사용되는 DMARDs(sulfasalazine, hydrochloroquine, leflunomide 및 parenteral gold), 글루코코르티코이드, 살리실산염, 비스테로이드성항염증제 또는 진통제를 병용투여시 상호작용이 나타나지 않았다.

이 약 단독투여에 비해 메토트렉세이트와 병용투여시 항체 생성율이 더 낮았다. 메토트렉세이트를 투여하지 않고 이 약 단독투여시 항체 생성율과 이 약의 제거율이 증가했으며, 아달리무맙의 효과는 감소했다.

2) 생백신과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

3) 아나킨라와 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) 약물/실험실 검사 상호작용: 이 약과 실험실 검사 사이에 알려진 간섭은 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 이 약의 투여경험은 없다. 원숭이에 대한 발생독성시험에서 모체 독성, 배독성 또는 최기형성이 나타나지 않았다. 출생후 독성과 수정능력에 미치는 영향에 대한 전임상시험 자료는 없다. TNF알파 저해 작용으로 인해 임신기간 중 이 약 투여는 신생아의 정상 면역반응에 영향을 줄 수 있다. 임신기간 동안 이 약의 투여는 권장되지 않는다. 임신할 가능성이 있는 여성은 임신을 예방하기 위한 적절한 피임요법을 하며 이 약의 최종 투여 후 최소 5개월간 피임을 지속할 것이 강력히 권장된다.

2) 이 약이 모유로의 분비여부 또는 섭취 후 전신적 흡수에 대해서는 알려지지 않았다. 그러나 인간 면역글로불린이 모유로 분비되므로 수유부는 이 약의 최종 투여 후 최소 5개월간 수유를 해서는 안 된다.

7. 소아에 대한 투여

이 약은 소아 환자에 대해 연구되지 않았으므로 추가적인 자료를 얻을 때까지 18세 이하 소아에 대한 투여는 권장되지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 용량조절이 요구되지 않는다. 이 약의 임상시험에 참가한 환자 중 65세 이상이 22%이고 75세 이상이 약 5%였으며 이들 환자군과 더 젊은 환자군 사이에 전반적인 안전성과 유효성의 차이는 관찰되지 않았다. 노인환자와 젊은 환자군 사이에 차이는 관찰되지 않았으나 일부 고령자에서 과민성 증가는 배제될 수 없다.

9. 과량투여시의 처치

임상시험 중 용량제한 독성은 관찰되지 않았다. 평가된 최고 용량은 10mg/kg의 수회 정맥투여였다. 과량투여의 경우 이상반응의 증상이나 증후 또는 효과를 모니터링하고 적절한 대증적 처치를 한다.

10. 적용상의 주의사항

1) 주사방법에 대한 교육을 받은 후 환자가 자가주사할 경우, 자가주사 부위는 대퇴부 또는 복부를 포함하며 주사부위는 교대로 바꿔야 한다. 새로운 주사부위는 앞서 주사한 부위에서 최소 3cm정도 떨어져서 주사한다.

2) 새로운 주사부위가 약하거나, 멍들거나, 충혈되거나 딱딱한 경우에는 투여해서는 안 된다. 투여전 변색 및 이물질에 대해 육안으로 관찰한다. 주사액은 무색투명해야 하며, 주사액이 변색 또는 불투명하거나 이물이 있을 경우 투여하지 않는다. 펜형 제품의 경우 몸체에 있는 창(window)를 통해 확인한다. 주사전 제품을 흔들거나 떨어뜨리지 않는다.

3) 프리필드시린지

① 주사부위를 동봉된 알콜솜으로 닦는다. 주사바늘 덮개를 벗기고, 주사부위를 부드럽게 잡아 고정한 후 피부와 45도 각도로 주사한다.

② 주사기 바늘 커버는 건조고무(라텍스)를 함유하고 있으므로 이에 민감한 사람은 이를 취급하지 않아야 한다.

4) 펜(pen) 형

① 주사부위를 동봉된 알콤솜으로 닦는다. 펜의 회색 뚜껑(1로 표시됨)을 아래쪽으로 잡아당겨 벗긴 후 버린다. 작은 회색 주사바늘 커버와 덮개가 함께 제거되었는지 확인하며, 뚜껑을 다시 씌우면 안 된다.

