Re: fatal familial insomnia 환자가 사는 법 탐구!!

[문형철]

FFI를

프리온병으로 확정하고,

PRNP codon 178 점돌연변이를 원인으로 처음 증명한 고전 논문입니다.

1986년 Lugaresi가 같은 가계를 임상·병리로 보고한 뒤,

이 연구에서 분자 증거를 붙였습니다.

배경

이전에 한 가계에서 진행성 불면, 자율신경 장애, 운동 징후가 나타나고,

병리적으로 시상 전복측핵(AV)·배내측핵(MD)의 심한 위축이 특징인 치명적 유전병을 보고했습니다.

추가로 사망한 가족 5명의 병리가 더 광범위해 프리온병 가능성을 제기했습니다.

방법

• 부검 뇌: FFI 환자 2명, 산발성 CJD 3명, 대조 6명.
• PrP 항체로 proteinase K 처리 전후 dot blot·Western blot.
• FFI 환자 2명의 PRNP 코딩 영역 증폭·서열 분석.
• 가계 33명의 증폭 DNA로 제한효소(*Tth*111I) 분석 및 연관 분석.

결과

• FFI 뇌에서 **단백분해효소 저항성 PrP(PrPres)**가 검출됨 → 프리온병 확정. 다만 절편 크기·개수가 산발성 CJD와 달랐습니다.
• PRNP codon 178 GAC→AAC (아스파트산 → 아스파라긴, D178N). 이 변이는 *Tth*111I 절단 부위를 없앱니다.
• 발병자 4명 전원과 비발병 29명 중 11명이 이 변이를 보유.
• 연관 분석: 최대 lod score 3.4 (θ = 0) → 변이와 질병이 강하게 연관.

결론

FFI는 PRNP codon 178 돌연변이에 의한 프리온병입니다.
같은 D178N을 가진 기존 가계(주로 가족성 CJD 표현형)와 임상·병리 표현형이 다르다고 지적했습니다.

중국 FFI 환자 5명의 임상 양상과 수면다원검사(PSG)를 정리한 후향적 증례 시리즈입니다.

서양 보고와 비교해 중국 환자의 수면 구조 이상을 구체적으로 보여줍니다.

대상

남 2명, 여 3명. 발병 연령 중앙값 약 39.5세(19–62세). 병정 8–18개월.

5명 모두 PRNP D178N + codon 129 MM. 3명은 가족력이 분명했습니다.

임상 핵심

5명 모두에서 수면 관련 증상이 가장 두드러졌습니다.

• 불면
• 후두 천명(laryngeal stridor)
• 수면 중 호흡 장애
• 수면 관련 불수의운동(hypnic jerk, 뒤척임, 사지 경련성 움직임)
• 꿈과 혼동이 섞인 oneiric/stuporous 삽화, 환각

여기에 **급속 진행 치매(RPD)**와 교감신경 항진(발한, 빈맥, 고혈압 등)이 동반되었습니다.

PSG 소견 (5명 전원)

• 총수면시간 약 50% 감소(평균 약 212분)
• 수면 효율 저하, 분절 수면
• 수면방추·K복합체 조기 소실
• NREM–REM 주기가 비정상적으로 짧음
• REM 감소 또는 소실
• 각성 중에 REM 양상이 끼어듦(REM intrusion into wakefulness)

즉 단순 “잠이 안 오는 것”이 아니라 수면–각성 전환 자체가 붕괴된 유기적 수면장애입니다.

영상

환자 2의 PET: 좌측 시상 및 양측 하두정엽 포도당 섭취 감소.
저자들은 시상·피질 손상이 불면, 수면구조 붕괴, 인지저하, 자율신경 증상의 공통 기반이라고 제안합니다.

저자 결론

중국 FFI는
① 기질적 수면 증상(불면 + 천명 + 수면호흡장애 + 수면 중 불수의운동)
② 급속 진행 치매
③ 교감신경 증상
이 세 축으로 잘 정리됩니다. PSG의 REM 소실·각성 중 REM 침입은 진단에 유용한 보조 소견입니다.

https://cafe.daum.net/panicbird/S3O6/431

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치명성 가족성 불면증(FFI)이

알츠하이머병(AD)으로 오진된 52세 남성 증례입니다.

FFI에서 Aβ·tau 바이오마커를 보고한 첫 증례로,

CSF p-tau/t-tau 비가 감별에 단서가 될 수 있다고 주장합니다.

FFI란

PRNP 유전자 D178N 변이 + codon 129 MM 다형성에 의한 상염색체 우성 프리온병입니다. 중년 발병, 약물 저항성 불면증, 자율신경 장애, 운동 장애, 급속 진행 치매가 핵심이며 중앙 생존기간은 약 18개월입니다. 시상 전복측·배내측핵과 하올리브핵 병변이 특징입니다.

증례 경과

• 2022년 가을: 원인 없는 입면 장애로 시작. 치과의사로 기존에 가벼운 불안만 있었고 기억력·지남력은 정상이었습니다.
• 이후 단기기억 저하, 무관심, 다한, 어지럼, 변비.
• COVID-19 후 수면 중 불수의운동, 천명, 빈맥, HRV 감소.
• 지역 병원: MRI상 경미한 위축, EEG 정상. 에스시탈로프람·올란자핀·알프라졸람 투여했으나 효과 없음.
• 노인과: 양측 해마 위축, MMSE 19, MoCA 16. 혈장 Aβ42·p-tau181 상승. CSF: Aβ1-40 감소, t-tau 상승. Aβ42, Aβ42/40, p-tau181은 정상.
• 해마 위축 + t-tau 상승 + 인지저하로 AD로 초기 진단, 메만틴 사용. 효과 없고 나이가 상대적으로 젊어 유전자 검사 권고.
• 신경과: 체중 15kg 이상 감소, 계산·기억·조음 장애, 상지 근긴장·건반사 항진, 양측 운동실조, 시공간 지남력 장애.
• 3T MRI: 경미한 위축. 장시간 비디오 EEG: 우전두극 경미한 초점성 이상.
• AD 유전자: APOE ε2/ε3.
• PRNP: D178N / 129MM → FFI 확진. 두 딸, 아들, 손자에게도 동일 변이.

대증으로 오리자놀, 프라미펙솔, 클로나제팜을 썼을 때 불수의운동·발한은 줄었으나 다른 증상은 거의 변하지 않았습니다.

저자 메시지

FFI와 AD 모두 불면·급속 인지저하가 있어 감별이 어렵습니다(FFI 환자의 75% 이상이 약물 저항성 불면, AD의 일부도 불면·급속 진행).
이 증례의 CSF 패턴은 전형적인 AD(Aβ42 감소 + p-tau 상승)와 달랐습니다. t-tau만 오르고 p-tau는 정상이면 p-tau/t-tau 비가 낮아져 급성 신경세포 손상(프리온병 등)을 시사할 수 있다는 점이 핵심입니다.