② 펜의 자주색 뚜껑(2로 표시됨)을 잡아당겨 벗긴 후 버린다. 자주색 작동 버튼이 노출되어 펜을 사용할 준비가 된다. 약물이 방출될 수 있으므로, 적절한 주사위치를 잡기 전까지 자주색 작동 버튼을 누르거나 뚜껑을 다시 씌우면 안 된다. 

③ 한 손으로 주사부위의 깨끗한 피부를 아래 그림처럼 부드럽게 잡아 고정시킨다.

④ 펜의 흰색 끝부분을 창이 보이도록 하여 피부와 직각(90도)가 되도록 놓는다.

⑤ 펜의 몸체를 잡고 주사부위에 가볍게 눌러 주사준비를 한 다음 집게손가락 또는 엄지손가락으로 주사기 윗부분의 자주색 버튼을 누른 후 약 10초간 유지하여 완전히 주사되도록 한다.

⑥ 주사동안 노란색 표시가 펜의 창내로 이동하며, 노란색 표시의 이동이 멈추면 주사가 끝난 것이다.

5) 이 약의 주사기에 다른 약물을 혼합해서는 안 된다. 사용하지 않고 남은 부분은 버린다. 일회용이며 재사용하지 않는다. 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

11. 저장상의 주의사항

이 약은 동결을 피하여 냉장 보관(2-8℃)한다. 사용전까지 포장을 뜯지 않고 용기 상자내부에 보관한다.

1. 경고

1) 감염: 이 약의 투여 전, 투여동안 및 투여 후 결핵을 포함한 감염에 대해 면밀히 모니터링해야 한다. 이 약의 배설에 5개월까지 소요될 수 있으므로 이 기간 동안 모니터링을 지속해야 한다. 만성 또는 국소화된 감염 등 활동성 감염 환자의 경우 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 시작해서는 안 된다. 결핵에 노출된 환자 및 결핵의 위험이 높은 지역 또는 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 또는 분아균증(blastomycosis) 같은 풍토병성 진균증의 위험이 높은 지역을 여행한 환자들은, 치료를 시작하기 전 이 약의 치료로 인한 위험 및 이익에 대하여 고려하여야 한다. 이 약의 투여 동안 새로운 감염이 발생한 환자는 면밀히 모니터링해야 하며, 완벽한 진단 평가를 거쳐야 한다. 만약 새로운 중대한 감염 또는 폐혈증이 발생한 환자의 경우 감염이 조절될 때 까지 이 약의 투여를 중단해야 하며, 적절한 항균 또는 항-진균 치료를 시작해야 한다. 재발성 감염 병력 또는 감염되기 쉬운 기저상태(면역억제제를 병용투여 하는 경우 포함)에 있는 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 의사는 주의를 기울여야 한다.

세균성, 진균성, 침습적 진균(파종성 또는 폐외 히스토플라스마증, 아스페르길루스증, 콕시디오이데스진균증) 바이러스성으로 인한 중대한 감염 또는 기타 기회감염이 TNF 억제제를 투여 받고 있는 환자들에게서 보고되었다. 또한 폐혈증, 드물게 결핵, 캔디다증, 리스테리아증 및 뉴모시스티스(pneumocystis)가 이 약을 포함한 TNF 억제제의 사용에서 보고되었다. 감염과 관련된 입원 또는 치명적인 결과가 보고되었으며, 중대한 감염은 대부분 선행 질환과 함께 감염을 일으키기 쉬운 면역억제제를 병용 투여한 환자에서 발생했다.

① 좌 동

② 결핵

   이 약을 투여받고 있는 환자에게서 결핵이 보고되었으며, 이중 대부분은 폐외 또는 파종성 결핵이다.

    (좌동)

③ 기타 기회감염

침습적 진균 감염을 포함한 기회감염이 이 약을 투여 받고 있는 환자들에서 관찰되었다. 이 감염들은 TNF 억제제를 투여 받고 있는 환자들에게서 일관되게 나타나지 않았으며, 이는 적절한 치료의 지연을 야기하였고, 때로는 치명적인 결과를 초래하였다.

TNF 억제제를 투여받고 있는 환자들은 히스토플라스마증, 콕시디오이데스진균증, 또는 분아균증(blastomycosis), 아스페르길루스증, 캔디다증 및 기타 기회감염들에 좀 더 감수성이 높다. 발열, 권태감, 체중 감소, 발한, 기침, 호흡곤란 및/또는 폐 침윤, 또는 기타 심각한 (쇼크를 동반하거나 동반하지 않은) 전신질환이 나타난 환자는 즉시 진단 평가를 위한 의학적 조치를 취해야 한다.

진균증이 풍토병인 지역에 머물거나 여행한 환자의 경우, 전신적인 진균 감염의 징후가 나타나면, 침습적인 진균 감염을 의심해야 한다. 환자들은 히스토플라스마증 및 기타 침습적 진균 감염의 위험이 있으므로, 임상 의사들은 병원균이 확인되기 전까지 실험적 항진균 치료를 고려해야 한다. 심각한 진균 감염이 발생한 환자 또한 감염이 조절되기 전 까지 TNF 억제제의 사용을 중단하도록 고려되어야 한다.

2) 악성종양과 림프증식성 질환

   TNF-길항제에 대한 임상시험의 대조군시험동안 TNF-길항제를 투여받은 환자에서 대조군 환자에 비해 더 많은 림프종 사례가 관찰되었다. 그러나 발생이 드물었고 위약군 환자의 추적조사기간이 TNF-길항제를 투여받은 환자에 비해 더 짧았다. 더욱이 오래 지속된, 매우 활동성인, 염증성 질환을 가진 류마티스관절염 환자는 배경 림프종 위험이 증가되어 있고 이는 위험 추정을 어렵게 한다. 현재의 지식으로 TNF-길항제를 투여받는 환자에서 림프종 또는 다른 악성종양의 발생 위험 가능성을 배제할 수 없다.

   이 약을 투여받은 환자에서, Hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL)가 시판후 조사에서 매우 드물게 보고되었고, 공격적 림프종(종종 치명적임)이 드물게 확인되었다. 대부분의 환자들은 크론병의 치료를 위하여 아자티오프린 또는 6-메르캅토퓨린의 병용투여는 물론이고 이전에 인플리시맙으로 치료를 받았었다. 이 약 복용환자에서 HSTCL의 발생 위험 가능성은 배제할 수 없다

   악성종양의 병력이 있는 환자를 포함하거나 이 약 투여 중 악성종양이 발생한 환자에게 투여를 지속한 시험은 실시되지 않았다. 따라서 이러한 환자군에 투여를 고려 시 추가적인 주의를 기울여야 한다. 모든 환자, 특히 과다한 면역억제제 치료의 병력이 있는 환자나, PUVA 치료의 병력이 있는 건선 환자들은 이 약의 투여 시작 전 및 투여 기간동안 비흑색종 피부암 존재 여부에 대한 검사를 받아야 한다. 

    중등증에서 중증의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자들을 대상으로 다른 TNF 저해제인 인플리시맙을 사용하여 실시한 탐색적 임상시험에서, 현재 흡연중이거나 기존에 흡연하였던 사람의 경우 비교군의 환자보다 인플리시맙 치료를 받은  환자군에서 악성 종양이 많이 보고되었다. 과도한 흡연으로 인해 악성종양의 위험성이 증가한 환자는 물론 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에 대한 TNF-α길항제 치료 고려 시 주의가 필요하다.

3) B형 간염 재활성화

   좌   동

4) 신경학적 반응

   좌   동

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

   좌   동

3. 이상반응

1) 좌   동

신체기관	빈도	이상반응
감염	자주 때때로 드물게	하기도 감염(폐렴, 기관지염 포함), 바이러스 감염(인플루엔자, 헤르페스 바이러스 감염 포함), 칸디다증, 세균성 감염(요로 감염 포함), 상기도 감염 기회 감염 (결핵, 히스토플라스마증 포함), 패혈증, 농양, 관절 감염,  피부 감염(연조직염 및 농가진 포함), 표재성 진균 감염 (피부, 손발톱 및 발 포함) 괴사성 근막염, 바이러스성 수막염, 게실염, 상처 감염.
양성 및 악성 종양(낭종 및 폴립 포함)	때때로 드물게	피부 유두종, 기저 세포암 림프종, 실질기관종양 (유방, 난소, 고환 포함), 악성흑색종, 피부의 편평세피암종
혈액계 및 림프계 이상	때때로 드물게	호중구감소증 (무과립구증 포함), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 림프절병증, 백혈구증가증, 림프구감소증 범혈구감소증, 특발성 혈소판감소성 자반증
면역계 이상	때때로 드물게	전신성 홍반성 루푸스, 혈관부종, 약물 과민반응 혈청병, 계절성 알러지
내분비계이상	드물게	갑상선 장애 ( 갑상선종 포함 )
대사 및 영양계 이상	때때로 드물게	저칼륨혈증, 지방질 증가, 식욕 이상( 식욕부진 포함 ), 고요산혈증 고칼슘혈증, 저칼슘혈증
정신계 이상	때때로	감정이상, 불안(신경과민 및 초조 포함)
신경계 이상	자주 때때로 드물게	어지러움(현기증 포함),두통, 감각신경계이상(감각이상 포함) 실신, 편두통, 진전, 수면장애 다발성 경화증, 안면 신경 마비
눈의 이상	때때로 드물게	시각 이상, 안구 감각 이상, 감염, 눈의 염증이나 자극 전안구염, 홍채염, 녹내장
귀 및 미로 이상	때때로 드물게	귀의 불쾌감 (통증 및 종창 포함) 청각 상실, 이명
심장 이상	때때로 드물게	부정맥, 빈맥 심정지, 관상동맥 협착, 협심증,심낭삼출,울혈성 심부전,심계항진
혈관 이상	자주 때때로	고혈압, 홍조, 혈종 혈관폐쇄, 대동맥 협착증, 혈전정맥염, 대동맥류
호흡, 흉부 및 종격 이상	자주 때때로 드물게	기침, 비인두 통증 천식, 호흡곤란, 발성장애, 비울혈 폐부종, 인두부종, 흉막삼출, 흉막염

  좌  동

◎ 기타 이상반응

이 약으로 치료를 받은 류마티스 관절염 환자에게 5% 미만의 드문 발생률로 나타난 기타 중대한 이상반응은 다음과 같다.

전신: 발열, 감염, 극심한 통증, 골반 통증, 패혈증, 수술, 가슴통증, 결핵의 재발

심혈관계: 부정맥, 심방 세동, 심혈관 장애, 흉통, 울혈성 심부전, 관상동맥 이상, 심정지, 고혈압성 뇌병증, 심근경색증, 심계항진, 심낭삼출, 심낭염, 실신, 빈맥, 혈관 장애

콜라겐 질환: 홍반성 루푸스 증후군

소화기계: 담낭염, 담석증, 식도염, 위염, 위장장애, 위장출혈, 간 괴사, 구토

내분비계: 부갑상선 장애

혈액계: 무과립구증, 과립구감소증, 백혈구감소증, 림프종 유사반응, 범혈구감소증, 적혈구증가증.

대사 및 영양장애: 탈수증, 치유 이상, 케톤증, 파라프로테인혈증, 말초부종

근골격계: 관절염, 뼈장애, 뼈골절 (자연적인 경우가 아닌), 골괴사, 관절장애, 근육경련, 중증근무력증, 화농성 관절염, 윤활막염, 힘줄 장애

종양: 샘종, 유방 ․ 위장관 ․ 피부 ․ 비뇨생식과 같은 암종 및 기타: 림프종, 흑색종

신경계: 착란, 다발성 경화증, 감각이상, 경막하혈종, 떨림.

호흡기계: 천식, 기관지연축, 호흡곤란, 폐 장애, 폐기능 감소, 흉막 삼출, 폐렴.

피부 및 부속물: 연조직염, 얕은 연조직염, 대상포진

특수감각: 백내장

혈전증: 다리혈전

비뇨생식계: 방광염, 신장 결석, 월경 장애, 신우신염

 2) 판상 건선 임상시험

   이 약은 위약-대조 및 공개-연장 시험에서, 1696명의 판상 건선환자에 대하여 연구되었다. 이 약을 치료받은 판상 건선환자에 대한 안전성 프로파일은, 다음을 제외하고 류마티스성관절염 환자들에게서 보인 프로파일과 유사하였다. 판상 건선환자에 대한 위약 대조 임상시험에서, 이 약을 치료받은 환자가 대조군에 비해 더 높은 관절통의 비율을 나타내었다 (3% vs 1%)

 3) 주사부위반응

    좌   동

 4) 감염

    좌   동

 5) 악성종양과 림프증식성 질환: 중등도에서 중증의 류마티스관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 , 크론병 및 건선 환자를 대상으로 12주 이상 실시한 주요 대조 임상시험에서 림프종, 비흑색종 피부암 이외에도 악성종양이 투여군 3853명 중에서 5.9/1000 환자-년, 대조군 2183명 중에서 4.3/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 비흑색종 피부암은 투여군에서 8.8/1000 환자-년 및 대조군에서 2.6/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 피부암중에서 편평세포암종은 투여군에서 2.5/1000 환자-년 , 대조군에서 0.9/1000 환자-년 의 비율로 생성되었다. 림프종의 비율은 투여군에서 0.8/1000 환자-년, 대조군에서 0.9/1000 환자-년 이었다.  

6422명 환자를 포함하는 약 2년간의 시험과 16000 환자-년 투여를 초과하는 대조 임상시험과 진행 중인 공개 연장 시험을 조합했을 때, 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 관찰된 악성종양의 발생율은 약 7.9/1000 환자-연이다. 비흑색종 피부암의 관찰된 비율은 약  8.8/1000 환자-연이며, 림프종이 관찰된 비율은 1.1/1000환자-연이다.

2003년 1월부터의 시판 후 경험에서 주로 류마티스 관절염 환자에서 보고된 전체적인 림프종 및 비흑색종 피부암 이외에 악성종양의 발생율은 약 1.7/1000 환자-년 이었다. 보고된 비흑색종 피부암과 림프종의 비율은 각각 약 0.2 및 0.4/1000 환자-연 이었다.

6) 자가항체

   좌  동

7) 간 효소 상승

8) 시판후조사 또는 IV상 시험에서 보고된 추가적 이상반응: IV상 시험의 시판후조사에서 보고된 추가 이상 반응은 다음 표2와 같다.

<표 2. 시판후조사 및 제 4상 시험에서의 이상반응>

신체기관	이상 반응
간담도계 이상	B형 간염의 재활성화
신경계 이상	탈수초성 장애(예. 시신경염), Guillain-Barré 증후군
호흡, 흉부 및 종격 이상	폐 섬유증을 포함한 간질성 폐 질환
피부 및 피하 조직 이상	피부 혈관염, 스티븐스-존슨 증후군, 건선의 발생 또는 악화 (손발바닥 농포성 건선 포함)
면역계 이상	아나필락시스, 혈관 신경성 부종
위장관계 이상	장 천공
양성, 악성 및 상세불명의 종양	Hepatosplenic T-cell lymphoma

4. 일반적 주의

1) 알레르기 반응

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2) 면역억제

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1. 경고 항목으로 이동

3) 혈액학적 반응

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4) 예방접종

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5) 울혈성 심부전

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6) 자가면역 과정

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7) TNF-알파 길항제와 아나킨라(anakinra)의 병용투여

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8) TNF-알파 길항제와 아바타셉트(Abatacept)의 병용투여

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9) 수술

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10) 소장 폐색증 

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11) 간․신장애 환자

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12) 이 약이 운전이나 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바 없다. 

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12. 기타

  이 약은 류마티스관절염 환자에 대한 한 건의 이중맹검 후 공개연장 임상시험에서 최대 60개월까지 투여되었다. 60개월까지의 투여기간 동안 류마티스관절염의 증상과 징후를 감소시키는 효과가 유지되었고 관절손상 진행속도 감소와 신체활동기능 향상 효과가 유지되었으며, 전반적으로 안전하고 내약성이 좋았다.